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Atualizações sobreTecido Adiposo Marrom
André Ricardo Fuck (R3 Endocrinologia)
Orientadores:Prof. Dra. Rosana Radominski
Prof. Dr. Henrique Suplicy
Tecido Adiposo marrom
1551: Conrad Gessner• Presença em roedores
Exclusivo dos mamíferos:• Roedores • Hibernantes• Recém-nascidos
Século 20: • Vários Estudos• Ausente / Atrofiado em adultos
Adipócito Branco:
Energia (80-95% TG)
Isolante térmico
Proteção mecânica
Adipocinas Capacidade Adaptativa!Adipócito Marrom:
Termogênese
Metabolismo
Exposição ao frio
Transição útero-ambiente
Adipócito Branco:
Citoplasma e núcleo periféricos
Unilocular
conforme TG
Leptina
Adipócito Marrom: Mitocôndrias
Multilocular
Vascularização
60 – 100g
UCP1
N. Eng J. Med, 2009
Termogênese Adaptativa
• Taxa metabólica basal
• Homeotermia
• Processo digestivo
Termogênese Facultativa:
• Musculatura (tremor / atividade física)
• Tecido adiposo marrom (estimulada pelo frio e dieta)
Termogênese Obrigatória (essencial à vida):
Obesity Journal, 2013
Simpático Periférico (Noradrenalina)
β-3 adrenérgicos
Lipólise
AMPc
PKA
Mitocôndrias (UCP1)
Desperdício Energético
SNC (Necessidade de calor)
Calor
UCP1 (Termogenina)
Nicholls et al. Biochemical Society, 2001
1972: Peter Mitchells- Condução anormal de íons na mitocôndria- Proteína desacopladora??
1960: Tecido Adiposo Marrom:- Mitocôndrias- Inervação Simpática- Termogênese (substrato: ácidos graxos)
1977: Proteína de 32kDa- potente metabolizadora de ácidos graxos- Desperdício energético em forma de calor- Ratos: aumento de 4X no gasto energético (frio)
1985: DNA da UCP1 sequenciado
Tipos de UCP:UCP1: Adipócito marrom
UCP2: Vários tecidos
UCP3: Musc. Esquelético
UCP4 e 5: Cérebro
Fosforilação Oxidativa: ATP sintase → H+ → ATP
UCP1: - Proteína desacopladora
- Membrana mitocondrial
- Marcador único do TAM
- Baixa eficiência
Nedergaard, Cell Metabolism, 2010
Desacoplamento (UCP) → Calor (ao invés de ATP)
• Hibernoma Supraclavicular• PET-CT (F-FDG)• Feocromocitoma
NEJM (Abril de 2009):
Identification and Importance of Brown Adipose Tissue in Adult Humans Cypess et al.
Cold-Activated Brown Adipose Tissue in Healthy Men Lichtenbelt et al.
Functional Adipose Tissue in Healthy Adults Lidell et al.
Ressurgimento:
Retrospectivo (2003-2006) / 1.972 pctes (3.640 PET-CT)
Pacientes operados: biópsia de tecido adiposo (IHQ / UCP1)
Cypess et al. N. Eng J. Med, 2009
Cypess et al. N. Eng J. Med, 2009
• 24 Homens saudáveis (IMC: 10 < 25 e 14 > 25)
• PET-CT (frio e calor)
Lichtenbelt et al. N. Eng J. Med, 2009
Lichtenbelt et al. N. Eng J. Med, 2009
• 5 voluntários (20-50 anos)
• PET-CT (frio e calor)
Lidell et al. N. Eng J. Med, 2009
Lidell et al. N. Eng J. Med, 2009
• Biópsia guiada pela PET-CT em 3 dos 5 voluntários:
Lidell et al. N. Eng J. Med, 2009
Tecido Adiposo Marrom em Humanos (Revisão)
• Miócitos e adipócitos marrons clássicos: origem comum
• 2 tipos de adipócitos marrons (Myf5 + e -)
• Myf5 (+)
– Interescapular
– Suprarrenal
– Veias
• Myf5 (-)
– Células recrutadas
– Entremeio do TAB
Enerbäck, Int. J. Obesity, 2010 & Nature Med, 2012
“Browning Effect”
Enerbäck S, Nature Rev. Endocrinol, 2013
• Tecido Adiposo Bege (induzido):
• Expressão de UCP1, se ativados• Em meio ao tecido adiposo branco• Myf5 (–)• Fatores regulatórios (PRDM16, FGF21, Irisina, β-3)
Lidell & Enerbäck, Nature Rev. Endocrinol, 2010
Diferenciação dos Adipócitos
Localização anatômica, expressão genética e caracterização funcional de gordura marrom de pescoço de humanos
Cypess et al. Nature Med, 2013
• Tecido adiposo do pescoço humano (3 indivíduos)
• Identificado geneticamente 3 tipos de tecido adiposo
Irisina
• Exercício aumenta a expressão de PGC1α
• Expressão de PGC1α produção de FNDC5
• FNDC5: proteína de membrana celular
Irisina
Boström et al. Nature Med, 2012
Exercício efeito “browning” (induz adipócito bege)Spiegelman 2008, Enerbäck 2010, Ravussin 2011
• Miocina (presente também em humanos)– Alta em pessoas que se exercitam– Relação inversa com IMC e resistência insulínica
• Irisina UCP1 no TAB (mediado pelo PPARα)
• Não identificou receptor de membrana
• Estudos subsequentes: dados contraditórios
IRISINA
Boström et al. Nature Med, 2012
Farmacoterapia
Como utilizar o TAM terapeuticamente?
• Manter tônus Simpático e Tireoideano
•. Aumentar tônus simpático / adrenérgico?
– Cafeína
– Teofilina
– Sibutramina
– Efedrina
•. Estímulo via SNC?
– Capsaicina
– Mentol
Irisina?
FGF-21?
PRDM16?
Whittle et al. Trends in Pharmacological Sciences, 2013
XX
Em Resumo
• O tecido adiposo marrom está presente em adultos, em especial naqueles com taxa de gordura corporal mais baixa e menor IMC
• Pelo fato de ser termogênico, usando como substrato ácidos graxos e glicose, possuí potenciais terapêuticos para obesidade e distúrbios metabólicos.
• A termogênese acontece via UCP1, proteína da membrana mitocondrial que permite a oxidação de ácidos graxos desacoplada da formação de ATP, descarregando a energia gerada no movimento de prótons, em forma de calor
Em Resumo
• Adipócitos marrons clássicos e musculatura esquelética possuem o mesmo progenitor (Myf5+). Adipócitos brancos e beges (recrutáveis) possuem uma célula precursora comum (Myf5-).
• Apesar dos possíveis efeitos metabólicos positivos da irisina, nada, até o momento, conseguiu ser reproduzido em humanos.
• Até o momento, não se descobriu nada capaz de mimetizar o efeito da exposição ao frio na estimulação de tecido adiposo marrom e bege.
“As forças naturais, as que estão dentro de ti, serão as que curarão tuas doenças”
Hipócrates