Imunopatologické reakce

Ústav imunologie UK 2.LF a FN Motol

Imunopatologické reakce - definice

Reakce analogické fyziologickým, které jsou původně používány k eliminaci patogenů, ale za určitých okolností vedouk poškození vlastních tkání

zevní antigen -- alergie, imunopatol. důsledky infekcívnitřní antigen ---autoimunitní onemocnění

Příčiny: povaha antigenu (alergen, autoantigen, nadměrné množství, nepřiměřená doba působení) genetické vlivy - poruchy regulace imunitní reakce (Th1/Th2, polymorfismus cytokinů...)

Klasifikace dle Coombsea Gela

• I. typ - časná přecitlivělost

• II. typ - cytotoxická reakce

• III.typ- imunokomplexy

• IV. typ-pozdní přecitlivělost

Reakce I.typu - časná přecitlivělost

Reakce II. typu - cytotoxická

Podtyp II -

funkčníovlivnění cílovéstruktury:

stimulaceinhibice

neutralizace

Reakce III. typu -imunokomplexová

Reakce IV.typu- pozdní přecitlivělost

Th1

IFNgIL-2 Podtyp IV - buněč-

ná cytotoxicitaaktivace CD8+cytotoxickýchlymfocytůdestrukce tkání(perforin, cytokiny)Systémová forma-Septický šok

TNFTNF

CD8+

Typ reakce

Imunitní

mechanismus

Fyziologická

reakce

Patologická

reakce

Příklad onemocnění

I. Vazba IgE na žírné buňky a jejich aktivace antigenem (alergenem)

Vypuzení střevních parazitů

Lokálně: místní alergický zánět Systémově: anafylaktická reakce, šok

Alergická rýma, kontaktní dermatitida, astma, anafylaktický šok

II. a) Vazba protilátek a aktivace komplementu

Opsonizace, popř. lýza mikroorganismů

Opsonizace a destrukce vlastních buněk

Autoimunitní hematolytická anémie, trombocytopenie, neutropenie

II.b) Vazba protilátek Neutralizace toxinů Blokování adheze virů

Neutralizace sérových proteinů Blokování nebo stimulace buněčných receptorů

Hemofilie s protilátkami proti faktoru VIII, Myasthenia gravis, thyreotoxikóza

III Tvorba imunokomplexů

Eliminace antigenů, stimulace akutního zánětu

Usazování imunokomplexů v tkáních

Některé vaskulitidy, glomerulonefritidy, sérová nemoc

IV. a)

Aktivace TH1 a makrofágů

Obrana proti intracelu-lárním bakteriím (tbc, syfilis, lepra)

Destrukce vlastních tkání neúměrná infekci; autoimunitní choroby

Rozpadová tbc, sarkoidóza, roztroušená skleróza, transplantace

IV.b)

Aktivace cytotoxických lymfocytů T CD8+

Destrukce buněk infikovaných viry

Destrukce vlastních neinfikovaných buněk nebo buněk infikovaných relativně neškodnými viry

Kontaktní dermatitida, autoimunitní hepatitidy, virové exantémy

Systémová forma

Systémová odpověď organismu na zánět (CRP)

Nepřiměřená aktivace endotelií, koagulačního systému aj.

Septický šok

AUTOIMUNITA

Ústav imunologie 2.LF UK a FN Motol, Praha

Autoimunita - definice

• Schopnost imunitního systému reagovat s vlastními tkáněmi

Základní vlastnost imunitního systému:

Schopnost rozpoznat škodlivé/neškodnéAutoimunita fyziologickáAutoimunita poškozující, autoimunitní choroby.

Selhání schopnosti rozpoznat škodlivé/neškodné, selhání mechanismů tolerance

Centrální tolerance

pozitivní selekce - T lymfocyty CD4+CD8+ rozpoznávající HLA/peptid na APC se střední afinitou jsou zachovány a diferencují se do CD4/8, eliminovány jsou lymfocyty se slabou afinitou k HLA/peptid negativní selekce - T-lymfocyty rozpoznávající autoantigeny s vysokou afinitou jsou eliminovány

Periferní tolerance

klonální anergie- funkční neodpovídavost lymfocytů indukovaná rozpoznáním antigenu

klonální delece - fyzická eliminace autoreaktivních klonů

klonální ignorance - neschopnost lymfocytů T rozpoznat autoantigen

suprese - regulace autoreaktivních lymfocytů jinými imunokompetentními buňkami

Mozaika a kaleidoskop autoimunity

redundance mechanismů udržujících toleranci - selhání jednoho nevede obvykle k onemocnění - kombinace faktorů vnitřních a vnějších

kombinace různých autoimunitních projevů v rámci jedince

Th0

Th3Th1 Th2 Treg

IFN-LFIL-2

IL-4IL-5IL-6IL-13

TGF- IL-10, TGFbCD4+CD25+Foxp3+

IFN-yIL-12

IL-4

IL-10,?

?

buněčná imunita humorální imunita inhibice imunitní reakce, hojení

Subpopulace CD4+ ly Th

Th17

IL-17

Autoimunitní reakce• Humorální - autoprotilátky• Mechanismy poškození -

II.typ (cytotoxická reakce, funkční -stimulace,inhibice), III. typ-imunokomplexy.

• Přímá účast v patogenezi/diagnostický marker

• Vysoký titr, vysoká afinita, IgG

• Buněčná - autoreaktivní T lymfocyty

• Mechanismy poškození - IV. Typ (granulomatózní zánět, Th1 cytokiny, cytotoxická buněčná reakce)

• Diagnosticky nepoužitelné• Od fyziol. T ly se nedají

odlišit

Autoimunitní choroby

• SystémovéOrgánově nespecifické

autoprotilátky

• Orgánově specifickéOrgánově specifické

autoprotilátky nebo autoreaktivní T lymfocyty

Orgánově lokalizovanénespecifické autoprotilátky

Mozaika a kaleidoskop autoimunity

redundance mechanismů udržujících toleranci - selhání jednoho nevede obvykle k onemocnění - kombinace faktorů vnitřních a vnějších

kombinace různých autoimunitních projevů v rámci jedince

Systémové autoimunity I.Onemocnění Klinika – typické znaky Autoprotilátky protiSystémový lupuserytematodes

multiorgánové systémovéonemocnění, polyartralgie,postižení kůže, ledvin, CNS a

Jaderným antigenům(ANA, anti ds-DNA, anti-Sm); krevním elementům

Revmatoidníartritida

zánětlivé postižení kloubů,bolesti a ranní ztuhlost kloubů

Fc částemimunoglobulinům(revmatoidní faktor, RF)

Dermatopolymyo-sitida

svalová slabost a bolestivost,typický ekzém nad extenzory,nafialovělé otoky víček

Extrahovatelnýmnukleárním antigenům Jo-1,PM/Scl

Sjögrenova choroba sicca syndrom sliznic,polyartralgie

Extrahovatelnýmnukleárním antigenům (SS-A, SS-B)

SLE - motýlový exantém

mladé ženykožní příznakyCNS postiženíglomerulonefritidyartralgie, únavaporuchy KO- trombo-cytopenie, AIHAporuchy menstruace, sterilita, abortyds-DNA, ENA (Sm,SS-A)snížení C3,C4

Revmatoidní artritida

Pierre-August Renoir, 1841-1919

Systémové autoimunity II.Onemocnění Klinika – typické znaky Autoprotilátky proti Systémová sklerodermie

Raynaudův sy, progredující fibróza kůže a orgánů

Extrahovatelným nukleárním antigenům (Scl-70)

Smíšená choroba pojiva

Raynaudův sy, polyartralgie Extrahovatelným nukleárním antigenům (U1-RNP)

Antifosfolipidový syndrom

opakované trombózy, potraty

Fosfolipidům (kardiolipinu) (ACLA)

Některé vaskulitidy multiorgánové postižení Cytoplazmatickým antigenům neutrofilů (ANCA)

Sarkoidóza tvorba granulomů v různých orgánech, nejčastěji plicní postižení

Autoprotilátky ANA u některých pacientů; granulomatózní TH1 reakce vůči neznámému (auto?) antigenu

Ankylozující spondylartritida

Entezopatie, sakroileitida, postižení osového skeletu nebo periferních kloubů

HLA B27, serologický marker t.č. neidentifikován

Dermatomyositis - typické kožní léze

často paraneoplastickýprojev - ca prsu, GIT, plic

Systémová sklerodermie

Bechtěrevova choroba

Laboratorní diagnostika autoprotilátek - nepřímá IF

(P-ANCA)

Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění I.

Onemocnění Postižení jiných orgánů AutoprotilátkyUlcerózní kolitida uveitidy, pyoderma

gangrenosum, erytemanodosum, artritidy,sklerozující cholangoitis

Proti různým cytoplazmatickýmantigenům neutrofilů (ANCA)

Crohnova choroba artritidy, granulomatóznízáněty v jiných lokalizacích(cheilitis, pankreatitis,erytema nodosum),uveitidy, polyneuropatie aj.

Proti mannanům kvasinkySaccharomyces cerevisiae (ASCA);nejde v užším slova smyslu oautoprotilátky, ale jsou pro tuto chorobuvelmi typické

Celiakie dermatitis herpetiformisDuhring, orgánověspecifické autoimunity

Proti antigenům endomysia (hlavnětkáňová transglutamináza)

Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění II.

Onemocnění Postižení jiných orgánů Autoprotilátky Autoimunitní hepatitida typ I typ II

všechny typy mohou být součástí jiných autoimunitních chorob, např. systémového lupus erytematodes, Sjögrenova syndromu

Proti různým jaderným antigenům (ANA) a rozpustným jaterním antigenům (SLA; solubile liver antigen), proti cytoplasmatickým antigenům neutrofilů (ANCA) Proti antigenům mikrozómů (LKM-1; anti-liver-kidney microsomes). Autoantigeny jsou enzymy ze skupiny cytochromu P450) Proti některým jaterním antigenům (např. asialoglykoproteinové receptory, alkohol dehydrogenáza)

Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění III.

Onemocnění Postižení jiných orgánů AutoprotilátkyPrimární biliární cirhóza Sjogrenův syndrom,

thyreoiditidyProti mitochondriálnímantigenům ( autoantigen M2,součást vnitřní stranymitochondriální membrány)

Primární sklerozujícícholangoitida

ulcerózní kolitida Proti různýmcytoplazmatickým antigenůmneutrofilů (ANCA)

Plicní fibróza(kryptogennífibrotizující alveolitida)

může být asociovánas jinými systémovýmichorobami (RA,vaskulitidy aj.)

Proti různýmcytoplazmatickým antigenůmneutrofilů (ANCA), proticytokeratinům, častápozitivita RF aj.

Orgánově specifická autoimunitní onemocnění I.

Skupina Onemocnění Autoprotilátky s převážnědiagnostickým významem

Autoprotilátkydiagnostické ipatogenetické

Autoreaktivnílymfocyty T

Hashimotovathyreoiditda

Proti thyreoglobulinu aproti mikrozómůmthyreocytů

Graves-Basedowovachoroba,thyreotoxikóza

Proti receptorupro TSH

Juvenilnídiabetesmellitus

Proti antigenům -buněkpankreatu (hlavnědekarboxyláze kyselinyglutamové, GAD65)

Proti GAD65

Autoimunitníendokrino-patie

Addisonovachoroba

Proti antigenůmkůry nadledvin(21-OHhydroxyláza)

Orgánově specifická autoimunitní onemocnění II.

Skupina Onemocnění Autoprotilátkys převážnědiagnostickýmvýznamem

Autoprotilátky diagnostické ipatogenetické

Autoreaktivnílymfocyty T

Atrofická gastritidaa perniciózníanémie

Proti žaludeční H+/K+ ATPáze(součásti protonové pumpy a tzv.vnitřního faktoru zodpovědného zatransport vitaminu B12)

Autoimunitníporuchyreprodukce asyndrompředčasnéhoovariálního selhání

Proti různým antigenům gonád,zejména proti enzymůmúčastnících se steroidogeneze

Autoimunitníendokrino-patie

Autoimunitnípolyglandulárnísyndromy

kombinace různých předchozíchautoprotilátek

Orgánově specifická autoimunitní onemocnění III.

Skupina Onemocnění Autoprotilátky spřevážnědiagnostickýmvýznamem

Autoprotilátkydiagnostické ipatogenetické

Autoreaktivnílymfocyty T

Myasthenia gravis Protiacetylcholinovémureceptoru

Periferní demyelinizačníneuropatie

Proti gangliosidům(GM1)

Autoimunitníneurologickáonemocnění

Roztroušená skleróza Autoprotilátkynepřítomny

Proti bazickémumyelinovémuproteinu

Hemolytická anémie Proti membránovýmerytrocytárnímantigenům

Trombocytopenie Proti trombocytárnímantigenům ( GPIIb/IIIa)

Autoimunitnícytopenie

Neutropenie Proti membránovýmantigenům neutrofilů

Orgánově specifická autoimunitní onemocnění IV.

Skupina Onemocnění Autoprotilátky spřevážnědiagnostickýmvýznamem

Autoprotilátkydiagnostické ipatogenetické

Autoreaktivnílymfocyty T

Pemphigus Proti bazální vrstvěepidermis (např.desmoglein 1 a 3)

Autoimunitníkožní onemocnění

Psoriáza Autoprotilátkynepřítomny

Proti neznámémuautoantigenu(cytokeratin 17)

Autoimunitní očníonemocnění

Uveitis Autoprotilátkynepřítomny

Proti retinálnímuS autoantigenu

Incidence autoimunit

• RA - 1-3%• Sjogrenův sy 1/20 000• Vaskulitidy 1/100 000

• Celkově autoimunitní choroby

• 5-7% populace

Faktory ovlivňující vznik autoimunitních chorob

Vnitřní• genotyp / HLA• geneticky podmíněné

ID (IgA, CID, CVID, WA, C1,2,4), geny kódující cytokiny, geny pro apoptózu

• hormony

Zevníspouštěcí faktory

• infekce• UV• léky• jiné chemikálie (včetně

potravy)• stresové faktory-

neuroendokrinní osa

„Knock-out“ myši jako model genetického podílu na vzniku autoimunitních chorob

lpr/lpr - APO1/Fas

gld/gld - FasL

CTLA-4

IL-2

Rodinný výskyt autoimunitních chorob - příklady z ambulance

Příklady monogeneticky podmíněných autoimunit

• Deficit Apo-1 Fas

• Deficit AIRE

• Mutace NOD2/CARD 15

• Autoim lymfoproliferativní syndrom (typ I)

• Autoim polyglandulární syndrom typ I

• EOS (Blauův syndrom, juvenilní sarkoidóza)

Účast modifikujících genů

Mozaika autoimunity

Mechanismy účasti infekce• uvolnění sekvestrovaných antigenů• dostupnost skrytých determinant zvýšenou expresí HLA• ektopická exprese HLA pod vlivem zánětlivých cytokinů• molekulární mimikry, analogy/mimotopy• redistribuce intracelulárních molekul na povrch buňky• posun ve spektru produkce cytokinů• aktivace okolních lymfocytů

Mechanismy působení UV záření

• (Modifikace autoantigenů)

• selhání kontroly autoreaktivních T lymfocytů jinými T lymfocyty CD4+

TLI (Vysoké dávky 42,5 Gy a frakcionované 17x2,5) - indukce orgánově specifických autoimunitních onemocnění u myší - prevence adoptivním transferem lymfocytů - CD4+

Mechanismy účasti léků a chemických látek

• Periferní - modifikace autoantigenů (isoniazid, hydralaziny)

• hapteny (metyl-dopa)• centrální účinek na lymfoidní buňky

(penicilamin)• Reakce na cizorodý materiál, aktivace

makrofágů, produkce cytokinů (Si)

Složky potravy a autoimunita

• Gluten - celiakie• kravské mléko - diabetes I.typu?• L-tryptofan, olej - eosinofilní fasciitis• L-canavanin - SLE• aromatické aminy - potravinářské barvivo,

šampóny - SLE• nasycené tuky - různé (kyslíkové radikály)

Léky a autoimunitní choroby

• beta-blokátory, hydantoináty, • Prokainamid (inhibice DNA metyl-

transferázy)• D- penicilamin, hydralazin, orální

kontraceptiva, isonizaid (acetylace)• Biologická terapie – anti TNFindukce autoprotilátek (ds- DNA, histony,

kardiolipin), vzácněji klinických příznaků

Chemické sloučeniny a autoimunitní choroby

• N-nitroso-sloučeniny (diabetes I.typu)• hydraziny (aromatické aminy) - SLE• SiO2 (silikóza, vaskulitis, SLE, sklerodermie,

RA, D-PM, glomerulonefritis)• silikonové polymery (sklerodermie, SLE, RA)

Fáze vzniku autoimunitního onemocnění

• Fáze vnímavosti • Fáze iniciace • Fáze propagace • Fáze regulace• Fáze rezoluce nebo progrese • Fáze ireverzibilního poškození

Fáze vnímavosti• V této fázi je porušen stav tolerance, nebo snížen

normální práh vzniku imunitní reakce. Tento stav lze bohužel diagnosticky velmi těžko odhalit, dá se však zčásti předpokládat např. na základě rodinné anamnézy. Z laboratorních parametrů lze například vyšetřit určité haplotypy HLA, které jsou asociovány s vnímavostí k autoimunitním chorobám, teoreticky také polymorfismy různých výše popsaných genů.

• DM I.typu – rizikový haplotyp HLA DQA1-DQB1 *0501-*0201/*0301-*0302 • Bechtěrevova nemoc – HLA B27.

Fáze iniciace• Obvykle bez klinických příznaků, známky autoimunitní reakce,

např. různé autoprotilátky v séru. Spouštěcím faktorem této fáze je celá řada faktorů zejména vnějších.

• Autoimunitní laboratorní syndrom - autoprotilátky lze odhalit buď v rámci náhodného laboratorního vyšetření při zcela nespecifických klinických obtížích, nebo v rámci preventivního vyšetřování, např. v rodinách s genetickou zátěží autoimunitních chorob (např. autoprotilátky proti ostrůvkům pankreatu u příbuzných diabetiků I. typu, antikardiolipinové Ab – SLE, PBC- autoprotilátky proti mitochondriálním antigenům již desítky let před vznikem onemocnění)

• V této fázi nejsou obvykle ještě přítomné známky zánětlivého poškození cílových tkání. Ty nastávají až v další fázi propagace.

Fáze propagace

• Autoimunitní reakce provázená zánětem (imunopatol.reakce), objektivně prokazatelné poškození cílových buněk, tkání nebo orgánů, s příslušnými klinickými známkami.

• Objevují se autoprotilátky specifické pro určitý typ autoimunitního onemocnění (např. anti-Sm autoprotilátky, anti-dsDNA u pacientů se SLE).

Fáze regulace

• V předchozí fázi propagace jsou zároveň aktivovány regulační mechanismy, které mohou ještě buď spontánně nebo s pomocí protizánětlivé či imunosupresivní léčby rozvoj onemocnění zastavit.

• Cílem léčebných zásahů je tuto fázi udržovat tak, aby nedocházelo k progresi onemocnění a k ireverzibilnímu poškození orgánů (spontánní remise/léčebně indukovaná remise).

Fáze rezoluce nebo progrese • Předchozí fáze regulace se může vyvíjet u různých jednotlivců v závislosti jak na

jejich genetické výbavě, tak na základě případných vnějších zásahů včetně léčebných, různými směry:

• Spontánní remise a zastavení (trvalé nebo alespoň přechodné) autoimunitního procesu

• Progrese onemocnění při selhání regulačních mechanismů. • “Determinant spreading” - rozvoj autoimunitní reakce proti více autoantigenům• Kaleidoskop autoimunity - selhání tolerance vůči různým orgánům a tkáním

(např. vznik autoimunitních polyglandulárních syndromů v případě autoimunitních orgánově specifických onemocnění, nebo manifestaci dalších autoimunitních projevů– např. u pacientů se SLE vznik autoimunitní hemolytické anémie, autoimunitní trombocytopenie atd.).

• Výrazná zánětlivá reakce v cílových orgánech. • Cílem léčebných zásahů je zastavit fázi progrese a vrátit ji do fáze

regulace/remise.

Fáze ireverzibilního poškození • V důsledku zánětlivého poškození imunopatologickými mechanismy dojde k

trvalému poškození cílových orgánů (např. zničení Lanhgerhansových ostrůvků u diabetiků I. typu, žláz s vnitřní sekrecí u autoimunitních glandulárních syndromů, ledvinných glomerulů u pacientů s poškozením ledvin, ankylozám kloubů u revmatoidní artritidy atd.). Selhání životně důležitých funkcí může vést i ke smrti pacienta.

• Autoimunitní reakce v této fázi obvykle vyhasíná a dochází k vymizení autoprotilátek/autoT ly. Zánětem poškozené funkční tkáně jsou nahrazeny nefunkčním vazivem. V rámci selhání procesů tolerance u dotyčného jedince může dojít k projevům autoimunitního zánětu v jiných, dosud nepoškozených orgánech.

• Některé choroby – např. diabetes I. typu – jsou diagnostikovány až v této fázi: všechny předchozí fáze proběhnou asymptomaticky, autoimunitní zánětlivý proces zničí buňky produkující inzulin a klinicky se nemoc projeví až nedostatkem produktu zničených buněk (diabetické koma)

• Léčebné zásahy v této fázi spočívají v symptomatické terapii nahrazující zničené tkáně (substituce příslušnými hormony, kloubní náhrady, transplantace orgánů apod.).

Diagnóza autoimunitního onemocnění

• NO: klinické příznaky, RA, OA (spouštěcí faktory), • Laboratorní vyšetření - imunologické (diagnóza

autoimunity,specifikace podtypu autoimunity - prognóza, terapie)

• Laboratorní vyšetření biochemické, hematologické a zobrazovací metody - posouzení aktivity choroby, funkční a morfologické poškození orgánů (aktuálnost terapie)

Včasná diagnóza může být prevencí ireverzibilního poškození

Léčba autoimunit -idea - obnovení autotolerance

orální indukce tolerance vůči známému autoantigenu (kolagen II, uveální antigen, MBP-kopolymer IV)manipulace Th1/Th2/Th3 (anti/cytokinová terapie, modulace antigenem)korekce definovaných imunodeficitů

Léčba autoimunit - praxe

Systémové - nespecifická imunosuprese (kortikoidy, cytotoxické látky (alkylační látky - cyklofosfamid, analoga purinů - azathioprin, mykofenolát, antimetabolity - metotrexát, antibiotika- cyklosporin A, tacrolimus), ATG, monokl. protilátky

Orgánově specifické - nespecifická imunosuprese

u endokrinopatií - substituční léčba produktu žlázy zničené autoimunitním procesem

Minimalizace známých spouštěcích faktorů