Associations d’antipaludiques et prévention des résistances

Pierre AMBROISE-THOMASFaculté de Médecine

GRENOBLE

-Résistances

-Principes, choix des associations

- Résultats attendus

Facteurs de résistances:

1. Plasmodium 2. Antipaludique

3. Population

Apparition et Extension

1. Facteurs liés aux Plasmodium

ApparitionHaploïdie chez l’homme

Biomasse parasitaire

ExtensionProduction suffisante de gamétocytes à

partir des mutants résistants

2. Facteurs liés aux antipaludiques

ApparitionMécanismes d’action

ExtensionPharmacocinétique

Posologie

ApparitionMécanismes d’action simples

inhibiteurs de la DHFR (pyriméthamine), de la DHPS

(sulfonamides), de la cytochrome C réductase (atovaquone).

ApparitionMécanismes d’action complexes

Formation de radicaux libres après activation (pont peroxyde) par le fer

héminique (Artésunate et autres artésuniens)

Cas particuliers. Ex: la chloroquine

Mécanisme d’action: inhibition de la détoxification héminique

Mécanisme de résistance: externalisation (PfMDR, CG2)

Extension

Concentration sérique inférieure au minimum parasiticide

Antipaludique à élimination lente(méfloquine)

Posologie non adaptée (sous dosage)

3. Facteurs liés aux populations(pseudorésistances)

Proguanil actif par son métabolite (chlorproguanil) sous l’action du cytochrome

P 450. Inactif chez les sujets ayant des mutations du gène codant pour le cytochrome

P 450

Associations d’antipaludiques

Objectifs: améliorer l’efficacité et prévenir les résistances

Choix: modes d’action indépendants et cibles différentes

Choix des associations pour prévenir les résistances

Nombreux modèles mathématiquesDans l’ensemble on admet :

Probabilité de mutants simultanément résistants = produit des fréquences

individuelles de mutations

Antipaludique A : N 1:106

Antipaludique B : N 1/1012

Association A+B : N 1/1018

Associations d’antipaludiques

1. Sans ou

2. Avec

dérivés de l’artémisinine

1. Associations sans dérivés del’artémisinine

-Chloroquine + sulfadoxine-pyriméthamine -Amodiaquine + sulfadoxine-pyriméthamine

-Quinine + tétracycline / doxycycline

-Atovaquone + proguanil (Malarone ®)-Méfloquine + sulfadoxine pyriméthamine

(Fansimef ® )

2. Associations avec des dérivés del’artémisinine

Artémisinine, antipaludique de choix:

-très rapidement efficace (P 104/cycle)

-schizonticide et +/- gamétocytocide

-très rapidement éliminé

2. Associations avec dérivés del’artémisinine

Artéméther +lumefantrine (Riamet®, Coartem®)

Dihydroartémisinine +piperaquine (Artekin®)

2. Associations avec dérivés del’artémisinine

Artésunate +

-chloroquine-amodiaquine-méfloquine

-sulfadoxine-pyriméthamine-Chlorproguanil + dapsone (Labdap®)

Associations avec l’Artésunate Résultats

Efficacité thérapeutique Améliorée +/-

Raccourcisement du traitement ++

Efficacité contre les résistancesReprise (+/-) d’activité de l’antipaludique

associé« Protection » de l’artésunate ?

Associations à l’étude

- Pipéraquine + dihydroartémisinine +triméthoprime (Artecom®)

- Artecom® + primaquine (CV8) -Naphtoquine + dihydroartémisinine

-Pyronaridine + artésunate

Quatre questions essentielles:

- Choix de l’antipaludique associé à l’AS

- Prix

- Décisions « politiques »

- Améliorations galéniques

Misaotra tompoko