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Aula_Farmácia Hospitalar_281013_Producao de Medicamentos Estereis
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PRODUÇÃO DE MEDICAMENTOS ESTÉREIS NA FARMÁCIA HOSPITALAR
Prof. Dr. Jefferson Pessoa [email protected]
PRODUÇÃO E MANIPULAÇÃO DE MEDICAMENTOS
Preparação: procedimento farmacotécnico para obtenção deproduto manipulado, compreendendo a avaliaçãofarmacêutica da prescrição, a manipulação, fracionamentode produtos industrializados, envase, rotulagem econservação das preparações.
Manipulação: conjunto de operações farmacotécnicas, coma finalidade de elaborar preparações magistrais e oficinais efracionar especialidades farmacêuticas para uso humano.
PRODUÇÃO E MANIPULAÇÃO DE MEDICAMENTOS
Preparação Magistral: preparada na farmácia, a partir deum prescrição de profissional habilitado, destinada a umpaciente individualizado, e que estabeleça em detalhes suacomposição, forma farmacêutica, posologia e modo de usar;
Preparação Oficinal: preparada na farmácia e cuja fórmulaconsta no Formulário Nacional ou em FormuláriosInternacionais reconhecidos pela ANVISA.
PRODUÇÃO DE MEDICAMENTOS (BPF)
Todas as operações envolvidas no preparo de determinadoproduto farmacêutico desde o recebimento de materiais doalmoxarifado, passando pelo processamento e embalagem,até obtenção do produto terminado.
RDC nº 210/2003 (substituída pela RDC 17/2010)
RDC nº 17/2010: Dispões sobre as Boas Práticas deFabricação de Medicamentos (BPF).
RDC nº 67/2007: Regulamento técnico que institui BoasPráticas de Manipulação em Farmácias (BPMF).
LEGISLAÇÕES
RDC n°. 67/2007 (ANVISA): “Boas Práticas deManipulação”, para a Farmácia Magistral”.
RDC n°. 220/2004 (ANVISA): “Regulamento técnicode funcionamento para os serviços de terapiaantineoplásica”.
RDC n°. 344/1998 (ANVISA): “Regulamento técnicosobre substâncias e medicamentos sujeitos acontrole especial”;RDC n°. 272/1998 (ANVISA): “Regulamento técnicopara a terapia de nutrição parenteral”.
PRODUÇÃO E MANIPULAÇÃO DE MEDICAMENTOS
O procedimento de manipular está compreendido emalgumas atividades:
manipulação de fórmulas magistrais ou oficinais;
fracionamento de medicamentos;
manipulação de nutrição parenteral padrão (NPP);
manipulação de citostáticos;
tecnologia farmacêutica.
PRODUÇÃO E MANIPULAÇÃO DE MEDICAMENTOS
Existe uma linha tênue que separa a manipulação daprodução;Caso venha a produzir medicamentos, o hospital estarárealizando uma atividade de maior amplitude se comparadaà manipulação;A produção configura uma atividade semi ou industrial(produção em maior escala).
PRODUÇÃO E MANIPULAÇÃO DE MEDICAMENTOS
A farmácia hospitalar pode, em situações justificáveis,manipular ou até produzir seus próprios medicamentos:
assegurar o abastecimento de produto com comprovadavantagem terapêutica (falta no mercado ou fabricaçãodescontinuada);ausência de fornecedores (questões de qualidade ouinexistência de fornecedor);
custos (custo da produção própria é inferior ao daindustrializada);
adequação da dose e da forma farmacêutica (dose:pediatria e UTIs neonatais; formas farmacêuticas combaixa estabilidade, utilização imediata);
CRITÉRIOS PARA PRODUÇÃO/MANIPULAÇÃO
Caso seja aprovada a iniciativa, alguns pré‐requisitos devemser seguidos:
adequação às exigências legais;área apropriada;equipamentos;protocolos operacionais padrão (POPs);especificações de produtos e instrução de trabalho (Its);qualificação técnica dos profissionais envolvidos;programação para a produção;análise de custos (produção e fixos);política de qualidade.
Requisitos Essenciais dos Produtos Estéreis
Ausência de contaminação (estéril)
Ausência de toxinas residuais (apirogênico)
Ausência de material particuladoCondições ambientais adequadasEquipamentos apropriadosUtilização de técnicas assépticasContaminação: da morbidade e mortalidade depacientes
Métodos de Esterilização
Esterilização por meios físicos
Esterilização por meios químicos
Calor úmido sob pressãoCalor secoRadiação ionizanteRadiação não ionizante
Esterilizantes (EtOH; H2O2, glutaraldeído)
Filtração esterilizante
Desinfecção e Anti‐sepsia
Auxilia no controle de contaminação
Desinfetantes
Desinfecção de áreas e equipamentosRedução e eliminação do “bioburden”
Degermantes Anti‐sépticos/Soluções Alcoólicas
Minimizar a contaminação proveniente dahigienização inadequada das mãosTreinamento sobre a correta lavagem das mãos
APECIH – Guideline, 2008
SBCC ‐ Oliveira, 2005
Deve ser adequado ao cenário produtivo
O desinfetante ideal
Natureza do microrganismo
Mazzola e cols., 2006
Nº e localização dos microrganismos
Propriedades físico‐químicas do desinfetante
Potência do agente desinfetanteSubstâncias incompatíveis
Metodologia de detecção
ANVSA Port. 15, 23/09/88
Ordem decrescente de resistência
Esporos bacterianos
Mycobacteria
Vírus não lipídicos
Bacillus subtilis, Clostridium sporogenes
M. tuberculosis var. bovisMycobacteria não tuberculosa
FungosLevedurasBactérias vegetativas
Pseudomonas aeruginosaStaphylococcus aureusSalmonella cholearaesuisEnterococci SBCC ‐ Oliveira, 2005
Concentrações usuais de desinfetantes
Produto [ ] aq. indicada Nível de atividade
Glutaraldeído Variável Alto a intermediário
Orto‐ftaladeído 0,5 % Alto
Peróxido de hidrogênio 3 a 6 % Alto a intermediário
Formaldeído 1 a 8% Alto a baixo
Dióxido de cloro Variável Alto
Ácido peracético Variável Alto
Compostos clorados 500 a 5000 ppm Intermediário
Alcoóis 70% Intermediário
Compostos fenólicos 0,5 a 3 % Intermediário a baixo
C. amônio quartenário 0,1 a 0,2 % Baixo
Qtº > [ ], < T de ação
Agentes Anti‐sépticos
Digluconato de clorexidina: pele e mucosa bucal
ANVS, Decreto nº 79044 de 5 de janeiro de 1977
Incompatibilidade c/ tensoativos aniônicos, Cl‐, CO32‐,
SO42‐
Alcoóis são voláteis e não deixam resíduos
Desinfecção periódica c/ álcool reduz de formasignificativa o risco de contaminação
ideal para anti‐sepsia das mãos antes do início doprocesso produtivo
Associação clorexidina + solução alcoólica possuiefeito sinérgico
ANVS, Resolução nº 79 de 28 de agosto de 2000
Áreas negligenciadas durante a lavagem das mãos
Laurence, JC . J Hosp Infection, 1985
Áreas negligenciadas durante a lavagem das mãos
Técnicas assépticas
Solução estéril: preparação a partir de componentesestéreis e não estéreis
Reembalagem
Fracionamento
Risco de comprometimento da esterilidade inicialLima, HA. Int J Pharm Compounding, 1999
Reconstituição
Diluição
Método para a manipulação de produtos estéreisProcedimentos que evitam a contaminação doproduto por microrganismos e partículas
Técnicas assépticas: ambiente adequado
Interrupção do fluxo de ar
Turbulência ou movimentos rápidos
Ausência de limpeza ou desinfecção
Área controlada ou área limpa
Cabine de segurança biológica p/ as preparações
Área controlada ou área limpa
Cabine de segurança biológica p/ as preparações
Utilização de dispositivos automáticos (bombas)
Críticos: lavagem das mãos, manipulação de seringas,agulhas, ampolas e frascos
Técnicas assépticas: limpeza de fluxo laminar
ESTERILIZAÇÃO DE MATERIAIS PARA A CULTURA DE CÉLULAS
Esterilização por meios físicos
Esterilização por meios químicos
Calor úmido sob pressãoCalor secoRadiação ionizanteRadiação não ionizante
Esterilizantes (EtO; H2O2, glutaraldeído)
Filtração esterilizante
Calor úmido sob pressão (autoclave 121‐135°C/15 ‐ 45’)
Termocoagulação (T + P + U)
Determinação do tempo: v, d, carga microbiana
Validação (3x ciclos de carga máxima)
Bioindicador (ciclo à ciclo: B. stearothermophilus)1 x 106 ‐ ATCC 7953
56ºC, 24 h
(+) Oxidação de constituintes intracelulares por condução;
Vidrarias, instrumentos, agulhas, seringas de vitro, etc;
Pós inorgânicos (talco, argila), óleos (vaselina);
Validação (3x ciclos de carga máxima);
Bioindicador (ciclo à ciclo: B. atrophaeus).
Calor seco (estufa 170 ‐ 300°C/ 30’ a 2 h)
(+) Não deixa resíduos
(+) Alto poder de penetração (produtos embaladas)
(‐) Alterações químicas ou físicas(‐) Alterações em polímeros e proteínas
Bioindicador (ciclo à ciclo: esporos de B. pumilus)
Radiação ionizante (radiação gama Co60)
(+) Danos ao DNA (formação de dímeros de timina)
(‐) Ação superficial (água, líquidos e superfícies)
(+) Redução da carga microbiana (desinfecção)
Radiação não‐ionizante (UV, 200‐280 nm)
ESTERILIZAÇÃO DE MATERIAIS POR FILTRAÇÃO
Remoção mecânica
Membrana compatível c/ solução filtrante
Teste de desafio da Membrana (B. diminuta)
B. diminuta: suspensão 107 UFC/cm2, pressão 30 psi
Teste de integridade não destrutivo (“ponto de bolha”)
Filtração Esterilizante: 0,22 µm
FONTES DE CONTAMINAÇÃO
Ar Pessoas
Produtos Processo
Materiais Equipamentos
Contaminação por Pessoas
Emissões
Descamação
Respiração e Fumo
Alimentação
Roupas, jóias, cosméticos
Interferências
Movimento
Contaminação pela Maquiagem
Tipo Sombra p/ olhos
“Blush”
Pó de arroz
Batom
Máscara (cílios)
Nº de partículas 82 milhões
600 milhões
270 milhões
1 bilhão
3 bilhões
Total = aprox. 5 bilhões partículas ≥ 0,3 μm
Emissão de Partículas em Função da Atividade
AtividadePessoa imóvel
Mover cabeça/braço
Levantando‐se
Andando
Subindo escada
Nº de partículas 100 mil
500 mil
2,5 milhões
5 milhões
10 milhõesPartículas ~ 0,3μm (Fonte: NASA)
CONSTRUÇÃO DE SALA LIMPA: PONTO DE VISTA DO FARMACÊUTICO
ATENDIMENTO ÀS NORMAS GMP
RDC n° 67 de 08 de outubro de 2007RDC nº 17 de 2010Portaria nº 272 de 08 de abril de 1998USP – Capitulo <797>Guidelines / PIC – Pharmaceutical Inspection ConventionCFR 21 cGMPASEAN - Association of South East Asia NationsEEC - European Economic Community - Guide to GMP
ATENDIMENTO ÀS LEGISLAÇÕES SANITÁRIAS (Quanto às orientações sobre salas limpas)ATENDIMENTO ÀS ATIVIDADES DE OPERAÇÃO NA SALA LIMPA
Controles AmbientaisQualificações / CertificaçõesExecução e Validações dos processos
ATENÇÃO ÀS NORMAS GMP
Portaria 272/1998 (Nutrição Parenteral)
RDC 67/2007 (Fórmulas Magistrais)
RDC 17/2010 (Indústria Farmacêutica)
Não existem legislações sanitárias voltadasespecificamente à construção de Salas Limpas
Normas de BPF aplicáveis à construção de salas limpas
RDC no 67/07 (BPMF – Grupo IV: BPMPE)
IV.4. InstalaçõesCritérios do Projeto
Movimento mínimo de pessoas
Observação e controle facilitados
Área Grau B:
Nelas todas as operações são visíveis de fora
IV
4.15.1
Área Limpa: Classe ISO 5 (100 partículas/pé cúbico de ar)
Superfícies expostas: lisas e impermeáveisOs materiais empregados devem:
Minimizar acúmulo ou liberação de partículas oumicro-organismos;Ser resistentes aos agentes de limpeza edesinfetantes.
Instalações com o mínimo de:
Portas de correr não devem ser empregadas
Área Limpa: superfícies que permitam a limpeza
Saliências
Prateleiras
Armários
Equipamentos
Forros selados
Tubulações e dutos sem espaços que dificultem a limpeza
RDC no 67/07 (IV. 5.)
5.1-5.
5.17.
Local para Realização de Operações Assépticas
Qdº possível Nem pia, nem ralo
Se necessário Em locais de menor risco
Sifões eficientes (s/ refluxo de ar e líquidos) e de fácil limpeza
Canaletas abertas e conectadas a ralos externos
I
Vestiário – área limpa
Local para higienização das mãos
Antecâmara fechada, insuflada de modo eficaz com ar filtradoDisposição interna que viabilize a mudança de roupa emvários estágios
Separados da entrada e saída
3.3.
RDC no 67/07
4.18.
Antecâmaras
Alarme sonoro e/ou luminoso quando houver aberturasimultânea das portas
O ar filtrado insuflado deve manter positiva a pressãointerna em comparação com o exterior
Zonas críticas: área de contato entre o ar filtrado comprodutos e/ou componentes limpos
4.18.2.
Área Limpa Sistema de Ventilação4.15.1
Sistema de Alarme
Atenção Especial
RDC no 67/07
patogênicos, tóxicos, radioativos, vírus ou bactérias
Operações especiais Pressão Negativa4.18.3
DescontaminaçãoIV. 4.10 Instalações adequadas
Condições Especiais
Processos Diferenciados
Suprimento de ar Diferenciais de pressão
Tratamento do ar Saída da área limpa
RDC no 67/07
Tipos de materiais:
Sistema de Ar(ventilação)
RDC no 67/07
RDC no 67/07
Planejamento dos Equipamentos Critérios
Finalidade
10.
Localização e suporte
Operações de manutenção e reparo
Esterilização após remontagemRemoção p/ manutenção ou conserto:
5.
5. Sanitização Sala Limpa
Boas Práticas de FabricaçãoMateriais empregados na construçãoSubstâncias saneantes
A
Monitoramento (ar e superfícies)Intervalos pré-definidosContagem de partículas viáveisResultado dos Acompanhamentos
Métricas e Indicadores
Avaliação e liberação da produção
Manutenção e / ou validações
DECISÕES
RDC no 67/07
BMapa de Risco, Alertas e Ações Previstas
Qualidade do ar / Superfícies / Operações
PREPARO DOS ANTINEOPLÁSICOS - LEGISLAÇÃO
Garantia da Qualidade (item 8)
Controles ambientais / equipamentos; Exposição de placas;Contagem de UFC’s das mãos do operador.
RDC 67/2007 Farmácias de Manipulação
Portaria 272 / 1998 Nutrição Parenteral
RDC 220 / 2004 Antineoplásicos
Boas Práticas de Manipulação de Produtos Estéreis
Conceito de sala limpa similar a legislação da indústriaBaseada na RDC 17/2010
Salas Limpas: Menor volume de informações que RDC 17
Operações sem esterilização terminal: envase asséptico
LEGISLAÇÕES
Indústria Farmacêutica
Farmácias de Manipulação
EstéreisCRÍTICO
Capítulo < 797 > da USP 2006Manipulação de Produtos Estéreis
Operações em Salas Limpas
Classificação por partículas
Técnicas assépticas
Classificação de Riscos
“Layout” de Salas Limpas
Capítulo < 797 > da USP
Atendimento às Atividades de Operação na Sala Limpa
Atendimento às Atividades de Operação na Sala Limpa
Controles Ambientais
Dados para o dimensionamento das Salas Limpas
Balanceamento e regulagem do sistema HVAC
Resultados esperados X Classificação da Sala Limpa
Diretrizes na Certificação
Das Salas LimpasEquipamentos de Fluxo Unidirecional
USP Capítulo <1116>
Classificação das Salas Limpas Qt° à presença de partículas
Metodologias, Instrumentação/Equipamentos :
P/ Quantificação de Partículas Viáveis no Ar
P/ Amostragem de Superfícies
Quantificação de Contaminantes Viáveis
Fatores Críticos e Critérios :
P/ Implementação de Sistema de Controle Ambiental
P/ Planos de Amostragem e Nível de Evidência
Níveis Microbiológicos de Alerta e Ação
Avaliação Operacional das Condições Microbiológicas do Envase Asséptico de Produtos em Salas Limpas
Atendimento às Atividades de Operação na Sala Limpa
QUALIFICAÇÕES / CERTIFICAÇÕES – SALAS LIMPAS
Equipamentos de produção: envasadores,estufas, autoclaves, etc.
Fluxos unidirecionais
HVAC – Fator Crítico no Projeto – Variáveis:
Pressão do Ambiente Controlado
Filtração do Ar insuflado
Velocidade e direção do fluxo do Ar dentro do Ambiente Controlado
Quantidade de Partículas em suspensão (espectro de tamanhos)
Vazão de Ar insuflado com relação ao volume do Ambiente
Contenção e extração de Pós e Contaminantes gerados no Ambiente
Temperatura e umidade relativa - Controle Microbiológico
Atendimento às Atividades de Operação na Sala Limpa
Normas ISONBR 14644-1, 14644-2 e 14644-4
Diretrizes para a elaboração dos Protocolos de Qualificação
Testes realizados na qualificação de instalação, operação eperformance do HVAC:
Fluxo Unidirecional
Vazão e teste de uniformidade de velocidadePressurização em cascata
Contagem de partículas em suspensãoTemperatura e umidade relativaNível de ruído e vibraçãoIluminação / Penetração por induçãoTempo de recuperação / Paralelismo
Atendimento às Atividades de Operação na Sala Limpa
Fluxo Não UnidirecionalConjunto de filtragem HEPA – Estanqueidade eIntegridadeEscaneamento da superfície filtrante ou no fluxo total
EXECUÇÃO E VALIDAÇÕES DOS PROCESSO – SALAS LIMPAS
Inúmeros processos produtivos: muitas variáveis na validaçãoEx.: Processos de Envase Asséptico - São vulneráveis
Ao gradiente de pressão entre as salas, número de trocas
Quantidade de partículas viáveis e não viáveis
Ex.: Processos de Validação de Limpeza – São dependentesCaracterísticas do produto, da técnica de limpeza, do agente
de limpeza e dos componentes de construção
Materiais das paredes, forro, pisos, acessórios e equipamentos
Acabamento entre as juntas dos materiais
Estanqueidade das portas, “pass-throughs”, forros
Projeto, instalação e qualificação adequada do HVAC
Intertravamento entre as portas de ambientes críticos
Critérios de aceitabilidade na definição dos materiais
Não serem favoráveis à proliferação microbiana
Ter alta resistência aos impactos
Estabilidade Física
Promover estanqueidade
Possuir superfícies lisas e contínuasPossuir resistência aos agentes de limpeza e sanitização (corrosão)
Garantir estabilidade ao longo do tempo
EXECUÇÃO E VALIDAÇÕES DOS PROCESSO – SALAS LIMPAS
Tabela comparativa entre SSM (Superfície Sólida Mineral) e Aço Inox:
EXECUÇÃO E VALIDAÇÕES DOS PROCESSO – SALAS LIMPAS
PAREDES
Poliuretano Injetado (PUR)
Poliisocianurato (PIR)
Poliuretano Expandido (EPS)
Colméia de alumínioFórmica
PVC
SSM
Aço inox
Chapa galvanizada com pintura epóxi
Chapa de aço com pintura epóxi
Alumínio com pintura epóxi
Vidro temperado / Aço inox
Revestimento
Núcleo Isolante
EXECUÇÃO E VALIDAÇÕES DOS PROCESSO – SALAS LIMPAS
NBR 14050 – PISOS – SALA LIMPASistema de Revestimento de alto desempenho à base
de resinas epoxídicas e agregados minerais
Textura LisaEm função da rotina (constante derramamento de líquido):
Utilizar textura antiderrapante adequada
Pinturas à base de :Epóxi
Resinas Poliuretânicas, Ester vinílicas e Metacrílicas
Pisos em cristais quartzo ou microesferas vidro selados
Piso vinílico em manta - Monolíticos
EXECUÇÃO E VALIDAÇÕES DOS PROCESSO – SALAS LIMPAS
TETOS / FORROS
Estanqueidade do Forro:Deve evitar a contaminação proveniente da parte superior
Forro filtrante – mais utilizado em Salas ISO Classe 5
Forro Falso auto-portante
Forro leve de fechamento em chapa de aço
EXECUÇÃO E VALIDAÇÕES DOS PROCESSO – SALAS LIMPAS
ACABAMENTOS E ACESSÓRIOS
Perfis de alumínio / aço inox
Cantos arredondados de alumínio anodizado
Luminárias
Visores estanques com vidro duplo
“Pass-Through” em aço inox, SSMPortas simples, estanques, duplas e de correr em alumíniopintado epóxiSistema de intertravamento eletromecânico, eletromagnético
EXECUÇÃO E VALIDAÇÕES DOS PROCESSO – SALAS LIMPAS
“Committee for European Normalization (CEN)”“International Standards Organization (ISO)”
Desde 1992
Criação de normas de padronizaçãoControle de contaminação ambiental – Classificação da limpeza do ar
EN/ISO 14644-1
Instituto Americano IESTCancelamento da Federal Standard 209Substituição pela ISO 14644 (parte 1 e 2)
Brasil – Cancelamento da NBR 13700, baseada na FS209Substituição pela NBRISO 14644
As normas da família ISO 14644 constituem hoje a base paraconstrução e operação de Salas Limpas e ambientescontrolados associados
EXECUÇÃO E VALIDAÇÕES DOS PROCESSO – SALAS LIMPAS
NORMAS DA FAMÍLIA ISO 14644
Classificação da limpeza do ar Sistema de Classificação de partículas
Especificações para testes e monitoramento
Metrologia e Métodos de Teste - instrumentação
Projeto, construção e Partida Questões Críticas e exemplos de controle de contaminação
Operações de Salas Limpas Exigências operacionais: limpeza, peças de vestuário, instruções de operadores, manutenção e registros
Teminologia: significado de palavras-chaves da ISO 14644
Dispositivos de Separação, caixas de luvas, Isoladores e Mini-Ambientes (Não considera a aplicação prática)
Contaminação Molecular (crítico em microeletrônica)
14644-1
14644-2
14644-3
14644-4
14644-5
14644-6
14644-7
14644-8
Normas da Família 14698
Apoio técnico na HACCP
Estrutura Necessária
Avaliação de Riscos
Estabelecimento de níveis de controle inicial
Avaliação e interpretação de dados de biocontaminação
Medição da eficiência de Processos de limpeza e/ou desinfecção
Superfícies inertes contendo biofilmes ou solos úmidos Biocontaminados
Zoneamento de risco e desenvolvimento de plano de monitoramento
14698-2
14698-3
14698-1
NBRISO 14644-4Projeto, Construção e Critérios e Partida
Anexo A – Control and Segregation ConceptsConceito de Área de Controle de Contaminação
Modelos de direcionamento de Fluxo de Ar“Layout” e distribuição de materiais dentro de fluxos unidirecionais
Aplicações relaciondas à proteção do produto, operador ou ambiente
Anexo B – Classification Examples
Anexo C – Approval of an Installation
Anexo D – Layout of an Installation
Anexo E – Construction and Materials
Anexo F – Enviromental Control of Cleanrooms
Anexo G – Control of Air Cleanliness
Exemplo de conceito de área de controle de contaminação
MANIPULAÇÃO
DIFERENÇAS ENTRE FLUXOS LAMINARES E CAPELAS DE SEGURANÇA BIOLÓGICA
Cabine de Segurança Biológica
Modelos de direcionamento de fluxo
Distúrbios de fluxos unidirecionais
Controle de Contaminação
Conceitos
Sala limpa da NASA para análise de amostras espaciais
Sala limpa na China, para fabricação de materiais
médico hospitalares
Tipos de Construção
Sala limpa de fabricante de componentes eletrônicos
(chips)
Tipos de Construção
Sala limpa em módulos independentes (box in the box)
Sala limpa utilizada como depósito (componentes
eletrônicos)
Sala limpa utilizada para produção de espéculos
vaginais na China
Tipos de Construção
Cabines de Fluxo Unidirecional
Sala limpa com forro filtrante e retorno pelo piso
Tipos de Construção
Tipos de ConstruçãoSala limpa utilizada no enchimento de frascos de vidro
A maior dificuldade no mundo para as pessoas não é a deaceitar Novas Idéias mas a de esquecer as Velhas Idéias
John Maynard Keynes