Autoimunidade é uma resposta imune específica contra um antígeno ou uma série

de antígenos próprios.

Doença Autoimune é uma síndrome provocada por lesão tissular ou alteração

funcional desencadeadas por uma resposta autoimune.

Autoimunidade fisiológica: Remoção de hemácias senescentes

InfecçãoHormôniosFármacosEstresse psicológicoDieta

HLA ou MHC (principalmente)

Falha na tolerânciacentral e

periférica

Doenças auto-imunes são multifatoriais em origem

Tolerância central

Eliminação de linfócitos T e B auto-reativos pela seleção negativa (deleção clonal) nos órgãos linfóides primários.

Todos os linfócitos T auto-reativos são eliminados ?

NÃOMecanismos de quebra da tolerância central

1. Apesar da PGE (promiscuous gene expression) nem todos os auto-antígenos são expressos no timo.

2. Falha no mecanismo de indução da apoptose (proteínas Fas e Fasligante).

Assim, alguns linfócitos auto-reativos escapam para periferia.

células epiteliais medulares

Tolerância Periférica

1. Anergia (incapacidade funcional)

Linfóctito T

Alguns linfócitos potencialmente auto-reativos escapam da deleção clonal. Existem algumas maneiras de o sistema imune evitar autoimunidade:

Ocorre pela ausência de moléculas co-estimulatórias nas APCs, pois o reconhecimento TCR-MHC-II induz anergia na falta de tais moléculas.

Ativação de linfócitos B por antígenos T-dependentes necessitam dos sinais estimulatórios dados pelo linfócito T auxiliar

Citocinas e CD40L

Linfócito B

2. Sequestro antigênico

Existem antígenos que se encontram em sítios que o sistema imune nãoentra em contato (ex: cérebro, câmara anterior do olho, ovário, placenta,testículo e útero gravídico). Sítios imunologicamente privilegiados.

Nesses locais não há resposta imune em condições normais.

Quebra da tolerância periférica

Mecanismo

Efeito

Exemplo

Quebra de barreira anatômica

Mimetismomolecular Superantígenos

Saída de autoantígenos sequestrados e ativação de linfócitos

Produção de anticorpos ou linfócitos T com reatividade cruzada

Ativação policlonal de linfócitos auto-reativos

Oftalmia simpática

Febre reumática, Diabetes ? Esclerose múltipla ?

Artrite reumatóide?

Liberação de Ag de Sítios imunologicamente privilegiados

Mimetismo molecular

Ex: •Espondilite anquilosante: reação cruzada entre epítopos de HLA B-27 e da Klebsiella pneumonie•Artrite reumatóide: Reação cruzada entre epítopos de HLA-DR4 e Proteus mirabilis• Febre reumática: Reação cruzada entre epítopos de Proteína M de estreptococos hemolíticos e proteínas do sarcolema do miocárdio e miosina (cardite).

InfecçãoHormôniosFármacosEstresse psicológicoDieta

HLA ou MHC (principalmente)

Falha na tolerânciacentral e

periférica

Doenças autoimunes são multifatoriais

Por que as doenças auto-imunes são frequentemente associadasao polimorfismo de MHCII ?

1. Determinados alelos de MHC apresentam precariamente os epítoposrelevantes no timo aos linfócitos T, levando-os a escapar da seleção negativa.

2. Algumas proteínas MHC apresentam epítopos que são reconhecidos de formacruzada.

OUTROS IMPORTANTES GENES INCLUEM:

1. Citocinas e seus receptores2. Sistema do complemento

InfecçãoHormôniosFármacosEstresse psicológicoDieta

HLA ou MHC (principalmente)

Falha na tolerânciacentral e

periférica

Doenças autoimunes são multifatoriais

Nature Immunology 2, 777 - 780 (2001)

Sex differences in autoimmunity

Doenças autoimunes podem afetar qualquer orgão/sistema

Pemphigus

Multiple Sclerosis

Sjogren’s Syndrome

Rheumatic Fever

Autoimmune Hepatitis

Ulcerative Colitis

Goodpasture’s Syndrome

Diabetes type I

Autoimmune Uveitis

Autoimmune hemolytic Anemia

Addison’s Disease

Rheumatoid Arthritis

Doenças autoimunes podem ser classificadas como órgão específica ou

sistêmica

Miastenia gravis

auto-anticorpos ligam-se ao receptor para acetilcolina, impedindo a ação deste neurotransmissor.

Hipertireoidismo

(Doença de Graves)

auto-anticorpos ligam-se ao receptor para TSH, mimetizando a ação deste hormônio.

BócioExoftalmiacalor excessivoaumento do ritmo intestinalNervosismosuor exacerbadoperda de pesoTaquicardiapele úmida e dores musculares

SINAIS E SINTOMAS

Tireoidite de Hashimoto

É a tireodopatia mais comum (HIPOTIROIDISMO)

95% dos casos em mulheres, principalmente entre 20-40 anos.

Sintomas

- Pele seca. Cabelos secos e quebradiços, com maior propensão a queda. Unhas fracas e quebradiças. - Redução da pressão arterial e da freqüência cardíaca. - Aumento de colesterol. Aterosclerose. - Depressão. Desânimo. Lentificação do pensamento. - Ganho de peso. - Alterações do ciclo menstrual.

AC ANTITIREOGLOBULINA (ATIN)AC ANTI PEROXIDASE (ATPO)

•Aumento do volume da glândula com extensa substituição da arquitetura folicular normal por infiltrado linfoplasmocitário.

Diferenças Básicas Entre DM 1 e 2DM 1

Doença Auto-ImuneDeficiência InsulinaJovens, AdolescentesInsuliteAuto-AnticorposIndivíduos MagrosInício Abrupto

DM 2S. MetabólicaResistência InsulínicaIndivíduos Meia IdadeObesidade (85 %)Início Geralmente Lento

Diabetes tipo IHIPERGLICEMIA

CausasMimetismo molecular

MHC

Diabetes tipo I-Doença auto-imune órgão-específica, progressiva, que acomete as células

das ilhotas de Langerhans no pâncreas.

Sinais e Sintomas:

Baixa reabsorção de glicose no rim (glicosúria)Aumento do volume urinário ou vontade de urinar várias vezes ao dia e também à noite(poliúria);Aumento da sede, ou sede excessiva (polidipsia);Fome exagerada (polifagia); Perda de peso; Turvação ou embaçamento visual; Muita fadiga ou cansaço físico; Tonturas;

aterosclerose :amputação, insuficiência renal, neuropatia

Tratamento: insulina exógena

Lúpus Eritematoso Sistêmico

Multissistêmica crônica com desenvolvimento de focos inflamatórios em diversos tecidos e órgãos do corpo, evoluindo com períodos de exacerbações e remissões.

O mecanismo inflamatório depende basicamente da auto-imunidade humoral.

ANTICORPOS ANTINUCLEARESAnti-DNAAnti-Histonas

EpidemiologiaSexo: nítido predomínio no sexo feminino (9:1).

Idade: primeiros sintomas, em geral, ocorrem entre a segunda e quarta década.

Etnia: em todas. Estudos epidemiológicos realizados nos Estados Unidos mostram uma prevalência de LES variando de 1 caso/2.000 a 1/10.000 habitantes.

Etiologia e PatogêneseCausa: ?

FatoresGenéticosHormonais Ambientais Medicamentosos “Gatilhos”Infecciosos

Etiologia e PatogêneseFatores Genéticos

- Principais HLAs associados: B8, DR2, DR3, DQA1, DQB1.

- Outros genes que predispõe ao LES: Homozigose para deficiência da via clássica do complemento (C2 e C4) e deficiência do receptor eritrocitário do CR1.

- Taxa de 15 a 60% entre gêmeos univitelinos.

Etiologia e PatogêneseFatores Ambientais:

- Luz UVB: efeitos imunogênicos nos queratinócitos cutâneos;

Estrogênio: a atividade de linfócitos B auto-reativos

Medicamentos: Hidralazina, procainamida, isoniazida.

Infecção Viral: Mimetismo Molecular

Etiologia e Patogênese

Imunocomplexos se depositam nos glomérulos renais, articulações, pele e vasos sangüíneos

Nucleossomo

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Períodos de exacerbações intercalados por períodos de relativa melhora ou mesmo de inatividade.Gerais:

- fadiga (90%)- febre (80%)- emagrecimento (60%)

Manifestações Laboratoriais

Auto-anticorpos específicos

1. Antinucleares;2. Antimembrana nuclear;3. Anticitoplasmáticos.4. Antifosfolipídios;

Tratamento

• Drogas anti-inflamatórias• Drogas imunosupressoras

• anti-CD20 (Rituxan)• anti-CD3 (Teplizumab)• ANTI-TNF (Humira, Enbrel)