la Endstrisindeki gerekletirilen Temizlik ve Su Sistemlerinin validasyonunda TOC cihaznn kullanm

la Endstrisinde Gerekletirilen Temizlik ve Su Sistemlerinin Validasyonunda TOC Cihaznn KullanmATOTEST 07 Haziran 2012 LEGACY OTTOMAN HOTEL

1Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu

Temizlik Validasyonunda TOC Kullanm

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM2Temizlik Validasyonula sektrnde, bir rnn retiminden sonra, retim ekipmanlarna uygulanan temizlik prosedrnn valide edilmesi GMPnin gerekliliklerindendir. Temizlik Validasyonu, ekipmanlara uygulanan temizlik prosedrnn etkinliini ve tutarln kantlamak iin gerekletirilen belgelenmi bir prosestir. Amac, apraz bulamay nlemektir, nceki rnden geen kirliliklerden korumaktr.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM3Kirlilik Tipleri(temizlenenler)Hazrlanan Temizlik prosedrnde tm kirleticiler dikkate alnmaldr. Eskiden sadece aktif maddenin temizlii ile ilgileniyorduk oysa ki baka kirleticilerin olduunu da hatrlamalyz:

1. rn kalntlar, aktif madde ve yardmc maddeler;2. Temizlik ajan kalntlar;3. Hava kaynakl toz ve partikller;4. Kaydrclar, dezenfektanlar;

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM4Kirlilik Tipleri(temizlenenler)5. Bozunma kalntlar: a. Temizlik prosesi srasnda kullanlan kuvvetli asit ve alkali zeltileri ile rn kalntlarn etkilemesi sonucunda oluan bozunma rnleri; b. Temizlik prosesin bir paras olan deterjanlarn, asit ve alkali maddelerin bozunma rnleri;

6. Bakteriler, kf ve pirojenler. Ekipman temizlenmeden nce uzun sre slak bir ekilde bekletilirse mikroorganizmalarn remesi iin uygun bir ortam olacaktr. O halde slak bekletme sresi ne olmal? Ya da temizlenmeden nce ekipmann kirli kalma sresi ne olmaldr? Kirli bekletildiinde kalntlar uzaklatrmak zor olacaktr.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM5Temizlik Prosedr Saysnn BelirlenmesiBir rnn bir arjndan dier arja geite yaplan temizlik ile bir rnden baka bir rne geite yaplan temizlik farkldr. Bundan dolay Otoriteler farkl senaryolar iin farkl prosedrler grmek ister. Senaryolar:1. Ayn rnn farkl arjlar arasnda; (batchten batche)2. Ayn rnn farkl dozajlar arasnda; 3. Ayn farmastik ekle sahip olan farkl rnler arasnda;4. Farkl farmastik ekiller ve farkl rnler arasnda; 5. Suda znen rnler ve suda znmeyen rnler arasnda; Firmada kullanlan temizlik prosedrleri farkl olan bu senaryolar tarif etmelidir.Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM6Temizlik TrleriBatchten Batche temizlik:zc kullanlmamas gereken bu durumda:Kat kalntdan rnek alnr ve rnee safszlk tayini uygulanr, bylece bu ilem srasnda rnde bozunma rnlerinin olumad ispatlanm olur.

Rutin kontrollere Grsel kontrol mutlaka ilave edilmelidir.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM7Temizlik TrleriPeriyodik derinlemesine temizlik iin kriter:zc kullanld zaman son durulama dan sonra alnan alkalama suyu rnei (alkalama suyu hacmi her zaman sabit olmaldr) HPLC ile analiz edilmeli ve rnein safl saptanmaldr. Ekipman yzeyinden bir sonraki batche bozunma rn tanmad ispatlanmaldr.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM8Temizlik TrleriPeriyodik derinlemesine temizlik:

Periyodik derinlemesine temizliin ka batchten sonra uygulanacan saptamak iin ve bu batch saysn sabitlemek iin ekipmandan toplanan rnek sonular incelenerek karar verilmelidir. Bunun iin ekipmandan her 5 batchte, 10 batchte, 15 batchte, 20 batchte, 25 batchte rnek toplanr.

rnekler bozunma rnleri asndan HPLC ile incelenir.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM9Temizlik Trlerirnekler Renk ve tanma asndan da incelenmelidir. Kampanyalarda da batch says sabitlenmelidir ve seilen batch says analitik veriler ile desteklenmelidir. Kampanya iin batch says sabitlendiinde , ekipman temizlik prosedr uygulanarak temizlik validasyonu gerekletirilmelidir. Bunun iin validasyon almas defa tekrarlanmaldr.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM10Temizlik Metotlar 1. Otomatik temizleme metodu: CIP (clean in place): ekipmann iinde gerekletirilen temizliktir. Temizlik zeltisi ekipmann iinde sirkle edilir. Zaman, scaklk ve uygun g seimi ile istenen temizlik salanm olur.2. Yar otomatik temizleme metodu : COP (clean out of place): baz ekipman paralar ancak ekipmandan ayrldktan sonra temizlenebilmektedir. Bu gibi durumlarda kirli paralar uygun tama kaplar ile temizlik alanna aktarlr, ykama makinalarnda temizleme zeltisi ile temizlenir.3. Elle temizleme metodu : El ve fralar ile yaplan fiziksel bir temizliktir.Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM11Deterjan SeimiBir ok deterjan tedarikisi deterjan kompozisyonu ile ilgili bilgi vermek istemez, bu durum kalnt tayini gelitirilmesine engel tekil eder. Firma, temizlik proses validasyonu ile kulland temizlik prosesin sadece rn kalntlarn deil, temizlik srasnda kulland deterjan kalntlarn da etkin bir ekilde uzaklatrdn ispatlamaldr. Alnan rneklerde ultra hassas analitik test metotlar ile yaplan analizlerde aktif maddeye rastlanmazken deterjan kalntlarna rastlanmtr. Deterjanlar retim prosesin bir paras deildir, onlar retim sisteminin temizliini kolaylatrmak iin kullanlrlar. Bunun iin kolayca uzaklatrlmalar gerekir. Aksi taktirde farkl bir deterjan seilmelidir.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM12Deterjan Seimi Deterjan seimi kriterleri:1. Temizlenecek kalnt tipine;2. Temizlik ekline (CIP, COP, elle temizlik); elle temizlik ekipmann bulunduu blgede yaplyorsa seilen temizleme malzemesi bu alan iin uygun olmal;,3. Malzemeler ile geimlilik zelliklerine;4. Ekolojik ve toksikolojik profiline;5. Uygun analitik metot ile saptanabilmesine baldr. Temizlik malzemesi tedarikisi sz konusu malzemeyi ppm cinsinden tayinini salayan metot ile ilgili bilgi vermelidir.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM13

Planlama & DokmantasyonTemizlik validasyonunu gerekletirmek iin uygun bir programnz olmaldr. Program u basamaklar iermelidir:1. Temizlik Validasyon Master Plan (VMP) hazrlanmaldr; 1.1 Aratrma basama: 1.1.1 Kalnt Limitlerinin hesaplanmas ( Kirletici belirleme ) a) aktif madde b) deterjan1.1.2. rnekleme metotlarn seimi ( Swab ve/veya alkalama suyu)1.1.3 Analitik metot seimi (analitik metot iin Recovery almas gerekletirilmelidir)1.1.4 Analiz iin kullanlacak Analitik Metodun laboratuvara adaptasyonu, 1.1.5 Metot validasyonu1.2. Planlama basama: retim ve KKL ekipmann belirlenmesi

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM14Planlama & Dokmantasyon2. TVda kullanlacak ekipmanlarn (retim ve KKL ekipmanlarnn) kalifiye edilmesi;

3. TVde kullanlacak ekipmanlar iin Temizlik Prosedrlerinin (SOP) hazrlanmas;

4. Valide edilecek temizlik prosedrleri iin Validasyon Protokollerinin hazrlanmas; 4.1 Ekipman tanmlamas 4.2 rnekleme noktalarn belirlenmesi 4.3 Yzey alan hesaplamalar 4.4 ematik belgeleme5. Uygulama basama: ekipman temizlii, rnekleme, rneklerin test edilmesi ve raporlanmas (Validasyon Raporunun hazrlanmas).6. Srekli izleme ve revalidasyon koullarnn belirlenmesi.Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM15TV iin rnekleme Metotlar1. alkalama rnei: byk yzey alanlarn rneklenmesinde; rutin olarak demonte edilmeyen paralarn rneklenmesinde (elek gibi swab ile rneklenmesi mmkn olmayan paralarda) kullanlr; alkalama basamanda kullanlan zc kalnty tamamen absorbe edecek zellikte olmaldr. Kalntlar suda tamamen znyorsa alkalamada su kullanlmaldr. Kalnt suda znmyorsa, organik zclerde znyorsa o zaman tabii ki organik zc kullanlr. Seilen organik zc (genellikle alkol kullanlr) toksik ve korozif olmamaldr.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM16TV iin rnekleme Metotlar2. Swab ile yzey rneklemesi: Otoriteler Swab rneklemesini tercih etmekte. Temizlenen yzeyden kalnty alabilecek, sonra da geri verecek uygun swab materyali ve uygun zc seilmelidir. Swab materyali partikl brakmamaldr, istenmeyen ilave kirlilikler retmemelidir.Suda znmeyen kalntlar iin Swab rneklemesi uygun bir seimdir.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM17TV iin rnekleme Metotlar3. Dier rnekleme metotlar: 3.1.Plasebo retimi kullanmak: Otoriteler bu rnekleme metoduna scak bakmyor (k vanasndaki kirliliin homojen dalmamas, plasebo partikl bykl ile kalnt partikl bykl farkl olduu taktirde homojen dalmn salanamamas).3.2.Buhar rneklemesi: baz firmalar ekipmanlarn temizlii iin buhar banyolar kullanr, banyodan kan suda kalnt tayin edilir. Bu yntem, kalntlarn suda ya da scak suda zndnde uygulanr. Dezavantaj: kullanlan buharn kalitesinin analiz zerindeki etkisi ve buhar elde etme sresi.Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM18TV iin rnekleme MetotlarTV rnekleme metotlar olarak genellikle: 1. Swab;2. alkalama suyu kullanlmaktadr;

Ayn ekipman iin gerekletirilen kalnt tayinini alkalama suyu ve swab ile yaparsak sonular ayn olur mu?

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM19TV iin rnekleme Metot Seimialkalama suyu sonucu ekipmann tm i yzeyinde bulunan kalnty temsil eder, swab sonucu ise ekipmann i yzeyinin snrl bir blmn, ou zaman worst case olarak seilen en kirli blmn temsil eder.Bu aklamalar nda yukarda sorduumuz sorunun cevab: Hayr olurdu. Temizlik validasyonunda kullanlacak rneklemenin (alkalama suyu ya da swab) seimi kalntnn znrlne bal deildir.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM20alkalama Suyu rneklemesi alkalama suyu ile rneklemenin Avantajlar

rnekleme kolayl Byk yzey alanlarndan ve porz alanlardan rnek alma imkan salamas.

alkalama suyu ile rneklemenin Dezavantajlar

Artklarn dalm homojen olmayabilir.Kalnt lokasyonlarnn saptanamay.Sonular asndan alkalama hacmi kritik bir deerdir.Kalnt znr olmayabilir ya da ekipman tkam olabilir. Kirli yer temizlendikten sonra alkalama suyu uurularak kalnt kalp kalmad kontrol yaplabilir.Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM21Swab ile rnek ToplamaSeilen Metodun Validasyonu iin gerekletirilecek % Geri Kazanm almalarnda orijinal ekipman kalnt ile kirletmek mmkn olmadndan (ekipman lokasyonu, pozisyonu ya da boyutu) bu almalarda kupon lar kullanlmaktadr. Kuponlar ekipmann orijinal malzemesinden yaplan 5x 5cm ya da 10x10 cm plakalardr ve onlarn kullanm, kalntnn ekipman yzeyine homojen dalm olduu varsaymna dayanmaktadr.Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM22Swab ile rnek ToplamaTemizlik validasyon almalarnda Swab ile rnekleme kritik bir basamaktr. Swab devinimi (hareketi), yzey ile swab arasnda fiziksel bir etkileimdir. Genellikle swab devinimi birka el basamandan oluur ve uygulamay gerekletiren operatrden operatre deikenlik gsterebilir.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM23Swab ile rnek ToplamaGeri kazanm tekrarlanabilir klmak iin sabit bir swab devinimi seilmelidir ve operatr bu konuda eitilmelidir.Swab ile rnekleme yapan operatr birka basama takip etmelidir:

1. Swab nce rnek zcs ile slatlmaldr, zc hacmi sabitlenmelidir ve analiz metodu olarak TOC kullanldnda rnekleme ncesi zcnn TOC deeri mutlaka llmelidir.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM24Swab ile rnek Toplama2. Swabn bir yz ile metal plakann yzeyi (kupon) yatay olarak , dier yz ile de dikey olarak taranmaldr.3. Swab kolu krlarak swab ucu santrifj tpne aktarlmaldr.4. Seilen hacimdeki (genellikle 10 ml) rnek zcs kullanlarak (geri kazanma zcs ya da ekstraksiyon zcs) swabtaki kalnt ultrasonik banyo yardmyla ekstre edilmelidir.5. Ekstre edilen rnek szlmeli ve HPLC ya da TOC ile analiz edilmelidir.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM25Swab ile rnek ToplamaKuponlarn rneklenmesi, gerek temizlik prosesin uygulanmasndan sonra gerekletirilecek rneklemeyi taklit etmelidir.Dikkate alnmas gereken baz noktalar: kullanlacak swab says, her swabn slatlmas iin kullanlan zc miktar, yzey zerindeki swab hareketinin tanmlanmas, yzeyin taranmasndaki swab hareket says (2 defa yatay, iki defa dikey), swab ile tarama sresi, ultrasonik banyoda bekletme sresi. Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM26Swab ile rnek ToplamaHer uygulamada 1.nci swab slak, 2.nci swab kuru kullanlr (kalan damlalarn alnmas iin). Ekstraksiyon metodunda bir ok faktr aratrlmaldr: santrifj hz ve sresi, ultrasonik banyoda bekletilme sresi, nihai rnek konsantrasyonu (i. e., 7, 10, 13 mg/swab) gibi.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM27Swab ile rnek ToplamaFiltre ve zc seimi:Temizlik validasyonunda filtre ve zc seimi de kritik bir basamaktr.Filtrasyon verimliliini saptamak iin : szlen ve szlmeyen rnekler analiz edilir, iki rnek iin elde edilen deerler karlatrlarak filtrasyon verimlilii hesaplanr.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM28rnekleme Metot Optimizasyonurnekleme metodu olarak swab seildiinde gerekletirilecek % Geri kazanm almas ile:Swab tipi;Ekstraksiyon zcs;alkalama sresi;Analiz edilmeden nce numunenin bekleme sresiNumunenin stabil kald sre optimize edilmi olur.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM29EU GMP ANNEX 15 (September 2001) & PIC/S, PI 006-3 (September 2007) Temizlik ValidasyonuKalnt veya bulamay saptayabilecek hassasiyette valide analitik metot kullanlmaldr (detection limit). Metodun geri kazanma dzeyi saptanmaldr.Kalnt limiti pratik, eriilebilir, dorulanabilir olmal ve en zararl kalntya dayanmaldr.Limitler rnn ve onun en zararl elemannn en az bilinen farmakolojik, toksikolojik veya fizyolojik aktivitesi ile saptanmaldr.TV iin Analitik Metot SeimiYk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM30Temizlik Validasyonunda Kullanlacak Analitik Metot iin GerekliliklerOtoriteler Temizlik Validasyonunda kullanlacak analitik metot iin aadaki drt kriterin nemini vurgulamaktadr.

1. Hassasiyet: kalnt limitlerini tayin edecek kadar hassas bir metot olmaldr.2. Pratiklik: metot pratik ve hzl olmaldr.3. ICH, FDA klavuzlarna uygun ekilde valide edilebilir olmaldr.4. Kalnt iin baarl bir % Geri kazanm tayini salamaldr.Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM31Temizlik Validasyonunda Kullanlacak Analitik Metot iin GerekliliklerTemizlik validasyonunda kullanlacak test metodu analiz rneinde mevcut dier maddelerin varlnda hedef maddeyi tespit yeteneine de sahip olmaldr. Spesifik olmaldr.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM32SpesifiklikSpesifiklik, analitik metodun sadece amalanan maddeyi veya maddeleri tayin edebilme yeteneidir.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM33SpesifiklikSpesifik metot: potansiyel kirleticilerin varlnda hedef maddeyi tayin eden metottur. rn. HPLC; TLCSpesifik olmayan metot: Ayn tepkiyi veren maddeleri dedekte eden metottur. rn. TOC; letkenlik

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM34Total Organik Karbon (TOC)TOC , organik maddelerin oksidasyonu sonucunda oluan CO2 tayinidir.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM35TOCTOC metodu non-spesifik olarak snflandrlmaktadr ve organik karbon ieren tm aktif maddelerin, eksipiyanlarn ve temizlik ajan kalntlarn saptanmas iin uygundur.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM36TOC TOC, rnekte bulunan tm organik karbonu tayin eder.Spesifik metotlar sadece hedef maddeyi tayin eden metotlardr. Ekipmana uygulanan temizlik prosedr sonrasnda alnan rnekte hedef madde bulunmad taktirde yorumumuz ne olur? Ekipman temizdir. Peki bu yorum gerei yanstyor mu sizce?

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM37CevapHayr.Neden?Spesifik metotlar, rnekte bulunan hedef maddesi dndaki maddeleri tayin etmek iin elverisizdir.Eer rnein TOC deeri, organik karbon kabul kriterinden daha dk ise ekipmann organik yapdaki kirliliklerden arndrldna emin olabiliriz.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM38

Kalnt suda znmyorsa HPLC kullanabilir miyiz?

Hayr.znrlk ifadesi tanmlanmas (Merck Index)

Klasifikasyonznrlk(g/ml)znrlk(ppm)TOC ile dedeksiyonSoluble> 1g/100 ml10.000 ppmEvetSlightly Soluble0.1 g/100 ml 1g/100 ml1.000 ppm10.000 ppmEvetInsoluble< 0.1 g/100 ml1.000 ppmEvetYk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM39TOCLiteratrde kalnt iin suda znmez, insoluble bilgisi yer alyorsa, bu kalntnn 1.000 ppmi suda znyor demektir. Bu miktar TOC ile tayin etmek mmkndr.Temizlik validasyonunda 10 ppmlik deerler saptanabilmelidir.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM40TOCInsoluble olarak kabul edilen kalntlar tayin etme imkan verir.Yksek hassasiyet salar.HPLCye nazaran daha ucuz.HPLCye nazaran daha ksa srede sonu verir, zaman tasarrufu salar.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM41neriBir ok firma temizlik validasyonunda HPLC kullanmakta. Peki, sizce bu yeterli midir?Temizlik validasyon almalarnda HPLCnin yannda TOC kullanm da nerilmektedir. TOC potansiyel olan tm organik kirlilikleri tayin edebilmekte, Worst-case metodu olarak kabul edilmekte.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM42neriYksek TOC deerine sahip olan rnek saptandnda ise kirleticinin hedef madde olup olmadn belirlemek amacyla HPLC analizi yaplabilir.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM43TOC iin zetNon-Spesifik (spesifik olmayan) bir metottur, bundan dolay organik karbon ieren tm moleklleri dedekte edebilir.Bu zellik TOC metodunu Worst-case metodu klmakta.TOC temizlik validasyon almalarnda kullanld gibi temizlik dorulama verification almalarnda da kullanlabilir.Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM44HPLC ve TOC Sonularnn Karlatrlmas1 ppmlik deer her iki metot iin ayn sonucu mu iaret eder?HPLC sonucu 1 ppm ise bizler bu sonucun nereden geldiini biliyoruz deil mi?Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM45TOC sonularnn yorumlanmasTOC ile elde edilen ppm ya da ppb deerleri zeltideki karbon konsantrasyonunu ya da zeltideki madde konsantrasyonunu ifade eder.Deerlendirmede hangisini kullandnzdan emin olmalsnz.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM46Kalntdaki % C MiktarKalntdaki % C miktar = (C atom arl) x (Mol. C says) x 100 (Maddenin MW)

TOC limiti (ppm C)(mg/cm2)(mg/L) = Kalnt arl (mg) ( % C)( 1 ) Hacim (L) 1000

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM47rnekKat Preparat% (w/w)1Laktoz742Aktif Madde123Magnezyum Stearat84Niasta6% C (w/w)% 391 ppm sonu1/0.39 = 2.56 ppm rnYk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM48TV iin TOC Metot ValidasyonuTV iin TOC metodu kullanlacaksa, seilmesi gereken validasyon parametreleri :% Geri kazanma (Recovery); Kesinlik; LQ; LD; Dorusallk ; Dorusal Aralk; Salamlk (Robustness); Spesifiklik; Hassaslk (Sensitivity) olmaldr.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM49TOC ile Spesifiklik (Seicilik)TOC metodunun analiz edilen maddede bulunan organik C iin spesifik olduunu gstermeliyiz.Bunun iin kuponun zerine bilinen miktarda organik madde, dolaysyla bilinen miktarda Organik C yaylr, kupon swab ile rneklenir, rnekler analiz edilir. Sonular incelenir, % Geri kazanm hesaplanr.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM50% Geri KazanmaGeri kazanma (Recovery), belirlenen rnekleme yntemi ile yzeyden geri alnan yzde kalnt miktardr.

Geri kazanma ve bu almann RSD si temizlik prosesin etkinliini ve gvenirliini deerlendirmek iin kullanlan parametrelerdir. Sonular rnekleme ynteminin (swab ve alkalama suyu) uygunluunu onaylamas gerekir.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM51Swab rnekleme metodu iin Spiking Teknii ile Geri Kazanm almasBilinen konsantrasyona sahip olan standart zelti hazrlanr. Konsantrasyonu yksek olan zeltiler daha stabil olurlar.Ekipman yzeyi ile ayn malzemeden hazrlanan 5x5 cm ya da 10x10 cm kupon yzeyine standart zeltinin bilinen miktar yaylr. Uygulamada, standart zelti pipet yardmyla kuponun tm yzeyine yaylr. Yayma ilemi uygulamas daha tutarl recovery sonular salad saptanmtr.apraz bulamay nlemek amacyla iyi laboratuvar teknikleri kullanlr.Kupon tamamen kurutulur.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM52Spiking TekniiKuruma ilemi tamamlandktan sonra kupon nce slak swab ile sonra kuru swab ile taranr. Swablar deney tpne aktarlarak rnek zeltisi hazrlanr. Spike Blank zeltisi hazrlanr (Spike Blanki: swab blanki, su blanki ve kupon blankinden oluur). Spike blanki ve rnek zeltisi seilen analitik metot ile analiz edilir. Sonu bize swab ile standardn ne kadarn geri kazandmz gsterir.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM53Swab ile rnekleme

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM54Spiking Teknii Eer seilen analiz metodu TOC ise Spike zeltisinde kullanlan suyun TOC deeri de ok nemlidir (rn. Yaklak 0.033 ppm gibi). Bu TOC deeri sonucu ok az etkiler, bu yzden ihmal edilebilir ama mutlaka bilinmeli ve kaydedilmelidir. almada kullanlan su temiz olmal ve bunun kayd da olmaldr.Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM55% Geri Kazanma%Geri kazanma hesaplanmas olduka basittir:

(geri alnan miktar/ uygulanan miktar) x 100

Pratikte % 100 geri kazanma elde etmek mmkn deildir.FDA klavuzlarnda minimum % 50 Geri kazanma (recovery) nerilmesine ramen kabul gren deer % 70tir.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM56TOC ile Dorusal AralkTOC yntemi temizlik validasyonu iin kullanlacaksa, worst case olarak belirlenen rn iin, Dorusal aralk almas o rnn LQ ile % 200 MAC konsantrasyon deerleri arasnda gerekletirilmelidir.Blank zeltisi: TOC Su: TOC deeri 0.10 mg/l ( 0.1 ppm) olan suEn dk Konsantrasyon :LQEn yksek Konsantrasyon: %200 MACYk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM57Swab ile Dorusal Aralk ve DorusallkICH ye gre en az 5 farkl konsantrasyon ile allr.Dorusal Aralk:Farkl konsantrasyonda kalnt ieren (farkl C kon. sahip) zeltiler hazrlanr, kuponlara yaylr, kuponlar swab ile rneklenir, swab zeltilerin TOC deerleri llr. C konsantrasyonu ve TOC deerleri kullanlarak grafik izilir, regresyon katsays hesaplanr, r > 0.95 olmaldr.Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM58Doruluk/KesinlikSwab doruluk almas, rnekleme ve analiz metodunun kalntnn yzeyden alnmasndaki yeteneini ve yeterliliini gsterir.Metot validasyonunun bir paras olarak doruluk/kesinlik almalar iin birka farkl yol mevcuttur.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM59Doruluk/Kesinlikzelti doruluu iin, kalnty ieren stok zeltisinden ekstraksiyon zeltisine ilave yaplr.Referans standart stok zeltisinden ekstraksiyon zeltisine farkl konsantrasyon elde etmek amacyla ilaveler yaplr. konsantrasyondan er lm gerekletirilerek kalntnn ekstraksiyon zeltisinden % Geri kazanm saptanm olur. Elde edilen doruluk deeri swab ve yzey % Geri kazanm ile karlatrlr.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM60Doruluk/KesinlikSwab doruluu, metodun kalnty swab yzeyinden geri alma yeteneidir.Swab doruluk almasnda, farkl konsantrasyondaki standart kalnt zeltilerinden (LQ, % 50, %100) er swaba ayr ayr spike gerekletirilir. Swablar metotta belirtilen ekstraksiyon zeltisi ve ekstraksiyon sresi ile ekstre edilir. Metotta belirtilen bekleme sresi sonunda LQ ve % 50 lik zeltilerinden er, % 100 zeltisinden ise 6 lm gerekletirilerek analiz tamamlanr.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM61Doruluk/KesinlikSwab doruluu iin Kabul Kriteri: %90 % Geri kazanm % 110 %RSD % 10Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM62Doruluk/KesinlikYzey doruluu ise metodun belirlenen yzeyden kalnty geri alma yeteneidir.Hazrlanan standart kalnt zeltilerinden (LQ, % 50, % 100) makine malzemesini taklit eden kuponlara ( genellikle 25 cm2 100 cm2) spikelar gerekletirilir. Her konsantrasyon iin kupon. Kuponlar kurutulur, swab ubuklar ile taranr, swablar ekstraksiyon zcs ile ekstre edilir, elde edilen zeltiler metottaki bekletme sresinin sonunda, her zeltiden er lm olmak zere analiz edilir.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM63Doruluk/KesinlikYzey doruluu iin Kabul Kriteri: %85 % Geri kazanm % 115 %RSD % 15

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM64Doruluk/KesinlikAra kesinlik/doruluk almas iin bir baka analist ile yukardaki alma tekrarlanabilir. Valide edilen temizlik prosedr birden fazla malzemeden oluan makine paralarna uygulanyorsa kesinlik/doruluk almas her malzeme iin ayr ayr ve her malzeme iin ayr iki analist tarafndan gerekletirilmelidir.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM65Doruluk Tayini(% Geri Kazanm)ICH/USP gre:En az 3 konsantrasyon seviyesinde 3er analiz tekrar ile (toplam 9 lm)lm sonularndan % Geri kazanm hesaplanr.

Temizlik validasyonunda kullanlan TOC metodu iin % Geri Kazanm : % 70

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM66TOC ile Kesinlik alkalama SuyuKesinlik (Precision): Ayn artlar altnda, ayn rnein analizinden elde edilen sonularn birbirine yaknldr.

TOC deerleri iin hesaplanan geri kazanma sonular : % 5 olmaldr.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM67TOC ile Kesinlik-Swab ile rneklemedeBu alma 2 farkl gnde, 2 farkl analist tarafndan, 2 x 3= 6 kupon ile gerekletirilmelidir ve elde edilen sonulardan swab geri kazanm hesaplanmaldr.Swab geri kazanm testi allacak her etkin madde iin ayr ayr yaplmaldr.Sonular her etkin madde iin en az 2x3=6 swab sonucun ortalamas olmaldr.Kabul kriteri: Swab iin geri kazanm % 75 - % 110 olmaldr.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM68TOC ile Dedeksiyon Limit TayiniLD tayini: Bu tayin cihazdan kaynaklanan grlt signali ile analiz edilen maddeden gelen signalin ayrt edilmesinde nemlidir. LD Signal grltsnden farkl olarak tespit edilen fakat miktar belirlenemeyen en kk madde miktardr.Dedeksiyon limiti iin Blank metodu kullanlmaldr. rnekleme olarak alkalama suyu kullanldnda blank : lm kaplarndan 10 adeti blank olarak kullanlan su ile doldurulur, vortexte 1-2 dakika kartrlr, analizden nce 1 saat bekletilir , TOC deerleri llr. Her kaptan 4er lm alnr. Sonular iin SD; RSD ve % 95 gven aral hesaplanr.Blank olarak su kullanldnda LD genellikle 50 ppb civarndadr.Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM69TOC ile Dedeksiyon Limit Tayinirnekleme olarak swab ubuu kullanldnda blank : lm kaplarndan 10 adeti blank olarak kullanlan su ile doldurulur, her birine 2 adet swab ubuu (rneklemede 1 noktadan numune almak iin kullanlan swab ubuu says kadar ) ilave edilir, vortexte 1- 2 dakika kartrlr, analizden nce 1 saat bekletilir , TOC deerleri llr. Her kaptan 4er lm alnr. Sonular iin SD; RSD ve % 95 gven aral hesaplanr.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM70TOC ile LQ tayiniKantitativ (LQ) limit tayini:Uygun Doruluk ve Kesinlikle saptanan en kk madde miktardr.LD deerine yakn olan analiz sonular organik maddelerin varln gsterir fakat miktarlarn doru gstermeyebilir.Analiz sonular LD ile LQ arasndaysa, bu sonular ilgilenen maddenin varln gsterir fakat miktarn doru gstermez.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM71TOC ile LQ tayiniBlank zeltisi olarak dk TOC deerine sahip olan su veya swap blankleri kullanlmaldr. Bylelikle gerek sudan, gerekse de cam malzemeden veya swaplardan gelebilecek etkileimler bertaraf edilmi olur. Blankler iin gerekletirilen lmlerin RSD hesaplanr. RSD deerini (3) ile arpm LD, on (10) ile arpm ise LQ deerini vermektedir.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM72TOC ile Salamlk (Robustness) TayiniFarkl operatr;Farkl Lot/ Tip swab, Numune iesi; kupon;Farkl TOC cihaz;Farkl gnlerde rnekleme;Farkl scaklklarda rnekleme;Farkl Lottaki kirletici;Bu deikenliklerin metodu etkilemediini ispatlanmas gerekir.Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM73StabiliteStandart Stok zeltilerin, alma (Working Standard) Standart larnn, Swablarn (Working Swab) ve alkalama suyu rneklerinin stabilitesi validasyon almasnn bir paras olarak kabul edilmeli ve allmaldr. Stabilite almalar, buzdolabnda bekletme, ktan koruyarak bekletme gibi farkl koullarda gerekletirilmeli ama oda koullarnda bekletme tercih edildii unutulmamaldr.Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM74StabiliteStabilite periyodunun belirlenmesi, temizlik validasyonu srasnda toplanan rneklerin salkl bir ekilde toplanmasn, uygun bir ekilde analiz alanna tanmasn ve uygun koullarda analiz edilmesini salamak iin nemlidir. Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM75Sistem Uygunluk Testleri (System Suitability Testing)USP: Kullanlan ekipmann periyodik olarak uygunluu gsterilmelidir.TOC:Sistem Uygunluk Testi iin,Reaktif Su Kontrol: Standart zelti ve Sistem Uygunluk zeltisinin hazrlanmasnda dk TOC deerine sahip olan su kullanlmal.Standart zelti: ekerin sudaki zeltisi, 500 ppb C zeltisi kullanlr.Sistem Uygunluk zeltisi: 1,4-Benzokinonun sudaki zeltisi, 500 ppb C.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM76Sistem Uygunluunun HesaplanmasReaktif Su TOC deeri: rwStandart zelti TOC deeri:rSSistem Uygunluk zeltisi TOC deeri: rSSCevap Uygunluu aadaki forml ile hesaplanr:100((rSS rw) / (rS - rw))Sistem Uygunluk Kriteri: Teorik cevabn% 85 < Cevap Uygunluu >%155Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM77Sistem Uygunluk TestiTOC ile QC de ister su analizi yaplsn ister validasyon, Sistem Uygunluu belli zaman aralklarnda mutlaka yaplmaldr.Sistem Uygunluk Testi ister 30 teste bir, ister ayda bir yaplsn, uygun bulunmad taktirde daha nce yaplan testlere geri dnlmeli ve test edilen rnler toplatlmaldr. Bu yzden bir ok firma bu testleri gnlk ya da her analizden nce yapmay tercih ediyor.Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM78Revalidasyon almasSwab ubuklarnn tipi ya da swab ile tarama ekli deitiinde tekrar valide edilmesi gerekenler: swab doruluu, yzey doruluu, yzey spesifikliidir (swab yzeyi deitiinde). Bu deiiklikler LD ve LQ iin revalidasyon gerektirmemektedir.

79Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBMRevalidasyon almasrnekleme metodu olarak alkalama suyu kullanld durumlarda ise: aktif madde/maddelerin sentez ynteminde deiiklik, rnde kompozisyon deiiklii, analitik prosedrde deiiklik olduu durumlarda revalidasyon almas gerekletirilmelidir.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM80Dzeltme faktrTemizlik validasyon almalarnda kullanlan rnekleme metodu ile kalntnn ne kadar geri alnd nemlidir. Geri kazanm almalar srasnda, kalntnn tamam geri alnamad durumlar iin Dzeltme faktr kullanlabilir: Dzeltme faktr ile ilgili kesin standart bir limit olmamasna ramen genellikle geri kazanm sonular % 70ten az olduu durumlarda kullanlr.ok dk Geri kazanm sonular elde edildiinde Dzeltme faktr kullanlmas anlaml deildir ve kullanlmamaldr (rn. % 10 Geri kazanm gibi) ,Dzeltme faktrleri validasyon almalar srasnda saptanmaldr, rutin izleme srasnda deil.Dzeltme faktrn belirleme almalar srasnda elde edilen sonular tutarl ve tekrarlanabilir olmaldr.Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM81Su Sistemlerin Validasyonunda TOC Kullanm

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM82SuSu iinde bulunan safszlklar:Organik ve norganik safszlklar;Mikrobiyal kontaminasyon;Endotoksin;Partikl kontaminasyonu.Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM8383SuDk kalitedeki suyun kullanm:rn degradasyonuna;rn kontaminasyonuna;rn kaybna neden olur.Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM84SuUSP Farmastik amalar iin kullanlacak suyun kalite zellikleri ile ilgili bilgi ierir. Farmastik kaliteye sahip olan su retme sistemleri saflatrma, datm ve depolama istasyonlarndan oluur. Bu blm, su saflatrma sistemlerinin validasyonu ve kalifikasyonu ile ilgili rehberlik eden bilgiler ierir. TOC, iletkenlik ve mikrobiyolojik testler validasyon programnn ayrlmaz bir parasn oluturur.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM85SuFarmakopelerde Enjektabl Su (Water for Injection (WFI)) ve Saf Su (Purified Water (PW) blmleri yer almaktadr. Parenteral zeltilerinde Enjektabl Su (WFI) , Saf Su (PW) ise parenteral olmayan dozaj formlarnda kullanlmaldr. Su rneklerinde Total Organik Karbon (USP ) ve Su letkenlii (USP ) testleri sz konusu blmlerde aklanan gereksinimlerini karlamak iin gerekletirilmelidir.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM86TOC TestiTotal Organik Karbon (USP ) testi su iinde bulunan organik maddelerin Karbon olarak dolayl tayinidir.TOC testi su saflatrma ve datma sisteminin performans izlemesini de salamaktadr.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM87SuUSP, okside olan maddeler testini TOC ile deitirdi. Bu maddeler aslnda organik kirleticilerdi. norganik kirleticiler ise letkenlik testi ile takibe alnd. Ar metaller testi dndaki tm inorganik kimyasal testler (Ammonia, Calcium, Carbon dioxide, Chloride, Sulfate) blm dnda brakld.

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM88Su SistemiURURSTEKNK SPEK.SATICI LE GRMEDZAYN SPEK.DQTESS MALYETTESS IQPQ1OQPQ2PQ3TESS ONAYLAMAYk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM89PQ1Ama: 2 ila 4 hafta aras srede (10 ila 20 ign aras) youn rnekleme ile rneklerin Farmakopede belirtilen fiziksel, kimyasal ve mikrobiyolojik gereklilikleri karladn gstererek sisteminin istenen kalitede su rettiini ispatlamak.Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM90PQ2Ama: 2 ila 4 hafta aras srede (10 ila 20 ign aras) sistemin istenilen kalitede su saladn ispatlamak iin gerekletirilir.PQ1 aamasnda olduu gibi, PQ2de de youn ve uzun rnekleme ve test etme plan uygulanr, kontrol limitlerinin seimi iin temel oluturacak veri toplanmas salanr.PQ2 aamas sistemin salamln (robustness) onaylamak iin gerekletirilmelidir. Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM91PQ3Ama: Bu aama mevsimsel deiiklikleri kapsayacak kadar uzun (12 aya kadar) olmaldr. Tm sistemin yeterli performans ile altn gsteren rnekleme planna sahip olmaldr. Uygun gerekelere sahipseniz ve bu gerekeleri aklarsanz rneklendirmeyi haftalk ya da iki haftada bir gerekletirebilirsiniz.Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM92PQ3PQ3n sonunda Validasyon raporu yazlmadan nce tm sapmalar deerlendirilmeli ve kapanmaldr.Rutin analitik sonularn ve trendlerinin izlenmesine devam edilmelidir.Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM93PQ3FDA :PQ phase is complete when the firm has a full years worth of data (Guide to Inspection of High Purity Water Systems - July 1993)

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM94Srekli zlemeBu aamadaki rnekleme skl PQ3 gibi olmaldr.Bu aamada on-line ve off-line rnekleme bir arada kullanlabilir ve seilen rnekleme noktalar sistemi temsil eder nitelikte olmaldr.Elde edilen analiz sonular iin trendler hazrlanmal ve deerlendirilmelidir.Trend d (OOT) sonular aratrlmaldr.Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM95Validasyon KaytlarValidasyon tamamlandnda:

Tesis iletim SOPsi;Operatr eitim planlar ve kaytlar;Rutin izleme iin sistem deikenlerin tanmlanmas;Planl bakm program;Yedek para ynetim program;Alarm ynetim SOPsi;Sistem dekontaminasyon SOPsi;Kalibrasyon program;Re-start SOPsi;rnekleme SOPsi (Scak su rnekleme;rnek nokta dn);

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM96Teekkrler

Yk.Kim.Mh.Samiye Fcolu / AKADEMIA YBM97