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AUTO-IMUNIDADE NO ESPECTRO DA PATOLOGIA
CARDÍACA
ICBAS – UP CHP
2011
Sara Rocha de Abreu Orientadora: Dra Maria Sofia Nogueira Ribeiro e
Freitas Cabral
Dissertação: Artigo de Revisão Bibliográfica
Mestrado Integrado em Medicina
II
ÍNDICE
Resumo – Abstract ..................................................................................................................... 1
Palavras-chave ........................................................................................................................... 2
Abreviaturas ............................................................................................................................... 2
Introdução ................................................................................................................................... 2
Miocardite e Cardiomipatia Dilatada idiopática............................................................................ 3
Etiologia e patofisiologia .......................................................................................................... 3
Diagnóstico .............................................................................................................................. 8
Miocardite ............................................................................................................................. 8
Cardiomiopatia Dilatada ....................................................................................................... 8
Tratamento e Prevenção ......................................................................................................... 9
Aterosclerose ............................................................................................................................ 10
Base Auto-imunológica da Patofisiologia ............................................................................... 10
Tratamento ............................................................................................................................ 13
Enfarte Agudo do Miocárdio e “Remodelagem” Cardíaca ......................................................... 14
Patofisiologia ......................................................................................................................... 14
Tratamento ............................................................................................................................ 15
Valvulopatia – Febre Reumática ............................................................................................... 15
Patosisiologia ........................................................................................................................ 16
Diagnóstico e Tratamento ...................................................................................................... 17
Pericardite ................................................................................................................................ 17
Etiologia e patofisiologia ........................................................................................................ 18
Diagnóstico ............................................................................................................................ 18
Tratamento ............................................................................................................................ 19
Auto-imunidade e o Ritmo Cardíaco ......................................................................................... 20
Bloqueio cardíaco congénito .................................................................................................. 20
Tratamento ......................................................................................................................... 21
Fibrilação Auricular ................................................................................................................ 22
Insuficiência Cardíaca ............................................................................................................... 22
Auto-imunidade e Patofisiologia ............................................................................................ 22
Tratamento ............................................................................................................................ 23
Conclusão ................................................................................................................................. 24
Agradecimentos ........................................................................................................................ 24
Bibliografia ................................................................................................................................ 25
1
O sistema imune é um sistema de defesa
adaptativo que responde ao que não
reconhece e que em teoria deveria ser algo
com potencial agressor para o indivíduo
(microorganismos, células cancerígenas e
corpos estranhos); contudo, pode haver uma
resposta inadequada deste sistema contra os
componentes do próprio organismo
(antigénios próprios) processo que se
denomina por auto-imunidade. Os processos
auto-imunes podem desenvolver-se em
indivíduos com predisposição para esse
fenómeno de forma espontânea ou após
exposição a determinados estímulos
externos. Estes processos são afectados por
factores genéticos, imunes e ambientais.
Os mecanismos auto-imunes foram
observados em diversas patologias
cardíacas, como a cardiomiopatia dilatada, a
miocardite, a febre reumática, a
aterosclerose, o bloqueio cardíaco congénito
e a insuficiência cardíaca, podendo ser a
causa etiológica destas doenças (febre
reumática), assim como ter um papel
importante na sua fisiopatologia (insuficiência
cardíaca – activação do sistema imune e
estado pro-inflamatório). Estes mecanismos
são complexos e nem sempre totalmente
esclarecidos, mas é consensual que o estudo
do papel dos fenómenos auto-imunes nas
várias patologias cardíacas pode levar a
potenciais ganhos na clínica nomeadamente
pela introdução de terapêutica dirigida
(imunossupressores e imunomoduladores).
The immune system is an adaptive
defense system that reacts against
unknown stimuli witch in theory should
be foreign to the individual
(microorganisms, cancer cells and
strange bodies); however, an inadequate
response against body components (self-
antigens) can emerge, being classified as
autoimmunity. These autoimmune
processes can occur spontaneously or
after an exogenous trigger in predisposed
individuals for this phenomenon. These
processes are affected by genetic,
immune and environmental factors.
The autoimmune mechanisms were
observed in several cardiac diseases,
such as dilated cardiomyopathy,
myocarditis, rheumatic fever,
atherosclerosis, congenital heart block
and cardiac failure. Apart from being the
etiologic cause in some specific diseases
(rheumatic fever), it may also have an
important role in the pathophysiology
(cardiac failure – immune system and
proinflamatory activation). These
mechanisms are complex and not always
fully understood but it is consensually
accepted that the study of the role of
these autoimmune phenomena in
several cardiac diseases can add
potential gains in clinical management,
namely the introduction of targeted
therapy (imunossupression and
imunomodulation).
RESUMO – ABSTRACT
2
PALAVRAS-CHAVE
Auto-imunidade, Auto-Anticorpos, Auto-Antigénios, Imunossupressão, Imunomodulação,
Patologia cardíaca
ABREVIATURAS
AHA – anticorpos anti-coração; AINEs - anti-inflamatórios não-esteróides; AR – artrite
reumatóide; β2GPI - β2 glicoproteina I; CMD – cardiomiopatia dilatada; DAMPs – padrões de
moléculas associadas a lesão (Damage associated molecular pattern); EAM – Enfarte agudo
do miocárdio; FA - fibrilação auricular; HSP – heat shock protein; IC- insuficiência cardíaca; INF
– interferão; IL – interleucina; LDL – lipoproteina de baixa densidade; LES – lúpus eritematoso
sistémico; MAPKs – proteínas cinases activadas por mitogénios; MBL – lecitina de ligação à
manose; MHC – complexo de histocompatibilidade major; MCP-1 – proteína quimoactrativos
dos macrófagos; MIP-1α – proteína-1α inflamatória do macrófago; NFқB - Factor nuclear-KB;
NK – natural killers; OMS – Organização Mundial de Saúde; PAMPs - padrões moleculares
associados a patogénios (pathogen associated molecular patterns); PCR – proteína C reactiva
RANTES - regulated on activation normally T cell expressed and secreted; TGF – factor de
crescimento transformador; TLR – receptor Toll-like; TNF – factor de necrose tumoral; VCAM -
molécula de adesão celular vascular.
INTRODUÇÃO
Estima-se que as doenças cardiovasculares sejam a principal causa de morte global nos
próximos 15 anos, aumentando rapidamente de prevalência. Estas são causa de 38% das
mortes da América do Norte, são a causa de morte mais comum no homem europeu abaixo
dos 65 anos de idade e a segunda causa de morte na mulher europeia. Este facto sublinha a
importância da melhoria do conhecimento das patofisiologias envolvidas, de forma a levar à
abordagem de novas estratégias de predição, prevenção e tratamento mais eficazes.1,2
É cada vez mais consensual a ideia de que as reacções imuno-mediadas causadas por
antigénios locais fazem parte da fisiopatologia da doença cardíaca, contudo a fronteira entre
inflamação devida a uma resposta imuno-mediada simples e uma reacção auto-imune nem
sempre é clara. Existem várias características que reforçam esta última hipótese, como a
presença de auto-anticorpos ou a evidência de auto-reactividade celular, infiltrado linfocítico na
lesão patológica e demonstração que os auto-anticorpos ou células T activadas podem causar
esta patologia; este conceito é ainda fundamentado em modelos animais, com demonstração
do efeito benéfico de terapia imunossupressora e a associação a outras doenças auto-
imunes.3
3
Esta revisão bibliográfica pretende assim abordar a influência da auto-imunidade em
diferentes expressões de patologia cardíaca primária e, ainda que de forma breve, aflorar
algumas das manifestações cardíacas de doenças auto-imunes; analisando aspectos
relacionados com a etiologia, patofisiologia e o impacto e potencialidades no tratamento.
MIOCARDITE E CARDIOMIPATIA DILATADA IDIOPÁTICA
A miocardite e a cardiomiopatia dilatada reflectem um processo inflamatório no tecido
cardíaco e foram pela primeira vez descritos em 1837 por Soberheim.4 A miocardite é a
principal causa de morte súbita em doentes com menos de 40 anos e pode corresponder a
mais de 20% das mortes de causa cardiovascular, sendo também causa importante de
cardiomiopatia na infância. A verdadeira incidência da miocardite na comunidade é
desconhecida. São escassos os valores relativos à incidência e prevalência da doença, e os
que se conhecem correspondem a estudos em autópsias. Os dados sero-epidemiológicos
também são difíceis de interpretar, contudo a observação de genoma vírico nos tecidos
cardíacos é mais frequente nos doentes com CMD do que nos tecidos dos doentes com
cardiomiopatia isquémica ou valvular. Em 30% dos casos a miocardite pode dar origem a CMD
com progressão para insuficiência cardíaca. A maior parte dos estudos indicam um ligeiro
predomínio nos homens (19-18), hipoteticamente devido a um efeito hormonal protector por
parte dos estrogénios.5,6
O termo cardiomiopatia inflamatória foi introduzido na definição e classificação das
cardiomiopatias pela OMS/World Heart Federation (antigamente a International Society and
Federation of Cardiology Task Force) em 1995. 6
A CMD é a causa não isquémica mais comum da insuficiência cardíaca. Apesar do imenso
impacto da doença, a sua etiologia é na maioria das vezes desconhecida e catalogada, ainda
que indevidamente, como (65% a 80%) de natureza idiopática.7
ETIOLOGIA E PATOFISIOLOGIA
A etiologia muitas vezes permanece desconhecida. Uma quantidade de agentes infecciosos,
toxinas e drogas têm sido associados ao desenvolvimento da doença. Apesar das miocardites
infecciosas poderem ter como etiologia agentes protozoários, fúngicos, bacterianos (Borrelia
burgdorferi ou a Chlamydia pneumoniae), os víricos (coxsackie, influenza, citomegalovirus,
echovirus e adenovírus) claramente predominam em particular nas áreas geográficas da
América do Norte e Europa, destacando-se o enterovirus, o citomegolovirus e o adenovírus.6
A CMD para além de ter uma etiologia multifactorial é uma doença geneticamente
heterogénea . Os factores genéticos têm um papel importante na sua génese, como
contribuidores para a susceptibilidade aos factores ambientais, ou como determinante de
4
mudanças funcionais e estruturais que caracterizam a expressão fenotípica da doença. Está
descrita uma ligação familiar em 20% dos casos.8
Não é claro se a susceptibilidade à lesão miocárdica imunologicamente mediada é devida à
presença de um risco genético partilhado por outras doenças auto-imunes (psoríase, artrites,
tiroidíte e asma), ou se existem factores cardioespecíficos individuais.9 Limas C et al, 20048
mostraram que a frequência de outras doenças auto-imunes era maior nos familiares de
primeiro grau dos indivíduos com CMD (p<0,001); tendo sido demonstrada a associação de
haplótipos HLA-DQB1 específicos com a susceptibilidade para a CMD.8
Apesar da designação” idiopática”, é reconhecida a natureza inflamatória da CMD idiopática,
com a hipótese de que muitas têm origem em miocardites. A maior parte da informação relativa
à patofisiologia molecular da miocardite auto-imune provem de modelos animais e sistemas
celulares isolados.6 Na CMD inflamatória a quebra da auto-tolerância pode ser iniciada por
mecanismos ainda não completamente esclarecidos, por alterações associadas à libertação
de proteínas secundária à necrose de cardiomiócitos “sequestradas imunologicamente”, ou por
infecção vírica. A infecção pode provocar uma quebra na auto-tolerância através de (1)
modificação ou libertação de proteínas sequestradas imunologicamente, (2) activação
policlonal dos linfócitos, (3) activação das células T pela libertação de citocinas, ou, (4) através
do mimetismo molecular.7
A quebra na auto-tolerância pode produzir uma resposta auto-imune com mediação celular
ou com mediação humoral. 7
Na resposta mediada pelos linfócitos TCD8+, há o reconhecimento do complexo de auto-
antigénio-complexo de histocompatibilidade major (MHC) classe I, que provoca a libertação de
agentes citotóxicos e consequentemente induz a apoptose. Adicionalmente, esta activação
celular produz a proliferação da interleucina 2 (IL-2), resultando na expansão de clones auto-
reactivos e na propagação da resposta auto-imune. Por outro lado, na resposta mediada pelos
linfócitos B, os antigénios celulares são processados e apresentados às células T CD4+, que
por sua vez activam os linfócitos B e induzem a produção de auto-anticorpos específicos ao
auto-antigénio. Estes auto-anticorpos podem ter um efeito deletério directo na célula de origem,
em que a resposta pode também ser responsável pela propagação da resposta auto-imune
(ver figura 1).7
5
T CD8
TCR
Libertação de
agentes citotóxicos
IL-2
Exposição do sistema
imune aos auto-atg
APC
Auto-atg Lesão do Miócito
MHC I
Vírus
APC
T CD4
MHCII
B
Auto-atc
específicos
para o coração
atg víricos
Miócito
Figura 1. Mecanismos auto-imunes na patofisiologia da CMD. A lesão vírica aguda leva a apoptose
dos cardiomiócitos com exposição dos auto-antigénios. A resposta das células TCD8+ vai também
provocar directamente lesão dos miócitos. Já na resposta imune adquirida as APC vão apresentar os
auto-antigénios às células TCD4+ que por sua vez activam as células B levando à produção de auto-
anticorpos. Este processo pode ter uma resolução em que o vírus é eliminado e a resposta imune é
suprimida, ou em que há uma lesão persistente mediada pela resposta imune contínua. APC –
Células apresentadoras de antigénios; Atc – Anticorpos; Atg – Antigénios; IL-2 – Interleucina-2; MHC -
Complexo de histocompatibilidade major; TCR- Receptor de células T.
6
Três hipóteses têm que ser consideradas quando é abordada a questão da iniciação da
auto-reactividade cardíaca:6
Activação por um antigénio invasor: o facto de se processar um antigénio invasor
pode resultar na apresentação de um epítopo homólogo à miosina cardíaca, como
consequência da activação de reacção cruzada de células T.
Aumento da apresentação de auto-antigénios: a infecção vírica e a necrose dos
miócitos podem levar à libertação de antigénios intracelulares (a concentração
extracelular destes é geralmente muito baixa). A libertação destas proteínas em
grandes quantidades resulta na activação células T auto-reactivas.
Apresentação de auto-péptideos intra-celulares (cryptic): pode haver uma
alteração ao processar as proteínas intracelulares, resultando na activação de células T
auto-reactivas. Este mecanismo pode propagar uma resposta imune para o antigénio
cardíaco na ausência de factores desencadeadores infecciosos adicionais.
A resposta imune inata é essencial para a defesa inicial do hospedeiro durante o processo
da infecção. Os vírus, a proteína M estreptocócica e algumas proteínas do hospedeiro podem
desencadear esta resposta através de vários mecanismos, que envolvem receptores Toll-like
nos doentes com lesão tecidular. O desenvolvimento da miocardite requer uma proteína chave
nos receptores Toll-like (TLR) de sinalização das células dendríticas – a MyD88*.5,10 Esta tem
um papel crucial na apresentação de antigénios sendo capaz de activar células T auto-
reactivas específicas para o coração. Os estudos sugerem que a utilização da MyD88 como
alvo pode contribuir para o desenvolvimento de novas estratégias preventivas.11 Ambas as
células T CD4+ e CD8+ são importantes na miocardite por vírus coxsackie B, as T CD4+
circulantes influenciam o curso da miocardite auto-imune e são reguladores importantes da
inflamação.5 O coxsackievirus B3 e a proteína M estreptocócica foram identificados na reacção
cruzada com a ligação dos linfócitos T CD4+ à miosina de cadeia pesada.6
As citocinas têm um papel fundamental no desenvolvimento da imunidade celular, na
imunorregulação e nas funções efectoras imunes. A produção e/ou acção descontroladas de
citocinas parecem ser importantes no desenvolvimento de auto-imunidade, podendo induzir
disfunção contráctil, disfunção endotelial, sendo também importantes no controlo na resposta
das células T aos auto-antigénios. Dados recentes indicam que o balanço entre as funções pro-
inflamatórias e imunossupressoras as diferentes citocinas têm efeitos variáveis em diferentes
tempos durante o desenvolvimento da doença auto-imune. Em resposta à lesão cardíaca pode
haver a formação de um ambiente pro-inflamatório através da produção de IL-1, IL-2, IL-6,
* O MyD88 é um adaptador molecular que medeia as vias pro-inflamatórias que envolvem a cascata das cinases, integrando ambos os TLR4 e receptor de activação de IL-1.11
7
factor de necrose tumoral α (TNF-α) e interferão γ (INF-γ), que não é balanceado por
mediadores anti-inflamatórios (factor de crescimento transformador (TGF-β), IL-10, receptor
antagonista da IL-1) (ver figura 2). A activação de mediadores pró-inflamatórios pode dar uma
protecção a curto prazo da infecção ou de períodos breves de isquemia, contudo, a sua
activação contínua leva a CMD e a insuficiência cardíaca crónica. 6,12,13
A activação do NF-қB pelo sistema imune é importante para a regulação dos processos
inflamatórios e destrutivos nas doenças auto-imunes. Este é necessário para a expressão das
metaloproteinas de matriz, enzimas que têm um papel no processo destrutivo da matriz extra-
celular. O mecanismo molecular para a activação destas é efectuado pela mieloperoxidase
(libertada pelos neutrófilos e monócitos) e inicia-se com lesão tecidular levando à inflamação e
actividade das citocinas juntamente com os linfócitos na invasão dos tecidos, acabando por
levar à dilatação do ventrículo esquerdo do coração, como observado nos doentes com CMD.12
APC
Apoptose
do miócito
TNF-α INF-γ IL-1 IL-6 IL-12
Recrutamento de células
Propagação da inflamação
Disfunção contráctil
Maior resposta das células T
aos auto-antigénios
TLR
Antigénios
víricos e
cardíacos
NFқB
Figura 2: Papel das citocinas na resposta imune da miocardite. Durante a miocardite vírica os antigénios são
reconhecidos pelos receptores Toll-like na superfície das células apresentadoras de antigénios. Por sua vez,
estes vão despoletar uma produção de várias citocinas pró-inflamatórias através da activação do NFқB. Estas
têm um papel importante na propagação da lesão no miocárdio. APC - Células apresentadoras de antigénios;
IL- Interleucina; INF – Interferão; NFқB – Factor de transcrição nuclear қB; TLR – Receptor Toll-like; TNF –
Factor de necrose tumoral
8
Vários estudos têm mostrado que subgrupos de doentes com miocardite/CMD e os seus
familiares assintomáticos têm auto-anticorpos circulantes “coração-reactivos”.14 Estes auto-
anticorpos são direccionados contra múltiplos antigénios, alguns dos quais são exclusivamente
expressos no miocárdio (órgão-específicos para o coração), outros são expressos no coração e
no músculo esquelético (músculo-específicos). Auto-anticorpos IgG órgão-específicos foram
detectados nos miócitos (e não no músculo esquelético) de um terço dos doentes com
miocardite/CMD e nos seus familiares assintomáticos, em 1% dos doentes com outras
patologias cardíacas, em 3% dos indivíduos normais, e em 17% dos doentes sem doença
cardíaca mas com poliendocrinopatia auto-imune.14,15 Entre os auto-anticorpos encontrados
destacam-se as anti-α e β miosinas de cadeia pesada, anti-troponina I, anti-heat shock protein-
60 (HSP-60), tropomiosina, actina, anti-Na-K-ATPase, anticorpos para os receptores β-
adrenérgicos e muscarínicos (papel importante na fisiopatologia), estando também nestes
doentes aumentados os anticorpos anti-mitocondriais e da matriz extra-celular. Estes últimos
são contudo menos específicos para o coração.15-18 Para além do papel funcional dos auto-
anticorpos, estes também parecem importantes predictores na evolução da doença e no seu
desenvolvimento em familiares assintomáticos.15,19-21
DIAGNÓSTICO
MIOCARDITE
O diagnóstico de miocardite com base auto-imune é estabelecido quando são cumpridos
dois dos seguintes critérios : (1) apresentação anormal de HLA no tecido do miocárdio
acompanhado de infiltração mononuclear, (2) anticorpos “anti-coração” (como o anti-α e -β de
cadeia pesada, antigénios mitocondriais, translocador nucleotídeo da adenina, receptor
cardíaco β1 adrenérgico e receptor M2 muscarínico, cadeia anti-ramo de transciclase di-
hidrolipoil α-cetoácido desidrogenase ou linfócitos auto-reactivos isolados no soro ou em
familiares saudáveis, (3) linfócitos auto-reactivos e/ou anticorpos presentes no tecido cardíaco,
(4) auto-antigénio está envolvido na patofisiologia, (5) a transfusão do soro, anticorpos ou
linfócitos induz doença em animais, e (6) terapia imunossupressora traz benefícios no
outcome.22
CARDIOMIOPATIA DILATADA
A CMD é definida pela presença de dilatação ventricular esquerda e por disfunção sistólica
esquerda, na ausência de HTA e doença valvular, assim como de doença coronária suficientes
para causar disfunção ventricular.23 Foi proposto um novo sistema de diagnóstico para a CMD
9
com mediação auto-imune em que é necessário preencher os dois critérios major e pelo menos
um minor (ver Tabela 1).22 A definição do diagnóstico da CMD auto-imune tem implicações
terapêuticas consideráveis, ressalvando-se contudo que os critérios minor são difíceis de
aplicar na prática clínica.22
Tabela 1 – Critérios de diagnóstico para CMD com mediação auto-imune (Adaptado de
Nussinovitch et al, 200922)
Critérios major
Preenchimento dos critérios ecográficos para CMDa
Excluir causas secundárias para lesão cardíaca (infecções, álcool, toxinas fármacos, alterações metabólicas, défices nutricionais, doença neuromuscular ou doenças do colagénio)
Critérios minor
Infiltrado mononuclear com HLA anormal
Auto-anticorpos “anti-coração” circulantes ou linfócitos auto-reactivos em doentes ou em familiares saudáveis
Evidência de linfócitos auto-reactivos ou auto-anticorpos no tecido cardíaco
Indução de doença em animais após a transfusão de soro, anticorpos ou linfócitos do soro do doente
Melhoria ecocardiográfica após tratamento com imunossupressores ou com imunoadsorção aFracção de ejecção <45% e/ou fracção de encurtamento <25%, e o diâmetro do ventrículo esquerdo no final da diástole (LVEDD
– Left ventricular end diastolic diameter) >112% do que o esperado para idade e a superfície corporal(>117% na apresentação familiar). Os critérios de exclusão contemplam: TA>160/100mmHg, obstrução do lúmen de artéria coronária principal maior que 50%, ingestão de álcool >80g/dia para homens e >40g/dia para mulheres, taquiarritmia supraventricular persistente, doença sistémica, doença pericárdica, doença cardíaca congénita e cor pulmonale.
22
TRATAMENTO E PREVENÇÃO
Com o reconhecimento do processo inflamatório na CMD idiopática, tem havido uma
tentativa de introdução de terapias imunomodulatórias. Estas vão desde uma imunossupressão
generalizada a terapias com citocinas anti-inflamatórias específicas. Contudo, ainda não há
uma terapia verdadeiramente eficaz para a CMD idiopática e poucas são específicas para os
processos auto-imunes.7
A prednisona, a talidomida e a azatioprina, apesar de terem algum sucesso em alguns
estudos, têm sobretudo efeitos adversos. Nas terapias com anti-TNF-α não se obtém sucesso,
contudo, a pentoxifilina, mostrou algum potencial terapêutico. A terapia imunomodulatória com
Celecade também falhou nos estudos efectuados apresentando vantagens só em pequenos
grupos. Apesar de alguns estudos verificarem que as estatinas não traziam benefícios, Azuma
et al, 200424, num estudo em ratos, mostrou que a fluvastatina melhora a miocardite auto-imune
através da inibição da resposta das células T e da supressão das células Th1 e das citocinas
inflamatórias, através da inibição do factor nuclear-KB (NFқB), não estando esta actividade
dependente da redução de colesterol.7,24
Ainda que estas propostas terapêuticas actuem na resposta imune, nenhuma delas é
específica para a expressão dos anticorpos (especialmente nos auto-anticorpos); ao contrário,
10
na imunoadsorção e na terapia com imunoglobulinas IV há uma maior especificidade. Na
imunoadsorção há a eliminação de auto-anticorpos cardíacos-específicos. Tem sido mostrado
sucesso com esta terapia, com efeitos benéficos no índice cardíaco, na resistência vascular
sistémica, na fracção de ejecção ventricular esquerda, assim como uma normalização da
expressão do gene da desmina encontrado nos doentes com CMD idiopática.7,12,25,26 As
imunoglobulinas IV têm uma eficácia terapêutica semelhante à imunoadsorção mas com
menos efeitos adversos, sendo utilizadas de forma a reduzir o risco de infecção em doentes
que foram submetidos a imunoadsorção.7,12,26
Os inibidores do eixo da renina-angiotensina para além do efeito da alteração do perfil
tensional também modulam a inflamação, a expressão da adesão molecular e a fibrose. Os
estudos mostram que a modulação deste eixo é importante no tratamento da miocardite,
havendo uma inibição da auto-imunidade sem causar supressão imune. Nos estudos o losartan
e o captopril reduzem significativamente a inflamação, a necrose e a fibrose e consequente
hipertrofia. Os níveis de anticorpos miosino-específicos encontravam-se reduzidos nos dois
grupos.27,28
Os mecanismos de indução de tolerância imune reduziram significativamente a incidência e
a severidade da miocardite, com a prevenção de necrose dos miócitos, a infiltração
mononuclear e a fibrose.29,30
ATEROSCLEROSE
A aterosclerose é uma doença crónica em que as artérias sofrem espessamento gradual da
íntima , o que causa uma perda da sua elasticidade, estreitamento e consequente redução do
fluxo sanguíneo aos órgãos alvo. Nos doentes com LES e síndrome anti-fosfolipídeo verificou-
se um aumento da morbilidade e mortalidade devido ao rápido e prematuro desenvolvimento
de aterosclerose. A incidência global de enfarte agudo do miocárdio (EAM) nos doentes com
LES é cinco vezes superior do que na população em geral. Esta associação das doenças auto-
imunes à patologia aterosclerótica levou a que se procurasse uma base auto-imune para a
mesma.31,32
BASE AUTO-IMUNOLÓGICA DA PATOFISIOLOGIA
Os três conceitos clássicos da aterogénese não colocam o processo inflamatório-
imunológico como um factor patogénico primário, sendo estes:
A hipótese de resposta à lesão, que originalmente propunha que a alteração do
endotélio e da íntima seria o mecanismo desencadeador da disfunção endotelial;
11
A hipótese de lipoproteinas alteradas, postula que o papel desencadeador é o das
lipoproteinas quimicamente alteradas – lipoproteinas de baixa densidade oxidadas
(ox-LDL), que levam à formação de células espumosas na íntima, tendo sido esta
modificada para a hipótese de retenção de LDL modificadas;
A hipótese de proliferação monoclonal das células do músculo liso, sugere que a
proliferação destas células é o principal evento desencadeador da doença.32
Os principais auto-antigénios que são responsáveis pela reacção auto-imune na origem da
aterosclerose são a HSP e as lipoproteinas de baixa densidade oxidadas (oxLDL); os auto-
antigénios que secundariamente estão envolvidos são a β2 glicoproteina I (β2GPI) e alguns
componentes estruturais de microrganismos.3 A inflamação vascular (e o stress oxidativo) na
doença auto-imune pode causar modificação oxidativa das LDL e interacção das LDL oxidadas
(ox LDL) com várias proteínas plasmáticas, incluindo a β2GPI (maior alvo antigénico para os
anticorpos antifosfolipídeos). Os anticorpos anti-β2GPI parecem ser mais específicos para a
trombose e para as doenças cardiovasculares dos que os anticorpos anti-cardiolipina. Estudos
prospectivos recentes têm mostrado que os anticorpos anti-β2GPI são predictores importantes
de enfarte (miocárdico ou cerebral) no homem. A β2GPI tem sido encontrada nas lesões de
aterosclerose nos linfócitos CD4+/CD8+ e nas imunoglobulinas, suportando a hipótese de que
tem um papel importante na patofisiologia da aterosclerose, particularmente nos doentes com
LES e SAF.33
Vários estudos epidemiológicos têm mostrado que as respostas imunes a infecções
persistentes (Chlamydia pneumoniae, Porphyromonas gingivalis e Citomegalovirus) podem ser
causa ou pelo menos contribuidores importantes na aterosclerose. A heat shock protein 60/65
(HSP60/65) e proteínas relacionadas estruturalmente às produzidas por infecções crónicas (C.
pneumoniae, P. gingivalis, Mycobacterium tuberculosis, e citomegalovirus) têm sido indicadas
como factores responsáveis na aterogénese. Estas proteínas têm como funções intracelulares,
as de chaperon na síntese de proteínas e como funções extracelulares as de sinalização do
sistema imune perante situações de stress. Quando o endotélio é lesado as HSP que se
encontram intra-celularmente são libertadas desencadeando uma reacção auto-imune ao
tornarem-se auto-epítopos para os linfócitos T, estando os anticorpos anti-HSP associados a
patologia cardiovascular mais grave. A HSP60 expressa no endotélio torna-se o alvo de um
sistema imune que já se encontra sensibilizado à mesma proteína devido a outras causas
(sobretudo infecciosas – H. pylori) (ver figura 3). Tem sido demonstrado que esta e o respectivo
epítopo têm um papel importante em outras doenças auto-imunes, como a doença de Crohn,
DM tipo 1, esclerose múltipla, artrite reumatóide (AR) e psoríase. Em adolescentes do sexo
masculino, o risco de desenvolver lesões ateroscleróticas precoces aumenta com o aumento
dos níveis de reactividade de linfócitos T para a HSP60 humana, um risco quase idêntico e
12
ox LDL
Células
Espumosas
Lúmen Endotélio
T
TH1
TH2
Macrófagos
IL-10
Citocinas
(INF-γ, IL-2)
Endotoxinas
HSP Monócitos
Inflamação e
lesão tecidular
LDL
Estômago
T
H. pylori
Linfócitos T específicos
para Hp-HSP60
Artéria
Figura 3: Patofisiologia da aterosclerose. A infecção por Helicobacter pylori vai provocar uma
resposta sistémica Th1 específica para a Hp – HSP. Estes vão infiltrar a parede do vaso através da
resposta ao HSP endógeno. Nos doentes com hipercolesterolemia o excesso de LDL infiltra a artéria
e é retido na íntima, estas partículas sofrem modificações oxidativas e enzimáticas que por sua vez
activam o endotélio (expressão de moléculas de adesão leucocitária – triângulos azuis) e são
fagocitadas por macrófagos levando à formação das células espumosas. O endotélio activo facilita a
infiltração celular, os monócitos são activados e levam à diferenciação em macrófagos. Todos estes
processos culminam na lesão da artéria. HSP - Heat shock protein 60; IL – Interleucina; INF –
Interferão; LDL – Lipoproteinas de baixa densidade; oxLDL – Lipoproteinas de baixa densidade
oxidadas; TLR – Receptor Toll-like.
13
proporcional ao número de cigarros fumados diariamente. Em adultos, um alto nível de anti-
HSP60/65 está frequentemente associado com aterosclerose difusa, envolvendo um alto risco
de eventos cardiovasculares e pode ser usado como um indicador de mau prognóstico. Kiechl
S et al,199934 demonstrou que epidemiologicamente as células T reactivas contra a HSP60
podem ser um factor de risco major para o espessamento da íntima-média nos humanos.3,33,34
TRATAMENTO
Esta nova interpretação relativa à patofisiologia da aterosclerose, associada ao
reconhecimento de que o mecanismo de acção de alguns fármacos já utilizados (ex.estatinas)
iria além do que era antes pensado levou a que novas propostas terapêuticas tenham
emergido.
As estatinas, originalmente utilizadas para diminuírem os níveis de colesterol, parecem
também ter um papel no processo inflamatório: na migração e adesão dos leucócitos, activação
das células T, biodisponibilidade do óxido nítrico, na formação de radicais livres e na
angiogénese. Têm efeito na imunomodulação: ao afectar as vias de sinalização (chamada de
células para a íntima), a diferenciação, proliferação e a actividade das células T e na
apresentação de antigénios. Mostrou-se também que a atorvastatina tem efeitos benéficos nos
doentes com AR, possivelmente pela inibição das vias de apresentação de antigénios às
células T.1,35
Uma outra frente engloba a terapia imunossupressora, nomeadamente com a utilização da
ciclosporina e do sirolímus que bloqueiam a activação das células T, e a proliferação do
músculo liso e inibem a lesão na íntima. Os stents revestidos por sirolímus são um exemplo
ilustrativo, já que a incorporação deste fármaco nas malhas do dispositivo demonstrou prevenir
a re-estenose depois de angioplastia percutânea.1
Os AINEs, parecem estar associados a um aumento do risco cardiovascular, Olsen A et al,
201136, observou que não existe uma janela de segurança para a utilização destes fármacos
em doentes com EAM prévio, estando associados a morte e a novo EAM independentemente
da duração do tratamento. Num outro estudo de Bresalier R et al, 200537, foi observado um
maior risco cardiovascular com a utilização dos inibidores da COX-2, possivelmente por
provocar um desequilíbrio dos eicosanóides vasoactivos o que leva a trombose e aterogénese.
A vacinação tem sido utilizada na investigação com animais, com redução da aterosclerose
com a vacinação com oxLDL, bactérias que continham certos fosfolípidos, e HSP-60. Esta
pode dever-se à indução de anticorpos protectores ou células T. A imunização com o auto-
antigénio HSP provou ser efectiva em doentes com AR e DM tipo 1. Actualmente os ensaios
clínicos encontram-se na fase 2 para a imunização com anti-oxLDL. Os riscos desta terapia
14
passam pela imunossupressão provocada que não é restrita aos tecidos afectados e pela
deposição de imunocomplexos nos tecidos.1,38,39
ENFARTE AGUDO DO MIOCÁRDIO E “REMODELAGEM”
CARDÍACA
A diminuição da capacidade funcional do coração após o EAM ultrapassa o evento
isquémico. Este processo, que é mediado em parte pela activação das vias imunes e
neurohormonais, culmina em mudanças adaptativas no tamanho, forma e função ventricular,
sendo conhecido por “remodelagem” ventricular.40
PATOFISIOLOGIA
Após o EAM a necrose tecidular liberta ou expõe constituintes antigénicos que podem
desencadear respostas auto-imunes. Entre estes, a miosina cardíaca parece ser o antigénio
com maior relevância neste tipo de resposta. Os auto-anticorpos contra a miosina e actina
estão aumentados nos doentes após EAM41,42, e estes podem levar à inflamação cardíaca e
consequentemente estarem relacionados com a “remodelagem”. Os auto-anticorpos parecem
assim estar relacionados com a lesão no tecido miocárdico, e consequentemente na sua
função, reforçando assim a importância da resposta humoral.42
Os estudos sugerem que há um desequilíbrio funcional das células Th1/Th2 após o EAM. As
células Th1 estão activadas, promovendo doença auto-imune órgão-específica, podendo levar
a insuficiência cardíaca pós-enfarte. Existe também uma elevação significativa das três
principais CC quimiocinas (MCP-1 – proteína quimioactrativa dos macrófagos, MIP-1α –
proteína-1α inflamatória do macrófago e RANTES - regulated on activation normally T cell
expressed and secreted), atingindo os níveis mais elevados nos doentes com disfunção
ventricular esquerda grave. Estas citocinas são quimoactrativos das células Th1, e induzem
uma transmigração dose-dependente. Após o EAM na área isquémica e não isquémica há
infiltração pelas células CD4+ e CD8+, havendo uma predominância das primeiras. Esta
infiltração celular vai além do necessário para a remoção do tecido necrótico e a actividade
citotóxica vai abranger também os cardiomiócitos saudáveis.42
Os marcadores auto-imunes podem ser utilizados como factores de prognóstico. Entre eles
encontram-se a proteína C Reactiva (PCR), o TNF-α, as CC quimiocinas e os auto-anticorpos
anti-miosina e anti-tropomiosina. A PCR parece ser um forte preditor independente da
progressão para insuficiência cardíaca, diminuição da fracção de ejecção do ventrículo
esquerdo, e mortalidade a um ano.42
15
TRATAMENTO
Com a descoberta da patofisiologia auto-imune na progressão do EAM, seria previsível que
as imunoterapias pudessem ter lugar no tratamento e prevenção da “remodelagem” cardíaca.
Os estudos com terapias imunossupressoras (metilprednisolona) em doentes com EAM, não
tiveram resultados favoráveis, e resultaram num aumento da incidência das arritmias
ventriculares e da extensão da área de enfarte. 42,43 Os estudos com terapia com anti-citocinas
também não tiveram resultados satisfatórios. A imunorregulação pode ser um método útil para
atenuar a “remodelagem” cardíaca após o EAM. Vários fármacos (ex.: estatinas)
cardiovasculares parecem melhorar a “remodelagem” e função cardíaca após o EAM por este
mecanismo. A sinvastatina atenua a produção de TNF-α, IL-1β, IL-6 e aumenta os níveis de IL-
10 em ambas as regiões (isquémicas e não-isquémicas), reduz a deposição de colagénio no
tecido que não sofreu enfarte e melhora a função ventricular esquerda.42,44 A atorvastatina pode
diminuir as respostas das células Th1, não tendo efeito nas células Th2 em doente com EAM,
sugerindo que este fármaco pode melhorar a função cardíaca em parte através da modulação
do desequilíbrio da função das células Th1/Th2 após o EAM.45 Os betabloqueadores podem
diminuir a expressão de citocinas pro-inflamatórias através do bloqueio do sistema β-
adrenérgico. O enalapril e a amlodipina também mostraram inibir a produção de citocinas pro-
inflamatórias.42
VALVULOPATIA – FEBRE REUMÁTICA
No espectro patológico das valvulopatias, a febre reumática tem relevância clínica e
epidemiológica como a etiologia auto-imune de algumas valvulopatias. A febre reumática é
uma doença auto-imune despoletada pelo Streptococcus pyogenes e inicia-se após uma
faringite não tratada em crianças e adolescentes susceptíveis (3 aos 19 anos), com alguma
influência de factores ambientais (baixo nível económico e acesso limitado aos cuidados de
saúde). A incidência da febre reumática aguda em alguns países em desenvolvimento excede
as 50 por 100000 crianças. A incidência global da doença cardíaca reumática é pelo menos de
15,6 milhões de casos e é responsável por cerca de 233.000 mortes por ano, não reflectindo
estes números a incidência real nas crianças da maior parte dos países em desenvolvimento.16
Esta doença manifesta-se por poliartrite, cardite (que se pode apresentar com pancardite),
coreia, eritema marginatum e/ou nódulos subcutâneos. A cardite é a complicação mais grave e
ocorre poucas semanas depois da infecção em 30 a 45% dos doentes, podendo levar a uma
cardiopatia reumática crónica, que é caracterizada por lesões valvulares progressivas e
permanentes. A insuficiência mitral e aórtica são as complicações mais comuns causadas por
valvulites repetidas.46
16
PATOSISIOLOGIA
Os alelos de susceptibilidade MHC classe II (DR e DQ), que estão localizados no
cromossoma 6 facilitam a apresentação de alguns péptidos estreptocócicos que mais tarde vão
desencadear reacções auto-imunes. Os alelos de TNF-α, também estão localizados no
cromossoma 6 e têm um papel na resposta inflamatória, podendo estar ligada a um
desequilíbrio das moléculas de MHC classe II e/ou responsável pela exacerbação da resposta
inflamatória por altos níveis de TNF-α. Variantes do gene MBL2, que codifica a produção da
lecitina de ligação á manose (MBL), têm sido encontrados nos doentes com febre reumática e
cardiopatia reumática.46,47
Os tipos de mimetismo molecular mediado por anticorpos contra o S. pyogenes, incluem a
partilha de sequência de aminoácidos idênticas ou homólogas, e epítopos de diferentes
moléculas, como carbohidratos, DNA, e ganglicosídios. O mimetismo mediado por células T
implica um “epitope spreading – propagação dos epítopos”, em que uma resposta imune inicial
contra determinado patogénio leva a um reconhecimento generalizado de auto-antigénios que
se traduzem posteriormente por uma amplificação e diversificação de respostas auto-imunes,
resultando na lesão reumática no coração. A célula T reconhece os auto-antigénios (que têm
algum grau de similaridade com os antigénios estreptocócicos) e fornece ajuda às células B
auto-reactivas.46,47
Desde Calveti e tal, 194548 que se tem vindo a demonstrar que existe uma reacção cruzada
dos anticorpos com os antigénios estreptocócicos e os auto-antigénios cardíacos, formando-se
a ideia de uma origem auto-imune desta patologia. Entre as proteínas humanas, a miosina e a
vimentina parecem ser as que têm maior reactividade cruzada, existindo mimetismo entre a
proteína estreptocócica M e a miosina cardíaca (maioritariamente a M5).46,47 Estes anticorpos
ligam-se à superfície endotelial, levando à inflamação, infiltração celular e cicatrização/ou
fibrose da válvula, sendo este processo facilitado pela VCAM-1 (molécula de adesão celular
vascular).46,47
A cardiomiopatia reumática é mediada por células T, que participam numa reacção de
hipersensibilidade retardada levando à inflamação local. As células T auto-reactivas podem
também activar as células B que vão produzir anticorpos específicos para o auto-antigénio e
para o patogénio. A cardiomiopatia reumática é inicialmente mediada por uma resposta
humoral que facilita a infiltração celular no endotélio e na membrana basal. O sinal
patagnomónico desta patologia é o corpo de Aschoff, uma lesão granulomatosa que se
desenvolve no endocárdio e no miocárdio provavelmente como resultado da infiltração
celular.46,47
A reacção auto-inflamatória também envolve a IL-1, IL-6 e o TNF-α no sangue periférico. A
produção de IL-2 está também aumentada nos doentes com cardiomiopatia reumática. No
17
tecido cardíaco (miocárdio e válvulas) nos doentes com cardiopatia reumática aguda e crónica
as células mononucleares produzem citocinas inflamatórias (TNF- α e IFN-γ) e citocinas
reguladoras (IL-10). Nas lesões cardíacas de fase aguda a produção de IL-1, IL-2 e TNF- α
relacionam-se com a progressão dos nódulos de Aschoff. A diminuição do número de células
produtoras de IL-4 no tecido valvular pode contribuir para a progressão das lesões.46,47,49
DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
O diagnóstico da febre reumática é efectuado pelos critérios de Jone (ver tabela 2), este
requer a presença de dois critérios major ou um major e dois minor mais a evidência de uma
infecção recente por estreptococos β-hemolítico.22
Tabela 2. Critérios de Jone22
Major Minor
Cardite Artralgia
Poliartrite Febre
Coreia de Sydenham Elevação da velocidade de
hemossedimentação ou da PCR Eritema marginatum
Nódulos subcutâneos Prolongamento do intervalo P-R
A penicilina é considerada o principal meio preventivo para a febre reumática, sendo
também utilizada como profilaxia secundária após a mesma, mas não se provou que esta
estratégia altere o outcome cardíaco. A identificação dos epítopos estreptocócicos e humanos
são fundamentais para o desenvolvimento de novas imunoterapias, por exemplo, a estimulação
das células periféricas com antigénios major, como a miosina, pode ser encarado como uma
forma de terapia de células T baseada na indução de respostas anti-idiotípicas e na troca de
perfis de citocinas. A utilização de imunoglobulinas, salicilatos e corticoides não mostrou
benefício na cardiopatia reumática, não sendo por isso recomendados.22,46,50,51
PERICARDITE
A pericardite é uma doença comum representando cerca de 5% dos casos de apresentação
no serviço e urgência por dor torácica não isquémica. A sua etiologia é múltipla e extensa. A
pericardite recorrente representa uma complicação da pericardite e acorre em cerca de 15% a
32% dos casos de pericardite aguda associando-se geralmente a um processo auto-
imune.52,53
18
ETIOLOGIA E PATOFISIOLOGIA
A pericardite pode estar associada à fase aguda do Lúpus Eritematoso Sistémico (LES), AR,
esclerose sistémica, poliartrite, artrite de células gigantes, ou outras vasculites sistémicas. Em
outros casos também pode haver um envolvimento sub-clínico (em particular quando
associada a derrame pericárdico). Pensa-se que 40% dos casos de pericardite aguda
idiopática recorrente têm uma origem auto-imune (43,4% dos doentes são ANA positivos).54
Num estudo com 40 doentes com pericardite aguda recorrente idiopática foram detectados
uma maior frequência de AHA (50%) e anti-disco intercalado (25%), do que nos doentes com
doença cardíaca não inflamatória (4%, 4%), isquémica (1%, 2%), ou nos indivíduos normais
(3%, 0%), (p=0,0001). Os anticorpos anti-disco intercalado e AHA estão também associados a
um maior número de recorrências (p=0,01) e hospitalizações (p=0,0001).53
A patofisiologia da base auto-imune da pericardite aguda recorrente idiopática, passa pela
interacção das PAMPs (padrões moleculares associados a patogénios) que derivam de
produtos virais, com os TLRs das células dendríticas. Estas podem promover as respostas
primárias das células T e B, representando uma ligação entre o sistema imune inato e
adaptativo. Seguidamente as células T CD4+ podem ser diferenciadas em diferentes
subgrupos de células Th com perfis citocínicos e funções efectoras diferentes: as células Th1 e
Th17 produzem citocinas pro-inflamatórias – IFN-γ e IL-17, respectivamente. As células Natural
Killer (NK) interagem e fornecem sinais estimulatórios para as células dendríticas e T (ver figura
4).52
A auto-imunidade pode estar associada à integração do DNA de microorganismos no
hospedeiro o que leva a mutação e às reacções cruzadas, devido às similaridades das
moléculas do mesmo grupo. Também pode haver apresentação de (DAMPs – padrões de
moléculas associadas a lesão) ao sistema imune após a lesão do pericárdio e miocárdio
levando a uma possível interacção com os TLR e à estimulação das células T, B e células
apresentadoras de antigénios.52
DIAGNÓSTICO
Por definição a pericardite recorrente deve incluir o diagnóstico de pericardite aguda anterior
e evidência de pericardite recorrente ou em actividade contínua.54 O diagnóstico de pericardite
aguda recorrente idiopática pode ser feito quando pelo menos dois dos seguintes critérios
estão presentes: dor no peito, atrito pericárdico, alterações no ECG (tipicamente elevação do
segmento ST e depressão do PR generalizada), derrame pericárdico de novo ou agravamento,
diagnóstico clínico de pericardite aguda. A PCR elevada serve como um achado de
19
confirmação do diagnóstico. As recorrências não são previsíveis variando no intervalo de
tempo que as separa.52,54
TRATAMENTO
Os objectivos principais do tratamento passam pelo controlo do episódio agudo e pela
prevenção das recorrências. A hospitalização na maioria dos casos não é necessária (limitada
a doentes com factores de alto risco). A restrição ao exercício físico é recomendada apesar de
não haver evidência do seu benefício.54
Os anti-inflamatórios não-esteróides (AINEs), são o fármaco de primeira linha para a
pericardite aguda e recorrente (recomendação classe I pelos guidelines da ESC, 2004),
recomendando-se a utilização de ibuprofeno.55
Os corticoides podem ser usados só nos doentes com crises frequentes que não respondem
aos AINEs (Classe IIa pelas guidelines da Sociedade Europeia de Cardiologia São eficazes no
controlo da dor e do derrame pericárdico, contudo podem levar a recorrências quando a dose
é diminuída, sendo por isso importante não utilizar doses baixas e não diminuir rapidamente a
PAMPs
DAMPs
T CD4
APC
NFқB
TLR
TH1
TH17
Citocinas pro-
inflamatórias
Figura 4: Activação das células CD4. A estimulação das APC pelas PAMPs e DAMPs levam à
activação do NFқB que induz a expressão de citocinas. As células T CD4 são activadas pela
apresentação do antigénio por parte das APC e pelas citocinas pró-inflamatórias. APC – Células
apresentadoras de antigénios; DAMP - Padrões de moléculas associadas a lesão; MHC – Complexo de
histocompatibilidade major; NFқB - Factor de transcrição nuclear қB; PAMP - Padrões moleculares
associados a patogénios; TLR – Receptores Toll-like.
TCR
MHCII
20
dose. A administração intrapericárdica de corticoides não absorvíveis (recomendação IIa pelas
guidelines da ESC) é um meio de minimizar os efeitos laterais induzidos por esteróides, sendo
a sua utilização praticamente restrita à investigação, dado tratar-se de um método invasivo.54,55
A colchicina tem também sido utilizada com sucesso para tratar a pericardite recorrente e
em caso de falência dos tratamentos convencionais (recomendação Classe I nas guidelines
da ESC), (repetição do que está atrás). Os estudos mostram que a sua utilização traz
benefícios pela diminuição das hospitalizações, pela minimização das sequelas, pelo acelerar
da melhoria clínica e pelo impacto na qualidade de vida.54,56
Para além deste também podem ser utilizados outros fármacos imunossupressores em
doentes que não respondem a altas doses de prednisona ou que tenham complicações graves
relacionadas com a corticoterapia . São agentes alternativos a azatioprina ou a ciclofosfamida,
no entanto e os estudos nesta área são limitados. A utilização de imunoglobulinas também está
limitada pelos poucos estudos existentes apesar de parecer ser um tratamento seguro e eficaz
para os casos refractários.54,57
AUTO-IMUNIDADE E O RITMO CARDÍACO
BLOQUEIO CARDÍACO CONGÉNITO
O bloqueio cardíaco congénito detectado antes ou no nascimento, na ausência de
alterações estruturais, está fortemente associado aos anticorpos maternos para SSA/Ro e/ou
SSB/La ribonucleoproteinas, independentemente do facto da mãe ter LES, síndrome de
Sjögren ou ser assintomática. A lesão cardíaca ocorre num feto previamente normal e parece
ter origem na passagem transplacentar de anticorpos maternos IgG. Esta patologia não ocorre
aleatoriamente durante o desenvolvimento fetal, sendo detectada com maior frequência entre a
16ª e a 24ª semana de gestação. Em 10 a 20% dos casos pode estar associada uma
miocardite/endocardite. A mortalidade associada é aproximadamente 30%, havendo também
uma morbilidade significativa, com 60% das crianças que sobrevivem a necessitar de pace-
maker para toda a vida.58
A patofisiologia pode ser constituída por vários componentes, encontrando-se entre eles o
componente materno, que constitui o anticorpo que ao ligar-se ao antigénio respectivo inicia a
lesão. A localização provável do antigénio parece ser intracelular e provavelmente é
translocado para a superfície durante o desenvolvimento cardíaco, havendo posteriormente
uma reacção cruzada com o epítopo localizado na superfície do tecido cardíaco com os auto-
anticorpos anti-SSA/Ro/La. Apesar deste componente materno ser essencial para a iniciação,
21
ele não é o suficiente para o seu desenvolvimento. Um componente fetal e/ou ambiental
também parecem ter um papel na expressão da doença.58,59
Foi demonstrado o efeito arritmogénico dos anticorpos anti SSA/Ro/La na sua indução do
bloqueio cardíaco, ao serem isolados no coração destas crianças e ao inibirem o influxo de
cálcio através dos canais tipo L.58
A apoptose parece ser o factor iniciador da ligação do tecido cardíaco saudável ao anticorpo
materno e a fibrose subsequente. Em circunstâncias fisiológicas, a apoptose leva a uma rápida
eliminação das células sem inflamação. Em áreas de grande remodelagem como o sistema de
condução cardíaco esta pode ter vantagens, na mediada em que há uma maior selecção,
comportando-se as células saudáveis adjacentes como fagócitos “amadores”. O facto de não
se encontrarem macrófagos na zona septal do coração de fetos saudáveis reforça esta ideia.
Os anticorpos monoclonais e as fracções de anticorpos IgG para a SSA/Ro_SSB/La inibem
significativamente a absorção de células apoptóticas pelos cardiócitos saudáveis, havendo uma
maior facilidade de acesso aos antigénios intracelulares e a opsonização das células
apoptóticas alterando os processos normais da renovação das células. A activação dos
macrófagos e a desregulação subsequente dos fibroblastos culminam numa cicatriz
permanente.58
TRATAMENTO
Baseado no processo fisiopatológico o tratamento deve focar a redução da inflamação
generalizada e prevenir a fibrose. O tratamento da mãe com dexametasona oral tem sido
utilizado por vários grupos, mas os benefícios e os riscos são questionáveis. A dexametasona
não deve ser utilizada para reverter o bloqueio completo estabelecido, mas pode ter algum
efeito para bloqueios menos avançados e associados a cardiomiopatia. Como o feto que tem
um bloqueio de terceiro grau pode não beneficiar deste tratamento, os tempos críticos para
intervir serão: 59,60
Quando o intervalo PR está prolongado mas os estímulos auriculares continuam a
alcançar os ventrículos ainda que de forma intermitente (bloqueio de primeiro e
segundo grau),
Quando na presença de sinais de disfunção miocárdica .
A morbi-mortalidade do bloqueio cardíaco de terceiro grau e os dados histológicos (que
sugerem uma fibrose no nó AV) mostram a necessidade de desenvolvimento de uma nova
abordagem profilática.59,60
A terapia com imunoglobulinas é promissora mas ainda com pouca evidência, os seus
efeitos não são totalmente específicos, bloqueando o FcRn, que é o receptor que medeia o
22
transporte placentar da IgG materna para o feto. Há uma diminuição dos anticorpos na
circulação fetal, e aumento do catabolismo dos anticorpos maternos.59
FIBRILAÇÃO AURICULAR
A fibrilação auricular (FA) é um dos tipos mais comuns de disritmias, que pode ocorrer
isoladamente ou em associação a outras patologias. Há uma evidência crescente de que a
auto-imunidade tem um papel importante nesta entidade . Pelo menos três tipos de anticorpos
foram encontrados nestes doentes: auto-anticorpos anti-receptor muscarínico-M2, auto-
anticorpos anti-HSP e auto-anticorpo anti-miosina.61,62
A CMD associa-se frequentemente a FA permanente e como foi visto anteriormente os
auto-anticorpos anti-M2 também estão presentes nestes doentes. O estudo efectuado por
Baba, A et al (2008)61 demonstrou que os auto-anticorpos anti-M2 são um factor predictor
independente da FA em doentes com CMD e na FA idiopática na ausência de disfunção
ventricular esquerda subjacente. Estes auto-anticorpos têm efeitos cronotrópicos negativos e
pró-arrítmicos, sugerindo que podem causar mudanças electrofisiológicas auriculares e
promover a indução e perpetuação da FA. O provável mecanismo subjacente consiste na
fibrose auricular e na sobre-expressão dos receptores M2.61-63
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
A insuficiência cardíaca resulta de um grupo heterogéneo de alterações que incluem a
patologia isquémica, valvular, infecções do miocárdio, lesões tóxicas e químicas e alterações
imunes. O conhecimento da patofisiologia da insuficiência cardíaca evoluiu de uma “simples”
falência da bomba para uma doença com envolvimento sistémico, caracterizada por uma
sobre-activação de vários sistemas hormonais compensatórios e do sistema inflamatório. Cada
vez mais é claro que a manipulação das respostas sistémicas (moduladores do sistema renina-
angiotensina-aldosterona como os IECAS, os ARAII e a espironolactona assim como os β-
bloqueadores) levam a um melhor outcome da insuficiência cardíaca do que as intervenções
dirigidas directamente à função de “bomba” (inotrópicos).64
AUTO-IMUNIDADE E PATOFISIOLOGIA
Os processos fisiopatológicos já foram abordados nas patologias anteriores que podem
culminar numa insuficiência cardíaca de origem isquémica (EAM e aterosclerose), ou não
isquémica (CMD) e que independentemente deste processo etiológico, a lesão cardíaca leva a
uma activação auto-imune. Existe de facto evidência de que a presença de auto-anticorpos
culmina num aumento da expressão das citocinas cardíacas em doentes com IC avançada.64,65
23
As alterações hemodinâmicas subjacentes à IC levam a uma produção de citocinas pró-
inflamatórias pelas células cardíacas e a uma diminuição das citocinas anti-inflamatórias,
produzindo inflamação cardíaca. Foi também observado que as citocinas pró-inflamatórias para
além de estarem elevadas em doentes com insuficiência cardíaca, estão também associadas à
redução da capacidade funcional. No estudo de Lidberg E et al, 200366 foi observado que as
mesmas estão associados à deterioração hemodinâmica, incluindo a elevação da pressão de
enchimento e ao aumento da frequência cardíaca.65,66
TRATAMENTO
Os estudos com os anti-TNF-α não mostraram benefícios, havendo aumento da incidência
de efeitos adversos, nomeadamente agravamento da IC, colocando-se a questão da segurança
da utilização destes fármacos em doentes com IC que tenham outras patologias que
necessitem deste tratamento (ex: doença de Crohn). 42,64-68
Os estudos randomizados dedicados à avaliação da utilização das imunoglobulinas neste
contexto têm alguns resultados contraditórios, havendo um estudo em que os resultados não
mostraram benefícios em relação ao placebo69, enquanto outro demonstrou um aumento da
fracção de ejecção do ventrículo esquerdo e uma melhoria da classe funcional da NYHA.70
Parece também haver evidência do aumento dos mediadores anti-inflamatórios. Contudo são
necessários mais estudos para comprovar a sua eficácia e para avaliar os seus riscos,
nomeadamente, os efeitos com uma administração a longo-prazo que parecem contrariar os
benefícios a curto prazo. 64,65,71
A terapia com imunoadsorção pode eliminar da circulação factores patogénicos e melhorar a
função cardíaca, nomeadamente melhorar a função sistólica e o volume diastólico final.65,71
A imunomodulação parece induzir efeitos favoráveis no tratamento da IC, incluindo o
aumento das citocinas anti-inflamatórias e diminuição das citocinas pro-inflamatórias. Um
ensaio clínico randomizado duplamente cego em que foi usada esta terapêutica, não mostrou
uma diminuição estatisticamente significativa da sobrevida ou do primeiro internamento
cardiovascular. Contudo, uma sub-análise combinada de dois sub-grupos – doentes em classe
III/IV NYHA de causa isquémica e doentes da classe II do NYHA72 demonstrou uma redução
do risco de morte de 31% (p=0,0003)
O metotrexato num estudo em doentes com IC diminui componentes pró-inflamatórios e
simultaneamente melhora a qualidade de vida, a distância percorrida em 6-min e a classe
funcional da NYHA. Contudo não foi demonstrada influência na remodelagem ventricular, na
função sistólica e na incidência de eventos cardiovasculares adversos, parecendo ser por isso
uma boa terapia adjuvante.71
24
Para além das acima mencionadas, outras terapias promissoras têm sido utilizadas em
estudos com alguns efeitos anti-inflamatórios, como a administração de IL-10, hormona de
crescimento, androgéneos, endotoxemia e receptores activados por proliferadores do
peroxissoma gama.71
CONCLUSÃO
Existem pelo menos três vias para a activação auto-imune na patologia cardíaca: por
estimulação antigénica directa, como no caso de um vírus que infecta o miocárdio; secundária
a lesão cardíaca em que há exposição de “novos antigénios” capazes de desencadear uma
resposta imune contra o coração; e por fim, a libertação de citocinas pelas células cardíacas
(miócitos e não-miócitos), em resposta ao stress hemodinâmico.65
Apesar Medicina ser cada vez mais sub-especializada, a tendência crescente de uma
análise sistémica da patologia cardíaca leva a que a abordagem aos doentes seja
multidisciplinar, havendo um benefício claro no investimento do estudo de novas terapias que
interfiram directamente no mecanismo fisiopatológico em vez de se limitarem ao simples
controlo sintomático.
AGRADECIMENTOS
Agradeço à Dra Sofia Cabral, pela orientação prestada com dedicação a todos os
pormenores. À minha família (especialmente aos meus pais e à minha irmã) e amigos, pela
paciência inesgotável que revelaram ter mesmo quando não era merecida e pela
aprendizagem e força que me dão no dia-a-dia que permite que eu realize tudo aquilo a que
me proponho. Ao Hugo, para além do apoio constante, agradeço sobretudo a inspiração.
25
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