AUTOREFERAT - pum.edu.pl€¦ · UHFHSWRUyZ 7/5V (toll -like receptors ) JãyZQLH 7/5 L 7/5 LQGXNXM ]ZL NV]RQ SURGXNFM F\WRNLQ SUR]DSDOQ\FK =ZL NV]RQD HNVSUHVMD F\WRNLQ JãyZQLH ,

$Page 1: AUTOREFERAT - pum.edu.pl€¦ · UHFHSWRUyZ 7/5V (toll -like receptors ) JãyZQLH 7/5 L 7/5 LQGXNXM ]ZL NV]RQ SURGXNFM F\WRNLQ SUR]DSDOQ\FK =ZL NV]RQD HNVSUHVMD F\WRNLQ JãyZQLH ,$
AUTOREFERAT

Dr n. med. Rafał Ryszard Rzepka

Klinika Położnictwa i Ginekologii

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

Szczecin 2016

Rafał Ryszard Rzepka Autoreferat; załącznik nr 2

2

1. Imię i nazwisko: Rafał, Ryszard Rzepka

2. Posiadane dyplomy, stopnie naukowe/artystyczne – z podaniem nazwy, miejsca

i roku ich uzyskania oraz tytułu rozprawy doktorskiej

a) Dyplom lekarza

Pomorska Akademia Medyczna, Szczecin – 1998

b) Dyplom specjalizacji w zakresie położnictwa i ginekologii

Centrum Egzaminów Medycznych, Łódź – 2007

c) Stopień naukowy doktora nauk medycznych

Pomorska Akademia Medyczna, Szczecin – 2006

Tytuł rozprawy doktorskiej:

„Ocena przydatności komputerowej analizy odcinka ST płodowego

elektrokardiogramu w nadzorowaniu dobrostanu płodu oraz prewencji

wewnątrzmacicznej zamartwicy płodu w czasie porodu patologicznego”

Promotor rozprawy: prof. zw. dr hab. n.med. Ryszard Czajka

3. Informacje o dotychczasowym zatrudnieniu w jednostkach

naukowych/artystycznych

a) 1998 – 1999 – staż podyplomowy

Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 1 w Szczecinie

b) 1999 – 2007 – asystent

Klinika Położnictwa i Perinatologii Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie


3

c) 2007 – 2015 – adiunkt

Klinika Położnictwa i Ginekologii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego

w Szczecinie

d) Od 10.2015 roku – starszy wykładowca

Klinika Położnictwa i Ginekologii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego

w Szczecinie

4. Wskazanie osiągnięcia wynikającego z art. 16 ust. 2 ustawy z dnia 14 marca 2003

roku o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz stopniach i tytule w

zakresie sztuki (Dz. U. Nr 65, poz. 595 ze zm.).

a) TYTUŁ OSIĄGNIĘCIA NAUKOWEGO:

Cykl publikacji powiązanych tematycznie:

„OCENA WARTOSCI PROGNOSTYCZNYCH sRAGE, esRAGE, SDF-1α,

sRANKL, REZYSTYNY ORAZ OSTEOPROTEGERYNY W DIAGNOSTYCE

PORODU PRZEDWCZESNEGO”.

Osiągnięcie zostało udokumentowane cyklem 4 prac naukowo – badawczych

opublikowanych w czasopismach znajdujących się w bazie Journal Citation

Report. Skumulowany współczynnik oddziaływania IF dla przedstawianych

publikacji wynosi 9,684, zaś ilość punktów MNiSW 105.

Wszystkie włączone prace powstały po uzyskaniu stopnia naukowego doktora

nauk medycznych.


4

a) WYKAZ PUBLIKACJI BĘDĄCYCH PODSTAWĄ DO SFORMUŁOWANIA

WNIOSKU O NADANIE STOPNIA NAUKOWEGO DOKTORA

HABILTOWANEGO.

1. Rafał Rzepka, Barbara Dołęgowska, Aleksandra Rajewska, Sebastian

Kwiatkowski. On the Significance of New Biochemical Markers for the

Diagnosis of Premature Labour. Mediators of Inflammation, vol. 2014,

Article ID 251451, 8 pages, 2014. doi:10.1155/2014/251451.

Udział autora: Mój wkład w powstanie pracy polegał na opracowaniu

koncepcji, przeglądzie i analizie dostępnego piśmiennictwa, pełnym

zredagowaniu manuskryptu w wersji zgodnej z zasadami publikacji.

Autorski udział w realizacji publikacji oceniam na 90%.

IF-3,236; MNiSW-30 pkt.

Praca nagrodzona Nagrodą Rektora Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego.

2. Rafał Rzepka, Barbara Dołęgowska, Aleksandra Rajewska, Sebastian

Kwiatkowski, Daria Sałata, Marta Budkowska, Leszek Domański, Wioletta

Mikołajek-Bedner, Andrzej Torbé. Soluble and Endogenous Secretory

Receptors for Advanced Glycation End Products in Threatened Preterm Labor

and Preterm Premature Rupture of Fetal Mambranes. BioMed Research

International, vol. 2015, Article ID 568042, 10 pages, 2015.

doi:10.1155/2015/568042.



5

koncepcji i projektu badania, zbieraniu danych klinicznych, analizie

statystycznej i interpretacji uzyskanych wyników, przeglądzie i analizie

piśmiennictwa, ustaleniu i analizie wniosków naukowych,

a także na zredagowaniu manuskryptu w wersji zgodnej z zasadami

publikacji. Własny udział w realizacji publikacji oceniam na 80%.

IF-2,134; MNiSW-20pkt.


3. Rafał Rzepka, Barbara Dołęgowska, Daria Sałata, Aleksandra Rajewska, Marta

Budkowska, Leszek Domański, Sebastian Kwiatkowski, Wioletta Mikołajek –

Bedner, Andrzej Torbé. Soluble receptors for advanced glycation end products

and receptor activator of NF-κβ ligand serum levels as markers of premature

labor. BMC Pregnancy and Childbirth. 2015;15:134.

doi:10.1186/s12884-015-0559-3.


koncepcji i projektu badania, analizie statystycznej i opracowaniu

uzyskanych wyników badań, przeglądzie piśmiennictwa, opracowaniu

dyskusji, ustaleniu i analizie wniosków naukowych, a także na


Własny udział w realizacji publikacji oceniam na 85%.




6

4. Rafał Rzepka, Barbara Dołęgowska, Aleksandra Rajewska, Daria Sałata, Marta

Budkowska, Sebastian Kwiatkowski, Andrzej Torbé. Diagnostic Potential of

Evaluation of SDF-1α and sRAGE Levels in Threatened Premature Labor.

BioMed Research International, vol. 2016, Article ID 2719460, 10 pages, 2016.

doi:10.1155/2016/2719460


koncepcji i projektu badania, analizie statystycznej i interpretacji

uzyskanych wyników, przeglądzie i analizie dostępnego piśmiennictwa,

ustaleniu i analizie wniosków naukowych, a także na


Własny udział w realizacji publikacji oceniam na 85%.


b) OMÓWIENIE CELU NAUKOWEGO/ARTYSTYCZNEGO WW. PRACY/PRAC

I OSIĄGNIĘTYCH WYNIKÓW WRAZ Z OMÓWIENIEM ICH

EWENTUALNEGO WYKORZYSTANIA.

Poród przedwczesny definiowany jest jako zakończenie ciąży miedzy 22. a 37.

tygodniem jej trwania. Powikłanie to dotyczy 10-12% wszystkich kobiet ciężarnych.

Stanowi to najważniejszą przyczynę śmiertelności i chorobowości noworodków

zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak i w Europie Zachodniej. Szacuje się, że około

65% noworodków urodzonych między 22. a 26. tygodniem ciąży umiera w ciągu

pierwszych 30 dni życia w oddziałach intensywnej terapii neonatologicznej . Około 30


7

- 35% porodów przedwczesnych, to przedwczesne zakończenie ciąży ze wskazań

matczynych lub płodowych, pozostałe 65-70% to samoistne porody przedwczesne na

skutek wystąpienia przedwczesnej czynności skurczowej macicy lub przedwczesnego

pęknięcia błon płodowych. Mimo postępu medycyny perinatalnej w ciągu ostatnich

20 lat obserwuje się stały wzrost częstości występowania porodów przedwczesnych.

Istnieje wiele czynników ryzyka wystąpienia porodu przedwczesnego, do których

zaliczamy: czynniki infekcyjne, socjoekonomiczne, demograficzne, środowiskowe

i genetyczne. Prawdopodobnie jednak wszystkie z nich w konsekwencji uruchamiają

matczyno–płodową odpowiedź zapalną, której efektem jest wystąpienie

przedwczesnej czynności skurczowej macicy lub przedwczesne pęknięcie błon

płodowych .

W wielu pracach dominuje pogląd, iż poród przedwczesny jest ostrym

schorzeniem położniczym związanym z zakażeniem wstępującym, postępującym od

dolnego bieguna jaja płodowego, endo lub egzogenną florą bakteryjną, z następową

ostrą odpowiedzią zapalną układu immunologicznego zarówno matki jak i płodu.

Od początku swojej pracy naukowej czynnie uczestniczyłem w badaniach

dotyczących biochemicznych markerów zapalnych w diagnostyce porodu

przedwczesnego. Zarówno w badaniach własnych, jak i w badaniach innych autorów

znajdujemy dowody na bezpośredni związek porodu przedwczesnego ze

zwiększeniem stężenia niektórych mediatorów stanu zapalnego w krwioobiegu

matki, płynie owodniowym, wydzielinie pochwowo szyjkowej, bioptacie z łożyska

czy błon płodowych. U pacjentek z chorioamnionitis i porodem przedwczesnym

wykazano podwyższone stężenia IL1β, S100A5 (calcium binding protein A5), P4HA2


8

(prolyl 4hydroxylase alpha polypeptide II), IL-6, IL-8, LPS, TNFα, CRP, w płynie

owodniowym, wydzielinie pochwowo-szyjkowej i surowicy krwi ciężarnej

w porównaniu do pacjentek rodzących o czasie. Potwierdzono również bezpośredni

wpływ zakażenia bakteryjnego dolnego bieguna błon płodowych na występowanie

porodów przedwczesnych.

Dotychczasowe dane naukowe opisujące patogenezę porodu przedwczesnego

zakładają, iż drobnoustroje stanowiące florę fizjologiczną i/lub patologiczną pochwy

- bakterie, grzyby, wirusy jak i ich składowe lipopolisacharydy, białka szoku

termicznego czy peptydoglikany poprzez aktywację receptorów TLRs (toll-like

receptors) głównie TLR2 i TLR4 indukują zwiększoną produkcję cytokin

prozapalnych. Zwiększona ekspresja cytokin (głównie IL-1beta, IL-6, IL-8, TNFα)

przez tkanki jednostki matczyno - płodowej powoduje aktywację kaskady kwasu

arachidonowego i zwiększoną produkcję zarówno prostaglandyn jak i różnego typu

proteaz głównie metaloproteinaz (MMP). Prostaglandyny uznawane są za główny

czynnik inicjujący wystąpienie czynności skurczowej macicy oraz zmianę budowy

i konsystencji szyjki macicy, zaś MMP za istotny czynnik destrukcyjny dla błon

płodowych. Jednakże w większości sytuacji istnienia infekcji w bezpośrednim

sąsiedztwie jaja płodowego tj. w pochwie, czy szyjce macicy do porodu

przedwczesnego nie dochodzi. Ta obserwacja stała się podstawą dla próby

zdefiniowania potencjalnych innych czynników predysponujących do występowania

porodu przedwczesnego.

Własną hipotezę zakładającą istnienie dodatkowych kofaktorów

predysponujących do uruchomienia patomechanizmu inicjacji porodu


9

przedwczesnego przedstawiłem w pracy przeglądowej pt. „On the Significance of

New Biochemical Markers for the Diagnosis of Premature Labour.” Na podstawie

dostępnej literatury zarówno z dziedziny położnictwa, jak i przede wszystkim,

z pokrewnych dziedzin medycyny przedstawiłem w niej potencjalną rolę

przewlekłego zapalenia, wybranych chemokin i adipokin w patogenezie porodu

przedwczesnego. Jednocześnie prowadziłem prospektywne badania kliniczne mające

na celu wykazanie, czy ocena którejkolwiek z opisanych molekuł może być przydatna

w diagnostyce klinicznej.

Mediatorami przewlekłego zapalenia są tzw. alarminy znane w literaturze

przedmiotu jako DAMP (damage-associated molecular patterns). DAMP pod

wpływem endo lub egzogennej stymulacji oddziałują poprzez receptory dla

końcowych produktów zaawansowanej glikacji (RAGE) i receptory TLRs. Istnieje

hipoteza, że alarminy prowadząc do przewlekłego stanu zapalnego poprzez

aktywację swoich receptorów mogą predysponować do nakładania się ostrej fazy

zapalenia u ciężarnej, co skutkować może porodem przedwczesnym. Do najlepiej

poznanych alarmin zaliczamy HMGB-1 (high-mobility group box-1), HSP (heat shock

proteins) - głównie HSP70, białko S100, hdgf (hepatoma-derived growth factor,

interleukinę 1α oraz kwas moczowy. HMGB1 uznawana jest za prototypową

alarminę. Jest to białko jądrowe, które może zostać wydzielone poprzez większość

komórek, ulegających uszkodzeniu. Samoistnie po opuszczeniu komórki HMGB1 jest

w stanie wywołać zarówno odpowiedź zapalną jak i doprowadzić do regeneracji

tkanek. Większość alarmin oddziałuje poprzez aktywację nieswoistych receptorów

TLRs i receptorów RAGEs. Poprzez aktywację NF-κβ alarminy mogą aktywować


10

produkcję cytokin prozapalnych oraz chemokin uruchamiając całą kaskadę procesu

zapalenia.

Współczesne badania nad etiopatogenezą porodu przedwczesnego ogniskują

się na ocenie receptorów dla alarmin. Receptory RAGE to grupa błonowych

receptorów wieloligandowych należących do nadrodziny immunoglobulin, których

aktywacja pełni istotną rolę, między innymi, w indukcji i podtrzymaniu odpowiedzi

zapalnej. Receptory RAGE zlokalizowano na powierzchni wielu typów komórek: na

fagocytach, hepatocytach, komórkach śródbłonka, komórkach mięśni gładkich ściany

naczyniowej, komórkach układu nerwowego oraz komórkach mezangium kłębuszka

nerkowego. Gen RAGE znajduje się na chromosomie 6, w sąsiedztwie genu

kompleksu zgodności tkankowej klasy III. Taka lokalizacja genu nasuwa podejrzenie,

że RAGE, poza funkcją receptorową, może pełnić dodatkowo funkcję związaną z

reakcją organizmu na różnego typu uszkodzenie. Udowodniono, iż ekspresja genu

RAGE może podlegać indukcji wskutek nasilonej aktywacji komórek wywołanej

wzrostem poziomu ligandów RAGE, w warunkach uszkodzenia tkanki oraz w

stanach zapalnych. Oprócz natywnego receptora RAGE opisano dodatkowe,

najczęściej negatywne, jego izoformy. Na powierzchni komórek stwierdza się postać

błonową receptora zwaną: dominującym negatywnym RAGE (dnRAGE). Związane

przez niego ligandy na powierzchni komórki są zagęszczane, wskutek czego nie

dochodzi do przekazywania sygnału receptorowego. Do form negatywnych receptora

RAGE zaliczamy również jego rozpuszczalne, sekrecyjne formy (sRAGE) obecne

w krążeniu. Kompleksy sRAGE-ligand tracą powinowactwo do siarczanu heparanu,

zostają uwolnione do krążenia i trafiają do śledziony i wątroby, gdzie podlegają


11

biodegradacji. Jeden z wariantów sRAGE powstaje w wyniku alternatywnego

składania. Jest on skrócony od strony C-końca, dlatego nie ma domeny

wewnątrzkomórkowej i transbłonowej. Ten wariant określa się jako endogenny

sekrecyjny RAGE (esRAGE). Ta heterogenna grupa białek wiążących między innymi

produkty zaawansowanej glikacji (AGE) pełni w naczyniach ważną funkcję ochronną

przed toksycznym działaniem kompleksów ligand-RAGE.

Interakcja ligandu z receptorem RAGE nasila stres oksydacyjny przez aktywację

oksydazy NADPH, a także niektóre czynniki aktywujące transkrypcję, głównie

jądrowy czynnik kappa i kinazę aktywowaną mitogenami (MAK, mitogen-activated

protein kinase). Uwolniony aktywny czynnik NF-κβ przemieszcza się do jądra

komórki i aktywuje ekspresję genów cytokin prozapalnych (TNF-α, IL-1, IL-6) oraz

białek adhezyjnych (VCAM-1, ICAM-1), które uczestniczą w procesach zapalnych.

Pierwotnie uważano, że jedynym ligandem dla receptorów RAGE są stwierdzane

u pacjentów z cukrzycą produkty zaawansowanej glikacji (AGE). Dzisiaj uważa się,

iż większość alarmin może łączyć się z receptorami RAGE wywołując kaskadę

zapalenia endogennego. Reakcja zapalna mediowana przez receptory RAGE może być

modulowana przez negatywne formy zarówno błonowych RAGE (dsRAGE), jaki

przez ich negatywne formy obecne w krążeniu (sRAGE, esRAGE). Udowodniono,

że wysokie stężenia sRAGE zmniejszają ogólnoustrojową reakcję zapalną

i jednocześnie poprawiają rokowanie i przebieg niektórych chorób związanych

z zapaleniem endogennym. Ochronna rola sRAGE została potwierdzona między

innymi w przebiegu cukrzycy, niektórych chorób układu krążenia, niektórych chorób

nowotworowych i miażdżycy.


12

Hipoteza ochronnej roli negatywnych form receptorów RAGE stała się

podstawą do przeprowadzenia klinicznych badań doświadczalnych mających na celu

określenie, czy oznaczanie ich stężeń w surowicy krwi ciężarnych może mieć

znaczenie w diagnostyce porodu przedwczesnego. W pracy badawczej pt. “Soluble

Receptors for Advanced Glication End Products and Endogenous Secretory

Receptors for Advanced Glycation End Products in Threatened Preterm Labor and

Preterm Premature Ruptures of Fetal Membranes” u 138 ciężarnych oceniłem

i porównałem stężenia osoczowe sRAGE i esRAGE w trzech grupach: A – ciężarne

z zagrażającym porodem przedwczesnym, B – ciężarne z przedwczesnym pęknięciem

błon płodowych w ciąży niedonoszonej oraz C – ciężarne z przedwczesnym

pęknięciem błon płodowych w ciąży donoszonej. Ponadto wyznaczyłem zależności

między stężeniami negatywnych form receptorów RAGE, a klasycznymi markerami

infekcji wewnątrzmacicznej oraz przeanalizowałem czas trwania ciąży od momentu

wystąpienia objawów zagrożenia porodem przedwczesnym do momentu dokonania

się porodu, w zależności od stężenia receptorów RAGE. Wyznaczyłem również

wartości prognostyczne dla sRAGE i esRAGE w przewidywaniu wystąpienia porodu

przedwczesnego u ciężarnych z grupy ryzyka. Zaobserwowałem między innymi

w grupach A i B dodatnie zależności między stężeniem sRAGE, a czasem trwania

ciąży od momentu wystąpienia objawów zagrożenia porodem do dokonania się

porodu (r=0,422, p=0,001, r=0,413, p=0,004, odpowiednio) co pośrednio potwierdziło

ochronną rolę negatywnych receptorów RAGE. Na podstawie analizy krzywych ROC

wyznaczyłem wartości prognostyczne sRAGE w przewidywaniu wystąpienia porodu

przedwczesnego u ciężarnych z grupy ryzyka. W grupie A czułość testu wynosiła


13

0,591, a swoistość 0,947 dla siedmiodniowego okresu latencji, zaś w grupie B

odpowiednio 0,960 i 0,591, dla okresu latencji 24 godzin.

Tabela 1. Wartości prognostyczne dla sRAGE w przewidywaniu porodu przedwczesnego

Grupa Czułość Swoistość PPV NPV Dokładność

A 0,591 0,947 0,929 0,667 0,756

B 0,960 0,591 0,649 0,900 0,702

W grupach ciężarnych po pęknięciu błon płodowych (B i C) obserwowałem wyższe

stężenia receptorów esRAGE niż w grupie A. Na podstawie przeprowadzonych

badań wykazałem, że wyższe stężenia osoczowe receptorów esRAGE w grupie

ciężarnych po pęknięciu błon płodowych zarówno w ciąży donoszonej, jak

i niedonoszonej mogą sugerować ich rolę w patogenezie przedwczesnego pęknięcia

błon płodowych. Z uwagi na ograniczoną liczebność grup badawczych oraz brak

jednoznacznych molekularnych badań naukowych innych autorów potwierdzających

omawianą hipotezę wnioskowałem o potrzebie dalszych prac badawczych

dotyczących omawianego zagadnienia. Podkreśliłem również, że wysokie stężenia

sRAGE mogą być istotnym parametrem prognostycznym w ocenia rokowania

u ciężarnych z zagrażającym porodem przedwczesnym pod postacią samoistnej

czynności skurczowej macicy, jak i u ciężarnych po pPROM. Obserwacja ta jest

zgodna z założeniami teoretycznymi dotyczącymi biologicznej roli negatywnych form

receptorów RAGE u ludzi.

W opisywanej uprzednio pracy poglądowej zwróciłem także uwagę na

potencjalną rolę niektórych chemokin w patogenezie i diagnostyce porodu


14

przedwczesnego. Stromal cell-derived factor 1α (SDF-1α) jest chemokiną z grupy CXC

wytwarzaną przez wieloskładnikowe komórki zrębu szpiku kostnego oraz komórki

nabłonka różnych organów, przede wszystkim trzustki, śledziony, jajników, jelita

cienkiego. Stwierdza się również ekspresję SDF-1α w komórkach trofoblastu

ludzkiego.

W badaniach naukowych znajdujemy dowody, że dla prawidłowego przebiegu

ciąży konieczna jest modulacja układu odpornościowego, tak aby w jednostce

matczyno-płodowej doszło do zwiększenia produkcji niezapalnych cytokin Th2

zależnych tj. IL-4 i IL-10 oraz do zmniejszenia produkcji cytokin prozapalnych Th1

zależnych tj. IFN-γ and TNF-α. Hai-Lan Piao et al. udowodnił, iż oś ligand- receptor

SDF-1/CXCR4 jest współodpowiedzialna za modyfikację produkcji cytokin Th1/Th2

zależnych nasilając syntezę tych niezapalnych. Zablokowanie receptora dla SDF-1α

przesuwa tę równowagę w kierunku nadprodukcji prozapalnych cytokin Th1

zależnych. Również inni autorzy sugerują, że nieprawidłowa immunologiczna

interakcja między matką, a trofoblastem prowadzić może do poronienia, porodu

przedwczesnego czy IUGR. W literaturze przedmiotu brak jednoznacznych wyników

badań dotyczących znaczenia SDF-1α w patogenezie i diagnostyce porodu

przedwczesnego. Istnieją pojedyncze doniesienia dowodzące, iż niedobór SDF-1α

może być przyczyną innych patologii ciąży głównie preeclampsji. Song Y et al.

wykazał, że u pacjentek z ciężką postacią preeklampsji w ciąży niedonoszonej

stwierdza się niższą ekspresję genu dla CXCL12 w porównaniu z grupą zdrowych

ciężarnych. Badania doświadczalne in vitro przeprowadzone przez Quinn et al.

wskazują, że u owiec stymulacja komórek trofoblastu za pomocą CXCL12 prowadzi


15

do zwiększenia ekspresji mRNA dla VEGF i FGF2, których rola

w prawidłowej placentacji jest już udowodniona. Potwierdzeniem roli osi

CXCL12/CXCR4 w preeclampsji jest stwierdzona przez Kim et al. niższa ekspresja

SDF-1α/CXCR4 w łożyskach kobiet ciężarnych z preeclampsją. Jako że tylko kilka

prac badawczych traktuje o potencjalnej przydatności oznaczania SDF-1 w porodzie

przedwczesnym postanowiłem zweryfikować tę hipotezę w swoich badaniach

doświadczalnych.

W ostatnich latach w patogenezie porodu przedwczesnego podkreśla się

również potencjalną rolę adiponektyn. Jedna z nich jest rezystyna należąca do rodziny

białek bogatych w cysteinę zwanych RELM (resistin -like molecules). Głównym

miejscem syntezy rezystyny u ludzi są komórki zapalne krwi obwodowej, monocyty

i makrofagi. Rezystynę stwierdza się również w komórkach płuc, wysp trzustkowych,

szpiku kostnego oraz łożysku. Udowodniono, iż ekspresja genu rezystyny może być

regulowana nie tylko przez glikokortykoidy, hormony tarczycy, hormon wzrostu czy

insulinę, ale również przez różne szlaki sygnałowe związane z zapaleniem, między

innymi poprzez NF-κβ i cytokiny prozapalne.

Zainteresowanie rezystyną w kontekście patogenezy porodu przedwczesnego wynika

z faktu jej istotnej roli w reakcji zapalnej. Udowodniono bowiem, że niektóre cytokiny

prozapalne: IL-6, TNF-α, LPS, stymulują ekspresję genu rezystyny. In vitro rezystyna

zwiększa ekspresję VCAM, ICAM oraz aktywuje śródbłonek do produkcji

endoteliny-1. Dla przykładu u pacjentów z niewydolnością nerek stwierdzono

związek stężenia rezystyny ze stężeniem CRP oraz liczbą leukocytów. Wykazano

również rolę rezystyny w niektórych chorobach o podłożu zapalnym. Stwierdzono


16

podwyższone jej stężenia w płynie stawowym u pacjentów z reumatoidalnym

zapaleniem stawów, udowodniono podwyższone stężenia rezystyny u pacjentów

z nieswoistymi zapalnymi chorobami jelit, zarówno w chorobie Crohna, jak i we

wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego.

Podjęte w opisywanej pracy poglądowej rozważania na temat przydatności

oznaczania SDF-1α oraz rezystyny znalazły kontynuacje w pracy badawczej pt.

„Diagnostic Potential of Evaluation of SDF-1α and sRAGE Levels in Threatened

Premature Labor”.

Do badań włączono 211 pacjentek podzielonych na 2 grupy badane oraz dwie grupy

kontrolne. Do grupy badanej A zakwalifikowano 72 pacjentki między 22. a 36.

tygodniem ciąży, które urodziły przedwcześnie, grupę badawczą B stanowiło 66

rodzących o czasie. Grupy kontrolne C i D stanowiły odpowiednio ciężarne w ciąży

niedonoszonej bez objawów zagrożenia porodem przedwczesnym oraz ciężarne

w terminie porodu bez objawów toczącego się porodu. Celem włączenia do analiz

grup kontrolnych C i D było wykluczenie wpływu wieku ciążowego oraz

występowania czynności skurczowej macicy na uzyskiwane wyniki badań w grupach

badawczych.

Stwierdziłem zależności między osoczowymi stężeniami SDF-1α i sRAGE, a czasem

trwania ciąży od wystąpienia objawów zagrożenia porodem przedwczesnym do

samoistnego dokonania się porodu. Czułość i swoistość badanych parametrów dla

wystąpienia porodu w okresie krótszym niż 48 godzin wynosiła odpowiednio 95%,

40% dla SDF-1 i 51,3%, 93,5% dla sRAGE. Porównanie pól powierzchni pod krzywymi


17

ROC wykazało, iż w moim materiale wartości prognostyczne dla SDF-1α i sRAGE

były porównywalne do wartości prognostycznych uzyskanych dla stężenia CRP

i ultrasonograficznej długości szyjki macicy.

AUC - CRP, Cervix length, sRAGE, SDF-1 comparisonp-NS

CRP, AUC=0.664; Cervix length, AUC=0.643sRAGE, AUC=0.675; SDF-1, AUC=0.676

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

1-Specificity

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Se

nsitiv

ity

Rysunek 1. Porównanie wartości prognostycznych SDF-1alfa, sRAGE, CRP i ultrasonograficznej długości szyjki macicy w przewidywaniu porodu przedwczesnego

We wnioskach podkreśliłem, iż ocena osoczowych stężeń SDF-1α i sRAGE może

odgrywać istotną rolę w diagnostyce porodu przedwczesnego.

Przyczyn, dla których u niektórych ciężarnych narażonych na zakażenie

dolnego bieguna jaja płodowego dochodzi do inicjacji porodu przedwczesnego,

a u niektórych nie, poszukiwałem pośród układu receptorowego dla produktów

zaawansowanej glikacji, pośród niektórych chemokin czy adipokin. W literaturze


18

naukowej w ostatnich latach znacząca ilość prac opisuje rolę biologiczną układu

OPG/RANKL/RANK. Układ OPG/RANKL/RANK odgrywa istotna rolę w regulacji

funkcji tkanki kostnej. Wolna OPG kompetycyjnie łączy się z receptorem RANK

uniemożliwiając jego połączenie ze swoistym ligandem RANKL. Prowadzi to do

spowolnienia resorpcji tkanki kostnej. Aktywacja RANK za pomocą RANKL

prowadzi natomiast do aktywacji osteoklastów i nasila resorpcję kości.

Wszystkie składowe układu OPG/RANK/RANKL należą rodziny receptorów

czynnika martwicy nowotworów (TNF). Osteoprotegeryna (OPG) w organizmie

ludzkim występuje powszechnie w krążeniu głównie w postaci wolnej, niezwiązanej

z błoną komórkową. Produkowana jest między innymi przez komórki endotelium

naczyń tętniczych ( endothelial cells and vascular smooth muscule cells VSMC) wielu

narządów takich jak: serce, nerki, płuca, jelita, kości, a także przez komórki układu

odpornościowego. Wiele czynników może wpływać na ekspresję genu

osteoprotegeryny. Uważa się, iż niektóre cytokiny jak: TNF alfa, IL-1a, IL-18, hormony

płciowe - 17β estradiol mogą zwiększać jego ekspresję, zaś glikokortykosteroidy,

parathormon czy czynniki wzrostu fibroblastów zmniejszać. RANKL – (receptor

activator of NF –κβ ligand ) - w organizmie człowieka występuje w postaci trzech

form: molekuły wewnatrzcytoplazmatycznej, molekuły pierwotnie związanej z błona

komórkową oraz w postaci wolnej, rozpuszczonej w surowicy – soluble RANKL

(sRANKL). Postać wolna powstaje na skutek uwolnienia RANKL z błony komórkowej

poprzez oddziaływanie metaloproteinazy TACE (tumor necrosis converting enzyme).

Ekspresję RANKL stwierdza się na osteoblastach, limfocytach T, w obrębie

obwodowych węzłów chłonnych, kościach, wątrobie płodu oraz w innych narządach


19

i tkankach. Ekspresja genu RANKL wzrasta pod wpływem IL-1beta, IL-11, TNF alfa,

prostaglandyny PGE2, LPS oraz pod wpływem glikokortykosteroidów, aktywnej

postaci witaminy D3 oraz parathormonu. Na zmniejszenie jego aktywności wpływa

natomiast TGF-beta. RANK – receptor activator of NFκβ – jest receptorem zarówno

dla RANKL jak i dla OPG. Ekspresję RANK stwierdza się w wielu liniach

komórkowych: makrofagach, monocytach, limfocytach B i T, komórkach

dendrytycznych, fibroblastach, komórkach śródbłonka, a przede wszystkim na

preosteoklastach i osteoklastach. Po związaniu receptora RANK z jego ligandem

RANKL dochodzi do jego trimeryzacji, co uruchamia wewnątrzkomórkową kaskadę

zdarzeń prowadzącą do aktywacji komórki. Ekspresja genu RANK zwiększana jest

przez ligandy receptorów CD40 oraz przez IL-4 i TGF-β.

Z uwagi na fakt, iż glikoproteiny układu OPG/RANKL/RANK produkowane

są przez wiele narządów i tkanek, a na ich ekspresję, tak kostną jak i poza kostną, ma

wpływ wiele różnych substancji w tym mediatory, zarówno ostrego jak i przewlekłego

stanu zapalnego, istnieje współcześnie wiele badań naukowych oceniających rolę

omawianego układu w innych niż osteoporoza jednostkach chorobowych.

Udowodniono rolę układu OPG/RANK/RANKL w chorobach

autoimmunologicznych np. w reumatoidalnym zapaleniu stawów, w niektórych

schorzeniach układu sercowo-naczyniowego, a także w niektórych nowotworach.

Udowodniony wzajemny wpływ układu OPG/RANK/RANKL

i układu immunologicznego pozwala przypuszczać, iż aktywacja układu

immunologicznego w toku porodu przedwczesnego może powodować istotne

zmiany w układzie OPG/RANK/RANKL. Nawet niewielkie stężenia cytokin


20

prozapalnych mogą mieć wpływ na zmianę stężeń składowych układu

OPG/RANK/RANKL. W literaturze przedmiotu nie znajdujemy badań dotyczących

oceny komponentów układu OPG/RANK/RANKL u ciężarnych z porodem

przedwczesnym. Pojedyncze badania przeprowadzone u ciężarnych omawiają

związek OPG/RANK/RANKL jedynie z nadciśnieniem indukowanym ciążą,

preeclampsją i IUGR.

Z tych rozważań zrodził się pomysł pracy badawczej: „Soluble receptors for

advanced glycation end products and receptor activator of NF-κβ ligand serum

levels as markers of premature labor”. Grupę 90 pacjentek podzielono na dwie grupy

badawcze: A – poród przedwczesny zagrażający, B – przedwczesne pękniecie błon

płodowych w ciąży niedonoszonej. W badanych grupach oznaczano osoczowe

stężenia między innymi: osteoprotegeryny (OPG), sRANKL, sRAGE, esRAGE.

W grupie A stwierdziliśmy zależność między stężeniami sRAGE i sRANKL, a czasem

trwania ciąży od wystąpienia objawów zagrożenia porodem przedwczesnym do jego

dokonania się (r=0,422; r=0,341, odpowiednio). Czułość testu wynosiła 0,895 dla

sRANKL i 0,929 dla sRAGE przy NPV 0,857; 0,929. W grupie B istniała również

korelacja między stężeniami sRAGE and sRANKL, a czasem trwania ciąży od pPROM

do dokonania się porodu. (r = 0.381; r = −0.439). Czułość testu wynosiła odpowiednio

dla sRANKL i sRAGE 0.682; 0.318, a NPV 0.741; 0.625.


21

Group AR Spearman = -0,341; p = 0,03

-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Latent time (days)

-10000

0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

70000

80000

90000

sR

AN

KL [pg/m

l]Group A

R Spearman = 0,422; p = 0,001

-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Latent time (days)

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

sR

AG

E [pg/m

l]

Group BR Spearman = -0,439; p = 0,012

-100 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900

Latent time (hours)

-10000

0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

70000

80000

sR

AN

KL

[p

g/m

l]

Group BR Spearman = 0,381; p = 0,008

-100 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900

Latent time (hours)

0

200

400

600

800

1000

1200

sR

AG

E [pg/m

l]

Rysunek 2. Zależności między stężeniami badanych substancji, a czasem trwania ciąży od momentu wystąpienia objawów zagrożenia porodem przedwczesnym do jego wystąpienia

Wnioskowałem, iż stwierdzenie zależności między stężeniami sRAGE, sRANKL,

a czasem trwania ciąży od momentu wystąpienia objawów zagrożenia porodem

przedwczesnym sugeruje rolę powyższych parametrów w diagnostyce porodu

przedwczesnego.

Analiza literatury przedmiotu porodu przedwczesnego zawarta w opisanej

pracy poglądowej skłoniła mnie do zaplanowania trzech prac badawczych, których

celem była próba odpowiedzi na problemy naukowe sformułowane w pracy „On the

Significance of New Biochemical Markers for the Diagnosis of Premature Labour”.

Od lat poszukuje się metody, która pozwoliłaby przeprowadzić szybką, prostą


22

i pewną diagnostykę u pacjentek z podejrzeniem porodu przedwczesnego. Moim

zdaniem jedyną możliwością rzeczywistego zmniejszenia częstości porodów

przedwczesnych jest znalezienie czułych i swoistych markerów jego wystąpienia.

Przeprowadzone przeze mnie badania stanowią mój indywidualny wkład w rozwój

nauki, nakreślając jeden z kierunków poszukiwań skutecznej metody diagnostycznej.

c) OMÓWIENIE POZOSTAŁYCH OSIĄGNIĘĆ NAUKOWO – BADAWCZYCH.

Moją pracę badawczą rozpocząłem w Klinice Położnictwa i Perinatologii

w 1999 roku pod kierownictwem naukowym prof. dr hab. n. med. Ryszarda Czajki.

Nasza pierwsza wspólna praca badawcza, ukazała się już w pierwszym roku mojej

pracy zawodowej. Jej tematyka związana była z porodem przedwczesnym. Praca

opublikowana na łamach Ginekologii Polskiej była retrospektywną analizą 576

porodów przedwczesnych dokonanych w Klinice Położnictwa i Perinatologii

w latach 1995 – 1999. Podczas realizacji pracy stwierdzono, że częstość występowania

porodów przedwczesnych wynosiła 10,5%, zaś odsetek tzw. samoistnych porodów

przedwczesnych ok. 70%. Dane uzyskane blisko 20 lat temu nie różnią się istotnie od

danych obserwowanych współcześnie.

Już rok później udało mi się przeprowadzić cykl badań retrospektywnych na

temat wad i zalet porodu w imersji wodnej. Opublikowałem, za zgodą Profesora,

pierwsze dwie prace badawcze: „Zalety i wady porodu w immersji wodnej - analiza

kliniczna” (Kliniczna Perinatologia i Ginekologia 2001, MNiSW-2), „Analiza

wyników położniczych porodów w immersji wodnej” (Kliniczna Perinatologia i


23

Ginekologia 2002, MNiSW-2), w których samodzielnie przygotowałem koncepcję,

projekt, wyliczyłem wyniki i sformułowałem wnioski. W sumie przeanalizowałem

blisko 400 porodów w immersji wodnej. Wnioski płynące z tych prac stanowiące, że

immersja wodna w czasie porodu jest przyczyną zmniejszenia odsetka cięć cesarskich

oraz skraca czas trwania I i II okresu porodu, nie wpływając negatywnie na stan

urodzeniowy noworodków, zostały potwierdzone przez licznych autorów, a poród w

immersji wodnej stał się standardem opieki położniczej.

Już na początku pracy zawodowej zaobserwowałem, że większość klinicznych

problemów związanych z położnictwem związana jest z wcześniactwem, błędami

i niedoskonałościami w nadzorowaniu stanu płodu oraz szeroko pojętym problemem

przewlekłej niewydolności łożyska związanym bezpośrednio z nadciśnieniem

indukowanym ciążą, preeclampsją i wewnątrzmacicznym ograniczeniem wzrastania

płodu. Postanowiłem, że moją aktywność naukową skoncentruję przede wszystkim

na badaniu ww. zagadnień.

Większość z 58 opublikowanych przeze mnie prac naukowych i doniesień zjazdowych

opisuje właśnie wskazane tematy.

PORÓD PRZEDWCZESNY

Przed przystąpieniem do prac badawczych na temat nowych markerów porodu

przedwczesnego opisanych powyżej, byłem autorem lub współautorem 11 prac

badawczych poruszających problem szeroko pojętego porodu przedwczesnego

(skumulowany IF-8,68, MNiSW-158pkt.)

Między innymi współuczestniczyłem w badaniach nad rolą cytokin prozapalnych

w wydzielinie pochwowo-szyjkowej, w osoczu krwi ciężarnej, płynie owodniowym


24

u ciężarnych w ciąży niedonoszonej z objawami zagrożenia porodem przedwczesnym

oraz u ciężarnych po pPROM. Wyznaczyliśmy wartości predykcyjne dla IL-1α, IL-1β,

IL-6 i IL-8 dla przewidywania wczesnej postaci posocznicy u noworodka („Value of

vaginal fluid proinflammatory cytokines for the prediction of early-onset neonatal

infection in preterm premature rupture of the membranes”. J. Interferon. Cytokine

Res. 2007, IF-2,667) W tym samym roku ukazał się artykuł oceniający przydatność

oznaczeń IL-1α, IL-1β, IL-6 i IL-8 w surowicy krwi ciężarnej w diagnostyce porodu

przedwczesnego, przewidywaniu rozwoju chorioamnionitis i wczesnych posocznic

u noworodków („Maternal serum proinflammatory cytokines in preterm labor with

intact membranes : neonatal outcome and histological associations”. Eur. Cytokine

Netw. 2007, IF-2,064). Brałem również udział w pracach na temat roli LBP

i izoprostanów 8-iPF2alpha-III w porodzie przedwczesnym (“Isoprostanes 8-

iPF2alpha-III : risk markers of premature rupture of fetal membranes?” Biomarkers.

2009, IF-1,608; “Maternal plasma lipopolysaccharide binding protein (LBP)

concentrations in pregnancy complicated by preterm premature rupture of

membranes” Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2011, IF-1,974). Jako pierwszy autor

opublikowałem pracę nt. roli przyłóżkowej oceny IL-6 w diagnostyce porodu

przedwczesnego za pomocą szybkiego, przyłóżkowego, ilościowego testu

spektrofotometrycznego. Wykazałem, że stężenia IL-6 w wydzielinie pochwowo-

szyjkowej są wyższe u pacjentek z zagrażającym porodem przedwczesnym niż

u zdrowych ciężarnych w analogicznym wieku ciążowym („Rapid assessment of the

IL-6 cervico-vaginal fluid level in threatening preterm labor”, Ginekologia Polska

2009, MNiSW–9).


25

MONITOROWANIE STANU PŁODU

Drugim wiodącym tematem moich prac badawczych było monitorowanie

stanu płodu. Obroniłem rozprawę doktorską nt. monitorowania stanu płodu w czasie

porodu powikłanego za pomocą elektrokardiografii płodowej metodą STAN. Wyniki

uzyskanych badań opublikowałem w czasopiśmie z listy Journal Citation Reports

posiadającym współczynnik oddziaływania IF („Clinical outcomes of high-risk

labours monitored using fetal electrocardiography”. Ann. Acad. Med. Singap. 2010,

IF-1,203). W pracy dowiodłem istnienia zależności między wzrostem epizodycznym

współczynnika T/QRS i wzrostem linii podstawowej T/QRS ze stopniem kwasicy

metabolicznej u płodu i noworodka. Praca dotychczas była już 7 krotnie cytowana

przez innych autorów.

Ponadto opublikowałem jako pierwszy autor 2 prace badawcze

w czasopismach z listy MNiSW dotyczące metod nadzoru stanu płodu w czasie

porodu powikłanego zielonym zabarwieniem płynu owodniowego, niereaktywnym

zapisem kardiotokograficznym i w czasie porodu indukowanego („Interpretacja

zapisu płodowego elektrokardiogramu uzyskiwanego w systemie STAN - opis

przypadków” Perinatol. Neonatol. Ginekol. 2008, MNiSW–6; „Monitorowanie stanu

płodu w czasie porodu powikłanego zielonym zabarwieniem płynu owodniowego

oraz w czasie indukcji porodu”, Perinatol. Neonatol. Ginekol. 2009, MNiSW-6). Moje

badania dotyczące nadzoru dobrostanu płodu, w których dowiodłem zależności

między nieprawidłowym przepływem w przewodzie żylnym u płodu około terminu

porodu, a stanem urodzeniowym noworodka opublikowałem jako pierwszy autor

w pracy: „Analiza dopplerowska fali przepływu krwi w przewodzie żylnym oraz


26

tętnicy przedniej mózgu płodów u ciężarnych po terminie porodu z

ultrasonograficznymi objawami centralizacji krążenia mózgowego, a kliniczny stan

urodzeniowy noworodka”, Ultrasonogr. Ginek. Położ. 2005, MNiSW–3. W jednej z

prac udowodniłem również, że zewnątrzoponowe łagodzenie bólu porodowego nie

ma niekorzystnego wpływu na stan urodzeniowy noworodków („Wpływ analgezji

zewnątrzoponowej sterowanej przez pacjentkę na przebieg porodu oraz stan

urodzeniowy noworodków” Ginekol. Pol. 2012, IF-0,786).

NADCIŚNIENIE, PREECLAMPSIA I IUGR

Kolejnym tematem moich zainteresowań naukowych są badania dotyczące

nadciśnienia w ciąży, preeklampsji i wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrastania

płodu. Analizując literaturę przedmiotu oraz biorąc pod uwagę badania własne

wydaje się, że ww. stany chorobowe mogą mieć wspólną etiopatogenezę.

Patologie te prawdopodobnie rozwijają się w wyniku upośledzonej inwazji trofoblastu

w głąb naczyń spiralnych. W prawidłowej ciąży naczynia spiralne poprzez penetrację

cytotrofoblastu i transformację komórek syncytiotrofoblastu w kierunku komórek

endothelium do 1/3 grubości mięśniówki macicy ulegają przebudowie, co zapewnia

właściwy transport w kompartmencie maciczno-łożyskowym, a przede wszystkim

odpowiednio duży przepływ krwi zapewniający odpowiedni dostęp substancji

odżywczych i tlenu dla rozwijającego się płodu. Upośledzona inwazja naczyń

spiralnych może mieć różne podłoże - immunologiczne, genetyczne i środowiskowe

Niestety w większości przypadków nie udaje się ustalić pierwotnej przyczyny

zaburzenia. Nieprawidłowa, zbyt płytka inwazja trofoblastu zaburza tworzenie się


27

środowiska z niskooporowym i wysokoobjętościowym przepływem krwi.

Niewystarczająca perfuzja prowadzi do zmian niedokrwienno-reperfuzyjnych

z towarzyszącą produkcją wolnych rodników. Niedokrwienie łożyska i stres

oksydacyjny nasilają proces zapalenia i powodują uwolnienie wielu cytokin

prozapalnych. Utrzymująca się przewlekła hipoksja wyzwala także produkcję

czynników angiogennych takich jak VEGF czy PlGF. Mają one kompensować deficyt

niedokrwienny wpływając na nowotworzenie naczyń i zwiększając produkcję NO,

co ma stabilizować endotelium naczyniowe. Stale rosnące zapotrzebowanie w czasie

ciąży czyni ten procesem niewystarczającym. Dochodzi do dekompensacji

i zaburzenia równowagi w angiogenezie i produkcji substancji antyangiogennych.

Czynniki antyangiogenne zaczynają dominować, a ich zwiększona produkcja jest

obserwowana zarówno w preeclampsji jak i w przypadkach IUGR. Zaburzenie to

doprowadza do uszkodzenia śródbłonków naczyniowych. Proces pierwotnie dotyczy

jedynie krążenia maciczno-łożyskowego, ale może rozprzestrzeniać się również

w krążeniu matczynym. Destrukcja endotelium prowadzi do aktywacji układu

krzepnięcia, zużycia płytek krwi, wykrzepiania wewnątrznaczyniowego,

powstawania zawałów, a także uszkodzenia bariery naczyniowej i wzrostu

przepuszczalności naczyniowej. Następnym etapem jest pojawienie się objawów

klinicznych zarówno ze strony płodu – IUGR jak i ze strony matki - PET. W pracy

doświadczalnej: „Using Doppler ultrasound of the uterine and umbilical arteries

and disordered angiogenesis markers (sFlt-1/PlGF) in unified monitoring of

ischemic placental syndrome patients”. (Hypertens. Pregnancy. 2016, IF-1,211) w

grupie 182 ciężarnych z preeclampsją, IUGR, niewydolnością łożyska wykazano

zależności między zaburzeniami parametrów przepływu w tętnicach macicznych,


28

a stężeniami rozpuszczalnej fms-podobnej kinazy tyrozynowej (sFlt) i łożyskowego

czynnika wzrostu (PlGF) w osoczu krwi ciężarnej. We wnioskach podkreśliliśmy, że

wszystkie wyżej wymienione schorzenia mają prawdopodobnie zbliżoną etiologię.

Kolejnym dowodem naukowym w moim dorobku, świadczącym, że wczesna postać

preeclampsji, późna postać preeclampsji oraz IUGR, to schorzenia o tej samej etiologii

i patogenezie, w których obserwuje się jedynie różną manifestację i nasilenie tych

samych zaburzeń angiogenezy i stresu oksydacyjnego jest praca pt. „A Common

Profile of Disordered Angiogenic Factor Production and the Exacerbation of

Inflammation in Early Preeclampsia, Late Preeclampsia, and Intrauterine Growth

Restriction” Plos One. 2016, IF-3,057). Do badań włączono 167 pacjentek ciężarnych,

które podzielono na 3 grupy badawcze oraz grupę kontrolną zdrowych ciężarnych.

Do grup badawczych zakwalifikowano: ciężarne z wczesną postacią preeclampsji,

ciężarne z późną postacią preeclampsji oraz ciężarne z IUGR. We wszystkich grupach

badawczych oceniano stężenia markerów angiogenezy oraz markerów zapalenia.

(sFlt, PLGF, hsCRP, IL-6). We wszystkich grupach badawczych stwierdzono wyższe

stężenia sFlt, hsCRP i IL-6 niż w grupie kontrolnej, nie obserwując jednocześnie

istotnych różnic stężeń między grupami badanymi. Podobna obserwacja dotyczyła

stężeń PLGF, z tym że w grupach badawczych jego stężenie było istotnie niższe, niż

w grupie zdrowych ciężarnych. Wynika z tego, że ten sam profil markerów zapalnych

i markerów angiogenezy zarówno w grupie ciężarnych z PET jak i IUGR sugeruje, że

dla obu jednostek chorobowych stosować można wspólny panel diagnostyczny.

Kolejne potwierdzenia powyższych hipotez zostały opublikowane między innymi

w pracach: „Development of a focal segmental glomerulosclerosis after pregnancy

complicated by preeclampsia: case report and review of literature” (J. Matern. Fetal.


29

Neonatal Med. 2016, IF-1,674), “Ischemic placental syndrome - prediction and new

disease monitoring” (J. Matern. Fetal. Neonatal Med 2016, IF-1,674).

Mój cykl prac dotyczący problemu nadciśnienia indukowanego ciążą, preeclampsji

oraz wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrastania płodu w aspekcie diagnostyki

i monitorowania matki i płodu, a przede wszystkim w aspekcie zaburzeń

angiogenezy jako przyczyny opisywanych schorzeń obejmuje 10 publikacji

naukowych o skumulowanym IF-9,894, MNiSW-155pkt.

OPISY PRZYPADKÓW KLINICZNYCH

W toku codziennej pracy w Klinice Położnictwa i Ginekologii spotykałem się

z bardzo interesującymi przypadkami klinicznymi, czego zwieńczeniem niemal

zawsze była publikacja ich opisu. Spośród kilku opisanych przypadków na szczególną

uwagę zasługuje przypadek ciąży zakończonej porodem zdrowego noworodka

u pacjentki z zespołem Fanconiego-Bickela („Successful pregnancy in the patient

with Fanconi-Bickel syndrome undergoing daily hemodialysis”, Am. J. Med. Genet.

A. 2011, IF-2,549). W roku 2013 prowadziliśmy ciążę zakończoną urodzeniem w 37

tygodniu zdrowego noworodka u pacjentki z lizynuryczną nietolerancją białka

(„Pregnancy, delivery and puerperium in a patient with lysinuric protein

intolerance - case report”, Ginekol. Pol. 2013, IF-0,675). Prowadzenie ciąży, porodu

i okresu połogowego u pacjentek z rzadkimi jednostkami chorobowymi wymaga

zawsze zdobywania nowej wiedzy, a ich opisy stanowią nieocenione źródło wiedzy

teoretycznej i praktycznej dla innych zespołów lekarskich.


30

INNE OSIĄGNIĘCIA

Jestem współautorem dwóch rozdziałów w podręczniku „Edukacja

porodowa” pod redakcją Katarzyny Augustyniuk i Jacka Rudnickiego. Wyniki moich

badań naukowych były wielokrotnie prezentowane na krajowych

i międzynarodowych konferencjach naukowych, z czego 13 zostało opublikowanych.

Moje dalsze plany naukowe związane są ściśle z tematyką, którą zajmuję się

aktualnie. W fazie recenzji są prace zarówno dotyczące angiogenezy

w zespole niedokrwienia łożyska, jak i prace dotyczące poszukiwań nowych

markerów porodu przedwczesnego. W najbliższym czasie moje badania chciałbym

skoncentrować na analizach markerów porodu przedwczesnego i markerach

angiogenezy, ale oznaczanych w I i II trymestrze ciąży, zarówno w osoczu krwi żylnej

ciężarnych jak i w płynie owodniowym.


Documents

AUTOREFERAT - pum.edu.pl€¦ · UHFHSWRUyZ 7/5V (toll -like receptors ) JãyZQLH 7/5 L 7/5 LQGXNXM ]ZL NV]RQ SURGXNFM F\WRNLQ SUR]DSDOQ\FK =ZL NV]RQD HNVSUHVMD F\WRNLQ JãyZQLH ,