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Association Française pour l'Etude de la Ménopause. 1979-2004 XXV e Journées. Jean Claude Colau Hôpital Foch - Suresnes. Place de la Tibolone. parmi les autres thérapeutiques. Déc 2003 - 400 000. Août 2003 - 250 000. Janv 2004 - 600 000. Juillet 2004 - 750 000. - PowerPoint PPT Presentation
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Association Française pour l'Etude de la MénopauseAssociation Française pour l'Etude de la Ménopause
1979-2004 XXVe Journées
2
Jean Claude ColauJean Claude ColauHôpital Foch - Suresnes
Place de la Tiboloneparmi les autresthérapeutiques
Évolution du nombre de femmes traitées Évolution du nombre de femmes traitées par THM depuis la WHI …par THM depuis la WHI …
Juillet 2004- 750 000
Déc 2003- 400 000
Août 2003- 250 000
Environ 40 % des femmes recevant un THM ont arrêté leur traitement entre Sept 2002 et Juillet 2004
Janv 2004- 600 000
TIBOLONETIBOLONE
PharmacodynamiePharmacodynamieProgestatif Progestatif
famille de la 19-Nor-testostéronefamille de la 19-Nor-testostéroneconversion (intestin, foie)conversion (intestin, foie)
en 2 métabolites en 2 métabolites estrogéniques estrogéniques actifsactifs
forte affinité pour le Re Eforte affinité pour le Re E 33-OH-OH(+++) et (+++) et 33-OH-OH
4-keto isomere4-keto isomereprogestatifprogestatif et et androgéniqueandrogénique
Études cliniques récentesÉtudes cliniques récentesHubert 2002Randomisée 2 insu,
T vs CEE/MPA, 24 mois
502 femmes
Moins de saignement11,9%/26,9% RR = 2.1
Moins de mastodynies2,4 % / 17,1 %
Baracat 2002Comparative
Tibolone-CEE/MPA
76 femmes
Prise de poids+3,05 kg / +0,96 kg
HDL Cholestérol -8,5% / +3,5 %
LDL Cholestérol-19,2 % / -7,5 %
Triglycérides-13,7 % / -5,2 %
Moins de sorties d’étude25 % / 31 %
Moins de saignement5,7 jours / 12,6 jours
Moins de mastodynies20% / 54%
Hammar 1998Randomisée 2 insu,
T vs E2NETA, 48 mois
437 femmes
Troubles de l’humeurTroubles de l’humeur
3 études :3 études :
Nevinny-Stickel(1983) Nevinny-Stickel(1983) vsvs placebo, 6 semaines, placebo, 6 semaines, aucun effetaucun effet
Cronat (1988) Cronat (1988) E2 E2 vsvs placebo vs Tibolone, 6 semaines, placebo vs Tibolone, 6 semaines, même efficacitémême efficacité
Cro (1996)Cro (1996) CEE/MPA CEE/MPA vsvs Tibolone, 6 mois, Tibolone, 6 mois, même efficacitémême efficacité
Ces travaux suggérent un effet positif sur ce symptôme difficile à mesurer
Tibolone Libido et sexualitéTibolone Libido et sexualité
7 études :7 études :
Kicovic (1981) Kicovic (1981) Tibolone Tibolone vsvs placebo placebo + 26%+ 26%
Nevinny (1983) Nevinny (1983) Tibolone Tibolone vsvs placebo placebo = 0= 0
Palacios (1995) Palacios (1995) Tibolone Tibolone vsvs placebo placebo = 0= 0
Laan (2001) Laan (2001) Tibolone Tibolone vsvs placebo placebo efficacité +efficacité +
Huber (2002) Huber (2002) Tibolone > CEE/MPATibolone > CEE/MPA
Wu (2001) Wu (2001) Tibolone Tibolone vsvs HRT HRT bénéfice identiquebénéfice identique
Nathorst-Böös (1997) Nathorst-Böös (1997) Tibolone Tibolone vsvs CEE/MPA CEE/MPA bénéfice identiquebénéfice identique
Laan (2001) Laan (2001) Tibolone Tibolone vsvs placebo placebo efficacité +efficacité +
Amélioration de la sexualité dans 5 études sur 7
Influence de la sévérité du trouble et de la durée du traitement
Réf Etudes Traitement Durée Population Age Résultats
Kicovic
(1981)
Randomisée
2 insu
Cross over
Tibolone 2,5mg / placebo
2 x 16 sem.
82 ? + 26 %
Nvinny-Stickel
(1983
Randomisée
2 insu
Cross over
Tibolone 2,5mg / placebo
2 x 6 sem. 35 48/69 0
Genazzani
(1987)Groupes parallèles
Tibolone 2,5mg / placebo
24 sem.30
Hystérecto- misées
36/59 0
Rymer
(1994)Ouverte Tibolone 2,5mg / 0 104 100 50 +0,5 / échelle 4
Palacios
(1995)
Randomisée
Groupes parallèles
Tibolone 2,5mg / Ca
52 28 ? Effet progressif
Egarter
(1996)
Randomisée
Groupes parallèles
Tibolone 2,5/ CEE/MPA
26 129 53 + > 6 mois
Nathorst-Böös
(1997)
Randomisée
2 insu
Groupes parallèles
Tibolone 2,5/ E2 NETA
48 437 > 53+ 10/6-12 mois
+9/ 4-6 mois
Effet androgénique de la TiboloneEffet androgénique de la Tibolone
L’étude de Conner montre une augmentation sous Tibolone de la
testostérone plasmatique libre et une diminution de la SHBG pouvant
expliquer la réduction des mastodynies, l’effet « protecteur ? »
mammaire et les effets cliniques bénéfiques de type androgenique :
Libido, humeur, sécheresse cutanée(Egarter,maturitas 1996; 23: 55-62)
Pour Baracat (2002) l’amélioration de la libido ne passe
ni par les propriétés androgéniques de la Tibolone
ni par des taux sériques élevés d’androgènes.
Comparée aux traitements conventionnels,la Tibolone paraît comporter
une meilleure tolérance mammaire avec de moindres risques
sur un ensemble d’arguments.
TIBOLONE et SEINTIBOLONE et SEIN
Cancer du sein et THS : quel niveau de risque ?Cancer du sein et THS : quel niveau de risque ? Facteurs de risque hormonaux et cancer du sein
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0Courtesy of Prof. R. Santen
Evaluations in vitro (cellules MCF-7) de différentes molécules administrées seules ou en association avec un estrogène sur la prolifération et l’apoptose des cellules mammaires
• NETA• MPA • Dienogest • Tibolone• Progestérone• Dihydrogestérone
Données fondamentalesDonnées fondamentales
Etude FrankeEffets des progestatifs
sur les lignées cellulaires mammaires cancéreuses
Les progestatif seuls ou associés aux estrogènes ont-ils tous le même effet sur les cellules mammaires cancéreuses ???
Franke Maturitas 2003; 46S1: 55-8
Rapport apoptose/prolifération de cellules MCF7 Rapport apoptose/prolifération de cellules MCF7 en culture en présence de progestatifsen culture en présence de progestatifs
Franke Maturitas 2003; 46S1: 55-8
Pro
ges
téro
rne
nat
uel
le
Rapport neutre ou favorable 1
Dér
ivé
Pro
g. n
atu
elle
Les progestatifs (seuls) n’ont pas tous le même effet sur les cellules mammaires cancéreuses
Rapport apoptose/prolifération de cellules Rapport apoptose/prolifération de cellules MCF7 en culture en présence de stéroïdesMCF7 en culture en présence de stéroïdes
Franke Maturitas 2003; 46S1: 55-8
E2+MPA ,E2+ NETA, E2+dienogest : prolifération ; E2+Progestérone : effet
neutre ; E2+Dihydrogestérone et tibolone : apoptose
Rapport neutre ou favorable 1
Tib
olon
e
E2
+ P
roge
stér
one
E2
+ d
ihyd
roge
ster
one
Étude ConnerÉtude Conner
Objectif de l’étude : Évaluation prospective in vivo de l’effet de la Tibolone(n=25) versus E2/NETA (n=28) et placebo (n=29) sur la prolifération mammaire avant et après 6 mois de traitement.Cyto ponctions, % de cellules MIB-1
Conner P. Climacteric 2004; 7: 50-58
Résultats :
augmentation de la proliferation sous E2/NETA2,2 % vs 6,4 % (p<0.05)
Différence significative entre E2/NETA et tibolone
Pas de différence significative entre Placebo et tibolone
Conclusion : faible stimulation du tissu mammaire normal sous Tibolone
Etude ValdiviaEtude Valdivia
Objectif de l’étude : Évaluation in vivo chez la femme de l’effet de la Tibolone (n=15) versus ECE+MPA (n=19) sur les marqueurs de la prolifération et l’apoptose mammaire = évaluation à un an de traitement
Valdivia I. Fertil & Steril 2004; 81(3): 617-623
Résultats :
* expression des marqueurs de prolifération cellulaire (Ki67) :
Tibolone = (12/15) (2/15)
THS = (15/19) (1/19)
* expression des marqueurs d’apoptose ( Bcl2)(protéine anti-apoptoique)
Tibolone = tendance à l’ de l'apoptose
THS = apoptose
Différences significatives entre les deux traitements
Prolifération / apoptose : confirmation, in vivo, des données pré-cliniques (2 équipes différentes) évaluant (biopsie avant et après traitement) la prolifération mammaire sur sein norma l :
Densité mammaire : non augmentée = confirmation dans l’étude Valdivia
des résultats des études antérieures :
(Colacurci 2001, Sendag 2001, Erel 2001, Egarter 2001, Christodoulakos
2002, Von Schoultz 2002,Valdivia 2000 et 2003,Lundström 2003)
concordance des données pré-cliniques (études in vitro et chez l’animal) , cliniques (études in vivo et
symptomatologie mammaire) et radiologiques (densité mammaire) =
Absence de stimulation mammaire sous Tibolone.
Conclusions des 2 études Conclusions des 2 études in vivoin vivo (Valdivia, Conner 2004)
Données cliniques Tibolone et tension mammaire
Palomba S. (Maturitas 2003) : les patientes présentant des mastodynies sous THS ont été randomisées pour recevoir Tibolone ou placebo : mesure des symptômes mammaires sous THS et à 6 et 12 mois de Tibolone ou placebo.
Baisse significative de la symptomatologie après le switch (pas de différence entre placebo et Tibolone).
Egarter C. (Maturitas 2001) (Etude pilote contre placebo n=20) : Diminution de la symptomatologie mammaire chez des femmes présentant une mastopathie bénigne et traitées par Tibolone pendant 6 mois
Lundström E. (Am J Obstet Gynecol 2002) :
Tibolone: 2,4 %; E2+NETA 18,3 %
0 % dans le groupe placebo.
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Tibolone Placebo
VA
S s
core
* * P < 0.05 vs. baseline
Evolution des tensions mammaires induites par le THS : après switch du THS à la tibolone ou au placebo
Baseline
6 Months
12 Months
Palomba et al., Maturitas 2003
** ** ** **
Mas
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TH
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6 m
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6 m
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Mas
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pla
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o à
6 m
ois
Pla
ceb
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1 an
Données cliniques Données cliniques Tibolone et tension mammaireTibolone et tension mammaire
E2/NETA Tibolone Placebo
Avant
Après 6 moisde traitement
Lundström et al. Am J Obstet Gynecol 2002;186(4):717-22
Pas de modification significative par rapport à l’état initial
Données radiologiquesDonnées radiologiques Tibolone et densité mammographique Tibolone et densité mammographique
La même femme 1 an après le relais par Livial
Source : Valdivia et Ortega 1997
Femme sous estradiol/ANETtransdermique
Données radiologiquesDonnées radiologiques Tibolone et densité mammographique Tibolone et densité mammographique
Egarter et al. Maturitas 2001;40:165-71
Données radiologiquesDonnées radiologiques Tibolone et densité mammographique Tibolone et densité mammographique
État initial Après 6 mois de Tibolone
N1 (Type 1) : sein presque entièrement graisseux ; P1 (Type 2) opacités fibro-glandulaires dispersées
P2 (Type 3) : tissu mammaire dense et hétérogène ; DY (Type 4) : tissu mammaire extrêmement dense
Classification selon le score de Wolfe de mammographies lues en aveugle par 2 radiologues avant et après 10 ans de suivi (tibolone versus témoin)
Absence de modificatin significative
Bruce D, Fertil and Steril. Nov 2004
Etude ouverte, non randomisée, lecture radiologique en aveugle.
A dix ans de suivi : Tibolone n= 32
Témoin n= 28
Données radiologiquesDonnées radiologiques Tibolone et densité mammographique Tibolone et densité mammographique à long terme
• Prolifération/apoptose : confirmation, in vivo, de toutes les données pré-cliniques : tibolone = bon rapport apoptose/prolifération (Valdivia différence significative avec le THS, Conner pas de différence significative avec le placebo)
• Densité mammaire : non significativement augmentée (Colacurci 2001, Sendag 2001, Erel 2001, Egarter 2001, Christodoulakos 2002, Valdivia 2000 et 2003, Lundstrum/Von Schoultz 2003 )
• mastodynies : incidence des mastodynies sous tibolone comparable à celle sous placebo. Sous Tibolone, réduction significative des tensions mammaires induites par le THS
Effet mammaire de la tibolone ?
Concordance des données pré-cliniques (études in vitro et chez l’animal), des données cliniques (études in vivo et symptômatologie mammaire), des données radiologiques (densité mammaire)
Tibolone et seinTibolone et sein
Pas d’étude directe disponible
Inhibition enzimétique sur cellules MCF-7, T-47D
Effet « TAM Like » Kloosterboer (1996)
Densité mammaire : peu de changements
Pas d’études épidémiologiques
Pas de conclusions définitives possible
Au pire : effet neutre
Tibolone et osTibolone et os
• Etudes en majorité randomisées
• Env. 1000 femmes
• Efficacité vs placebo sur DMO
• Réduction du turn over
• Comparable au THS
• Pas d’étude fracturaire
Tibolone et endomètreTibolone et endomètre
• Saignements pouvant s’expliquer par l’augmentation du flux dans les vaisseaux sous endométriaux et l’atrophie
• 6 cas de cancer publiés en 1994 (Von Dadelszen, 1994)
• Nécessité d’explorer toute métroragie sous Tibolone
• Etude randomisée sur 6 ans vs contrôle :
• Saignements 10 %Endomètre 3,2mm/2,5Frotis : oestrogénisation (Morris, 1999)
Etudes en coursEtudes en cours
Etude OPAL LIFT LIBERATE THEBES LISA
Produits T/placebo T/placeboT.ant cancer
seinT/CEEMPA T/E2NETA
n 866 4538 2600 3240 358
Objectifs
ETGcarotideos QDV
sein
FracturesBMD
marqueursSécurité L
T1,25
Sécurited’emploi
Sécuritéendométriale
1,25densité
mammaire
Tolérancegynéco
Résultats 2007 2005
En guise de conclusion… 1En guise de conclusion… 1
Les études concernant la protection osseuse et dans des situations à risque spécifique : cancer du sein, risque cardiovasculaire... sont en cours :
LIFTLong Term Interv. Fracture Study) 2006
OPAL, Osteop. Prevent . Antiatheroscl. 2004
LIBERATELivial Interv. Follow. Breast Cancer 2008
THEBES Tibolone Histo Endometr. Breast Endpoints 2005)
LISA 2005 sexualité
Leur publication permettra éventuellement une utilisation plus vaste de la Tibolone.
Les études récentes semblent incriminer le progestatif des THS dans l’ du risque de cancer du sein. Ce risque ne semble pas apparaître sous estrogènes seuls, ni, dans l’état actuel de nos connaissances, sous Tibolone.(faisceau d’arguments,mais données insuffisantes)
La Tibolone revendique certains avantages tant somatiques que psychiques et cognitifs sur le THS :
moins d’hémorragies de privation, de mastodynies,de densités mammaires, et une certaine spécificité sur la libido.
Inversement il convient de tenir compte d’un faible risque d’hyperandrogénie.
En guise de conclusion… 2En guise de conclusion… 2
Les autres alternatives n’ont pas démontré d’efficacité et
leur tolérance est mal évaluée.
Dans l’attente des résultats des études en cours, nous
sommes néanmoins tenus de respecter pour
la Tibolone les indications et contre indications,
essentiellement mammaires et cardiovasculaires.
En guise de conclusion… 3En guise de conclusion… 3
Association Française pour l'Etude de la MénopauseAssociation Française pour l'Etude de la Ménopause
1979-2004 XXVe Journées