ATENCIÓN FARMACOTERAPÉUTICA AL PACIENTE EN TRATAMIENTO

CON FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICO

Autores: Isabel Gil, Laura Lorente, Emilio Monte

Servicio de Farmacia. HUP La Fe. Valencia

• La hematopoyesis se define como el proceso por el que se forman las células sanguíneas.

• Las células madre pluripotenciales se forman en etapas tempranas de la vidaembrionaria.

• La diferenciación de las células madre puede describirse como una serie de pasos queproducen, entre otras, las denominadas unidades formadoras de colonias (CFU).

• Estas progenitoras tempranas no son morfológicamente identificables, pero tienencapacidad de proliferación y diferenciación.

• Bajo la influencia de factores humorales y celulares, son capaces de diferenciarse para darlugar a dos linajes diferentes, el de las células linfoides, que dan lugar a los linfocitos, y elde las células mieloides, que originan los granulocitos (neutrófilos, eosinófilos y basófilos)y monocitos , glóbulos rojos (eritrocitos) y plaquetas (trombocitos).

• En este tema nos vamos a centrar en los factores de crecimiento hematopoyético quecolaboran en la producción de neutrófilos y plaquetas. Los factores de estimulantes de laeritropoyesis se abordan en otros capítulos.

• A continuación hablaremos de la formación de la serie mieloide y de algunas de lasfunciones de las principales citocinas y hormonas (poyetinas) que participan en esteproceso.

HEMATOPOYESIS: Definición

ERITROPOYETINAEstimula la proliferación y maduración de progenitores eritroides

INTERLEUCINASIL-1, IL-3, IL-5, IL-6, IL-9, IL-11Actúan de manera sinérgica entre sí y con GM-CSF, G-CSF y EPO paraestimular el crecimiento de diferentes CFU. IL-6 e IL-11 estimulan laproducción de plaquetas

IL-5Controla la supervivencia y diferenciación de eosinófilos

IL-8 e IL-10La IL-8 actúa como factor quimiotáctico para basófilos y neutrófilos

FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE GRANULOCITOS/MACRÓFAGOSActúa de manera sinérgica con IL-1, IL-3 e IL-6 para aumentar laproducción de neutrófilos y monocitos. Aumenta la emigración,fagocitosis, producción superóxido y toxicidad mediada por células,dependiente de anticuerpos de neutrófilos, monocitos y eosinófilos

FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE GRANULOCITOSAumenta la producción de los neutrófilos y su actividad fagocítica ycitotóxica

FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE MONOCITOS/MACRÓFAGOSAumenta la producción de precursores de monocitos y la función demonocitos/macrófagos

FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE MACRÓFAGOSAumenta la producción de precursores de monocitos/macrófagos

TROMBOPOYETINAEstimula la diferenciación de células madre hacia progenitores demegacariocitos. Estimula de manera selectiva la megacariocitopoyesispara aumentar la producción de plaquetas. Actúa sinérgicamente, entreotros, con IL-6 e IL-11

HEMATOPOYESIS: Factores de crecimiento hematopoyético

Hillman RS.. “Factores hematopoyéticos. Factores del crecimiento, minerales y vitaminas”. Brunton L, Chabner B, and Knollman B.Goodman and Gilman’s. 12ª edición. Páginas 1503-1099

• Los leucocitos o glóbulos blancos son las unidades móviles del sistema de protección denuestro organismo. Se forman parcialmente en la médula ósea y, en el caso de los linfocitos ycélulas plasmáticas, parcialmente en los tejidos linfoides. Después de su formación sontransportados por la sangre a diferentes partes del organismo donde se los necesita (zonasinflamadas o infectadas).

• Un individuo adulto suele tener alrededor de 7 X 103 leucocitos/mcL (7 x 109 leucocitos/L) desangre. La clasificación de los leucocitos junto con las concentraciones habituales en sangre esla siguiente:

- Polimorfonucleares (PMN): neutrófilos (62,0%), eosinófilos (2,3%) y basófilos (0,4%)

- Monocitos (5,3%),

- Linfocitos (30,0%)

- Células plasmáticas (de forma ocasional).

• La distribución de los leucocitos sufre cambios a lo largo del desarrollo. En la edad neonatalpredominan los neutrófilos hasta la segunda o tercera semana de vida cuando son los linfocitoslos que predominan. Alrededor de los cinco años de edad los neutrófilos son los leucocitospredominantes. Por lo tanto la leucocitosis y la leucopenia tiene que estar definida en función de

la edad y del tipo de población (neutrófilos, eosinófilos, linfocitos o monocitos).

SERIE MIELOIDE: LEUCOCITOS. Definición y clasificación

HEMATOPOYESIS: Serie mieloide

Neutrófilo Eosinófilo Basófilo Monocito

Mieloblasto

MÉD

ULA

ÓSE

ASA

NG

RE/

TEJI

DO

S

Resistance of the body to infection: leukocytes, granulocytes, the monocyte-macrophage system and inflammation. Guyton and Hall. Medical Phisiology. 12nd edition. Pag 423-431

• Los neutrófilos, son granulocitos maduros de la serie blanca. Se losdenomina granulocitos por su apariencia granular y polimorfonuclearespor disponer de varios núcleos. Son células de respuesta rápida ya que, alser células maduras, están dispuestas para actuar de forma inmediata.

• Los neutrófilos se forman en la médula ósea permaneciendo allíalmacenados, aproximadamente en un 50% de su totalidad, hasta quenuestro organismo los necesita. En el sistema circulatorio permanecen de4 a 8 horas y otros 4 o 5 días en los tejidos donde han sido requeridos.

• Los neutrófilos son atraídos a la zona inflamada mediante quimiotaxis

debido a toxinas de origen viral o bacteriano, productos debidos a ladegeneración de la zona inflamada, etc... En caso de infección grave estostiempos se aceleran ya que llegan rápidamente a la zona afectada,desarrollan sus funciones y, en este proceso, se destruyen. En estos casos,el número de neutrófilos en sangre puede aumentar de 4 a 5 veces susconcentraciones habituales, como estrategia de defensa de nuestroorganismo.

• Para lograrlo, es necesario estimular las células progenitoras de

monocitos y granulocitos que se encuentran en la médula ósea. Para laformación de nuevas células la médula ósea necesita de 3 a 4 días. El GM-CSF, G-CSF y M-CSF son los principales responsables del aumento de laproducción de monocitos y granulocitos en la médula ósea y suponen unpoderoso mecanismo de feedback en la producción de células de la serieblanca.

LEUCOCITOS: NEUTRÓFILOS. Formación

“Resistance of the body to infection: leukocytes,

granulocytes, the monocyte-macrophage system and

inflammation”.Cap33. Guyton

Resistance of the body to infection: leukocytes, granulocytes, the monocyte-macrophage system and inflammation. Guyton and Hall. Medical Phisiology. 12nd edition. Pag 423-431

EDAD LEUCOCITOS

(x103/mcL)

SEGMENTADOS BANDAS MONOCITOS EOSINÓFILOS BASÓFILOS

0 a 3 días9,0-35,0 32-62 10 a 18 5-7 0 a 2 0 a 1

1 a 2 semanas5,0-20,0 14-34 6 a 14 6-10 0 a 2 0 a 1

1 a 6 meses6,0 -17,5 13-33 4 a 12 4-7 0 a 3 0 a 1

7 meses a 2 años6,0-17,0 15-35 5 a 11 3-6 0 a 3 0 a 1

2 a 5 años5,5-15,5 23-45 5 a 11 3-6 0 a 3 0 a 1

5 a 8 años5,0-14,5 32-54 5 a 11 3-6 0 a 3 0 a 1

13 a 18 años4,5-13,0 34-64 5 a 11 3-6 0 a 3 0 a 1

Adultos4,5-11,0 35-66 5 a 11 3-6 0 a 3 0 a 1

FÓRMULA LEUCOCITARIA: Valores de laboratorio

Leucocitos y diferencial.Taketomo CK, Hodding JH, Kraus DM.14ª Edición

Segmentados: neutrófilos maduros. Bandas: neutrófilos en banda

• La serie megacariocítica-plaquetaria estáformada por un conjunto de células, queoriginadas en la médula ósea a partir de unacélula progenitora común con el resto de lascélulas mieloides, da origen a las plaquetas desangre periférica.

• La trombopoyetina (TPO) es la principalcitocina involucrada en la regulación de lamegacariopoyesis y en la producción deplaquetas, y es un ligando endógeno para elreceptor de trombopoyetina (RTPO).

• Las plaquetas se forman en la médula ósea apartir de los megacariocitos, célulasextremadamente grandes que se fragmentanespecialmente al intentar atravesar los capilarespulmonares. La concentración normal deplaquetas en la sangre es de 150.000-300.000/mcL. Su función principal es lareparación de las brechas vasculares.

• La trombocitopenia se define, de formageneral, como un recuento de plaquetas menora 150.000/ mcL. Habitualmente, la hemorragiano aparece hasta que la cifra de plaquetas<50.000/mcL.

TROMBOCITOS (PLAQUETAS): Formación y trombocitopenia

• La mayoría de las personas con trombocitopeniapadecen púrpura trombocitopénica idiopática,enfermedad productora de anticuerpos específicospara las plaquetas que las destruye.

• La trombocitopenia aparece en un 15-70% de lospacientes cirróticos debida a esplenomegalia, a unadisminución de la síntesis hepática detrombopoyetina, a una destrucción inmune de lasplaquetas, a la supresión de la médula óseaproducida por la hepatitis C o a los tratamientosantivirales asociados.

FÁRMACOS AGONISTAS DE LA TROMBOPOYETINA: ROMIPLOSTIM y ELTROMBOPAG

• No se dispone de ninguna trombopoyetina recombinante comercializada para su uso terapéutico.Pero se disponen de agonistas del receptor de la trombopoyetina: romiplostim y eltrombopag.

INDICACIONES agonistas de trombopoyetina�Tratamiento de la Púrpura Trombocitopénica Inmune crónica (Idiopática) (PTI) en pacientesadultos esplenectomizados que son refractarios a otros tratamientos y como segunda línea en losque la cirugía esté contraindicada.

�Eltrombopag, además, está indicado para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientesadultos con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC), cuando el grado detrombocitopenia es el principal factor que impide el inicio o limita la capacidad de mantener untratamiento basado en interferón de forma óptima. La dosificación se basa en alcanzar el nivelmínimo necesario de 50.000-70.000 plaquetas/mcL que permita iniciar el tratamiento antiviral.

DOSIFICACIÓN INICIALEltrombopag 50 mg/día (dosis máxima 75 mg/día) vo y Romiplostim 1 mcg/Kg/semana sc (dosismáxima 10 mcg/Kg/semana) ajustándose semanalmente en función del recuento de plaquetas paraque se mantenga mayor o igual a 50.000/mcL de forma estable durante 4 semanas.

Revolade®. Ficha Técnica del medicamento. http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001110/WC500089964.pdf

Nplate®. Ficha técnica del medicamento. http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000942/WC500039537.pdf

• Los factores estimulantes decolonias (CSFs), son glicoproteínasque regulan la proliferación,diferenciación, supervivencia yactivación de las células de la seriemieloide. Son, además, reguladoresimportantes de la respuesta inmuney de la homeostasis tisular.

• Los efectos biológicos de losfactores de crecimiento de coloniasson mediados por la unión a su

respectivo receptor específico. Elreceptor para el GM-CSF se expresaen los PMN como una clase únicade alta afinidad.

FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS: Definición y mecanismo de acción

PRINCIPIO ACTIVO MEDICAMENTO PRESENTACIONES DOSIFICACIÓN

FILGRASTIM(r-metHu-G-CSF no glicosilado)

NEUPOGEN® 30MU, 48 MU 5-10 mcg/Kg/día (sc, iv)

LENOGRASTIM(r-Hu-G-CSF glicosilado)

GRANOCYTE® 12 MU, 34 MU

0,64 -1,28 MU/Kg/día (sc, iv)150 mcg/m2/día (sc, iv)

LIPEFILGRASTIM(1)

(PEG-r-metHu-G-CSF no glicosilado)LONQUEX® 6 mg 6 mg/día (sc)

PEGFILGRASTIM(PEG-r-metHuG-CSF no glicosilado)

NEULASTA® 6 mg 6 mg/día (sc)

SARGRAMOSTIM(r-Hu-GM-CSF)

LEUKINE® (medicamento extranjero)

250 mcg 250 mcg/m2/día (sc, iv)

FILGRASTIM(r-metHu-G-CSF no glicosilado)

NIVESTIM®(Biosimilar)

12 MU, 30MU, 48 MU 5-10 mcg/Kg/día (sc, iv)

FILGRASTIM(r-metHu-G-CSF no glicosilado)

RATIOGRASTIM®(Biosimilar)

30 MU, 48 MU

5-10 mcg/Kg/día (sc, iv)

FILGRASTIM(r-metHu-G-CSF no glicosilado)

ZARZIO®(Biosimilar)

30 MU, 48 MU

5-10 mcg/Kg/día (sc, iv)

(1) Lipegfilgrastim no se presenta como un biosimilar a pegfilgrastim, sino que es una molécula distinta y estructuralmente diferente de cualquier otro filgrastim pegilado y por tanto se considera una sustancia activa nueva.

FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS RECOMBINANTES: Fármacos comercializados

Neupogen®. Ficha Técnica del medicamento. http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/64314/FT_64314.pdf

Granocyte®. Ficha técnica del medicamento. http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/60672/FT_60672.pdf

Neulasta ®. Ficha técnica del medicamento. http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000420/WC500025945.pdf

Lonquex®. Ficha técnica del medicamento. http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002556/WC500148380.pdf

Filgrastim, sargramostim y lenograstim, se pueden administrar por vía intravenosa y

subcutánea. Existe una correlación lineal entre las dosis y las concentraciones séricas. No se haobservado acumulación de estos fármacos tras administraciones repetidas. Los tres inducen unaumento pronunciado del número de neutrófilos en sangre periférica, con funcionesquimiotácticas y fagocitarias normales, en las primeras 24 horas tras su administración.

FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS: Farmacocinética/farmacodinamia

T max Vd Semivida

Filgrastim 2-8 h (sc) 150 mL/Kg 3,5 h (2-7 h)

Lenograstim 6-8 h (sc) 1 L/Kg 3-4 h (sc)

1-1,5 h (iv)

Sargramostim 1-4 h (sc) 60 min (iv)

162 min (sc)

Pegfilgrastim 8-48 h (sc) 28-42 h

https://www.micromedexsolutions.com/home/dispatch

bccancer.bc.ca/health-professionals/professional-resources/cancer-drug-manual/drug-index

•Tanto lipefilgrastim como pegfilgrastim, se administran por vía subcutánea. Son las formas pegiladasde filgrastim, lo que supone una duración sostenida de la acción de filgrastim, al tener una semividamás larga debido a una reducción de la depuración renal del fármaco.

• Lipefilgrastim tiene una vida media 10 horas más prolongada que pegfilgrastim en voluntarios sanos,lo que supone un mayor tiempo de exposición al fármaco que no parece traducirse en beneficio clínicoadicional.

• La ventaja de las formas pegiladas frente a la molécula de filgrastim no pegilado es que pueden seradministrados vía subcutánea 24 h después de la QT una única vez durante el ciclo de QT, mientras quefilgrastim se administra diariamente desde 24 h después de completada la QT hasta la recuperación delnadir o hasta alcanzar un determinado umbral, generalmente entre los 7-14 días.

• Se metabolizan mediante degradación intracelular o extracelular por enzimas proteolíticas. Losneutrófilos internalizan a estas moléculas, que a continuación sufren una degradación en el interior dela célula por parte de enzimas proteolíticas endógenas.

• Estas moléculas carecen o tienen escasos efectos directos o mediados por el sistema inmunitariosobre la actividad de las enzimas hepáticas, por lo que no es probable que afecten al metabolismomediado por las enzimas del citocromo P450 humano. No es necesario el ajuste de la dosis en IR o IH.

FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS: Farmacocinética/farmacodinamia

INDICACIONES G-CSF NEUPOGEN®(1) GRANOCYTE® LONQUEX®/NEULASTA®

Reducción de la duración de neutropenia e incidencia de neutropenia febril (NF) enpacientes con tumores malignos tratados con QT citotóxica (excepto en LMA y SMD)

√ √ √

Reducción de la duración de neutropenia en pacientes con neoplasia maligna nomieloide sometidos a terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea enpacientes con elevado riesgo de neutropenia grave prolongada

√ √

Movilización de células progenitoras de sangre periférica (PBPCs) tanto en pacientescomo en donantes sanos

√ √

Neutropenia congénita grave, cíclica o idiopática con un recuento absoluto deneutrófilos (RAN) ≤0,5x109/L, y con historia de infecciones severas o recurrentes, laadministración prolongada está indicada para aumentar el recuento de neutrófilos yreducir la incidencia y duración de acontecimientos relacionados con las infecciones

√

Tratamiento de la neutropenia persistente (RAN ≤1,0 x 109/L) en pacientes coninfección avanzada por VIH para reducir el riesgo de desarrollar infeccionesbacterianas cuando otras opciones para tratar la neutropenia no sean adecuadas

√

FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS: Indicaciones autorizadas

INDICACIONES GM-CSF LEUKINE®

Reducción de la duración de neutropenia e incidencia de NF en pacientes ancianos con LMA √

Movilización de células progenitoras de sangre periférica (PBPCs) √

Aceleración de la recuperación mieloide en pacientes sometidos a terapia mieloablativa seguida detrasplante autólogo o alogénico de médula ósea

√

Pacientes que han sido sometidos a trasplante de médula ósea, autólogo o alogénico, en los que haya

fallado o se haya retrasado el prendimiento

√

(1) La eficacia, seguridad y las dosis utilizadas con Neupogen® son similares en adultos y en niños que están recibiendo quimioterapia citotóxica, así como para el tratamiento de la neutropenia congénita grave, cíclica o idiopática . Los datos de seguridad de sargramostim indican que tiene la misma toxicidad que en adultos.

Ficha Técnica medicamento. http://www.aemps.gob.es y http://www.ema.europa.eu

• Un porcentaje significativo de las RRAA que se observan podría explicarse por las enfermedades debase y el tratamiento de QT que reciben los pacientes (alopecia, náuseas, vómitos, astenia, diarrea,

neutropenia y leucopenia).

• Las RRAA específicas del tratamiento con CSFs son leves en su mayoría, mientras que las graves opotencialmente mortales son poco frecuentes (0,1%).

� Dolor óseo, es el efecto secundario más común (24%), afectando principalmente a la pelvis, cadera,columna vertebral y las costillas. Normalmente es de gravedad moderada, desaparece tras ladiscontinuación del tratamiento y se suele controlar con analgésicos no opioides. Es más frecuentecon dosis altas (20-100 mcg/Kg/día) y vía iv, y menos frecuentes para dosis bajas (3-10 mcg/kg/día)vía sc.

� Hipersensibilidad: incluso reacciones anafilácticas, se asocian más frecuentemente a la vía iv yaparecen en los 30 min post- administración.

� Síndrome de distrés respiratorio

� Síndrome de fuga capilar (hipovolemia, hipoalbuminemia, edema y hemoconcentración).

TRATAMIENTOS CRÓNICOS

� Osteoporosis (7%) asociada a tratamientos crónicos (> 4,5 años)

� Esplenomegalia (33%): control exhaustivo del tamaño del bazo

� Vasculitis cutánea moderada-grave: implica reducción de la dosis y se resuelve trasdiscontinuación del tratamiento.

FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS: Reacciones adversas (RRAA)

FILGRASTIM

ÓRGANO EFECTO ADVERSO (%) COMIENZO

Cardiovascular Arritmia (3%)Hipotensión (raro)

TempranoInmediato

Dermatológico Eritema nodoso (raro)Prurito (raro)Alopecia (raro)

TempranoTemprano

General Fiebre (12%) Temprano

Hematológico Leucocitosis (2%)Rotura del bazo (raro)

InmediatoPróximo

Hipersensibilidad Hipersensibilidad (raro) Inmediato

Reacción en el lugar de la inyección

Reacción en el lugar de la inyección Temprano

Metabólico/Endocrino

Aumento ALP (27-58%, transitorio)Aumento LDH (27-58%, transitorio)Hiperuricemia (27-58%, tansitorio)

TempranoTardíoRetrasado

Musculoesquelético Dolor óseo (22%) Temprano

Neoplásico Leucemia secundaria (en neutropenia congénita) (2%)

Retrasado

Respiratorio Síndrome de distrés respiratorioHemorragia alveolar (raro)

Temprano

Vascular Síndrome de fuga capilar (raro)Vasculitis (raro)

Temprano o TardíoTemprano

PEGFILGRASTIM

ÓRGANO EFECTO ADVERSO (%) COMIENZO

Cardiovascular Arritmia (3%)Hipotensión (raro)

TempranoInmediato

Dermatológico Vasculitis cutánea(raro)Otras : Sdr Sweet (raro)

TempranoTemprano

General Fiebre (12%) Temprano

Hematológico Leucocitosis (<1%)Rotura del bazo (raro)

TempranoTemprano

Hipersensibilidad Hipersensibilidad (<1% Inmediato

Reacción en el lugar de la inyección

Reacción en el lugar de la inyección

Inmediato

Metabólico/Endocrino

Aumento ALP (11%, reversible)Aumento LDH (18%, reversible)Hiperuricemia (10%, reversible)

TempranoRetrasadoRetrasado

Musculoesquelético Dolor musculoesquelético(13%)

Temprano

Respiratorio Síndrome de distrésrespiratorio (raro)

Temprano

FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS: Reacciones adversas. Cronología

Inmediato: comienzo en horas-díasTemprano: comienzo en días-semanasTardío: comienzo en semanas- meses

bccancer.bc.ca/health-professionals/professional-resources/cancer-drug-manual/drug-index

• Los CSFs, no se deben utilizar para aumentar las dosis de QT citotóxica por encima de laspautas de tratamiento establecidas.

• Debido a la potencial sensibilidad de las células mieloides en división rápida a la quimioterapia

citotóxica, los CSFs deben administrarse aproximadamente 24 h después de la administración dela misma.

• Crecimiento celular maligno: los CSFs pueden activar el crecimiento de las células mieloides invitro por lo que no se recomienda su uso en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) y

síndromes mielodisplásicos (SMD). Se ha observado un aumento del riesgo de LMA o SMD enniños con LLA en tratamiento con CSFs. La administración de G-CSF en donantes de progenitores

de SP, en los seguimientos que se han llevado a cabo en largas series de donantes, sugieren queeste riesgo no es mayor que en la población general de la misma edad.

• Reacción adversa pulmonar: la aparición de neumonía intersticial es un efecto raro. La apariciónde síntomas o signos de afectación pulmonar asociados a signos radiológicos de infiltradospulmonares supone la suspensión del tratamiento.

• Respuesta de anticuerpos: efectos adversos (de tipo alérgico) o pérdida de la eficacia.

• En pacientes con anemia drepanocítica se ha asociado el tratamiento a la aparición de crisis decélulas falciformes.

• Embarazo: categoría C de la FDA. Sólo deberían usarse si el beneficio para la paciente supera lospotenciales riesgos para el feto.

FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS: Precauciones

• Se define como un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) inferior a 1500/mcL, para todas las edades aexcepción de los neonatos y algunos grupos étnicos. En función del grado de neutropenia, podemosclasificarla en leve ( 1000-1500/mcL), moderada (500-1000/mcL) o grave (<500 /mcL) .

• El RAN es igual al producto del recuento de glóbulos blancos (RGB), medido en número de células pormicrolitro, con la suma de la fracción de células polimorfonucleares (PMN) y las formas que aparecen en lasbandas en el análisis diferencial:

RAN = RBG x Porcentaje (PMNs + Bandas) /100

• Según su duración se clasifica en aguda (de corta duración) o crónica (cuando se prolonga durante más de 3meses).

• Según el estado de la reserva medular nos encontraremos con neutropenias con reserva medular baja o con

reserva medular conservada. Se considera una reserva medular baja cuando la celularidad del aspiradomedular se encuentra en estado mielocito o metamielocito.

• En el caso de pacientes oncohematológicos, se define neutropenia febril como un RAN < 500/mcL o

<1000/mcL con una disminución prevista a menos de 500/mcL en las siguiente 48 horas. Esta neutropenia debeir acompañada de fiebre (temperatura oral mayor o igual a 38,3ºC o temperatura oral mayor o igual a 38ºCmantenida durante un tiempo mayor o igual a 1 hora).

NEUTROPENIA: Definición y clasificación

• Los neutrófilos, junto con los monocitos, protegen a nuestro cuerpo frente a organismos invasoresprincipalmente por fagocitosis, aunque también tienen capacidad bactericida por producción deagentes oxidantes, incluso en el torrente circulatorio.

• Las implicaciones clínicas de la neutropenia varían ampliamente desde riesgo potencial de infecciones

graves a neutropenias benignas sin implicaciones clínicas (fiebre, sequedad de garganta, debilidad,escalofríos,…).

• La fiebre en pacientes con neutropenia debido a quimioterapia, trasplante de células hematopoyéticas

o supresión de la médula ósea ha de ser considerada como una emergencia médica.

• El riesgo de infección en los pacientes neutropénicos está determinado fundamentalmente por laintensidad y la duración de la neutropenia.

• Según el número de neutrófilos el riesgo de infección se considera:― <100/mcL: muy elevado― 100-500/mcL: elevado― 500-1000/mcL: cierto riesgo― 1000-1500/mcL: no significativo

• En cuanto a la duración de la neutropenia se considera:― <7 días: bajo riesgo― 7-14 días: riesgo medio― >14 días: alto riesgo

• Otros factores influyen en el riesgo de infección en el paciente neutropénico: patología de base yevolución de la misma, tratamiento (radioterapia, inmunosupresores, antibióticos,…), estado de la piel ymucosas, alteraciones de la inmunidad, uso de catéteres,…).

El tema del tratamiento y profilaxis antibiótica en pacientes con neutropenia febril, ha sido tratado en el capítulo «Atención

farmacoterapéutica en infecciones en el paciente inmunocomprometido» del curso DPC.

NEUTROPENIA: Consecuencias clínicas

• La prevalencia de la neutropenia, según la United National Health and NutritionalExamination Survey (NHANES) realizada en 1999 y 2004, en los siguientes grupos depoblación fue:

― Participantes afroamericanos: 4,5%― Participantes caucásicos: 0,79%― Hispanos: 0,38%

• La definición de neutropenia es aplicable a todas las edades y grupos étnicos aexcepción de los neonatos, que tienen elevados el RAN en los primeros días y algunas

poblaciones (ej: afroamericanos, judíos yemenitas, etíopes, algunos árabes), quenormalmente tienen ligeramente más bajos los valores de RAN.

• Se trata de una forma no patológica de neutropenia denominada “Neutropenia

benigna familiar”. Se caracteriza, durante la infección, por no desarrollar leucocitosis,solo fiebre y taquicardia. Estos pacientes no tienen aumentado el riesgo de infecciónni de neutropenia febril secundaria a terapia mielosupresiva.

NEUTROPENIA No relacionada con quimioterapia (NNRQT): prevalencia

Uptodate. Nancy Berliner, MD. Approach to the adult with unexplained neutropenia [sede Web]. Mar 2015. Uptodate Waltham, Massachusetts.

http://www.uptodate.com/Uptodate. Nancy Berliner, MD

Management of the adult with non-chemotherapy-induced neutropenia [sede Web]. Mar 2015. Uptodate Waltham, Massachusetts. http://www.uptodate.com/

Uptodate. Thomas D Coates, MD. Overview of neutropenia in children and adolescents [sede Web]. Mar 2015. Uptodate Waltham, Massachusetts.

http://www.uptodate.com/

Uptodate. Thomas D Coates, MD. Immune neutropenia [sede Web]. Mar 2015. Uptodate Waltham, Massachusetts. http://www.uptodate.com/

• En los pacientes con neutropenia no relacionada con quimioterapia (NNRQT) el factor

determinante del riesgo de infección es la adecuada reserva de neutrófilos de la médula

ósea. Pacientes con neutropenia pero con una adecuada reserva en médula ósea no tienenaumentado el riesgo de infección relacionado con la neutropenia, aunque pueden teneraumentado el riesgo de infección por otras causas relacionadas con su patología.

• Un adecuado diagnóstico necesita la biopsia mediante aspirado de la médula ósea. Laproducción de neutrófilos se considerará adecuada si la celularidad y maduración de laserie de neutrófilos es normal.

• La aspiración de médula ósea no será necesaria si se trata de una neutropenia demagnitud media o transitoria, si no existen infecciones o si la respuesta a las infeccionesexistentes se desarrolla con una adecuada liberación de neutrófilos.

• Sin embargo, deberá realizarse en neutropenias crónicas que sugieran neutropenia

congénita o pancitopenia.

NEUTROPENIA No relacionada con quimioterapia (NNRQT): diagnóstico

• ETIOLOGÍALa neutropenia se produce por tres mecanismos básicos:

1-Disminución de la producción de neutrófilos por parte de la médula ósea: causado por defectoscongénitos, enfermedades hematológicas asociados a infiltraciones en médula ósea, toxicidad dela médula ósea por fármacos y déficits nutricionales.

2-Cambio en la circulación de neutrófilos al endotelio vascular o tejidos: puede ocurrir cuando seproduce esplenomegalia y/o hiperesplenismo.

3-Destrucción inmune de los neutrófilos circulantes: producida por reacción a un fármaco o comoconsecuencia de un desorden inmunológico.

• CLASIFICACIÓNSegún su origen, la neutropenia crónica grave puede clasificarse en:

- Neutropenia congénita: esta puede ser aislada, es el único hallazgo, y los síntomas estánrelacionados con ella (neutropenia congénita grave o síndrome de Kostmann y neutropeniacíclica) o estar ligada con una patología genética compleja y la neutropenia ser una de lasmanifestaciones del síndrome (síndrome de Shwachman-Diamond-Oski, disgenesia reticular,neutropenia y anomalías linfocíticas, anemia de Fanconi, disqueratosis congénita, glucogenosistipo 1b).

- Neutropenia adquirida: puede presentarse en cualquier momento de la vida.

NEUTROPENIA No relacionada con quimioterapia (NNRQT): Etiología y clasificación

• CLASIFICACIÓN

- Neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann): enfermedad hereditaria autosómica, recesivao esporádica asociada a una mutación en el gen ELA-2. Se asocia a fiebre e infecciones bacterianasgraves recurrentes desde los primeros años de vida.

-- Neutropenia cíclica: enfermedad hereditaria autosómica dominante o de aparición espontáneaasociada a una mutación en el gen ELA-2 que produce un defecto en la granulopoyesis. Frecuenciaestimada de 1-2 casos por millón de habitantes. Se caracteriza por la aparición de una neutropeniagrave cada 3 o 4 semanas que suele evolucionar a neutropenia crónica, asociada a fiebre y a infeccionesgraves orofaríngeas y dermatológicas.

- Síndrome de Schwachman-Diamond-Oski: enfermedad hereditaria autosómica recesiva o esporádica.Los pacientes presentan insuficiencia pancreática y displasia metafisaria. Las infecciones (en el 50%pacientes son graves o fatales) y la esteatorrea aparecen en los primeros 10 años de vida.

- TRATAMIENTO: Filgrastim

- Neutropenia congénita: dosis inicial: 1,2 MU (12 mcg)/Kg/día vía sc (dosis única o dividida en variasdosis). No se debería administrar en el caso de citogenética anómala.

-- Neutropenia idiopática cíclica: dosis inicial: 0,5 MU (5 mcg)/Kg/día vía sc (dosis única o dividida).

Ajustes de dosis

El objetivo del tratamiento es obtener y mantener el recuento de neutrófilos por encima de 1,5 x 109/L.A continuación se establecerá la dosis mínima eficaz para mantener este nivel mediante laadministración diaria a largo plazo. Los ajustes de la dosis se han de realizar cada 1-2 semanas. Enpacientes con infecciones graves se puede realizar un aumento más rápido de la dosis.

NNRQT NEUTROPENIAS CONGÉNITAS: Clasificación y tratamiento

• Neutropenia postinfección: es la causa más común deneutropenia aislada adquirida (bacterias, parásitos, VIH,VEB, VHC, VHB,…).

• Neutropenia y agranulocitosis inducida por fármacos:es la segunda causa más común de neutropenia aisladaadquirida. En esta definición se excluyen los agentescitotóxicos y es necesario que el fármaco se hayaadministrado durante las 4 semanas anteriores alcomienzo de la neutropenia. Los fármacos con mayorriesgo de inducir una neutropenia grave son: clozapina,tionamidas y sulfasalazina (Ver tema Alteraciones

hematológicas inducidas por fármacos).

• Neutropenia nutricional: déficit grave de vitamina B12

o de cobre, se asocia a anemia. Se observa en pacientescon largas estancias hospitalarias o a síndromes demalabsorción.

• Neutropenia inmunes

• Neutropenia por otras causas

NNRQT NEUTROPENIAS ADQUIRIDAS: Clasificación

FÁRMACOS ASOCIADOS A AGRANULOCITOSIS

Antitiroideos (tionamidas): metimazol, carbimazol,propiltiuracilo.Antiinflamatorios: sulfasalazina, AINEs, sales de oro,penicilamina, fenilbutazona, metamizol.Psicotropos: clozapina, fenotiazinas, ADT,meprobamato.Fármacos gastrointestinales: sulfasalazina yantagonistas H2.Fármacos cardiovasculares: antiarrítmicos(procainamida, flecainida), ticlopidina, IECAs,propranolol, dipiridamol, digoxina.Fármacos dermatológicos: dapsona, isotretinoina.Antibióticos: macrólidos, cotrimoxazol, cloramfenicol,sulfonamidas, penicilinas semisintéticas, vancomicina,cefalosporinas, dapsona.Antimaláricos: cloroquina, quinidina.Antifúngicos: amfotericina B, flucitosina.Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenitoína,etosuximida, valproato.Diuréticos: tiazidas, acetazolamida, furosemida,espironolactona.Sulfonilureas: clorpropamida, tolbutamida.Quelantes del hierro: deferiprona.

• NEUTROPENIAS INMUNES

- Neutropenia isoinmune neonatal: neutropenia moderada del recién nacido que normalmente desaparece alas pocas semanas.

- Neutropenia crónica autoinmune: neutropenia benigna de niños de menos de 4 años. Muchos pacientespresentan infecciones recurrentes. No se necesita tratamiento específico y suele remitir espontáneamente.

- Neutropenia crónica idiopática: neutropenia crónica benigna que aparece durante la infancia tardía ojuventud. Puede remitir espontánemente. La reserva medular es normal y no se asocia a un aumento deinfecciones.

- Aplasia pura de células blancas: consiste en la completa desaparición del tejido granulocitopoyético de lamédula ósea. El riesgo de infecciones se encuentra aumentado.

- Otros: Síndrome linfocítico granular, Síndrome de Felty.

El tratamiento con G-CSF, no está establecido aunque existen casos en los que ha sido de utilidad.

• OTRAS CAUSAS

- Activación del complemento: la exposición de la sangre a membranas artificiales, como en el caso de lahemodiálisis o técnicas de circulación extracorpórea, puede activar la cascada del complemento, produciendoagregación de los neutrófilos y adherencia de los mismos al endotelio pulmonar, produciendo neutropenia ysintomatología cardiopulmonar. Para evitarlo se deben utilizar membranas biocompatibles.

- Hiperesplenismo: el aumento del bazo producido por cualquier causa, da lugar a neutropenia que raramenteva asociada a infecciones graves.

- Desórdenes de la médula ósea: leucemias, mielodisplasias y tratamientos quimioterápicos.

- Déficit de mieloperoxidasa: en muchos laboratorios la técnica de detección de los neutrófilos se basa en latécnica de ser positivos a la mieloperoxidasa. En pacientes con déficit de esta enzima pueden serdiagnosticados erróneamente de neutropenia grave.

NNRQT NEUTROPENIAS ADQUIRIDAS: Neutropenias inmunes y otras causas

FILGRASTIM

La dosis inicial es de 0,1 MU (1 mcg)/Kg/día vía subcutánea hasta un máximo de 0,4 MU (4mcg)/Kg/día hasta que se alcance y se mantenga un recuento normal de neutrófilos (RAN > 2.000/mcL).

Ajustes de dosis

Una vez lograda la recuperación de la neutropenia, se debe determinar la dosis mínima efectivanecesaria para mantener el recuento normal de los neutrófilos. Se recomienda comenzar el ajuste dedosis con 30 MU (300 mcg)/día cada dos días. Dependiendo del RAN del paciente, podrá ser necesariocontinuar con el ajuste de la dosis con objeto de mantener el recuento de neutrófilos > 2.000/mcL.

Precauciones uso de CSF en pacientes infectados por VIH

�Estudios in vitro han puesto de manifiesto que los CSF podrían estimular la replicación del RNA-VIH.Aunque existe controversia en este sentido, GM-CSF parece estar implicado en mayor medida que G-CSF.

�Se ha notificado de manera frecuente casos de esplenomegalia tras la administración de filgrastim.Debe considerarse un diagnóstico de esplenomegalia o ruptura esplénica en individuos tratados confilgrastim que refieran dolor en la parte superior izquierda del abdomen o en el extremo del hombro.

NNRQT NEUTROPENIAS ADQUIRIDAS: Neutropenia post-Infección por VIH

• La neutropenia febril (NF) es un efecto adverso grave de la quimioterapia que puede requerir retraso

en los ciclos de quimioterapia o reducción de la dosis base de los fármacos antineoplásicos, quepotencialmente puede comprometer los resultados terapéuticos en tratamientos con intención curativao de prolongación de la supervivencia. Además aumenta la morbi-mortalidad asociada a las infecciones.

• El riesgo de neutropenia está relacionado con el tipo de quimioterapia y la intensidad de las dosis

utilizadas. Sin embargo, los porcentajes de mielosupresión para el mismo esquema de quimioterapiavarían entre individuos haciendo difícil determinar el riesgo de neutropenia asociado a un esquema dequimioterapia. En este riesgo, intervienen tres tipos de factores: dependientes del régimen dequimioterapia, factores dependientes del paciente y de la propia enfermedad neoplásica (infiltraciónmédula ósea, enfermedad avanzada,..).

• El sistema de puntuación para riesgo de complicaciones en pacientes neutropénicos febriles, basadoen el modelo predictivo Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) tiene encuanta los siguientes factores con las siguientes puntuaciones:

severidad de la enfermedad (5), ausencia de síntomas o síntomas leves (5), síntomas moderados (3), ausencia dehipotensión (5)ausencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (4), tumor sólido o ausencia de infecciónmicótica en tumor hematológico (4), paciente ambulatorio (3), ausencia de deshidratación (3), edad <60 años (2).

El máximo valor en este sistema es 26, y una puntuación de <21 predice un riesgo <5% para complicaciones severas y unamuy baja mortalidad (<1%) en pacientes neutropénicos febriles.

• Se estima que el 50% de los pacientes con neoplasia sólida y más del 80% con neoplasia hematológicapresentan algún episodio de NF en el curso de este tratamiento.

NEUTROPENIAS RELACIONADAS CON QUIMIOTERAPIA (NRQT): Definición y riesgo

Klastersky J. Management of fever in neutropenic patients with different risks of complications. Clin Infect Dis. 2004 Jul 15;39 Suppl 1:S32-7. [Medline]

Antoniadou A, Giamarellou H. Fever of unknown origin in febrile leukopenia. Infect Dis Clin North Am. 2007 Dec;21(4):1055-90. [Medline]

• La utilización de profilaxis primaria con CSF, se basa en el riesgo de neutropenia febril (NF) que se prevee con

un régimen quimioterápico a administrar antes del primer ciclo.

• El riesgo de NF se asocia con el régimen de QT (considerando la mielotoxicidad y la densidad de dosis delmismo), las características individuales del paciente (edad, historia clínica,…) y la intención de tratar (curativa,prolongación de la supervivencia, control de los síntomas o tratamiento paliativo). Según estas consideracioneslas guías clasifican a los pacientes como de alto riesgo (riesgo de NF> 20%), riesgo intermedio (riesgo de NF 10-20%) y riesgo bajo (riesgo NF<10%).

• Se recomienda administrar CSF en pacientes que reciben QT mielotóxica con intención curativa o de

prolongación de la supervivencia con una incidencia de NF>20%. En el caso de incidencias de NF<20%, seadministrarán CSF si se asocian factores de riesgo del paciente como: edad>65 años, enfermedad avanzada,

episodios de NF previos, comorbilidades graves, infecciones activas o aumento del riesgo de las mismas,

irradiación previa de la médula ósea, estado nutricional y/o general pobre, consideración de amplios cambios

de tratamiento radioterápico previo, administración de quimio-radioterapia combinada y citopenia con

afectación tumoral medular.

• Después del primer ciclo de quimioterapia y antes de la administración de los siguientes ciclos, (profilaxissecundaria) se debe evaluar al paciente categorizando el riesgo y la intención del tratamiento. Así, la utilizaciónde las mismas dosis de QT en un segundo ciclo en pacientes en los que haya aparecido NF o se haya limitado la

dosis por aparición de un episodio neutropénico durante el primer ciclo, hace que estos pacientes seanconsiderados como de alto riesgo.

• La profilaxis secundaria se considerará en pacientes que:

�Hayan experimentado un episodio de neutropenia en un ciclo de QT previo sin profilaxis primaria con CSFs.

�La reducción de la dosis de QT puede comprometer la supervivencia del paciente.

NRQT: PROFILAXIS PRIMARIA Y SECUNDARIA

DOSIS

Filgrastim: 5 mcg/Kg/día comenzando al día siguiente de la finalización de la QT o hasta 3 o 4 días después.La terapia se debería continuar hasta sobrepasar el nadir teórico de neutrófilos y hasta que el RAN seanormal o cercano a la normalidad, puede requerirse un tratamiento de hasta 14 días para alcanzar esteobjetivo, aunque en caso de inducción y consolidación de LMA, la duración de tratamiento puede sermayor (hasta 38 días) según tipo, posología y pautas de la quimioterapia.

La administración se realizará por vía sc o iv dependiendo e las circunstancias clínicas individuales de cadapaciente

Lenograstim: 150 mcg (19,2 MUI)/ m2/día por vía sc, a partir de las 24 h tras QT citotóxica. Laadministración se proseguirá hasta que hasta sobrepasar el nadir teórico y que el recuento de neutrófilosvuelva a un nivel estable. El tratamiento máximo será de 28 días consecutivos.

Pegfilgrastim y Lipefilgrastim: 6 mg/día por vía sc. Se debería administrar el día después de la finalizaciónde la QT o hasta 3 o 4 días después.

Sargramostim: en caso de LMA 250 mcg/m2/día iv durante 24 h comenzando 4 días después de la QT ycontinuando hasta RAN>1500/mcL. En patologías no mieloides 250 mcg/m2/día por vía sc, comenzando24-72 h post QT hasta RAN 2000-3000/mcL.

• Tras la administración de filgrastim y lenograstim, en pacientes con QT citotóxica, se experimenta unaumento transitorio del recuento de neutrófilos sobre el día 1-2 de tratamiento. Para mantener unarespuesta sostenida, no se debe suspender el tratamiento hasta alcanzar el nadir teórico de neutrófilos.

• Las formas pegiladas demuestran una mayor disminución del riesgo de NF frente a las formas clásicaspero este beneficio no se ve traducido en un beneficio en mortalidad. Las formas pegiladas no deberían

considerarse en pacientes con QT sin intención curativa y líneas avanzadas de tratamiento, donde debería

prevalecer la disminución de las dosis de QT o la búsqueda de terapias alternativas. Se debería limitar eluso a casos de evidencia grado I en la disminución del riesgo de NF.

NRQT: PROFILAXIS PRIMARIA Y SECUNDARIA

Ficha Técnica del medicamento. http://www.aemps.gob.es y http://www.ema.europa.eu

- Tratamiento coadyuvante o de soporte postrasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH): acelera larecuperación de neutrófilos, acorta días de neutropenia y hospitalización, aunque no la fiebre y uso deantibióticos, en trasplante autólogo y alogénico.

- Filgrastim y pegfilgrastim son igual de efectivos (revisión sistemática). Sin embargo, El pegfilgrastimconsigue mayores niveles en plasma pero que no se traduce en mayor recuperación hematopoyética. Elmás utilizado es filgrastim (G-CSF).

• Dosis y duración de CSFs: las guías NCCN y ESMO recomiendan Filgrastim (G-CSF) para reconstituciónmieloide a 5 mcg/kg/día empezando el día +5 después de la infusión de progenitores o posteriores;NCCN hasta RAN superior a 1,5x109/L durante dos días consecutivos.

NRQT: TRATAMIENTO RECONSTITUCIÓN MIELOIDE TRAS QT MIELOABLATIVA + TPH

Fármaco Dosis Ajustes dosis*

Filgrastim5-10* mcg (1,0 MU)/Kg/día

vía iv (30 min)/sc

Primera dosis al menos 24h tras quimioterapia y al menos 24h trasinfusión de MO. Una vez sobrepasado el nadir teórico de neutrófilos ↓a 5 mcg/Kg/día si RAN>1000/mcL (1,0x109/L) por 3 días consecutivos. Siel RAN se mantiene en esos niveles por 3 días más, suspender. Si RAN↓ durante el tratamiento ↑ dosis y aplicar criterios anteriores.

Lenograstim:150 mcg(19,2 MUI)/ m2/día

vía iv (30 min) /scA partir de las 24h después de la infusión de MO. Máximo: 28 días.

Sargramostim 250 mcg/ m2/día vía iv (2h)Comenzar 2-4h tras TMO. Si fallo de prendimiento, repetir durante 14-21 días. En una tercera administración 500 mcg/m2/día durante 14 días.

* Ficha técnica. MO: médula ósea

NCCN Guidelines Version 2.2014. Myeloid Growth Factors

Crawford J. Hematopoietic growth factors: ESMO Clinical Practice Guidelines for the applications. Ann Oncol 2010;21 Suppl 5:v248-51. Carreras E. Manual de Trasplante Hematopoyético. 4ª edición. 2010

Ficha Técnica medicamento. http://www.aemps.gob.es y http://www.ema.europa.eu

USO TERAPÉUTICO DE NFEn comparación con el uso profiláctico de los CSFs, existe menos evidencia del uso terapéutico de losCSFs para el tratamiento de NF junto con antibióticos, por lo que no se recomienda su uso rutinario.

Sin embargo se recomienda en los pacientes con NF con alto riesgo de complicaciones asociadas a la

infección.

Entre estos factores de riesgo se incluyen: neutropenia prolongada (>10 días) y profunda (<100

neutrófilos/mm3), edad> 65 años, enfermedad primaria no controlada, neumonía, hipotensión y

disfunción multiorgánica (síndrome de sepsis), infección fúngica invasiva o estar hospitalizado al

comienzo de la fiebre.

Tratamiento: filgrastim 5 mcg/Kg/día o sargramostim 250 mcg/m2/día. El tratamiento deberíacontinuar hasta la recuperación del RAN.

SÍNDROME MIELODISPLÁSICO y AGRANULOCITOSISNo están definidos los criterios de dosificación para filgrastim. Sargramostim se ha utilizado a dosis de250 mcg/m2/día sc para el tratamiento del síndrome mielodisplásico.

NRQT: OTROS USOS

NCCN Guidelines Version 2.2014. Myeloid Growth Factors

• El objetivo del trasplante de progenitores o precursores hematopoyéticos (células con capacidad de auto-renovación) es lograr una completa restauración de la linfohematopoyesis normal en un paciente con unaafectación de la médula ósea, una patologías autoinmunes o discrasias de células sanguíneas después delrégimen de acondicionamiento con quimioterapia y/o radioterapia.

• Los progenitores hematopoyéticos pueden obtenerse de diferentes fuentes: médula ósea (MO), sangreperiférica movilizada (SP) y sangre del cordón umbilical (SCU). Los SP es la más utilizada.

• Para la identificación y caracterización de estas progenitores hematopoyéticos se utilizan marcadores de

superficie que no solo son característicos para las distintas líneas celulares específicas, sino también de laetapa de maduración de estas células. La infusión de células CD34+ es capaz de un injertarse de forma

rápida y sostenida, permitiendo la restauración del sistema linfohematopoyético. Por razones prácticas, enel contexto del trasplante, las poblaciones de células progenitoras CD34+ se considera que contienen laspoblaciones de células madre. En condiciones normales, el número de células CD34+ circulantes en SP es

demasiado bajo para una recolección suficiente. Por esta razón, es imprescindible realizar una movilización

de dichos PH a sangre periférica para posteriormente recolectarlos mediante aféresis.

• El trasplante de sangre periférica puede ser autólogo o alogénico, en función de si el donante deprogenitores es el propio paciente (autólogo) o un donante sano.

• La mayoría de estudios de movilización de progenitores hematopoyéticos se han realizado con filgrastim.Como ventajas, cabe destacar la menor duración del tratamiento y coste, cinética movilizadora predecible(día +4 y +5) y la ausencia de toxicidad asociada a la QT.

MOVILIZACIÓN DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS : definición

• La forma más común, en TPH autólogo o alogénico, para movilizar los progenitores en la sangreperiférica es el uso de factores de crecimiento, principalmente de G-CSF. Pueden administrarse:

- Agente único (la forma más frecuente, en autólogo o alogénico).

- Régimen de quimioterapia seguido de movilización con factores (TPH autólogo),

empezando los factores a las 24 horas tras la quimioterapia. Tras QT estándar y durante elproceso de recuperación de la MO, se ha demostrado un aumento significativo de célulascirculantes en SP, sobre todo si se administra G-CSF. El programa de movilización máscomún es una combinación de ciclofosfamida más G-CSF, pero a veces la quimioterapiapara el tratamiento de la enfermedad subyacente se utiliza para la recolección deprogenitores (ejemplo: R-ESHAP en LNH en recaída/refractariedad).

• Después de la movilización, los progenitores circulantes deben recogerse utilizando un dispositivo deaféresis. Se recomienda monitorizar CD34+/Kg en sangre periférica (CD34+/µL) el cuarto día trasfactores como agentes únicos o 8-10 días tras quimioterapia.

• Iniciar leucoaféresis el cuarto o quinto día tras el inicio de factores, si movilización con quimioterapiainiciar si en SP > 20 células CD34+/ µL o RAN > 5,0 x 109/L y plaquetas > 75 x 109/L. Células CD34+/µL >20 maximizan la probabilidad de recolección adecuada, pero puede iniciarse la aféresis si > 10 célulasCD34+/ µL en SP.

• GM-CFS inferior a G-CFS en leucoaféresis y postrasplante resultados: recuperación hematopoyética,soporte con trasfusiones y antibióticos, fiebre y hospitalización.

NCCN Guidelines Version 2.2014. Myeloid Growth Factors.

Carreras E. Manual de Trasplante Hematopoyético. 4ª edición. 2010.

Duong HK. Peripheral Blood progenitor Cell mobilization for Autologous and Allogenic Hematopoietic Transplantation: Guidelines from the ASBMT. Biol Blood Marrow Transplant 2014; 20: 1262-1273.

MOVILIZACIÓN DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS : tipos y monitorización

Indicación Filgrastim Lenograstim Sargramostim

Movilización como única terapia (autólogo)

10 mcg/kg/día durante 5-7 días*. Una o dos Leucoaféresis los días 5 y 6.

10 mcg (1,28 MUI)/Kg/día durante 4 a 6 días. Leucoaféresis días 5 y 7

250 mcg/m2

Movilización tras terapia mielosupresora

5 mcg/Kg/día empezar 24h tras QT hasta sobrepasar nadir teórico. Aféresis en el

periodo que RAN pase < 0,5 a > 5,0 x 109/L

150 mcg (19,2 MUI)/m2/día dentro del intervalo de 1-5 días de la

finalización de la QT

250 mcg/m2

Movilización donantessanos (alogénico)

10 mcg/kg/día durante 4-5 días*. Leucoaféresis día 5**

10 mcg/kg/día durante 5-6 días consecutivos***

250 mcg/m2

34

* En dosis única o c/12 h. **Rara vez, se necesita una 2ª donación en el día 6. ***A estas dosis se recoge células CD34+ > 3x 106/Kg peso conuna única leucoaféresis (83% individuos) o dos (97% individuos). La administración de CFS debe mantenerse hasta la última leucoaféresis.

MOVILIZACIÓN DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS : factores estimulantes

• Objetivo teórico:

�Alogénico: ≥ 4 x 106 células CD34+/Kg. Autólogo: 5 x 106 células CD34+/Kg

(Mínimo: 2 x 106 células CD34+/Kg. Pediátricos mínimo alogénico ≥ 2,4 x 106 células CD34+/Kg)

• Dosis:

• En pacientes adultos fraccionar la dosis día puede aumentar la recolección pero es menos conveniente para losdonantes sanos. En pacientes pediátricos las dosis son las mismas en dosis única.

• Controversia clínicaAlgunos estudios sugieren que una dosis única de pegfilgrastim presenta eficacia similar a la movilización con filgrastimen todas las indicaciones para pacientes adultos. En trasplante alogénico se ha administrado dosis SC de 6-12 mg c/24hcomo dosis única 24h después de QT mieloablativa, pero la evidencia que lo sustenta es limitada.

Ficha Técnica del medicamento. http://www.aemps.gob.es y http://www.ema.europa.eu

Duong HK. Peripheral Blood progenitor Cell mobilization for Autologous and Allogenic Hematopoietic Transplantation: Guidelines from the ASBMT. BiolBlood Marrow Transplant 2014; 20: 1262-1273.

• El 20-40% de los pacientes presentan una movilización inadecuada. En estos casos (“pobremovilizador”), plerixafor se puede asociar a la administración de G-CSF. Es un antagonista CXCR4 confuerte afinidad (reversible) por estos receptores de los PH evitando la interacción entre éstos y el nichode la médula ósea, fomentando su liberación a SP. Efecto máximo: 4-9 horas tras administración.

- Factores de riesgo asociados a movilización inadecuada en pacientes:

Situación basal:

• Relacionados con el tratamiento: a) numerosos ciclos de quimioterapia previa; b)radioterapia previa de médula ósea; c) tratamiento con lenalidomida o fludarabina, tambiénrégimenes con cisplatino, melfalán y agentes alquilantes.

• Relacionados con el paciente: a) edad avanzada; b) LNH; c) diabetes.

• Relacionados con la médula ósea: a) afectación de médula ósea; b) trombocitopenia.

En el momento de la movilización: a) células CD34+ en SP bajas, b) células CD34+ en SP bajaspreaféresis, c) trombocitopenia mantenida, d) bajo redimiento de la primera aféresis.

• Rescate en movilización inadecuada (removilización): cambio a GM-CFS se utilizan en laremovilización solo o combinados con otras citoquinas o quimioterapia, quimioterapia seguida defactores, incremento de la dosis de factores (filgrastim hasta 30-32 mg/kg/día), y valoraradministrar plerixaflor (240 mcg/Kg DU); reiniciar tras 2-4 semanas de descanso factores +plerixafor.

Giralt S. Optimizing Autologous Stem cell mobilization strategies to improve patients outcomes: Consensus Guidelines andRecommendations. Bone Marrow Transplant. 2014; 20: 295-308.

MOVILIZACIÓN DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS : rescate

En el momento de la dispensación se deberá informar al paciente acerca de:

� Conservación de la medicación: medicación de nevera.

� Instrucciones sobre la administración subcutánea de la medicación (medidas higiénicas,atemperar la medicación antes de la administración, localización anatómica de laadministración, eliminación de residuos, inclinación de la aguja 45º, rotación de las zonas deadministración). En caso de que se dispensen viales, se deberá explicar de forma explícita lamanipulación de las jeringas para asegurarnos una correcta dosificación.

� En caso de pacientes con quimioterapia, es importante recalcar que la administración de losCSFs se ha de iniciar 24 h después de haber finalizado la administración de laquimioterapia.

� En el caso de movilizaciones, debido a la utilización de dosis elevadas, es importanteasegurarse de que el paciente o donante ha entendido correctamente el protocolo deadministración.

� Información acerca de RRAA más frecuentes) dolor óseo y la sintomatología identificablemás grave (esplenomegalia, síndrome de distrés respiratorio).

� Concienciar, si procede, de la adecuada adherencia al tratamiento antibiótico profilácticoasociado.

ATENCIÓN FARMACÉUTICA: Información al paciente

Al tratarse de pacientes inmunocomprometidos, es necesario hacer hincapié en laadquisición de ciertos hábitos higiénico-dietéticos para evitar el riesgo de infecciones:

• Extremar las medidas de higiene personal: ducha diaria, lavado frecuente de manos(incluidos los familiares que manipulen alimentos), mantener limpios los utensilios deaseo personal y no compartirlos, higiene bucal (cepillado 2-3 veces/día, enjuagues,revisiones odontológicas frecuentes). En caso de acné, limpiar frecuentemente conagua, jabón y toalla limpia de uso personal.

• Extremar la limpieza de la casa, especialmente del baño y ducha, y lugares dondepermanezca el paciente

• Evitar al exposición y extremar la higiene de los animales de compañía

• Uso de mascarilla en pacientes muy neutropénicos.

• Evitar la ingesta de alimentos crudos (se recomiendan cocciones > 65ºC), verduras yfrutas sin lavar o que no se puedan pelar.

ATENCIÓN FARMACÉUTICA: Información al paciente