Autoimmune leversykdommer

Kirsten Muri Boberg

Medisinsk avd.

Oslo universitetssykehusOslo universitetssykehus

Rikshospitalet

06.11.09

Primær biliær cirrhose (PBC) og Primær skleroserende cholangitt (PSC) affiserer primært gallegangene

Autoimmun hepatitt (AIH) angriper primært levercellenelevercellene

Epidemiologi - PSC, PBC og AIH

Prevalenspr 100 000 i 1995

PSC 8.5

130 000 innbyggere i Norge:

PSC 8.5

PBC 14.6

AIH 16.9

Boberg KM et al, Scand J Gastroenterol 1998

Autoimmun hepatitt: Karakteristika

• Hyppigst kvinner

• Sirkulerende autoantistoffer

• Hypergammaglobulinemi

• Genetisk disposisjon - assosiasjon • Genetisk disposisjon - assosiasjon med HLA-type

• Respons på immunosuppressiv behandling

Autoimmun hepatitt: Patogenese

(Ukjent)

• Immunologisk mediert ødeleggelse av hepatocytter

• Tap av toleranse mot antigener som normalt uttrykkes på hepatocytter

• Utløsende faktorer: virus, bakterier, medikamenter etc.?

• HLA-assosiasjon: A1,B8,DR3 og DR4 (geografisk variasjon)

• Autoantistoffer har ukjent patogenetisk rolle

Autoimmun hepatitt: Klinikk• 65 - 75% kvinner• Alle aldersgrupper, men to topper

– 10 - 30 år– 40 - 50 år

• Sykdomsstart– ASYMPTOMATISK: oppdages tilfeldig. – ASYMPTOMATISK: oppdages tilfeldig.

Kan likevel ha alvorlig sykdom

– KRONISK HEPATITT: ”snikende” start

– AKUTT HEPATITT: 10-30% (evt. fulminant)

– Noen har cirrhose v/diagnose

Autoimmun hepatitt: Klinikk

SYMPTOMER• Asteni• Anorexi og vekttap• Ikterus (kan fluktuere)• (Kløe)• (Abdominalsmerter)

FUNN• Ikterus• Spider naevi• Hepatomegali• Splenomegali• Ascites, ødemer,

øsfagusvaricerANNET• Ofte annen autoimmun

sykdom (ledd, hud, nyrer, lunger, blod, thyreoidea etc)

• Familieanamnese på autoimmune sykdommer

øsfagusvaricer

Autoimmun hepatitt: Diagnostikk

LABORATORIEFUNN

• Transaminaser (ofte >x10; vanlig 200-1000 U/l)

• Bilirubin (moderat)

• ALP (moderat)

• Hypergammaglobulinemi– IgG, polyklonal > x 1.5 (kan bli 50-70 g/l)

• Autoantistoffer

Autoimmun hepatitt: Diagnostikk

AUTOANTISTOFFER

• Antinukleært antistoff (ANA)- usikkert hvilke kjerneantigener som er viktige

• Glatt muskelantistoff (SMA)– mot komponenter i cytoskjelettet (S-actin m.fl.)– mot komponenter i cytoskjelettet (S-actin m.fl.)

• Anti-LKM - mot cyt P450– anti-LKM 1 mot CYP2D6– regionale forskjeller i forekomst (sjeldnere i

USA enn Vest-Europa)

• Anti-SLA/LP, ANCA

Autoimmun hepatitt: Diagnostikk

AUTOANTISTOFFER

• Type 1 AIH (70 - 80%)– ANA og/eller SMA med titer 1 : 40 eller mer

• Type 2 AIH – anti-LKM-1, ikke ANA– anti-LKM-1, ikke ANA– ofte yngre med akutt start og alvorligere forløp

• NB! 20% har verken ANA, SMA eller anti-LKM-1

• Type 3 AIH– anti-SLA/LP (hos 10 - 30%) (anti-SLA/LP eneste

autoantistoff hos ca. 10% av AIH)

• Portalområde med interfasehepatitt• Lymfocyttinfiltrater, plasmaceller• Ingen patognomoniske tegn

Autoimmun hepatitt: Histologi

• Portal inflammasjonog brodannende fibrose

Diff. diagnoser:• Virushepatitt• Toksisk skade• PBC/PSC• Hemokromatose• Mb. Wilson� αααα-1-antitrypsinmangel

Autoimmun hepatitt: Scoringssystem • Kvinne

• “Hepatittisk” biokjemisk profil uten cholestase

• Hypergammaglobulinemi

• Autoantistoffer

• Negative markører for viral hepatitt• Negative markører for viral hepatitt

• Ikke medikamenter eller alkohol

• Histologi

• Autoimmune tilstander hos pasienten/familien

• HLA-DR3 eller -DR4

• Respons på behandling Alvarez F et al, J Hepatol 1999

Autoimmune leversykdommer

PBCAIH/PBC

• ”Overlap”-tilstander er ikke definert• Noen pasienter (ca. 10%) med PBC eller PSC

oppfyller diagnostiske kriterier for AIH• Noen av disse kan svare på behandling for AIH

PBC

PSC

AIH

AIH/PSC

Autoimmun hepatitt: Behandling

• Prednisolon 30 - 45 mg. Reduseres med 5 mg/uke• Transaminasene følges• Vanlig vedlikeholdsdose 7.5 - 10 mg

• Hvis nødvendig med vedlikeholdsdose >10 mg, suppler med azathioprin (50 – 100 mg)suppler med azathioprin (50 – 100 mg)

• Tillegg: Kalk, vitamin D, mosjon

• 2/3 av pasientene responderer initialt• Ved manglende respons (1 – 2 års beh.):

cyclofosfamid, metotrexat, CyA, tacrolimus, sirolimus, mycofenolat mofetil, budesonid

• Levertransplantasjon

AIH: Indikasjon for behandlingIndikasjon:• Transaminaser > x 10• Transaminaser > x 5 og IgG x 2• Uttalte biopsiforandringer• Uttalte symptomer

Ikke indikasjon:Ikke indikasjon:• Normale transaminaser, normal IgG, liten/ingen

inflammasjon i leverbiopsi• Vær oppmerksom på bivirkninger

Seponere behandling ved remisjon?• Kreve normal biopsi?• Risiko for tilbakefall vs bivirkn. av vedlikeholdsbeh.• Tilbakefall kan være vanskeligere å behandle

Autoimmun hepatitt: Prognose

AIH: 128 pasienter 10-års overlevelse m/behandling 93%(uten behandling:

Kontrollpopulasjon

Roberts SK et al, Gastroenterology 1996

(uten behandling: 10%)

• Inntil 10% opplever forverrelse av sykdommen• Tilsvarende antall har inkomplett respons• En del har betydelige bivirkninger• Noen utvikler cirrhose

PBC: Etiologi og patogeneseGenetiske faktorer

• HLA-ass. ikke så sterk. DR3, DR8 og

DR4 blant hvite; DR2 og DR8 i Japan

• Familiær forekomst: 1.3 – 6% hos

førstegradsslektninger, spesielt mødre

og døtre

Gallegangsskade

Eksogene faktorer:

flere hypoteser, men

ingen sikre

Immunologiske

faktorer

Autoimmunitet?

Mitochondrieantigener og antistoffer

• AMA hos > 95%

• Ukjent patogenetisk betydning

• Rettet mot bl.a. E2 antigen i pyruvat dehydrogenasedehydrogenase

• Mitochondriene ligger beskyttet mot sirkulerende antistoffer

• Molekyl på celleoverflaten som kryssreagerer med PDC-E2?

PBC: Klinikk• 90% kvinner• Alder: median 50 år (20 - 80 år)

– Ikke hos barn

• Asymptomatiske pasienter (de fleste)– Rutineblodprøver (forhøyet ALP)– Utredning av assosierte sykdomstilstander– Utredning av assosierte sykdomstilstander– De fleste vil utvikle symptomer med tiden

• Symptomatiske pasienter– ”Snikende” utvikling– Asteni og kløe er vanligste symptomer– Et fåtall debuterer med avansert leversykdom

PBC: Klinikk• Ikterus• Hepatosplenomegali• Xantelasmer• Evt. tegn på avansert leversykdom• Assosierte tilstander

– Sjøgrens syndrom– Sjøgrens syndrom– Artritt/artropati– Thyreoiditt– Raynauds fenomen– CREST syndrom

• calcinosis cutis, Raynaud, sklerodaktily

• øsofagusdysmotilitet, teleangiectasier

– Renal tubulær acidose– Sklerodermi

PBC: Diagnostikk• Kolestatiske leverprøver

– Økt ALP i minst 6 mndr, uten annen forklaring

• Mitokondrieantistoff (AMA, anti-M2)– Hos 95%

• ANA – Uspesifikk hos 30%– Spesifikk ANA som anti-Sp100 og anti-gp210 – Spesifikk ANA som anti-Sp100 og anti-gp210

har spesifisitet > 95% for PBC. Kan brukes som markør v/neg AMA, men lav sensitivitet

• Forhøyet IgM

• Leverbiopsi– Typiske funn i leverbiopsi bekrefter diagnosen,

men biopsi er ikke krav hvis PBC-spesifikke antistoffer tilstede

PBC: Histologi

Granulom ved sentralvene

Portalfelt med lymfoid infiltrat rundt gallegang med epitelcelleskade

• Portal-portal brodannende fibrose• ”Florid duct lesion”:

gangobliterasjon med granulom i det ene portalfeltet

PSC og PBC: Differensialdiagnostikk

PSC PBC

Alder < 40 år > 40 årKjønn Menn KvinnerAMA _ +AMA _ +IgM N ØktIBD + _

Leverbiopsi Ikke diagnostisk DiagnostiskERC Diagnostisk N

PBC: Differensialdiagnoser

Autoimmunhepatitt

Medikamentindusertcholestase

PBCBRIC

Intrahepatiskcholestase i graviditet

PSC

Sekundærbiliær cirrhose

PBC: Behandling

• Behandling for å forsinke sykdomsprogresjon

• Behandling av symptomer og • Behandling av symptomer og komplikasjoner ved kolestase

• Levertransplantasjon

• URSODEOXYCHOLSYRE (13 – 15mg/kg/dag)– Beskytter cholangiocyttene mot toxisk effekt av

hydrofobe gallesyrer

– Stimulerer hepatobiliær sekresjon ved å øke kapasiteten i transportmolekyler i kanalikulærmembranen

PBC: Sykdomsprogresjon?

– Beskytter hepatocyttene mot gallesyreindusert apoptose

– Gunstige langtidseffekter av UDCA ses hos pasienter med tidlig sykdom og god biokjemisk respons (fall i ALP ≥ 40% etter 1 år)

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009;51:237

PBC: Symptomatisk behandling

• Cholestyramin– (evt andre resiner)– 4 g inntil x 4

• Rifampicin– Pregnane X

• Opiatantagonister– Naltrekson (Revia)

• Antihistamin?

• Sertralin

KLØE

– Pregnane X receptor agonist

– Start med 150 mg– Kan økes til 600

mg– Obs. leverprøver!

• Lysbehandling?

• Plasmaferese?

• Leverdialyse (MARS)?

• Levertransplantasjon

PBC: Symptomatisk behandling

• Patogenese uklar

• Risiko spesielt v/end-stage sykdom og/el.

OSTEOPOROSE

• Calcium (1000 mg/d)

• Vit D (400-800 IU/d)

• Fysisk aktivitet

• Østrogen til uttalt cholestase

• Obs. andre risikofaktorer

• Benmineraltetthet

• Østrogen til postmenopausale kvinner

• Bisfosfonater (alendronat) ved osteoporose

PBC: SykdomsprogresjonAndel av pasienter som er symptomfrie i løpet av 20 års oppfølging

n = 708

Prince M et al, Gastroenterology 2002 (Newcastle)

PBC: PrognoseKaplan-Meier estimat for overlevelse fra diagnose

Median overlevelse 9.3 år(9 – 15 år i forskj. studier)

Prince M. Gastroenterology 2002 (Newcastle)

PSC• Betennelse

• Skade av gallegangsepitel

• Fibrose• Fibrose

• Utvikling til levercirrhose og leversvikt

• Menn/kvinner = 2/1• Gj.sn. alder v/diagnose: 30–40 år• Median overlevelse 12–17 år

Etiologi og patogenese ved PSC

Genetisk disposisjon(HLA-gener, andre gener)

Faktorer i omgivelsene

Immunologiske faktorer

Gallegangsskade

omgivelsenefaktorer

PSC

• Diagnose ved cholangiografi

• ERCP, MRCP, PTC

• Intra- og ekstrahepatiske ekstrahepatiske gallegangsforandringer

• Utelukke sekundær skleroserende cholangitt

PSC

ERCP: IH PSC MRCP: IH PSC

Symptomer ved diagnose hos 57%

European Study Group of PSC (n = 394)

•Ikterus

•Kløe

•Asteni

•Smerter

22

24

27

Oppfølging(median 4.7 år)

0 10 20 30%

•Smerter•Vekttap

•Feber•Cholangitt

•Varice-blødning

84%

21

13

9

5

2

Boberg KM et al, Scand J Gastroenterol 2002

PSC: Biokjemiske funnEuropean Study Group of PSC (n = 394)

Median (range)

ALP (80 - 275 IU/l) 720 (114 - 7990)Bilirubin (3 - 25 µµµµmol/l) 17 (4 - 612)

ALAT (< 50 IU/l) 126 (13 - 2416)

Albumin (40 - 51 g/l) 39 (18 - 56)

• ALP kan også være normal• ANA, SMA, ANCA kan være positive• IgG ofte lett forhøyet

• UC: ~5% har PSC

• PSC: ~80% har IBD• ~80% UC• ~10% Crohn (coliitt)• ~10% Indeterminate

• Geografisk variasjon

PSC

IBD ved PSC

• Geografisk variasjon• Syd-Europa: ~50% • Japan: ~20%

• Økt risiko for coloncancer

• Annen autoimmun sykdom hos opptil 25%

ULCERATIVE COLITIS (UC)

IBD ved PSC

• Ukjent patogenetisk sammenheng

• Oftest totalcolitt

• Utvikles ”uavhengig” av leversykdommen

• Ofte fredelig klinisk forløp

604 PSC pasienter: Andel som er i live uten lever- og gallegangskreft

Insidensrate 1.5% pr år

37% påvisesinnen 1 år fra diagnose av PSC

Gallegangskreft ved PSC: hos 6-15%

Bergquist A et al, J Hepatol 2002

Insidensrate 1.5% pr år

Gallegangskreftved PSC

• Vanskelig å diagnostisere– CT, MR– CA19-9

• Børstecytologisk prøve fra gallegangene kan

Malign

gallegangene kan identifisere dysplasi/cancer

• Ved diagnose i tidlig stadium kan pasientene helbredes ved levertx

Benign

Utvikling av cholangiocarcinom

DysplastiskNormal Cancer

Fleming K et al, J Hepatol 2001;34:360Bergquist A et al, Hepatology 1998;27:311

PSC: Overlevelse fra diagnose

1,0

,8

,6

Ikke CC (n = 346)Median overl.:11.4 år(95% CI 9.8 - 12.5)

Tid (år)

20151050

Cu

mu

lati

ve s

urv

iva

l

,4

,2

0,0

CC (n = 48)Alle pasienter(n = 394)

Boberg KM et al, Scand J Gastroenterol 2002

PSC: Behandling• Medikamentell?

– Ursodeoxycholsyre?– Immunsuppresjon?

• Symptomatisk• Endoskopisk

Gallegangsstriktur Ballongdilatasjon Gallegangsstent

PSC: Behandling• Levertransplantasjon

Indikasjoner for levertx Oslo, 2007(n = 72) (1. gangs tx)

Indikasjon %

PSC 24.6

Akutt leversvikt 12.3

Hepatitt C cirrhose 7.7

Nordic Liver Transplant Registry

Hepatitt C cirrhose 7.7

HCC 7.7

Autoimmun cirrhose 6.2

PBC 3.1

Andre 39

Liver transplantation in AIH, PBC, and PSC

0,6

0,8

1,0

San

nsy

nlig

het

for

ove

rleve

lse

PSC

AIHPBC

Overlevelse etter tx, 2000-2004Survival after transplantation, 2000 - 2004

0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00

År etter tx

0,0

0,2

0,4

San

nsy

nlig

het

for

ove

rleve

lse

The Nordic Liver Transplantation Registry

Year after tx