Asymmetric Synthesis¬¬1次课第一章-陈加... · 2017. 7. 25. · a Chiral Solvent or with a Chiral Solvating Agent. 2. Nuclear Magnetic Resonance with a Chiral Chemical Shift

不对称合成Asymmetric Synthesis

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陈加荣化学学院

2016年02月17日

第1次课

教材

• 手性合成：不对称反应及其应用

林国强李月明陈耀全陈新滋等著

科学出版社出版(第一版)，2000科学出版社出版(第二版)，2005科学出版社出版(第三版)，2007科学出版社出版(第四版)，2010科学出版社出版(第五版)，2013

Asymmetric Synthesis2017/7/25 2

教学参考书• E. J. Corey and Xue-Min Cheng, The Logic of Chemical

Synthesis ; John Wiley & Sons, 1995• 蒋耀忠主编，不对称催化反应进展，科学出版社，

2000• 李月明等著，不对称有机反应：催化剂的回收与再利

用，化学工业出版社，2003• 邓并主译，基础有机立体化学，科学出版社，2007，

（伊莱尔，威伦，多伊尔著）


上课时间和地点

• 时间：2016.02.17—2015. 06.1；• 每周三晚上 16：00—17：40 (9,10节)• 地点：8205

06.1：课程复习

06.8：考试


教学安排• 方式：讲授与自学相结合

书本+专题

• 重点：对映选择性反应及催化活化模式

• Stereoselective Organocatalysis: Bond Formation Methodologies and Activation Modes（专题讨论）30分

• 平时（考勤10分），期末考试60分


大纲


第1章背景介绍


手性(chirality or handedness)如果某物体不能与其镜像相重合,我们就

称该物体具有手性。该物体的实物与镜像之间互为对映关系,彼此之间互为对映体。

什么是手性化合物?

手性(chirality)这个词来源于希腊字“手”(cheir)。手是手性的: 左手和右手成镜像具有手性的分子称为手性分子

如何解释有机化合物的不对称性?

Ca

b cd C

a

d cb



有机分子手征性的发现

手性意义:手性是自然界的基本属性之一

宇宙: The universe is dissymmetrical; for if the whole of thebodies which compose the solar system were placed beforea glass moving with their individual movements, the imagein the glass could not be superimposed on reality. . . . Lifeis dominated by dissymmetrical actions. I can foresee thatall living species are primordially, in their structure, in theirexternal forms, functions of cosmic dissymmetry.

生物: 高级生物, 低级生物

生命物质: 蛋白质, 核酸, 多糖.


大多数的DNA分子，包括A-DNA、B-DNA和C-DNA都是右手性的双螺旋结构。20世纪70年代，Wang和Alexander Rich等人在研究人工合成的CGCGCG单晶时，发现了在局部上具有左手性双螺旋结构的Z-DNA。在Z-DNA的左手双螺旋中，主链中各个磷酸根呈锯齿状（Zigzag）排列。



金灯藤(Cuscuta japonicaChoisy)，图中淡红色者为其的茎，旋花科，右手性缠绕于草本植物或灌木上，被缠绕的植物作为寄主向金灯藤提供营养。



NNH

O

O

O

O

(S)-thalidomide

(R)-thalidomide镇静作用

手性和人类健康: 反应停五十年恩怨


沙利度胺

1957年～1962年，造成数万名婴儿严重畸形。

asymmetry (or chirality) plays an important role in life sciences.


手性化合物对于人类健康至关重要

Chirality

Pharmaceuticals

Agrochemicals

Fragrances

Flavours

Non-linearOptical Materials

ChiralLiquid Crystals

Chemical Property Physical Property

手性是农药、食品、材料和信息研究关注的重点



• 美国FDA于1992年已发布了手性药物指导原则，要求所有在美国上市的消旋体类新药生产者均需提供报告，说明该药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床疗效。欧共体国家以及日本、加拿大等国随后也制定了类似的法规。

• 据有关机构调查。目前世界上正在开发的1200种药物中，有820种属于手性药物，其中612种以单一对映体开发。占世界正在开发药物总数的51％。204种以消旋体在开发，占17％；非手性的为384种，占32％。

手性药物正成为制药工业的新宠儿

手性药物带来的市场效益及增长的需求

2005年手性药物销售2500亿美元

2000年手性药物销售1320亿美元，比1999年增加13%






手性药物带来的市场效益及增长的需求


5. Prevacid, 兰索拉唑2008，33.0亿美元

3. Plavix, 波立维2008，38.0亿美元

4. Advair, 氟替卡松2008，35.7亿美元

6. Seroquel, 思瑞康2008，29.1亿美元

2. Nexium, 耐信2008，47.9亿美元

1. Liptor, 立普妥2008，58.8亿美元

授予美国化学家诺尔斯(W. S. knowles)、日本化学家野依良治(R.Noyori)和美国化学家夏普雷斯(K. B. Sharpless)，主要是表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应研究方面做出的卓越贡献。“这三位科学家的发现对科学研究以及新药、新材料的发展产生了极大的影响，并已在许多药物和其他生理活性化合物的商业合成上得到了广泛的应用。”这三位科学家获奖的意义还在于：他们的发明帮助人们在认识和改造世界中建立了信心，提供了一种有力的工具，即可以通过手性催化反应得到“手性”产物。

2001年度诺贝尔化学奖


不对称性的分类

一: 中心手性(三个条件)1. 含有不对称碳原子;2. Si, Mn, Cu, Bi, Zn化合物带有其他四价共价键联的不

对称原子,四个价键指向四面体的四个角;3. 化合物带有三价的不对称原子（如N）.

轴手性，平面手性，螺旋手性


Chirality elements: chirality center, axial chirality, planar chirality& helicity.

(-)-[6]-螺苯 (+)-[6]-螺苯

(-)-[6]-hexahelicene (+)-[6]-hexahelicene

蒄guan（无手性)

1.2 命名

测定对映体组成？


Enantiomer (对映体):Two mirror images of a chiral molecule are called enantiomers or optical isomers.不能完全重合的镜像彼此互称为对映异构体，简称为对映体。

Meso compound & Pseudochirality:A molecule can have multiple chiral centers without being chiral overall if there is a symmetry between the two (or more) chiral centers themselves. Such a molecule is called a meso compound.


镜像立体异构体和非镜像立体异构体的物理化学性质








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1.3 对映体组成测定

enantiomer excess (ee) or e.r.

diastereomer excess (de) or d.r.


1.3.1 比旋光度测量

比旋光度 vs 光学纯度


Enantiopure & Enantioenriched:A chiral substance is enantiopure when only one of two possible enantiomers is present.A chiral substance is enantioenriched when an excess of one enantiomer is present but not to the exclusion of the other.

L is the path length of cell (dm); c isconcentration (g/100 mL);D is the D line ofsodium, the wave length of light used formeasurement (589 nm); and 20 is thetemperature in degrees (Celsius).

1.3.2 核磁共振法

1. Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy Measured in a Chiral Solvent or with a Chiral Solvating Agent.

2. Nuclear Magnetic Resonance with a Chiral Chemical Shift Reagent.


3. Chiral Derivatizing Agents for Nuclear Magnetic Resonance Analysis （19F NMR）. –Mosher, 1973

1.3.2 核磁共振法


1.3.3 NMR技术中的磷试剂

31P NMR测定醇的对映体纯度


1.3.4 手性二醇或取代环酮的对映体组成测定

由一个光学纯的化合物确定另一个化合物的对映体组成


1.3.5 使用手性柱的色谱法

1.3.5.1 气相色谱

优点: 灵敏度高;不受杂质影响;快速;操作简便.

原理: 基于样品与手性固定相之间的分子缔合所导致的手

性识别而产生的对映体分离。这个方法所使用的手性

固定相具有非常高的对映体纯度。待测样品与固定相

发生快速及可逆的非对映的相互作用，使得样品的对

映体以不同的速度被洗脱(用保留时间tR表示).


特点: 这类固定相一般含有酰胺官能团,通过待测样品与手性固定相中的酰胺基团之间的氢键作用来实现对映体之间的分离.

样品类型: 氨基酸及其衍生物.

用于GC的光学活性固定相的基元结构


A. 通过氢键作用实现对映体的分离

特点: 在气相条件下待测样品与手性固定相的金属之间发生动态的配位作用，通过在固定相表面动态地形成非对映异构体的配合物来实现对映体之间的分离。

样品类型：具有配位作用的有机化合物。

用于配位GC的对映体拆分的手性金属螯合物

B.通过手性金属鳌合作用实现对映体的分离


气相色谱的限制

仅限于挥发性的和热稳定性的样品；手性气相柱使用寿命较短，通常在4-6个月以内。

解决办法

使用手性固定相或手性移动相的HPLC来解决。


1.3.5 使用手性柱的色谱法

1.3.5.2 液相色谱

• 优点: 灵敏度高;不受杂质影响;快速;操作简便;可在常温下测定。

• 常用手性HPLC柱: OD-H; OJ-H; AS-H; AD-H。



实例1. 液相色谱测ee

Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 1057.





实例2. 液相色谱测ee和dr


1. X-Ray 衍射法

1.4 绝对构型确证

普通的X射线不能区分对映体。实验测得的反射幅度取决于原子的散射力和由这些原子散射的子波的相位差，当衍射涉及轻核(C, H, N, O, F等)时，干涉图象仅由核的距离决定,而相位则重合，也就是轻核在衍射X射线时，这些核所衍射的子波基本上不存在相位差，因此从这些分子的衍射图象可以计算各个核间距离和分子的构成，并推导出在空间的相对位置，从而构筑化合物的相对构型，但不能区分对映体（书P25）。


对于不含重原子的分子,通过引入另一个已知绝对构型的手性分子，通过与所引入的手性分子的绝对构型进行比较可以确定该分子的绝对构型。

1. X-Ray 衍射法


重原子的核在其吸收曲线的一定范围吸收X射线，如果射线波长和重原子的吸收边缘重合，就会产生吸收，并在实验中可观察到衍射和相位滞后。由于这种相位滞后或非常规的散射，干涉图象就不仅取决于原子间的距离,还取决于它们在空间的相对排列，因此对于含重原子的分子，可以通过X射线衍射法测定其绝对构型。

1. X-Ray 衍射法


N

O

HOBr

10

1. X-Ray 衍射法-确定产物绝对构型


Gao, S.; Chen, J.-R.; Hu, X.-Q.; Cheng, H.-G.; Lu, L.-Q.; Xiao, W.-J. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 3539.

Lu, H.-H.; Liu, H.; Wu, W.; Wang, X.-F.; Lu, L.-Q.; Xiao, W.-J. Chem. Eur. J. 2009, 15, 2742.

The chemical interrelation method for determining the absoluteconfiguration of a compound involves the conversion of thiscompound to a compound with a known configuration, and thenthe absolute configuration is deduced from the resulting physicalproperties, such as optical rotation or GC behavior.

2. 化学相关法



反应中的立体化学问题讨论


测验 Quiz

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