aumentata distruzione(emolitica)

difetto intrinseco

difetto estrinseco

AEAagenti fisici o chimiciinfezionifarmaciipersplenismo

emoglobinopatiedifetti di membranadifetti enzimaticiporfirie

Disordini dell’ EMOGLOBINA

DISORDINI dell’ EME(porfirie,

anemia sideropenicaIntossicazione da CO)

DISORDINI della GLOBINA

(Talassemia, emoglobinopatie strutturali)

DISORDINI della GLOBINA

DISORDINIQUANTITATIVI

(thalassemia)

DISORDINIQUALITATIVI

(emoglobinopatie strutturali)

Catena Catena SOLUBILITA’ STABILITA’

AFFINITA’per l’Ossigeno

disordini Strutturali

Hb

Malattie correlate ad

un danno nella sintesi

di Hb

Disordini Strutturali di

Hb associati a ridotta sintesi

di Hb

Disordini Acquisiti

HbPersistenza

di HbF

Anemia falciforme thalassemia Hb Lepore

Intossicazione

Da CO

Disordini dell’ EMOGLOBINA

Beta talassemia: incidenza in Italia

TALASSEMIE

• Sono un gruppo di anemie ereditarie caratterizzate da una ridotta o abolita produzione di catene peptidiche che formano l’emoglobina, ciò porta ad una ridotta sopravvivenza dei globuli rossi.

• L’emoglobina (Hb) è costituita da una parte proteica (globina) costituita da catene alfa, beta, delta e gamma, ed il gruppo prostetico dell’eme, che contiene nuclei tetrapirrolici con il ferro al centro della struttura, si ossida e trasporta l’ossigeno per cederlo ai tessuti.

• Distinguiamo una Hb normale costituita: da 2 + 2 catene, così divisa:• -HbA1 o dell’adulto, con catene a2 e b2;• -HbA2 anch’essa dell’adulto, con catene

a2 e d2;• -Hb F o fetale, con catene a2 e g2

Talassemia

• Il difetto è di tipo genetico e può

interessare solo le catene ( talassemia ),• solo le catene ( talassemia ) • o in forma combinata le catene e d (d - talassemia )

I geni dell’emoglobina

ALFA TALASSEMIAIl difetto è nella coppia di geni di ciascun cromosoma 16• in condizioni normali avremo genotipo aa/aa • mentre nelle forme talassemiche potremmo avere:

• danno di una sola coppia di geni aa/a-, portatore sano• danno di entrambe le coppie di un cromosoma con formula aa/--,

talassemico• danno di una coppia su entrambi i cromosomi con formula a-/a-

talassemico• danno a 3 coppie di geni --/a-, malattia molto grave• danno a tutte e 4 le coppie --/--, morte fetale

• Nel soggetto talassemico l’anemia è conseguenza del danno nella struttura dell’emoglobina che modifica la struttura dei GR che o sono talmente immaturi che muoiono nel midollo osseo che li produce o vengono distrutti a livello della milza con conseguente iper-lavoro ed ingrossamento.

BETA TALASSEMIA

I meccanismi molecolari alla base del difetto sono molteplici, la gravità della malattia dipende dal fatto che la riduzione o la mancata produzione di catene beta sia omozigote od eterozigote; viene indicata con b° la mancanza di entrambi i geni e con b+ la mancanza di un solo gene, pertanto:

  omozigote eterozigote

b+talassemia maioro intermedia

talassemia minor

b° talassemia maior

talassemia minor o intermediaNelle forme delta-beta vanno valutate le singole combinazioni:

  omozigote eterozigote

d°b° talassemia intermedia

talassemia minor

d+b+ non descritta portatore sano

Genitori

Figli

2 genitori sani potranno avere il 100% dei figli sani;

2 genitori malati potranno avere il 100% dei figli malati;

Genitori

Figli

Genitori

Figli

1 genitore sano ed 1 malato possono avere il 100% dei figli portatori;

1 genitore portatore ed 1 genitore sano potranno avere il 50% dei figli sani ed il 50% portatori;

Genitori

Figli

Genitori

Figli

1 genitore malato ed 1 portatore possono avere il 25% dei figli malati ed il 75% dei figli portatori

2 genitori portatori potranno avere: il 50% dei figli portatori;

il 25% dei figli sani;il 25% dei figli malati;

Genitori

Figli

Midollo emopoietico - talassemia: la colorazione di Pearls rivela la presenza di ferro

Gli eritrociti mostrano quasi totale assenza di emoglobina

B- talassemia major o morbo di Cooley• E’ la forma più grave di anemia emolitica congenita• manifestazioni : 4°-6° mese di vita quando l’Hb fetale comincia

ad essere sostituita da Hb a catene alfa – beta.• peso e statura inferiori alla norma,• cute pallida:combinazione di ittero e accumulo di melanina• la facies “mongoloide” con ossa zigomatiche prominenti, ossa

craniche ispessite, radice del naso infossata ed allargamento della mandibola con male occlusione;

• Costante è una cardiomegalia dovuta alla mancanza di O2 e all’accumulo di Fe nel miocardio;

• Epato e spleno-megalia, quest’ultima può determinare compressione dello stomaco e del rene sinistro;

• la maggior parte di questi segni può essere ridotta se il paziente viene regolarmente trasfuso;

• Per l’insorgenza di una serie di complicanze come emorragie, infezioni e per l’accumulo di ferro a livello cardiaco e scompenso, questi pazienti non sopravvivono oltre l’adolescenza.

b-talassemia intermedia• Ha una gravità intermedia: • sviluppo psichico e fisico normale, • le deformazioni ossee sono lievi o assenti,• il pallore è variabile a seconda del grado di

anemia,• costante è l’aumento del volume del fegato e della

milza con la presenza spesso di calcoli biliari e la presenza di ulcere a livello dei malleoli.

• La sopravvivenza è variabile data la variabilità del quadro clinico ed ematologico, in alcuni casi è abbastanza lunga anche in assenza di terapia emotrasfusionale

b-talassemia minor

• E’ la forma eterozigote della b-talassemia,• il soggetto è cronicamente anemico sin

dall’infanzia con anemia non grave, • rilevata per caso da esami ematochimici.

• La sintomatologia talvolta è limitata ai sintomi generali dell’anemia, in altri casi si può anche osservare un colorito giallognolo della cute dovuto all’ittero, mentre l’aumento del volume della milza è scarso.

DIAGNOSI -TALASSEMIA ETEROZIGOTE

- Sospetto per familiarità e/o microcitemia- Lieve anemia (Hb 9,5 – 11,5 g/dl) con GR aumentati (5- 6,5 x 106/l), riduzione MCV (60-75 /l) ed MCH.- Controllare sideremia: se normale eseguire elettroforesi Hb: diagnosi se HbA2 >3-3,5%.- Se sideropenia, normalizzare sideremia prima di elettroforesi.

Diagnosi pre-natale

• Biopsia dei villi coriali, mediante amniocentesi oppure con la fetoscopia.

• Con la biopsia dei villi coriali si ottiene il DNA fetale nel primo trimestre di gravidanza, con l’amniocentesi lo si ottiene dalla 17-18°settimana di gestazione mentre la fetoscopia l’epoca del prelievo di DNA è tra la 19-21°settimana.

• la fetoscopia è la più rischiosain epoca tardiva di gestazione si ricorre direttamente al prelievo di sangue dal feto.

Fattori Precipitanti per le crisi acute A.Precedute da infezioni per il 25% dei casi B.Freddo per vasospasmo riflesso

Sintomi: Episodi Acuti Vaso-Occlusivi A. Soggetti sotto i 18 anni B. Crisi dolorose ricorrenti C. Dolori addominali, articolari, alla schiena

Lab: A.Anemia B. Conta dei Reticolociti <1%

Le crisi acute si risolvono spontaneamente in 7-10 giorni

Anemia cellule falciformi (II)

• Anemia falciforme è causata dalla sostituzione di una singola base nucleotidica nel gene codificante per la catena Beta dell’emoglobina

• La sostituzione causa il rimpiazzo dell’aa, glutamato (idrofilico e polare) con la valina (idrofobico e non-polare)

• Quindi l’ emoglobina è meno solubile in acqua ed in particolare a pH acido.

               

                      

Cromatografia bidimensionale di (Emoglobina A) normale e mutante (cellule falciformi, Emoglobina S)

                                          

                  

Emoglobine principali

A A, M, alcune Hb instabili F F S S, D, G, Lepore C C, E, A2, O Arab

madre

padre

figlio neonato

figlia 7 anni

variabilita’ del quadro clinico = variabile quantita’ di HbS

VIII. Complications A. Hematuria in Sickle Cell Anemia 1.Most common Sickle Cell Anemia complication B. Priapism in Sickle Cell Anemia C. Cerebrovascular Accident in Sickle Cell Anemia D. Avascular Necrosis of Femoral Head E. Splenic Sequestration and Infarct 1.See Asplenic F. Chronic organ damage 1. Lung 2. Kidney (Chronic Renal Failure) 3 .Liver 4. Skin (Chronic skin ulcers) G. Congestive Heart Failure H. Eye complications 1. Proliferative retinopathy 2. Retinal Infarcts 3. Retinal Detachment 4. Vitreous Hemorrhage I. Jaundice (Unconjugated Hyperbilirubinemia) L. Cholelithiasis

Anemia cellule falciformi (III)

infarti splenici necrosi teste femorali

ANEMIE DA AUMENTATA DISTRUZIONE

• 1) Anemie emolitiche, dovute ad una accelerata distruzione di GR maturi per

• a) cause intrinseche al globulo stesso (da difetto di membrana o da difetto enzimatico)

• b) per cause estrinseche, es. anticorpi.

aumentata distruzione(emolitica)

difetto intrinseco

difetto estrinseco

AEAagenti fisici o chimiciinfezionifarmaciipersplenismo

difetti di membranadifetti enzimaticiporfirieemoglobinopatiePNH

ANEMIE EMOLITICHE PER CAUSE INTRINSECHE AL GLOBULO ROSSO.

• Anemie emolitiche congenite da alterazioni della membrana del GR.

• Sferocitosi ereditaria, o ittero emolitico di Minchowski-Chaffard), anemia, ittero e splenomegalia, microsferocitosi, diminuita resistenza osmotica delle emazie, turricefalia, ulcere croniche alle gambe; essa  è dovuta alla carenza di spectrina che consente un assetto di membrana tra lipidi e proteine, insieme all'anchirina;

• • Ellissocitosi ereditaria: il qudro clinico è simile a

quello della sferocitosi con la differenza che le emazie hanno una forma ellittica, ed il colesterolo si colloca ai due estremi del globulo rosso.

anemia da aumentata distruzione di RBC

reticolociti alti/normali

• aumentata distruzione di RBC nel sangue periferico• assenza di eritropoiesi inefficace a livello midollare• iperplasia eritroide a livello midollare

Anemia emolitica:

emolisi normale

Midollo normocellulare(rapporto L:E alto)

Iperplasia eritroide(rapporto L:E basso)

Iperplasia eritroide in anemia emolitica

Anemia emolitica:

aumentata distruzione a livello periferico dei RBC per:• emolisi intravascolare• emolisi extravascolare

INTRAVASCOLARE EXTRAVASCOLARE--------------------------------------------------------------------

striscio periferico schistociti sferocitiaptoglobina assente/bassa normale/lieve riduzioneemoglobina urine ++ assenteemosiderina urine ++ assenteCoombs diretto negativo positivoLDH aumentata aumentatabilirubina indiretta aumentata aumentata

--------------------------------------------------------------------

emolisi intravascolare ed extravascolare

Sintomi clinici e di laboratorio

• Clinici– secondari all’anemia– Secondari allo stato emolitico (ittero)– splenomegalia

• Laboratorio– Ridotta sopravvivenza eritrocitaria (Cr51)– Tests di Coombs diretti positivo per Ig e per C3 (forme

gravi) – reticolociti, bilirubina indiretta, LDH– aptoglobina– escrezione bilinogeni urinari e fecali– Sferociti, poichilociti, lieve macrocitosi, policromasia– Talora eritroblasti in circolo– Iperplasia eritroide nel midollo osseo

ittero cutaneo

ittero sclerale

emolisi extravascolare - splenomegalia

emoglobinuria (emolisi intravascolare)

microscopicamacroscopica

Emosiderinuria: colorazione di sedimento urinario con Blu di Prussia

Emosiderinuria: colorazione di sedimento urinario con Blu di Prussia

Membrana di eritrocita

Spectrina a & b

actina

ankirina

glicoforina

normale membrana dei RBC:

ankyrin ankyrin

actin actin

anemia emolitica da difetto intrinseco di membrana

milza

SFEROCITOSI, EREDITARIA

Autosomal dominant (1:5000)

ADDOME: Fegato: ittero Tratto biliare: calcoli Milza: splenomegalia

HEMATOLOGY : Sferocitosi anemia emolitica Reticolocitosi

SFEROCITOSI, EREDITARIA

LABORATORIO: Aumentata conta dei reticulociti Iperbilirubinemia Aumentata fragilità osmoticatest di Coombs Negativo Elevated MCHC

BASI MOLECULARI : - mutazioni nel gene dell’ ankirina1- mutazioni nel gene della spectrina beta-1- mutazioni nel gene della proteina eritrocitica 4.2 gene- mutazioni nel gene della membrana banda 3

Classificazione clinica della sferocitosi ereditaria

portatore lieve moderata moderata grave Hbs grave

Hb normale 11-15 8-12 6-8 < 6

reticolociti 1-3 3-8 + 8 > 10 > 10

bilirubina 0-1 1-2 + 2 2-3 > 3

spectrina 100 80-100 50-80 40-80 20-50

sferocit. assente lieve presente presente presente

fragilita’ normale normale/ osmotica

aumento fragilita’ osmotica

target cellssferocitosi

schistociticellule falciformi

aumentata distruzione(emolitica)

difetto intrinseco

difetto estrinseco

AEAagenti fisici o chimiciinfezionifarmaciipersplenismo

difetti di membranadifetti enzimaticiporfirieemoglobinopatiePNH

anemie emolitiche da deficit enzimatici:

anemia emolitiche non-sferocitiche

da difetto della G6PD

da difetto della PK (97% delle forme non da G6PD)

autosomiche recessive eccetto G6PD (X-linked)

ANEMIE EMOLITICHE PER CAUSE INTRINSECHE AL GR.

• Anemie emolitiche enzimopeniche. Dovute ad alterazioni congenite degli enzimi implicati nel metabolismo cellulare glucidico e di sostanze a questo correlate, per cui ne derivano alterazione del GR e scarsa resistenza globulare fino alla lisi; infatti il GR trae energia dal metabolismo glucidico. Esse sono:

• Deficit G6PDH. Anemia non sferocitica, caratterizzata da crisi emolitiche acute a seguito di episodi di ingestione o inalazione di polline di fave o di composti chimici ossidanti (ac. acetilsalicilico, CAF, trimethoprim, sulfametossipiridina, isoniazide, metildopa, ac. nalidixico, piperazina ecc.).

Sintomi: brivido scuotente, vomito, dolori addominali e lombari, ittero e subittero.

Il globulo rosso necessita di una fonte di energia per:

1) mantenere il ferro dell’Hb in forma ridotta (Fe++);

2) mantenere alti livelli di K+ e bassi di livelli di Ca++ intracitoplasmatici

3) mantenere ridotti i gruppi sulfidrilici di Hb, enzimi e membrana

4) mantenere forma biconcava

Fonte di energia = glucosio

1) il globulo rosso maturo non ha piu’ ciclo di Krebs

glicolisi anaerobia --> ATP, 2-3DPG, NADHglicolisi ossidativa --> via dei pentoso fosfati --> NADPH

Genesi

• Il deficit di glucosio 6 fosfato deidrogenasi (G6PDH) è una malattia ereditaria X-linked caratterizzata da anemia emolitica acuta a carattere episodico e, in rari casi, anemia cronica.

• La manifestazione clinica più pericolosa è l'iperbilirubinemia neonatale.

• Sono note circa 130 mutazioni distribuite lungo tutto il gene costituito da 13 esoni e 12 introni, che codifica per una proteina di 515 aminoacidi.

• La proteina enzimatica interviene nel metabolismo di pentosofosfati ed ha la funzione di mantenere costante il potenziale riducente dell'eritrocita.

DEFICIT G6PD: PATOGENESI ANEMIA

La scarsa attività enzimatica riduce la disponibilità di NADPH, indispensabile a glutatione-reduttasi per rigenerare GSH da GSSG.

In carenza di GSH, Hb suscettibile a stress ossidativi (farmaci): ossidazione dei gruppi SH di cisteina, distacco di EME e precipitazione di globina corpi di Heinz.

glucosio

glicolisi anaerobia glicolisi ossidativa

NADPH

attivita’ anti-ossidante

glutatione

NADH

ATP

2-3DPG

riduzione metemoglobina

modulazioneaffinita’

Hb ossigeno

metabolismo acido lattico

DEFICIT G6PD: PATOGENESI ANEMIA

- I corpi di Heinz rendono rigido il GR che resta intrappolato nei capillari splenici ed emolizza.

- Alcuni GR perdono corpo di Heinz e parte di membrana e tornano in circolo.

- Nei casi più gravi emolisi intravascolare anche extra-splenica.

- I GR più giovani hanno > corredo enzimatico e sono più resistenti all’ emolisi.

• L’enzima G6PDH catalizza il primo passaggio della via metabolica del ciclo dei pentosi (esosi monofosfati) in cui si produce NADPH (riduce il glutatione e protegge le membrane).

• Il difetto si manifesta solo per esposizione a fattori scatenanti (ingestione di fave, stress ossidativo come digiuno, infezioni, somministrazione di farmaci ossidanti

• La variante mediterranea è quella scatenata da ingestione di fave; quella afro-americana da stress ossidativo o farmaci.

• Alcune mutazioni danno grave anemia emolitica cronica anche in assenza di fattori scatenanti.

GLUCOSE-6-PHOSPHATE DEHYDROGENASE; G6PD (I)

X-linked (10% world population)

High frequency in Africans, Mediterraneans and Asians

maschi emozigoti e femmine omozigoti

espressione variabile in femmine eterozigoti (inattivazione casuale cromosoma X)

protezione nei confronti della malaria

Class 1: Deficienza Enzimatica con anemia emolitica cronica nonsferocitica Class 2: Deficienza Enzimatica Severa Class 3: Deficienza Enzimatica da moderata a lieve Class 4: Deficienza Enzimatica molto lieve Class 5: Aumentata attività enzimatica

GLUCOSE-6-PHOSPHATE DEHYDROGENASE; G6PD (II)

Pelle : ItteroGastroenterico: Splenomegalia Colelitiasi Colecistiti Eme: Anemia emolitica Congenita nonsferocitica Episodi di anemia emolitica anemia Normocitica anemia Normocromica Favismo anemie emolitiche idotte da farmci Lab : deficienza di Glucosio -6-phosphate dehydrogenase fragilità osmotica Normale

Gruppi di sostanze prodotti e nomi commerciali

SULFAMIDICI tutti

NITROFURANICInitrofurantoina (Furadantin, Nitrofurin), furaziolidone, furaltadone, nitrofurazone.

ANTIMALARICI primachina, plasmachina, atebrin.

ANTIPIRETICI E ANALGESICI

Acido acetilsalicilico (Cemirit, Aspro, Aspirina, Kilios, Vivin C), acetofenetidina, acetanilide, fenacetina, aminopirina (Piramidon, Farmidone) antipirina e associazioni tra vari composti (Saridon, Uniplus, Polagin).

ANTIBIOTICI E CHEMIOTERAPICI

Cloramfenicolo (Chemicetina, Farmicetina), Acido nalidixico (Nalissina, Neg-gram, Urodixin, Urovalidin), P.A.S. e P.A.B.

MEDICAMENTI VARI

blu di metilene, B.A.L., Vitamina K idrosolubile (Konakion), fenilidrazina, chinidina, trinitrotoluene, probenecid, naftalina (vapori).

ALIMENTIfave (è pericoloso anche solo transitare in un campo di fave o nelle sue vicinanze), piselli.

DEFICIT DI PK

- Autosomico recessivo. - Produzione di isoenzima qualitativamente inefficiente o quantitativamente ridotto. - Il deficit di piruvato-chinasi determina inefficienza della glicolisi anaerobia e carenza di ATP.

- Emolisi cronica per ridotta sopravvivenza eritrocitaria.

DEFICIT DI PK

- Anemia di gravità variabile, normocromica e normocitica.

- Esami di laboratorio indicativi di emolisi.

- Test di autoemolisi (incubazione per 48 h a 37°C) positivo.

- Attività enzimatica ridotta.

-TERAPIA: splenectomia nei casi gravi.

anemia emolitica da carenza di piruvato kinasi (PK)

DEFICIENZA DI PIRUVATO KINASI, PK

Skin : ItteroGI : Splenomegaly Cholelithiasis Cholecystitis Heme : Hemolytic anemia Normocytic anemia Normochromic anemia Persistent thrombocytosis Vascular: Carotid artery thromboses Lab: PK-1 deficiency Normal osmotic fragility Inheritance: Autosomal recessive with multiple alleles

ANEMIE EMOLITICHE PER CAUSE INTRINSECHE AL GR

Emoglobinopatie. • Anemia emolitica drepanocitica o a cellule falciformi,

trasmessa come carattere autosomico recessivo, caratterizzata da drepanociti (emazie a falce) per la presenza di una Hb anomala (HbS dal 15 al 90% ).

• Anemia microdrepanocitica o M. di Silvestroni-Bianco, dovuta ad una doppia eterozigosi per il gene HbS e per quello della b-talassemia. Le crisi di falcizzazione sono iniziate da infezioni, acidosi, febbre, ipossiemia, per cui si dovrebbe prevenire l’episodio febbrile con paracetamolo.

• Emoglobinuria parossistica notturna o M. di Marchiafava e Micheli. E’ dovuta ad una particolare ipersensibilità alla lisi da parte del complemento, caratterizzata da emoglobinemia, emosideruria ed episodi recidivanti di crisi emolitiche acute con brividi, febbre, dolori ed emoglobinuria che iniziano prevalentemente durante il sonno e si accompagnano a complicanze trombotiche.

Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria I. Pathophysiology A. Rare intrinsic RBC membrane defect (PIGA) B. Increased RBC sensitivity to complement damage II. Symptoms and signs A. Chronic Anemia B. Abdominal pain C. Retrosternal pain D. Lumbar back pain E. Superficial migratory thrombophlebitis F. Nocturnal Hemoglobinuria

III. Complications A. Acute Myelocytic Leukemia (5-10%) B. Thrombotic Complications C. Chronic Anemia

D. Aplastic anemia

ANEMIE EMOLITICHE PER CAUSE ESTRINSECHE AL G R.

1) da sequestro splenico nelle condizioni di ipersplenismo da malattie mieloproliferative, cirrosi epatica, infiammatorie ecc;

2) da cause immunologiche: anticorpi caldi tipo IgG, anticorpi freddi del tipo IgM, anticorpi freddi dell’emoglobinuria parossistica a frigore); isoanticorpi es. incompatibilità materno-fetale; incidenti trasfusionali

3) anticorpi rivolti contro apteni farmaco-correlati, es.

penicillina e chinidina, alfa metildopa;

4) anemia emolitica traumatica per difetti macrovascolari, impianto di protesi valvolari, porpora trombocitopenica;

5) anemia da cause tossiche: veleno di ragno, serpenti.

aumentata distruzione(emolitica)

difetto intrinseco

difetto estrinseco

AEAagenti fisici o chimiciinfezionifarmaciipersplenismo

difetti di membranadifetti enzimaticiporfirieemoglobinopatiePNH

ANEMIE IMMUNOEMOLITICHE DA ISOANTICORPI

1. anemie emolitiche post-trasfusionali2. anemie emolitiche del neonato da isoimmunizzazione

materno.fetale

Anemie emolitiche post-trasfusionali provocate dalla distruzione dei GR del donatore o del ricevente.Il primo caso si può verificare in pazienti già trasfusi in passato che hanno sviluppato anticorpi anti Rh; la gravità della reazione dipende dalla quantità di emazie trasfuse e dalla quantità di anticorpi presenti

SintomatologiaSubito dopo l’inizio della trasfusione, il paziente riferisce cefalea, dolori lombari,brividi, palpitazioni, tachicardia, nausea e vomito, la febbre compare successivamente.Compaiono i segni di una anemia ed entro 12 ore si nota ittero; quando la distruzione è massiva il rischio più grave è quello di uno shock irreversibile con insufficienza renale acuta.

Secondo caso, raramente, viene trasfuso per errore o per estrema necessità, sangue di gruppo O contente anticorpi anti A e anti B a pazienti di gruppo A o di gruppo B; se la quantità di questi anticorpi è bassa l’organismo del ricevente li distrugge se è alta si verifica l’anemia

Isoimmunizzazione materno-fetale Segni clinici• Anemia, • Ittero, • Spleno ed epatomegalia e, nei pazienti non trattati, l’ittero

nucleare con danno a livello cerebrale e complicanze neurologiche tali da provocare la morte.

• La gravità: forma lieve • forma emolitica grave che si manifesta dopo circa 24-36 ore

con ittero ed anemia fino ad una forma gravissima che può dare morte del feto o del neonato dopo pochi giorni dalla nascita.

Diagnosi• Prima della nascita ci si basa:

1. sulla presenza di isoanticorpi anti D nel siero della madre2. sull’esame del liquido amniotico in cui si valuta la concentrazione di bilirubina indice di un’aumentata distruzione dei GR fetali

• Dopo la nascita la diagnosi è immunologia e si basa sull’incompatibilità materno-fetale e sul test di Coombs che va eseguito sul sangue del cordone ombelicale.

Terapia

• Durante la gravidanza quando i dati di laboratorio indicano la presenza di una forma grave, è utile anticipare il travaglio anche alla 34 ° settimana ma se dovesse sorgere il rischio di morte intrauterina, si farà plasmaferesi della madre (per eliminare gli anticorpi circolanti) e trasfusione intrauterina del feto.Alla nascita in tutti i casi in cui vi siano segni di anemia, è necessario eseguire una trasfusione in modo da eliminare dal circolo del neonato i globuli rossi ricoperti di anticorpi.

CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE EMOLITICHE AUTOIMMUNI (AEA)

• Anemie emolitiche autoimmuni da anticorpi misti– Idiopatiche– Secondarie (m. linfoproliferative – m. autoimmuni)

• Anemie emolitiche autoimmuni indotte da farmaci– Farmaci che inducono la produzione di autoanticorpi– Farmaci che agiscono come apteni– Farmaci che agiscono mediante la formazione di immunocomplessi

• Anemie emolitiche autoimmuni da anticorpi caldi– Idiopatiche– Secondarie (m. linfoproliferative – m. autoimmuni)

• Anemie emolitiche autoimmuni da anticorpi freddi– Idiopatiche– Secondarie

– Acute transitorie (infezioni)– Croniche (m. linfoproliferative)

Isoimmunizzazione materno-fetale

E’ la causa più comune di ittero neonatale non fisiologico.

Il passaggio di Ig materne attraverso la placenta, provoca la distruzione dei GR del feto qualora questi presentino un antigene di gruppo ereditato dal padre ed estraneo alla madre; la forma più frequente è l’incompatibilità verso l’Rh.

La madre è Rh - già immunizzata e il feto Rh+; al momento del parto quando il passaggio di sangue tra madre e

feto è massivo, si verifica l’anemia fetale.

Il rischio di malattia emolitica del neonato è minimo alla I° gravidanza, perché il passaggio di sangue si riduce al momento del parto e perché si formano IgM che non superano la placenta.

In caso di una II° gravidanza incompatibile, i primi GR fetali che entrano nel circolo materno, provocano una rapida produzione di anticorpi IgG in grado di attraversare la placenta ed attaccare i GR del neonato.

Autoimmune Hemolytic Anemia A. Warm Antibody (Usually IgG) 1. Idiopathic Hemolytic Anemia 2. Lymphoma 3. Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) 4. Systemic Lupus Erythematosus (SLE) 5. Medications a. Methyldopa b. Penicillin c. Quinine d. Quinidine e. Isoniazid f. Sulfonamide B. Cold Antibody 1. Cold Agglutinin Disease (IgM) a. Mycoplasma pneumonia or other infection b. Infectious Mononucleosis c. Lymphoma d. Idiopathic 2. Paroxysmal Cold Hemoglobinuria (IgG) a. Syphilis b. Viral Infection

Anemie emolitiche autoimmuni.

• Rappresentano un gruppo importante di anemie, secondarie alla formazione di autoanticorpi contro determinanti antigenici globulari; gli anticorpi sono "freddi" o "caldi", a seconda della capacità di reagire a freddo o a caldo e di dare lisi.

Anemie emolitiche da autoanticorpi

• Anticorpi "freddi", così definiti perchè la reazione avviene a freddo, a 4°C, forme più rare;

• caratteristica dell'emoglobinuria parossistica a frigore, cioè da freddo, di Donath e Landsteiner, dovuta ad un'emolisina presente nel siero  e fissata sulle emazie che determina crisi emoglobinuriche alle esposizioni al freddo, con dolori ossei e mialgie intense, diarrea, vomito e disturbi vasomotori tipo fenomeno di vasospasmo di Raynaud:

• test di Rosenbach della mano in acqua ghiacciata stretta da un laccio, che provoca crisi emoglobinurica.

• Altri anticorpi a freddo si possono avere nella gammapatia monoclonale, nella mononucleosi infettiva, nelle infezioni da Mycoplasma pneumoniae.

• Anticorpi "caldi", cosi definiti perchè gli anticorpi reagiscono a 37 °C con antigeni proteici e sono IgG, solo di raro IgA ed IgM: ciò accade a seguito di neoplasie del sistema immunitario es. Hodgkin e linfoma di Hodgkin, collagenovasculiti, LES;

anemia emolitica indotta da farmaci

penicillina

quinidina

alfa-metil-dopa

anemia emolitica indotta da farmaci

penicillina quinidina alfa-metil-dopa

Il farmaco si lega alla membrana delGR e induce laproduzione diIgG che agisconocontro il complessoGR-farmaco. Il C non è attivato.

Coombs diretto + per IgG e – per C

Fagocitosi da partemacrofagi splenici

Il farmaco si legaad una proteina delplasma e induce laproduzione di IgM. L’IC si fissaalla membrana delGR, attiva il C e causa emolisi.Spesso l’IC dopo laattivazione del C sistacca dal GRCoombs diretto +per C e - per IgM

Il farmaco induce laproduzione di Ac diretti contro antigeni della membrana del GR (Rh). Il C non èattivato

Coombs diretto eindiretto + per IG

Lisi per sequestrosplenico

aumentata distruzione(emolitica)

difetto intrinseco

difetto estrinseco

AEAagenti fisici o chimiciinfezionifarmaciipersplenismo

difetti di membranadifetti enzimaticiporfirieemoglobinopatiePNH

Trauma Meccanico

A. Valvole cardiache B. Vasculiti C. Ipertensione maligna D. Eclampsia E. Rigetto di trapianto renale ion F. Emangioma gigante G. Scleroderma H. PurporaTrombotica trombocitopenica I. Sindrome emolitica uremica J. Coagulazione intravasale Disseminata (DIC) K. emoglobinuria da Maratona

Autoanticorpi

• Caldi– IgG raramente IgA - Si legano con attività massima a 37° C– Non fissano o fissano poco il Complemento– In soluzione fisiologica non agglutinano le emazie– Di solito sono diretti contro antigeni Rh

• Freddi– IgM - Si legano tra 0 e 4° C e si staccano a temperature >

32° C– Fissano il Complemento– Agglutinano le emazie in soluzione fisiologica– Sono diretti contro gli antigeni Ii, più raramente H, M, N

• Bitermici– IgG – Si legano tra 0 e 20° C – Fissano il Complemento e sono litici a 37 – 40° C

Laboratorio:• le indagini da effettuare per diagnosticare le anemie

emolitiche:• dosaggio dell'aptoglobina, che sarà ridotta,

• test di Coombs diretto che ricerca nel siero del paziente gli anticorpi adesi sulle emazie;

• il dosaggio dell‘Hb libera nel siero l'emosiderinuria.

• In caso di tests di Coombs si potranno avere risultati così suddivi:

• REAZIONE anti IgG positiva ed anti C3 negativa= anticorpi contro fattore Rh, alfa metildopa, mai nel LES

• REAZIONE anti IgG positiva ed anti C3 positiva= anticorpi nel LES contro antigeni glicoproteici

• REAZIONE anti IgG negativa ed anti C3 positiva= anticorpi freddi, anticorpi IgM.

Test di Coombs diretto

Test di Coombs indiretto (I)

Test di Coombs indiretto (II)

Diagnosi di laboratorio delle anemie in genere.

• emocromocitometrico completo e formula di Arneth

• L’aumento dei neutrofili: malattie da infezioni batteriche da gram positivi, nelle suppurazioni (carie dentarie, tonsilliti ecc.), nelle neoplasie (!!!), nell’infarto del miocardio, nelle ustioni, nelle affezioni del polmone;

• leucopenia, si può avere nel Kala-azar, tubercolosi, malattie infettive come tifo, paratifo, melitense, influenza, LES, ipersplenismo, radiazioni, shock, ipotiroidismo, iposurrenalismo)

• Un aumento della componente eosinofila: anemie perniciose, leucemia eosinofila, morbo di HodgKing, dermatopatie, psoriasi, infestazioni da parassiti, allergopatie, gastroenterite eosinofila.

• reticolocitemia: per valutare la presenza di reticolociti in circolo, espressione di fatti emolitici e di rigenerazione dei globuli rossi dopo un fatto emorragico se l'organismo è in grado di ripristinare la massa circolante degli eritrociti;

• di norma i reticolociti  sono il 2%, ma possono accrescersi se vi è emolisi, per es. (aa. normo-ipo-iperrigenerative);

• resistenze osmotiche: VN oscillano tra 0,45 e 0,35 • aumenta nelle sindromi talassemiche, nelle anemie

drepanocitiche. • Si riduce: nelle anemie emolitiche acquisite, secondarie ad

epatopatie, nelle neoplasie, nell’anemia perniciosa. •  

MODIFICAZIONI DELL’EMOCROMOIN CORSO DI INFEZIONE (I)

INFEZIONI BATTERICHE

Significative variazioni del numero, della morfologia e

della funzione dei leucociti.

INFEZIONI VIRALI

Modeste variazioni del numero e della funzione dei

neutrofili e dei linfociti

MODIFICAZIONI DELL’EMOCROMOIN CORSO DI INFEZIONE (II)

PATOGENESI DELLA NEUTROPENIA

• Migrazione dei leucociti circolanti nella sede di infezione

non accompagnata da un concomitante flusso di neutrofili

dalle riserve midollari

• Richiesta sproporzionata di neutrofili nella sede di

infezione e deplezione delle riserve midollari

PATOGENESI DELLA NEUTROFILIA

• iperplasia della serie mieloblastica e flusso di leucociti

midollari nel torrente circolatorio, correlati alla gravità

dell’infezione e alla presenza di piogeni

MODIFICAZIONI DELL’EMOCROMOIN CORSO DI INFEZIONE (III)

INFEZIONI BATTERICHE

Fase acuta

Neutrofilia accompagnata o meno da un aumento delle forme immature (a banda, metamielociti, più raramente mielociti e promielociti) ed eosinofilia

Risoluzione

Riduzione della neutrofilia ed incremento nel numero dei monociti seguita da una linfocitosi relativa o assoluta e ricomparsa degli eosinofili

Guarigione

Ritorno nella norma del numero dei linfociti

MODIFICAZIONI DELL’EMOCROMOIN CORSO DI INFEZIONE (IV)

INFEZIONI VIRALI

Fase acuta

Precoce neutropenia accompagnata da

linfopenia, seguita da linfocitosi assoluta e

persistente; modesto aumento del numero dei

monociti e modesta eosinopenia

Occasionale riscontro di neutrofilia iniziale con

presenza di forme immature circolanti.

Risoluzione

Ritorno graduale nella norma

MO

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MA

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TIE

IN

FET

TIV

E

Hb , Ht ,reticolociti = 0 o , sferociti

ANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE

EMOGRAMMA

PATOGENESI

IN CORSO DI

Ab contro Ag dei microrganismi

infettanti o contro neo-ag provocati

dall’infezione e cross-reagenti con Ag I

o i dei GR

• Rosolia• Morbillo• Epatite A, B• Influenza• Mononucleosi• Inf. mycoplasma

• Citomegalovirus• Adenovirus• Herpes simplex• Herpes zoster• Sifilide congenita• Tubercolosi

MO

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IN C

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TIE

IN

FET

TIV

E

Hb (3-4 g/dL),reticolociti = 0 o ,

sferociti, normoblasti, eritrofagocitosi

EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA

EMOGRAMMA

PATOGENESI

IN CORSO DI

IgG (emolisina bifasica di Donath-

Landstein) anti Ag eritrocitari del

sistema P

• Morbillo• Parotite• Varicella• Influenza• Mononucleosi• Infezioni virali

respiratorie

MO

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IN C

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TIE

IN

FET

TIV

E

Hb 3-9 g/dL ,reticolociti

ERITROBLASTOPENIA TRANSITORIA

EMOGRAMMA

PATOGENESI

IN CORSO DI

Blocco maturativo dell’eritropoiesi

• Infezioni virali respiratorie• Infezioni virali gastrointestinali

MO

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IN

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TIV

EMONONUCLEOSI INFETTIVA

Entro due settimane dall’esordio

• Anemia emolitica autoimmune (0,4-3% dei casi)

• GB: 20.000/mmc (talora fino a 50.000/mmc)

linfocitosi assoluta o relativa con 20% di forme

atipiche (T-linfociti), persistente per 4-12

settimane

Nella seconda – terza settimana dall’esordio

• Neutropenia autoimmune in genere transitoria

• Presenza di granulazioni tossiche (corpi di Dhole)

• Modesta piastrinopenia transitoria (nel 50% dei

casi) possibile marcata piastrinopenia

autoimmune

MO

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MO

IN C

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SO

DI

MA

LAT

TIE

IN

FET

TIV

EESANTEMA CRITICO O VI MALATTIA

Nelle prime 24-36 ore

• GB: 20.000/mmc

• Neutrofilia assoluta

Nella seconda – terza giornata

• Leucopenia

• Neutropenia

• Linfocitosi relativa

• Rara piastrinopenia

Ritorno nella norma

entro 1 settimana

MO

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IN C

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TIV

EVARICELLA

• GB nella norma o aumentati

• Piastrinopenia transitoria, talora persistente

secondaria alla presenza di Ab anti-piastrine

PAROTITE

• GB nella norma o ridotti con linfocitosi relativa

• Presenza di plasmacellule circolanti

• Raramente presenza di reazione linfocitaria

leucemoide

• Piastrinopenia (rara) in assenza di Ab anti-

piastrine

Meningite / orchite / pancreatite

• GB aumentati con neutrofilia

MO

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TIV

E MORBILLO

• Leucopenia con linfocitosi

• Leucocitosi con neutrofilia complicanza

broncopolmonare

raramente

• Anemia emolitica autoimmune

• Piastrinopenia

MO

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TIV

EBRUCELLOSI (Gram -)

• Anemia normocromica, normocitica

• Gb nella norma

• Linfocitosi relativa

Occasionalmente può riscontrarsi

• Leucopenia con linfocitosi relativa

• Leucocitosi con neutrofilia

• Pancitopenia secondaria ad ipersplenismo

MO

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TIV

EPERTOSSE (Gram -)

Fase catarrale (prima - seconda settimana)

• GB nella norma o lievemente aumentati

Fase accessuale (seconda – sesta settimana)

• GB: 5–15.000/mmc (23%), 15-25.000/mmc (36%), >40.000/mmc (41%)

• Linfocitosi assoluta (70%)

• Eosinofili talora aumentati

In caso di

• GB>50.000/mmc (talora con neutrofilia) complicanza broncopolmonare

Nei pazienti di età < 6 mesi

• GB nella norma nella maggioranza dei casi

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TIV

EROSOLIA

Congenita

• Anemia emolitica persistente (nel 15-30% dei casi)

• GB nella norma o auementati o ridotti

• Presenza di linfociti atipici circolanti

• Piastrinopenia in genere transitoria (40-80% dei casi)

Acquisita

• Anemia emolitica autoimmune (rara)

• GB nella norma o ridotti

• Linfocitosi con presenza di linfociti atipici e plasmacellule circolanti

• Piastrinopenia transitoria, talora severa (1/3000 casi)

MO

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TIV

ECITOMEGALOVIRUS

Forma congenita

• Severa anemia emolitica nei primi giorni di vita o

nelle prime 3-6 settimane (Hb 5 g/dl)

• GB 20.000/mmc

• Talora neutofili immaturi in circolo

• Piastrinopenia (50% dei casi)

Forma acquisita

• Leucocitosi con linfocitosi assoluta (presenza di

linfociti atipici)

• Piastrinopenia (29% dei casi)

MO

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TIV

ETUBERCOLOSI

• anemia moderata ( raramente anemia emolitica

autoimmune)

• GB nella norma

• Meno frequentemente leucopenia con modesta

neutrofilia, monocitosi ed eosinofilia

Nella TBC miliare e meningea

• neutrofilia

• Piastrinopenia secondaria ad interessamento

midollare o a CID o ad ipersplenismo

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TIV

EFEBBRE TIFOIDE (Gram -)

• Anemia normocromica, normocitica secondaria a

sanguinamento intestinale e ad inibizione tossica

midollare

• GB nella norma con neutrofilia relativa, non

infrequente leucopenia

• piastrinopenia

Nei pazienti di età < 1 anno

• GB: 8-25.000/mmc

• Neutrofilia assoluta

• Eosinofili assenti

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EINFEZIONI DA HAEMOPHILUS INFLUENTIAE (Gram -)

Polmonite

• GB > 18.000/mmc – neutrofilia, forme a “banda”

Meningite – altre gravi infezioni

• Forme a “banda”: 5.000/mmc e/o neutrofili:

10.000/mmc

Sepsi

• GB > 15.000/mmc

Epiglottite

• GB: 20-40.000/mmc

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EINFEZIONI DA MENINGOCOCCO (Gram -)

• Lieve anemia

• GB > 10.000/mmc

• Neutrofilia

• GB nella norma o ridotti = cattiva prognosi

• Piastrinopenia secondaria a endotossine batteriche o

a CID

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EINFEZIONI DA STAFILOCOCCO AUREO (Gram +)

• Anemia moderata normocromica

• GB: 15-33.000/mmc

• Neutrofilia assoluta (80-95%), presenza di

granulazioni tossiche, vacuoli e corpi di Dohle

all’interno dei neutrofili

• Linfocitopenia relativa

• Piastrinopenia (60% dei casi) durante la prima

settimana, seguita da “rebound” piastrinico

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ESTREPTOCOCCO b EMOLITICO GRUPPO A (Gram +)

Tonsilliti – faringiti – scarlattina – infezioni prime vie aeree

• Anemia (in corso di setticemia/broncopolmonite)

• GB: 8-30.000/mmc

• Neutrofilia assoluta (forme a “banda” aumentate)

• Eosinofili aumentati

• Piastrinopenia (in corso di setticemia/broncopolmonite)

GB< 12.500/mmc + tampone faringeo positivo = portatore

Nelle infezioni cutanee (impetigine piodermite, erisepela) non si osservano in genere alterazioni del numero dei leucociti

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TIV

EINFEZIONI DA

DIPLOCOCCO PNEUMONIAE (Gram +)

Polmonite

• GB: 15-40.000/mmc

• Neutrofilia assoluta

• GB < 5.000/mmc = cattiva prognosi

Sepsi

• Anemia lieve

• GB > 15.000/mmc

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DI

….

COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA

• Piastrinopenia (< 50-100.000/mmc)

• Anomalie della funzionalità piastrinica

• Schistociti del sangue periferico (50% dei casi)

SINDROME UREMICO-EMOLITICO

• Anemia emolitica microangiopatica di grado lieve

grave; reticolociti = aumentati

• Alterazioni della forma delle emazie (schistociti,

a forma di berretto frigio, di elmo)

• GB: 15-20.000/mmc

• Piastrinopenia nell’86% dei casi (31% PLT <

25.000/mmc)

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DI

…MALATTIA REUMATICA

• Anemia di grado lieve – moderato, normocromica, normocitica

• GB normali o aumentati (15.000/mmc)

• Neutrofilia

• Piastrinopenia (raramente < 100.000/mmc)

• Anemia presente nel 62% dei casi di grado lieve, normocromica, normocitica; reticolociti = normali

• Anemia emolitica autoimmune, talvolta severa (<7 g/dl); test di Coombs +

• GB ridotti nel 43% dei casi (raramente < 2.000/mmc)

• Piastrinopenia o piastrinosi (20% dei casi) con alterazioni della funzionalità paistrinica

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

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DI

…ARTRITE REUMATOIDE

• Anemia presente nel 50% dei casi, infrequente nella

fase inattiva; di grado lieve, normocromica

normocitica o ipocromica normocitica (raramente

microcitica): reticolociti ridotti

• GB: 20-30.000/mmc ( 86.000/mmc) con precursori

mieloidi in circolo nella AR sistemica

• GB nella norma nella forma di AR pauciarticolare

• Eosinofili pari > 5% nel 55% dei casi di ARG

• Basofili aumentati, linfociti plasmocitoidi

• PLT > 400.000/mmc (talora PTI)

Diagnosi di laboratorio delle anemie in genere.

• VES : (velocità di eritrosedimentazione, = la velocità con la quale le emazie sedimentano, espressione del contenuto di diversi componenti del plasma:alfa e beta globuline, fibrinogeno e parte corpuscolata. L’indice di Katz è uguale ad un rapporto tra a+b/2 suddiviso ancora per 2, dove a= valore in mm di sedimentazione alla 1° ora e b= valore in mm di sedimentazione alla 2° ora; il tutto è espressione della capacità delle componenenti del sangue (falso colloide) a stare in sospensione.

• La VES aumenta: nelle anemie, nelle infezioni, nelle leucosi acute, nelle epatopatie per ipoalbuminemia, nei tumori (!!!), dopo interventi chirurgici, durante la febbre, ;

• la VES si riduce: nelle poliglobulie (infatti il sangue sedimenta male per pletore di g.r.!), nel morbo di Vaquez, nelle epatopatie, nelle iperalbuminemie

• bilirubina indiretta: espressione se aumentata di emolisi in

quanto è prodotta dal catabolismo della bilirubina.

Clin Med Card –FI

ANEMIE: FLOW CHART (in base a MCV)Accertata la presenza di anemia (riduzione Hb) valuta MCV:

- MCV <80 3 - Anemie microcitiche -

Bilancio Fe++ (Sideremia, Transferrina, Ferritina)

Ridotto normale

Anemiasideropenica

Elettroforesi Hb

Normale patologico

Alfa-talassemie Anemie Anemie sideroblastiche talassemiche

- MCV >80 3 - Anemie non microcitiche -

MCV > 110-115 3 MCV 80 110 3 Anemie megaloblastiche Anemie normo-macrocitiche

Dosaggio dei folati e B12 Conta reticolociti

Anemia perniciosa e perniciosiformi (deficit folati e B12)

Risposta adeguata Risposta inadeguata

Eritropoiesi inefficace

Anemia emorragica Anemia emolitica (Test Coombs)

sindromi mielo displastiche Anemie aplastiche

Clin Med Card –FI

Cause di errore

- Prelievo di sangue non corretto

- Insufficiente mescolanza dei campioni

- Inconvenienti tecnici

- Mancanza di controlli di qualita’

Clin Med Card –FI

Fattori di disturbo

Conteggio leucociti:

- soluzioni sporche- forme immature nucleate della serie rossa

Conteggio eritrociti:

- soluzioni sporche- agglutinine a freddo- leucocitosi- piastrine giganti

Clin Med Card –FI

Fattori di disturbo

Conteggio piastrine:

- soluzioni sporche- campioni di sangue coagulato

(tecnica di prelievo non adeguata)- contaminazione batterica- aggregazione spontanea

Clin Med Card –FI

Spurious erythrocyte indices*

Effects

Causes Hb RBC Hct MCV MCH MCHC

Cold agglutinins - L L H H H

Lipemia H - - - H H

Key: HB= hemoglobin concentration; RBC= erythrocyte count; Hct= hematocrit; MCV= mean corpuscular volume;MCH= mean corpuscular hemoglobin; MCHC= mean corpuscular hemoglobin concentration; - = not affected; H= spuriously high; L= spuriously low.• Pattern of spurious results typical for Coulter counters and some other automated instruments.The usual clue that results are spurious is an impossibly high MCHC, often much > 36 gm/dl.Thus, the MCHC has value in quality control in the laboratory

Perche’ gli analizzatori automatici?

- Migliore qualita’ dei risultati No errori di misura No errori nella preparazione dei campioni

- Risparmio nei costi globali di lavorazione- Riproducibilita’ dei dati