1

Autoreferat

1. Imię i Nazwisko

Dr n. med. Piotr Rozentryt

2. Posiadane dyplomy, stopnie naukowe / artystyczne – z podaniem nazwy, miejsca i roku ich

uzyskania oraz tytułu rozprawy doktorskiej

Lekarz medycyny – Wydział Lekarski, Akademia Medyczna w Łodzi (obecnie Łódzki

Uniwersytet Medyczny), dyplom nr 8554/8467/82 z dnia 4.10.1982r.

Doktor nauk medycznych – Wydział Lekarski, Akademia Medyczna w Łodzi,

dyplom nr 1555-54/92-L z dnia 12.07.1993r. Tytuł rozprawy doktorskiej: „Stan czynnościowy

autonomicznego układu nerwowego u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek w świetle

badań tradycyjnych i widmowej analizy zmienności rytmu serca”. Promotor rozprawy prof. dr

hab. med. Zbigniew Orłowski.

Specjalizacja I stopnia z chorób wewnętrznych – Wydział Zdrowia i Opieki Społecznej, dyplom

nr 3457/1985 z dnia 19.11.1985r.

Specjalizacja II stopnia z chorób wewnętrznych – Centrum Medyczne Kształcenia

Podyplomowego w Warszawie, dyplom nr 5599/6/I/1989r z dnia 14.04.1989r.

Specjalizacja w dziedzinie nefrologii – Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w

Warszawie, dyplom nr 18852/27/II/1995r z dnia 28.11.1995r.

Otwarta specjalizacja w dziedzinie kardiologii – planowane zakończenie jesień 2015r.

3. Informacje o dotychczasowym zatrudnieniu w jednostkach naukowych / artystycznych

Od 1982r do 1983r – Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie, II Klinika Chorób Płuc w

Łodzi,

Od 1983r do 1995r – Klinika Nefrologii, Instytut Medycyny Wewnętrznej, Wydział lekarski,

Akademia Medyczna w Łodzi,

Od 1995r do nadal - Śląskie Centrum Chorób Serca w Zabrzu:

- od czerwca 1995r - w Oddziale Kardiochirurgii;

- od sierpnia 1998r do nadal w III Katedrze i Klinicznym Oddziale Kardiologii i Angiologii;

- od czerwca 1995r do nadal sprawuję funkcję koordynatora Pracowni Neurokardiologii Śląskiego

Centrum Chorób Serca.

2

Po uzyskaniu dyplomu lekarza na Wydziale Lekarskim Akademii Medycznej w Łodzi

(obecnie Łódzki Uniwersytet Medyczny), zostałem zatrudniony w Instytucie Gruźlicy i Chorób

Płuc w Warszawie, a staż podyplomowy odbywałem i II Klinice Chorób Płuc tegoż Instytutu

mieszczącej się w Łodzi. Po zakończeniu stażu, w październiku 1983 roku zostałem zatrudniony

w Klinice Nefrologicznej Instytutu Medycyny Wewnętrznej Akademii Medycznej w Łodzi,

gdzie pracowałem do 1995 roku.

Podczas pracy w Klinice Nefrologicznej uzyskałem specjalizację pierwszego i drugiego

stopnia z chorób wewnętrznych oraz nefrologii. Moje zainteresowania koncentrowały się

głównie na diagnostyce i terapii chorych z przewlekłą niewydolnością nerek. W szczególny

sposób zajmowałem się diagnostyką nieprawidłowości endokrynologicznych, powikłań sercowo

– naczyniowych mocznicy oraz neuroregulacją układu krążenia w warunkach niewydolności

nerek. Podczas pracy w Klinice Nefrologii wykonywałem zabiegi biopsji nerek i biopsji kości, w

sumie około 800 takich zabiegów. Posiadłem także umiejętności w zakresie leczenia

nerkozastępczego z wykorzystaniem technik hemodializy, dializy otrzewnowej i plazmaferezy.

Umiejętności zawodowe i naukowe doskonaliłem podczas stażu w Kopenhadze (Department of

Nephrology, Rigshospitalet, University of Copenhagen) w 1989 roku. Staż ten pozwolił mi

poszerzyć wiedzę na temat zastosowań plazmaferezy w leczeniu patologii nie tylko będących

przedmiotem zainteresowania nefrologii, ale także niektórych chorób neurologicznych. Pobyt w

Kopenhadze stał się także okazją do zapoznania się z technikami oceny czynności

autonomicznego układu nerwowego, w tym testami opartymi na odpowiedzi niektórych

hormonów na specyficzną stymulację (wazopresyna, polipetyd trzustkowy). Wiedza ta

umożliwiła mi w późniejszym okresie przygotowanie rozprawy doktorskiej.

Podczas pracy w Klinice Nefrologicznej założyłem pracownię Neuroregulacji Układu

Krążenia, w której wykonywane były badania czynności autonomicznego układu nerwowego

metodami klasycznymi oraz drogą analizy widmowej zmienności rytmu serca. W pracowni

wykonywano także badania elektrokardiogramu wysokiej rozdzielczości, a po uśrednianiu

sygnału, badano występowanie późnych potencjałów komorowych. Pracownia aktywnie

współpracowała z licznymi jednostkami organizacyjnymi Łódzkiej Akademii Medycznej

(Kliniką Neurologii, Klinikami Kardiologii, Endokrynologii, oraz Kliniką Kardiochirurgii z

Wojewódzkiego Ośrodka Kardiologii w Zabrzu). Prace wykonywane w tej pracowni stały się

przedmiotem zainteresowania prof. dr hab. med. Zbigniewa Religi i w owym czasie dr hab. med.

Mariana Zembali, którzy po kilkuletniej współpracy i wykonaniu szeregu badań pacjentów po

przeszczepie serca, w 1995r zaoferowali mi pracę w Klinice Kardiochirurgii, Wojewódzkiego

Ośrodka Kardiologii w Zabrzu (obecnie Śląskie Centrum Chorób Serca). W latach 1995 – 1998

pracowałem w Klinice Kardiochirurgii, gdzie pod kierunkiem profesora Religi i profesora

3

Zembali zajmowałem się leczeniem chorych z ciężką niewydolnością serca, przygotowaniem i

prowadzeniem kandydatów do przeszczepu serca oraz diagnostyką odrzucania przeszczepionego

serca.

Moje umiejętności zawodowe z zakresu nefrologii pozwoliły wzbogacić metody leczenia

chorych po zabiegach kardiochirurgicznych o techniki leczenia nerkozastępczego takie jak

hemodiafiltracja, a u chorych po przeszczepie serca powikłanym odrzucaniem humoralnym,

wprowadzić do leczenia plazmaferezę. Techniki te są do dziś stosowane z powodzeniem na

wszystkich oddziałach intensywnego nadzoru kardiologicznego oraz na oddziale

pooperacyjnym.

W Śląskim Centrum Chorób Serca założyłem i prowadzę do dnia dzisiejszego Pracownię

Neurokardiologii, w której wykonywane są badania neurogennej regulacji układu krążenia.

Profil działalności tej pracowni ewoluuje, od kilku lat Pracownia zajmuje się również badaniami

bezdechu sennego, nieinwazyjnymi badaniami hemodynamiki układu krążenia oraz

metabolicznymi u chorych z niewydolnością serca. Ważną częścią tych testów są badania składu

ciała z wykorzystaniem bioimpedancji oraz dwufotonowej absorpcjometrii rentgenowskiej

(DEXA). Poza tym w pracowni wykonywane są badania objętości przestrzeni wodnych.

W trakcie zdobywania umiejętności i doświadczenia zawodowego moje zainteresowania

kierują się przede wszystkim na diagnostykę i leczenie chorych z niewydolnością serca.

Szczególnym obszarem zainteresowania są interakcje czynnościowe pomiędzy czynnością

układu krążenia, a czynnością nerek (różne typy zespołu sercowo – nerkowego) i możliwości

wykorzystania różnych technik leczenia nerkozastępczego w terapii niewydolności serca. Poza

techniką ultrafiltracji, stosowaną w celu doraźnego zmniejszenia stopnia przeciążenia płynami,

zapoczątkowałem współpracę w z ośrodkami nefrologicznymi, której celem jest prowadzenie

przewlekłego leczenia nerkozastępczego u chorych z zespołem sercowo – nerkowym, którzy nie

spełniają klasycznych kryteriów akceptacji do przewlekłych dializ, a u których nieusuwalne

farmakologicznie przeciążenie płynami stwarza zagrożenie dla stabilności hemodynamicznej i

przeżycia.

Ważnym obszarem mojego zainteresowania klinicznego i naukowego są procesy

metaboliczne wiodące do wyniszczenia u chorych z niewydolnością serca.

Podczas szkoleń organizowanych na Uniwersytecie Humboldta w Berlinie (Campus

Charite, Applied Cachexia Research) nabyłem umiejętności przeprowadzania i interpretacji

wyników badań densytometrycznych całego ciała za pomocą wspomnianej już dwufotonowej

absorpcjometrii rentgenowskiej, badań spoczynkowego wydatku energetycznego metodą

kalorymetrii pośredniej oraz zapoznałem się z technikami wykonywania biopsji tkanki

tłuszczowej oraz mięśni. Do tej pory, w ramach jednego z projektów statutowych Śląskiego

Uniwersytetu Medycznego wykonałem około 80 biopsji tkanki tłuszczowej. W ostatnim okresie

4

uzyskałem ponadto certyfikat potwierdzający umiejętność przeprowadzenia i analizy badań

poligraficznych i polisomnograficznych.

4. Wskazanie osiągnięcia wynikającego z art. 16 ust. 2 ustawy z dnia 14 marca 2003 r. o

stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki (Dz. U.

nr 65, poz. 595 ze zm.):

a) tytuł osiągnięcia naukowego/artystycznego

Równowaga metaboliczna, a nieprawidłowości gospodarki wapniowo – fosforanowej u

chorych z niewydolnością serca.

a) autor/autorzy, tytuł/tytuły publikacji, rok wydania, nazwa wydawnictwa

1. Piotr Rozentryt, Jacek Niedziela, Jolanta Nowak, Janusz Iwiński, Bożena Szyguła-Jurkiewicz,

Edyta Kawecka, Krzysztof Myrda, Lech Poloński.

Fosforany jako czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego u osób bez przewlekłej choroby nerek.

Kardiologia Polska 2012;70:(9)938-942.

Impact Factor ISI: 0.515

2. Piotr Rozentryt, Jolanta Nowak, Jacek Niedziela, Bartosz Hudzik, Wolfram Doehner, Ewa A.

Jankowska, Stephan von Haehling, Robert Partyka, Edyta Kawecka, Krzysztof Myrda, Tomasz

Rywik, Bożena Szyguła, Danuta Kokocińska, Stefan D. Anker, Piotr Ponikowski, Lech

Poloński.

Serum phosphorus level is related to degree of clinical response to up-titration of heart failure

pharmacotherapy.

International Journal of Cardiology, 2014;177(1):248-254.

Impact Factor ISI: 6.175

3. Piotr Rozentryt, Jacek T. Niedziela, Bartosz Hudzik, Wolfram Doehner, Ewa A. Jankowska,

Jolanta Nowak, Stephan von Haehling, Krzysztof Myrda, Stefan D. Anker, Piotr Ponikowski,

Lech Poloński.

Abnormal serum calcium levels are associated with clinical response to maximization of heart

failure therapy.

Polish Archives of Internal Medicine 2015;125:(1-2):54-64.

Impact Factor ISI: 2.05

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167527314017367http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167527314017367

5

4. Piotr Rozentryt, Jacek T. Niedziela, Bartosz Hudzik, Andrzej Lekston, Wolfram Doehner, Ewa

A. Jankowska, Jolanta Nowak, Stephan von Haehling, Robert Partyka, Tomasz Rywik, Stefan D.

Anker, Piotr Ponikowski, Lech Poloński.

Higher serum phosphorus is associated with catabolic / anabolic imbalance in heart failure.

Journal of Cachexia Sarcopenia Muscle 2015; DOI: 10.1002/jcsm.12026

Impact Factor ISI: 7.413

b) omówienie celu naukowego/artystycznego ww. pracy/prac i osiągniętych wyników

wraz z omówieniem ich ewentualnego wykorzystania

Uzasadnienie podjęcia tematu badawczego

Na całym świecie niewydolność serca to jeden z najistotniejszych problemów

klinicznych, społecznych i ekonomicznych. Powodem jest poprawa w ostatnim dziesięcioleciu

skuteczności leczenia patologii sercowo – naczyniowych, bardziej efektywne zapobieganie

nagłej śmierci sercowej oraz wydłużanie się czasu przeżycia w populacji. Konsekwencją jest

zwiększanie się odsetka chorych żyjących z różnym formami niewydolności serca.

Podłoże czynnościowe i anatomiczne niewydolności serca jest zróżnicowane, od

uszkodzenia pozawałowego, nadciśnieniowego, metabolicznego, poprzez wady serca, aż do

szerokiej gamy nieprawidłowości struktury samego mięśnia sercowego, ze zdefiniowaną, bądź

dotąd niepoznana przyczyną. Niezależnie jednak od wyjściowej przyczyny, proces patologicznej

przebudowy raz uszkodzonego serca w większości przypadków postępuje, obejmując wszystkie

struktury układu krążenia z mikrokrążeniem i układem chłonnym włącznie.

Badania ostatnich lat dostarczają dowodów wskazujących, że w wyniku zmian czynności

układu krążenia, do przebudowy czynnościowej i strukturalnej dochodzi także w innych

narządach. Wyjściowy stan narządów i ich przebudowa następująca pod wpływem patologii

układu krążenia są kamieniami milowymi progresji niewydolności serca. To czynniki leżące

poza układem krążenia są w znaczącym stopniu odpowiedzialne za progresję zmian w układzie

krążenia i przyczyniają się do powstania samonapędzającego się mechanizmu wzajemnych

uszkodzeń. Przykładami od dawna rozpoznanych tego typu interakcji są zespół sercowo –

nerkowy i nadciśnienie płucne rozwijające się w przebiegu chorób lewej komory. Współcześnie

poznano znacznie więcej podobnych interakcji i dotyczą one gruczołów wydzielania

wewnętrznego, układu nerwowego, narządów układu pokarmowego, mięśni, tkanki tłuszczowej,

a nawet układu kostnego.

6

Czynniki odpowiedzialne za progresję przebudowy układu krążenia pozostają

przedmiotem zainteresowania od wielu lat, ponieważ ich modyfikacja rodzi nadzieję na

zwolnienie naturalnej ewolucji niewydolności serca do niewydolności wielonarządowej i

śmierci. Ostatnie lata przyniosły wzrost zainteresowania metabolizmem kostnym i gospodarką

mineralną jako potencjalnym źródłem sygnałów przyczyniających się do patologicznej

przebudowy układu krążenia i progresji objawów niewydolności serca.

Zainteresowanie to ma swoje źródło w obserwacjach dokonanych przed blisko już 20 laty

u chorych z mocznicą. Dostrzeżono wówczas rolę jaką odgrywa nieprawidłowa gospodarka

wapniowo – fosforanowa w progresji patologicznej przebudowy układu krążenia u dzieci

dializowanych. Obserwacje te zostały wkrótce potwierdzone u dorosłych poddawanych dializom

oraz u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek przed okresem leczenia nerkozastępczego.

W nieprawidłowościach tych, przede wszystkim w zwiększonym stężeniu fosforanów

nieorganicznych we krwi, niższym stężeniu wapnia i rozwijającej się w wyniku tych

nieprawidłowości wtórnej nadczynności przytarczyc, upatrywano pierwotnej przyczyny

wysokiej chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo – naczyniowych w populacji

pacjentów z upośledzoną filtracją kłębuszkową. Przyczyną miało być tworzenie się zwapnień w

układzie krążenia, zwiększona sztywność tętnic, przyspieszenie fali tętna, wzrost amplitudy fali

odbitej, przerost lewej komory, rozwój choroby drobnych naczyń z postępującym

niedokrwieniem narządów. Wskazywano również na toksyczne działanie w układzie krążenia

nadmiaru parathormonu i na jego rolę w powstawaniu niedokrwistości poprzez toksyczny wpływ

na szpik kostny.

Współcześnie, zapobieganie wzrostowi stężenia fosforanów nieorganicznych we krwi,

hipokalcemii i wtórnej nadczynności przytarczyc jest celem terapii chorych z przewlekłą

chorobą nerek, podkreślanym w zaleceniach towarzystw naukowych zajmujących się tą

problematyką.

W 2005 roku przedstawiono dane epidemiologiczne wskazujące, że wyższe stężenie we

krwi fosforanów nieorganicznych, wciąż pozostające jednak w granicach normy, skojarzone jest

ze zwiększonym ryzykiem sercowo – naczyniowym, w tym ryzykiem rozwoju niewydolności

serca oraz zgonu. Od tego czasu liczne badania eksperymentalne na modelach komórkowych,

zwierzętach laboratoryjnych oraz in vivo u ludzi, udokumentowały niekorzystne,

wielokierunkowe działania wyższego stężenia fosforanów nieorganicznych w układzie krążenia.

Pomimo niewątpliwego toksycznego działania sercowo – naczyniowego zwiększonego

stężenia nieorganicznych fosforanów, są one jednym z najistotniejszych anionów dla licznych

funkcji fizjologicznych. Są ważnym komponentem struktur mineralnych kości, odgrywają

kluczową rolę w aktywności wielu enzymów, są niezbędnym składnikiem błon komórkowych i

7

kwasów nukleinowych. Przede wszystkim jednak to fosforany nieorganiczne są niezbędne w

przemianach biochemicznych wiodących do wytwarzania związków wysokoenergetycznych.

We wszystkich komórkach ustroju fosforany są aktywnie transportowane do cytoplazmy.

Transport ten sprzężony jest z gradientem elektrochemicznym sodu, który wytwarzany i

podtrzymywany jest z wykorzystaniem rozpadu ATP. Deficyt energii może wpływać na

wielkość gradientu sodowego przez błony komórkowe i ograniczać dokomórkowy transport

fosforanów.

W niewydolności serca nieefektywne wykorzystanie energii bądź deficyt energetyczny na

poziomie komórkowym jest jedną z zasadniczych przyczyn katabolizmu obserwowanego u

wielu chorych. Metabolizm fosforanów jest ściśle sprzężony z metabolizmem wapnia, a

podstawowymi regulatorami gospodarki obu minerałami są witamina D, parathormon,

fibroblastowy czynnik wzrostowy 23. Poza klasycznymi wymienionymi wyżej hormonami,

gospodarka wapniowo – fosforanowa w niewydolności serca podlega także innym wpływom.

Wśród nich wymienić należy katecholaminy i aldosteron, których stężenia pozostają w związku

z równowagą anabolizm / katabolizm i odpowiedzią na stosowane leczenie.

W świetle powyższych danych, badania podejmujące zagadnienie miejsca

nieprawidłowości gospodarki wapniowo – fosforanowej w patofizjologii niewydolności serca

wydają się w pełni zasadne. Pomimo szeregu prac dokumentujących nieprawidłowości w

zakresie hormonalnych regulatorów gospodarki wapniowo – fosforanowej, informacje na temat

regulowanych przez nie minerałów są skąpe i mało wiarygodne. Badania takie nie były

dotychczas prowadzone i brak jest nawet wiarygodnych danych epidemiologicznych.

Intencją podjętych badań była próba opisania epidemiologii nieprawidłowości wapniowo

– fosforanowych, czynników ryzyka opisywanych nieprawidłowości oraz ich relacji z

równowagą anabolizm / katabolizm i odpowiedzią na stosowaną terapię niewydolności serca.

1. W pierwszej pracy przedstawiono ogólne dane na temat metabolizmu fosforanów,

wskazując w szczególności te jej aspekty, które czynią z nadmiernego obciążenia fosforanami

ważny, niedoceniony czynnik ryzyka chorób sercowo naczyniowych, tym samym czynnik, który

może odgrywać rolę w patologicznej przebudowie układu krążenia i progresji objawów

niewydolności serca.

Mój osobisty wkład w powstanie tej pracy obejmuje koncepcje opracowania, jej

szczegółowej zawartości, selekcję materiału bibliograficznego z materiału dostarczonego przez

współautorów oraz napisanie rękopisu. Wkład ten oceniam na 65% całości.

2. Druga praca dokumentuje zależności pomiędzy kliniczną odpowiedzią na terapię

niewydolności serca, a częstością nieprawidłowych stężeń fosforanów we krwi. W pracy

8

analizowane są kliniczne i laboratoryjne czynniki związane z nieprawidłowym stężeniem

fosforanów oraz ich związek z rokowaniem. Praca dokumentuje ponadto związek

nieprawidłowości stężeń fosforanów z patologią w zakresie stężenia wapnia.

Mój wkład w powstanie tej pracy obejmuje pomysł przeprowadzenia takiego badania,

szczegółowe ustalenie celów i kryteriów włączenia i wyłączenia, stworzenie struktury bazy

danych i współudział w jej wypełnianiu danymi, opracowanie statystyczne materiału, napisanie

rękopisu oraz zaproponowanie interpretacji wyników. Wkład ten oceniam na 65% całości.

3. W trzeciej pracy dokonano analizy zachowania się stężenia wapnia, opisano

epidemiologię nieprawidłowości, wskazano na związek z zaawansowaniem klinicznym i

laboratoryjnym niewydolności serca oraz badano związek nieprawidłowości stężenia wapnia z

rokowaniem. Praca ta została wykonana z wykorzystaniem tej samej populacji i bazy danych,

która posłużyła opracowaniu przedstawionemu w pracy 2. W związku z tym mój wkład był

analogiczny i obejmuje pomysł przeprowadzenia takiego badania, szczegółowe ustalenie celów i

kryteriów włączenia i wyłączenia, stworzenie struktury bazy danych i współudział w jej

wypełnianiu danymi, opracowanie statystyczne materiału, napisanie rękopisu oraz

zaproponowanie interpretacji wyników. Wkład ten oceniam na 65% całości.

4. Ostatnia praca dowodzi, że niezależnie od innych czynników zwiększających stężenie

fosforanów we krwi, katabolizm u chorych z niewydolnością serca może być skojarzony z

takimi stężeniami fosforanów, które w badaniach epidemiologicznych przeprowadzonych w

innych populacjach związane były ze zwiększoną śmiertelnością.

Mój wkład w powstanie tej pracy obejmuje pomysł przeprowadzenia takiego badania,

szczegółowe ustalenie celów i kryteriów włączenia i wyłączenia, stworzenie struktury bazy

danych współudział w jej wypełnianiu danymi, opracowanie statystyczne materiału, napisanie

rękopisu oraz zaproponowanie interpretacji wyników. Wkład ten oceniam na 65% całości.

Łączny impact factor wyżej wymienionych czterech zgłaszanych prac wynosi 16,153.

Szczegółowe omówienie prac stanowiących osiągnięcie naukowe

Ad. 1.

Do czasu opublikowania niniejszej pracy we wrześniu 2012 roku, w anglojęzycznej

literaturze światowej istniało jedno opracowanie o podobnym charakterze (Ellam T.J, Chico T.J.

Phosphate: the new cholesterol? The role of the phosphate axis in non-uremic vascular disease.

Atherosclerosis. 2012 Feb;220(2):310-8). Dopiero w kwietniu 2013 roku, zespół pod kierunkiem

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ellam%20TJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21962238http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Chico%20TJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21962238http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21962238

9

profesora Eberhardta Ritza z Uniwersytetu w Haidelbergu opublikował artykuł, który w

czasopiśmie kardiologicznym szerzej przedstawił rolę fosforanów jako czynnika ryzyka sercowo

– naczyniowego u osób bez choroby nerek (Ketteler M, Wolf M, Hahn K, Ritz E. Phosphate: a

novel cardiovascular risk factor. Eur Heart J. 2013 Apr;34(15):1099-101).

Poniższa praca została przygotowana w języku polskim z intencją dotarcia z nowymi

ideami do możliwie szerokiego kręgu odbiorców ze środowiska kardiologicznego w Polsce.

Przedstawia ona podstawowe dane na temat metabolizmu fosforanów i dyskutuje potencjalne

przyczyny związków wyższego stężenia fosforanów ze zwiększonym ryzykiem. Dane te są

niezbędne dla zrozumienia interpretacji wyników pozostałych prezentowanych prac.

Dobowe zapotrzebowanie na fosforany u zdrowego człowieka wynosi ok. 700 mg.

Wchłanianie fosforanów odbywa się w jelicie cienkim, a o ilości fosforanów absorbowanych do

krwi decydują podaż fosforanów w diecie, biodostępność w pokarmach i obecność naturalnych

lub farmakologicznych substancji modyfikujących wchłanianie. Największe stężenie fosforanów

występuje w pokarmach bogatych w białka. Zwiększenie udziału białka w diecie prowadzi do

równoległego zwiększenia obciążenia fosforanami. Produkty zwierzęce i roślinne zasadniczo

różnią się biodostępnością. Wchłanianie fosforanów ze źródeł roślinnych wynosi 20 – 50%, ze

źródeł zwierzęcych przekracza zwykle 60%. Wyrażona w mg na gram białka zawartość

fosforanów w rybach i białym mięsie jest dużo mniejsza niż w mięsach czerwonych czy w

serach pleśniowych wysoko przetworzonych. W serach niepoddawanych złożonym procesom

technologicznym zawartość fosforanów w relacji do białka jest niska.

Współczesne zalecenia dotyczące zdrowego żywienia akcentują potrzebę redukowania w

diecie zawartości tłuszczów, szczególnie nasyconych i zmniejszania indeksu glikemicznego, co

może prowadzić do względnego lub nawet bezwzględnego zwiększania w diecie zawartości

białek, a więc również fosforanów. Preferencja określonego typu diety białkowej może mieć

różne skutki w zakresie metabolizmu fosforanów.

Badania epidemiologiczne określające spożycie składników pokarmowych są

wykonywane za pomocą ankiet i tabel zawartości składników w określonych produktach.

Większość badań dokumentuje spożycie 1000 – 2000 mg fosforanów, a testy powtarzane co

kilkanaście lat wskazują na stały wzrost ich zawartości.

Coraz poważniejszym źródłem fosforanów w diecie są szybko wchłaniające się związki

nieorganiczne zawarte w konserwantach, środkach poprawiających smak, zapobiegających

wysychaniu, przedłużających trwałość oraz w napojach wysoko słodzonych. Ich biodostępność

sięga 100%. Udział tego źródła szybko rośnie i w niektórych badaniach szacowany jest nawet na

1000 mg dodatkowych fosforanów. Związki te nie są uwzględniane w bazach danych i w

konsekwencji pomijane w badaniach ankietowych. Z tego powodu estymowane na podstawie

baz danych spożycie fosforanów jest znacząco mniejsze niż rzeczywiste, ocenione drogą analizy

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ketteler%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23045267http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wolf%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23045267http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hahn%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23045267http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ritz%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23045267http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23045267

10

chemicznej produktu. Rekomendowane dobowe spożycie fosforanów jest w świetle powyższych

danych znacząco przekraczane. Konsekwencje zdrowotne nadmiaru fosforanów nie są

powszechnie uświadamiane.

Organizm człowieka o przeciętnej wadze zawiera ok. 700 g fosforu. Jest on

zlokalizowany w 85% w szkielecie i zębach, około 14% fosforu znajduje się w tkankach

miękkich, a jedynie 1% w płynie zewnątrzkomórkowym. Ten niewielki odsetek fosforu zawarty

w płynie zewnątrzkomórkowym, w stanie zdrowia dość dobrze odzwierciedla rezerwy

ogólnoustrojowe tego pierwiastka. W patologii zasada ta może ulegać drastycznemu załamaniu i

niedoborowi ogólnoustrojowemu może towarzyszyć zwiększone stężenie tego pierwiastka w

osoczu.

Metody biochemiczne wykorzystywane w praktyce laboratoryjnej dostarczają informacji

o stężeniu nie bezpośrednio fosforu, ale fosforanów nieorganicznych. W fizjologicznym pH w

osoczu występują głównie jony H2PO4– i HPO4

–2. Stężenie fosforanów oznaczanych z surowicy

jest utrzymywane w wąskim zakresie 2,5 – 4,5 mg/dL (0,81 – 1,46 mmol/L). Ich stężenie

wewnątrz komórek jest znacznie wyższe niż w płynie zewnątrzkomórkowym i utrzymanie tego

gradientu jest procesem wymagającym energii pochodzącej ze związków

wysokoenergetycznych. Masowy rozpad komórek lub ciężkie niedotlenienie mogą spowodować

uwolnienie fosforanów do płynu zewnątrzkomórkowego i wzrost jego stężenia bez wpływu na

wielkość puli ustrojowej tego pierwiastka. Przykładem takiej sytuacji jest zespół lizy guza

nowotworowego obserwowany głównie podczas leczenia hematologicznego. Odwrotnie,

przyspieszone zużycie glukozy w kaskadzie glikolizy powoduje zwiększone zużycie fosforanów

i może być przyczyną szybkiego spadku ich stężenia w osoczu. Przykładem takiej sytuacji

klinicznej, w której może dochodzić do hipofosfatemii nawet zagrażającej życiu jest zespół

przywróconego odżywiania u osób uprzednio głodzonych bądź wyniszczonych (refeeding

syndrome).

Liczne badania eksperymentalne wskazują na toksyczny wpływ fosforanów na różne

elementy składowe układu krążenia. Przykładowo, dodanie do hodowli komórek śródbłonka

krowiego fosforanów o stężeniu 1,4 mmol/L (górna granica normy u ludzi) powoduje wzmożoną

produkcję jonów ponadtlenkowych i spadek syntezy tlenku azotu (NO). Podobny efekt

występuje u ludzi po spożyciu pojedynczego posiłku zawierającego 800 – 1200 mg fosforu.

Spadek syntezy NO wiąże się tutaj z cechami dysfunkcji śródbłonka. W innym eksperymencie,

dodanie do hodowli ludzkich śródbłonków fosforanów w stężeniu > 2,5 mmol/L powodowało

apoptozę komórek. Stężenia takie występują nie tylko u osób z niewydolnością nerek, ale są

obserwowane przejściowo u zdrowych w 2 h po posiłku zawierającym 1200 mg fosforu. Z kolei

w hodowli ludzkich komórek mięśni gładkich dodatek fosforanów w stężeniach 1,4 – 2,0

11

mmol/L prowadzi do zmian fenotypowych i przekształcenia komórek w osteoblasty. Wyraża się

to wzmożoną ekspresją białek związanych z wapnieniem i do następowej kalcyfikacji naczyń.

W ślad za wynikami powyższych doświadczeń w badaniach epidemiologicznych

udokumentowano, że stężenia fosforanów nawet w górnym zakresie normy korelują z rozwojem

przedwczesnej miażdżycy, zesztywnieniem naczyń, przerostem lewej komory, zwiększoną

chorobowością i śmiertelnością z przyczyn sercowo - naczyniowych.

Stężenie fosforanów w osoczu jest utrzymywane w wąskim zakresie poprzez ścisłą

regulację 3 procesów: wchłaniania z przewodu pokarmowego; wydalania z moczem; wymiany

między płynem zewnątrzkomórkowym a rezerwuarami, głównie szkieletem, w pewnych

sytuacjach także z płynem wewnątrzkomórkowym. O wielkości wchłaniania, wydalaniu z

moczem i translokacji z lub do tkanek decydują współgrające ze sobą mechanizmy hormonalne.

Obejmują one działania parathormonu (PTH) i kalcitriolu, czyli 1,25[OH]2D oraz głównie

fibroblastowego czynnika wzrostowego 23 (FGF-23).

Zwiększenie zawartości fosforanów w diecie i niezależnie od tego wzrost ich stężenia w

osoczu powodują zwiększenie wydzielania PTH przez przytarczyce i FGF-23 przez osteoblasty.

PTH prowadzi do uwolnienia wapnia i fosforanów z kości oraz zwiększa ekspresję 1a-

hydroksylazy (1a-OH) w cewkach proksymalnych nefronów. Nasila to przekształcanie

kalcidiolu (czyli 25[OH]D) krążącego we krwi w kalcitriol, który poprzez zwiększenie w jelicie

cienkim ekspresji sodowo-fosforanowego ko-transportera (NaP2b) zwiększa wchłanianie wapnia

i fosforanów. Na skutek działania tych mechanizmów wzrasta stężenie obu jonów w osoczu, co

jest niebezpieczne ze względu na zwiększenie ryzyka kalcyfikacji. Zabezpieczenie stanowi

fostafaturyczne działanie PTH i FGF-23. Zarówno PTH, jak i FGF-23 zmniejszają w nefronie

ekspresję sodowo-fosforanowych ko-transporterów NaP2a i NaP2c. Powoduje to zmniejszone

wchłanianie zwrotne fosforanów i wydalanie ich nadmiaru z moczem. Dodatkowym, ważnym

mechanizmem jest hamowanie syntezy i promowanie katabolizmu kalcitriolu przez FGF-23.

Efekt ten jest wynikiem zmniejszenia przez FGF-23 ekspresji 1a-OH z jednej strony i

zwiększenia ekspresji 24-hydroksylazy, która przekształca kalcitriol (ale także kalcidiol) w

nieaktywne metabolity. Skoordynowane działanie PTH i FGF-23 przywraca równowagę stężeń

wapnia i fosforanów.

Współcześnie uważa się, że stężenie FGF-23 jest miernikiem obciążenia organizmu

fosforanami i z pewnym uproszczeniem może być interpretowane analogicznie do stężenia

hemoglobiny glikowanej w hiperglikemii. Działanie fosfaturyczne FGF-23 jest wywierane za

pośrednictwem klasycznych receptorów dla FGF, ale w odróżnieniu od większości pozostałych

fibroblastowych czynników wzrostowych — niezbędne do uzyskania efektu jest obecność ko-

receptora — białka Klotho. Białko to występuje w nerkach, przez co zapewnia nerkową

selektywność wiązania FGF-23 z odpowiednimi receptorami.

12

Niezwykle istotną wiedzę na temat fizjologicznej roli FGF-23 i Klotho wniosły badania

przeprowadzone na myszach pozbawionych genów odpowiednio dla FGF-23 (FGF-23–/–),

Klotho (Klotho–/–) (albo obu tych genów jednocześnie (FGF-23–/–/Klotho–/–). Okazało się, że

każda z wymienionych kombinacji genetycznych wiąże się z obecnością ciężkiej

hiperfosfatemii, podwyższonego stężenia kalcitriolu i wapnia oraz rozległych zwapnień

naczyniowych. Badania te sugerują, że usunięcie biologicznego efektu działania FGF-23 i/lub

Klotho przerywają ważny mechanizm zabezpieczający przed hiperfosfatemią, nadmiarem

kalcitriolu i wapnia. W warunkach stałego, wieloletniego nadmiernego obciążenia fosforanami,

stabilizacja bilansu fosforanowego bez retencji tkankowej jest możliwa poprzez zmniejszenie

wchłaniania w przewodzie pokarmowym i zwiększenie wydalania z moczem. Konieczne

adaptacje hormonalne obejmują: aktywację wydzielania PTH i FGF-23, które powodują

fosfaturię, oraz redukcję stężenia kalcitriolu przez FGF-23, a w konsekwencji zmniejszenie

wchłaniania fosforanów (i wapnia) w jelicie.

Wiek biologiczny należy do najsilniejszych, niemodyfikowalnych czynników ryzyka

chorób, w tym sercowo - naczyniowych. Wiele dowodów wskazuje na związek między

stężeniem fosforanów, a przyspieszonym starzeniem się organizmu. Dowody te pochodzą z

badań przeprowadzonych na zwierzętach modyfikowanych genetycznie i wnioski z nich płynące

powinny być potwierdzone u ludzi. W razie potwierdzenia ich słuszności także u ludzi,

modyfikacje stężenia fosforanów mogą wpływać na wiek biologiczny — jeden z

najistotniejszych czynników ryzyka sercowo - naczyniowego. Dowody te w skrócie

przedstawiono poniżej.

Myszy pozbawione genu Klotho, poza hiperkalcemią, hiperfosfatemią i zwiększonym

stężeniem kalcitriolu fenotypowo charakteryzują się przyspieszonym starzeniem. Fakt ten stał się

powodem nazwania genu i kodującego go białka genem i białkiem Klotho. Nazwa pochodzi od

imienia jednej z Moir z mitologii greckiej, która decydowała o długości życia (Klotho —

prządka nici życia). Homozygotyczne zwierzęta bez genu (i białka) Klotho charakteryzują się

zmniejszonym wzrostem, żyją krócej niż odpowiedniki z zachowanym genem, mają cechy

hipogonadyzmu, osteopenii, sarkopenii, przedwcześnie rozwija się u nich rozedma płuc, choroby

zwyrodnieniowe ośrodkowego układu nerwowego i układu krążenia z rozległą miażdżycą,

zwapnieniami naczyniowymi i niewydolnością serca. Czynnikiem odpowiedzialnym za

przyspieszone starzenie się organizmu u zwierząt (Klotho–/–) jest prawdopodobnie nadmiar

fosforanów. U zwierząt (Klotho–/–), poza wysokim stężeniem fosforanów, zwiększone są także

stężenia wapnia i kalcitriolu. Dieta bez zawartości witaminy D powoduje u nich zmniejszenie

stężeń fosforanów i wapnia, ale także zapobiega przedwczesnemu starzeniu się zwierząt. Ten

sam efekt obserwuje się u zwierząt z zachowanym genem dla Klotho, ale pozbawianych genu dla

FGF-23. Zwierzęta te mają te same zaburzenia biochemiczne co zwierzęta (Klotho–/–).

13

Uszkodzenie u tych myszy dodatkowo genu dla receptora witaminy D (VDR) lub dla nerkowej

1a-OH usuwa hiperfosfatemię i hiperkalcemię oraz zapobiega rozwojowi fenotypu

przedwczesnego starzenia się.

Z eksperymentów tych może wynikać, że to nadmiar wapnia lub fosforanów (albo obu

jonów łącznie) jest odpowiedzialny za powstawanie fenotypu starzenia. Udziałowi nadmiaru

wapnia przeczą wyniki eksperymentów wykorzystujących modyfikacje dietetyczne u zwierząt

modyfikowanych genetycznie. Fenotyp wczesnego starzenia nie powstaje u zwierząt, u których

stosuje się dietę nisko fosforanową, mimo że mają one wciąż wysokie stężenie wapnia i

kalcitriolu. Dieta nisko fosforanowa zapobiega rozwojowi tego fenotypu zarówno u zwierząt

(Klotho–/–), jak i (FGF-23–/–). Usunięcie u zwierząt (Klotho–/–) (mających wyjściowo

hiperfosfatemię) dodatkowo genu dla sodowo- fosforanowego ko-transportera NaP2a nasila

fosfaturię, zmniejsza stężenie fosforanów i zapobiega rozwojowi fenotypowych cech

przedwczesnego starzenia. Co najistotniejsze jednak, stosowanie u takich zwierząt diety wysoko

fosforanowej powoduje ponowne pojawienie się fenotypu starzenia.

Podsumowując całość opisanych eksperymentów, można stwierdzić, że nadmiar

fosforanów, a nie wapnia czy kalcitriolu jest przyczynowo związany ze starzeniem się.

Współczesna wiedza biologiczna nie dostarcza wielu informacji na temat mechanizmów

wiążących fosforany z przedwczesnym starzeniem się. Najlepiej zbadanym czynnikiem

związanym z wydłużonym przeżyciem u wielu organizmów, w tym u ssaków, jest dieta z

ograniczeniem kalorycznym do ok. 40 – 50% średnich wartości. Dieta taka indukuje cały szereg

genów prowadzących do wydłużenia fazy G0 cyklu komórkowego i wydłużenia życia komórki.

Podobny efekt wywiera dieta z niskim stężeniem fosforanów. Nie wdając się w zbyt

szczegółowe rozważania fizjologiczne i patofizjologiczne, należy zauważyć, że istnieje odwrotna

korelacja między czasem trwania życia wielu gatunków zwierząt, w tym człowieka, a stężeniem

fosforanów.

Ad. 2.

Wprowadzenie

Proces starzenia się jest zjawiskiem złożonym, obejmuje postępującą utratę czynności i

zmiany strukturalne wszystkich narządów i tkanek. Istotną rolę odgrywa tutaj stres oksydacyjny i

zapalenie, które wespół z wielokierunkowymi zmianami hormonalnymi prowadzą do dominacji

procesów katabolicznych nad anabolicznymi.

Starzenie się i niewydolność serca mają bardzo wiele wspólnych cech fenotypowych. Ze

względu na liczne wspólne ogniwa patofizjologiczne, niewydolność serca uważana jest przez

wielu za biologiczny model starzenia. Biorąc pod uwagę opisany uprzednio związek nadmiaru

14

fosforanów ze starzeniem, ich rolę w przebudowie układu krążenia, zasadne jest pytanie o

potencjalną rolę fosforanów w patofizjologii niewydolności serca, w tym związek z

metabolizmem energetycznym i równowagą pomiędzy procesami katabolizmu i anabolizmu.

Fosforany nieorganiczne są niezbędne dla wielu procesów zachodzących wewnątrz

komórek, w tym dla metabolizmu energetycznego. Każda komórka pobiera niezbędne jej

fosforany poprzez system specyficznych kanałów, a transport dokomórkowy sprzężony jest z

transportem sodu z wnętrza komórek na zewnątrz. Powstający z wykorzystaniem rozpadu ATP,

przezbłonowy gradient elektrochemiczny dla sodu, jest podstawowym mechanizmem

podtrzymującym transport fosforanów do cytoplazmy.

W niewydolności serca niedobór energii na poziomie komórkowym jest typową cechą

zespołu, a katabolizm prowadzący do wyniszczenia jest spotykany u znacznej większości

chorych. Typowe leczenie niewydolności serca, obejmujące trójlekową blokadę

neurohormonalną i diuretyk, pozwala ograniczyć lub nawet odwrócić katabolizm. Poprzez

modyfikację produkcji i wykorzystania energii leki te mogą wpływać także na metabolizm

fosforanów.

Zarówno niedobór jak i zwiększone stężenie fosforanów we krwi prowadzić może do

powikłań wielonarządowych. Metabolizm fosforanów w niewydolności serca, a szczególnie

zachowanie się stężenia fosforanów pod wpływem stosowanego leczenia nie było przedmiotem

badania. Częstość występowania nieprawidłowych stężeń fosforanów u chorych bezpośrednio po

wdrożeniu pełnego leczenia jest nieznana, nieustalone pozostają także czynniki związane z

rozwojem tych nieprawidłowości. Brak jest również danych o potencjalnych konsekwencjach

prognostycznych rozwoju takich nieprawidłowości. Zagadnienia te były przedmiotem badań w

drugiej pracy.

Cele

Celem pracy było zbadanie częstości występowania hipo- i hiperfosfatemii u pacjentów

podczas eskalacji typowego leczenia niewydolności serca, ustalenie relacji z pomiędzy ryzykiem

ich rozwoju a odpowiedzią na terapii, określenie predyktorów nieprawidłowości stężeń

fosforanów oraz związku z rokowaniem.

W pracy wykorzystano dane kliniczne chorych ambulatoryjnych, którzy zostali włączeni

do prospektywnego Rejestru Niewydolności Serca prowadzonego w naszym ośrodki od 2003

roku oraz chorych włączonych do badania pt.: “Studies Investigating Comorbidities Aggravating

Heart Failure” (SICA-HF).

Do analizy włączono chorych pełnoletnich, z niewydolnością serca ze zredukowaną

frakcją wyrzutową lewej komory i LVEF ≤ 40%, o czasie trwania ponad 6 miesięcy w chwili

włączenia do badania. Chorzy spełniali dodatkowo poniższe kryteria:

a. Klasa czynnościowa NYHA III - IV,

15

b. Brak leczenia inhibitorem konwertazy angiotenzyny / blokerem receptora angiotenzyny II

(ACEI/ARB) i β-adrenolitykiem (BB) lub dawka wymienionych leków ≤ 10% dawki

rekomendowanej,

c. Ambulatoryjna eskalacja terapii w okresie kolejnych 3 – 6 miesięcy do dawki maksymalnej

tolerowanej, skutkująca co najmniej podwojeniem dawek ACEI/ARB lub BB, włączeniem albo

potrojeniem podawanej uprzednio dawki antagonisty aldosteronu w przypadku, gdy dawki

ACEI/ARB lub BB były zwiększane w stopniu nie spełniającym tego warunku,

d. Brak cech retencji płynu w badaniu podmiotowym i przedmiotowym.

Wyłączono z badania chorych leczonych glukokortykosteroidami, bisfosfonianami, preparatami

zawierającymi witaminę D, wapń, fosforany, chorych z klinicznie jawną infekcją, uszkodzeniem

wątroby i aktywnościami enzymów wątrobowych 4-krotnie powyżej normy laboratoryjnej,

pacjentów z aktywnym krwawieniem z przewodu pokarmowego, rozpoznaną chorobą

nowotworową, chorobami przebiegającymi z wytworzeniem ziarniniaków, chorych po zabiegach

redukujących powierzchnię jelit. Kryteria badania spełniały 722 osoby.

W oparciu o dokumentacje medyczną i wywiad z chorym i rodziną ustalono:

a. początek objawów niewydolności serca,

b. masę ciała w roku poprzedzającym pojawienie się objawów (masa maksymalna),

c. najniższą masę ciała w okresie po rozpoznaniu objawów niewydolności serca (masa minimalna),

d. zmierzono masę ciała w chwili osiągnięcia optymalnej terapii (masa indeks). Masy ciała

analizowano w okresie wolnym od cech klinicznych retencji płynu przedstawiając je w postaci

indeksowanej do wzrostu.

Na podstawie zgromadzonych danych wyliczono procentową utratę masy ciała w okresie

niewydolności serca:

%utrata = 100*[masa maksymalna – masa indeks] / masa maksymalna),

procentowy przyrost masy ciała od minimum obserwowanego w okresie niewydolności serca

do daty indeks:

%przyrost = 100*[masa indeks – masa minimalna] / masa minimalna).

Dane te posłużyły dla oceny stopnia odpowiednio katabolizmu oraz odpowiedzi anabolicznej

na stosowane leczenie.

Szereg parametrów wykorzystanych w pracy obliczano na podstawie ogólnie przyjętych,

walidowanych wzorów.

Stężenie wapnia podawano po korekcie o albuminy w przypadku obniżonego ich stężenia

poniżej 40 g/l:

Wapń skorygowany w mmol/l = wapń całkowity w mmol/L + 0.02 × [40 – stężenie albumin

w g/l]).

16

Estymowana filtracja kłębuszkowa została obliczona na podstawie wzoru pochodzącego z

badania Modification of Diet in Renal Disease (MDRD):

eGFRMDRD = 186 x stężenie kreatyniny w surowicy w mg/dL-1.154 x wiek w latach-0.203 x 0.742 (u

kobiet).

Transport cewkowy fosforanów skorygowany o wielkość filtracji obliczano na podstawie

wzoru:

TmP/GFR = stężenie fosforanów w surowicy – stężenie fosforanów w moczu / [stężenie

kreatyniny w surowicy / stężenie kreatyniny w moczu].

Oszacowany w ten sposób zakres prawidłowych wartości transportu cewkowego mieści się

pomiędzy 0,8 a 1,35 mmol/L, a obniżone wartości TmP/GFR u pacjentów z hipofosfatemią

dowodzą moczowej utraty fosforanów.

Odpowiedź kliniczną na stosowanie leczenie definiowano jako zmianę klasy czynnościowej

NYHA notowaną pomiędzy chwilą rozpoczęcia eskalacji terapii niewydolności serca (zgodnie z

kryteriami włączenia była to klasa NYHA III lub IV), a klasą NYHA obserwowaną po uzyskaniu

optymalnej terapii i włączeniu do niniejszego badania (dzień indeks). Za odpowiedź pozytywną

uznawano poprawę o co najmniej jedną klasę NYHA, za brak odpowiedzi uznawano sytuację,

gdy klasa NYHA po optymalizacji leczenia była taka sama jak wyjściowo, bądź ulegała

pogorszeniu.

Zgodnie z danymi literaturowymi za hipofosfatemię uznawano stężenie fosforanów

poniżej 0,81 mmol/L, za hiperfosfatemię stężenie przekraczające 1,41 mmol/L.

Wyniki

Po optymalizacji terapii klasa czynnościowa NYHA uległa poprawie u 67.0%, pacjentów,

w tym u 55.3% z wyjściowo klasą NYHA III i u 83.3% pacjentów w klasie NYHA IV. Brak

poprawy klasy NYHA obserwowano u 31.0%, a pogorszenie u 2.4%.

Nieprawidłowe stężenia fosforanów stwierdzono 16.7% pacjentów, w tym

hipofosfatemia była obecna u 6.2%, a hiperfosfatemia u 10.5% chorych otrzymujących

maksymalną tolerowaną terapię. Częstość poprawy czynnościowej klasy NYHA u osób z

hipofosfatemią, prawidłowym stężeniem fosforanów i hiperfosfatemią wynosiła odpowiednio:

80.0%, 66.7% i 57.9% (p=0.04).

Niezależnie czy zaawansowanie niewydolności serca w dniu indeks wyrażono klasą

NYHA czy stężeniem NTproBNP, częstość hipofosfatemii malała, a hiperfosfatemii zwiększała

się w bardziej zaawansowanej niewydolności serca. Efekt ten był niezależny od wieku, płci,

masy ciała w dniu indeks, etiologii niewydolności serca, wielkości filtracji kłębuszkowej i dawki

diuretyków pętlowych.

Grupy z hipofosfatemią, prawidłowym stężeniem fosforanów i hiperfosfatemią różniły

się wieloma cechami. Wśród pacjentów z hipofosfatemią najniższy był odsetek kobiet, pacjenci

17

ci byli starsi, w największym odsetku tej grupy obserwowano poprawę klasy NYHA, pacjenci

mieli wyższe ciśnienie skurczowe krwi, mniejszą utratę masy ciała w czasie trwania

niewydolności serca, a większy jej przyrost po wdrożeniu terapii, lepszą czynność skurczową

lewej komory, niższe stężenia NTproBNP i wapnia skorygowanego o albuminy. Co bardzo

intersujące, grupa ta miała najniższe wartości transportu cewkowego dla fosforanów, sugerując

tym samym utratę fosforanów z moczem jako możliwe podłoże hipofosfatemii.

Profil cech klinicznych i laboratoryjnych pacjentów z hiperfosfatemią był w znaczącym

stopniu przeciwstawny do chorych z hipofosfatemią. Byli to pacjenci młodsi, z większym

odsetkiem kobiet, niższym skurczowym ciśnieniem tętniczym, wyższym odsetkiem pacjentów z

brakiem poprawy po leczeniu, gorszą czynnością skurczową lewej komory, większą utratą masy

ciała i mniejszym jej przyrostem od minimum w niewydolności serca, wyższym stężeniem

NTproBNP, gorszą czynnością nerek i wyższym stężeniem wapnia.

W analizie wieloczynnikowej ryzyka hipofosfatemii jedynie dwa parametry, niższe

stężenie wapnia i poprawa klasy NYHA podczas optymalizacji leczenia skojarzone były z

graniczną istotnością statystyczną (p=0.06) ze zwiększonym ryzykiem tej nieprawidłowości.

Poprawa klasy NYHA o jedną klasę i niższe stężenia wapnia o 0.1 mmol/L zwiększały

prawdopodobieństwo hipofosfatemii odpowiednio o 70% i 21%.

Analiza wieloczynnikowa ryzyka hiperfosfatemii ujawniła, że młodszy wiek, płeć

żeńska, niższa filtracja i wyższe stężenie wapnia były skojarzone ze zwiększonym

prawdopodobieństwem tej nieprawidłowości. Prawdopodobieństwo hiperfosfatemii zwiększało

się o 36% u młodszych o 10 lat, u kobiet prawdopodobieństwo hiperfosfatemii było o 63%

wyższe niż u mężczyzn, przy redukcji filtracji o 10 ml/min*1.73 m2 ryzyko to zwiększało się o

19%, podczas gdy wzrost stężenia wapnia o 0.1 mmol/L, zwiększał ryzyko o 22%.

W pracy przeprowadzono także analizę przeżycia w okresie 2 letnim grup stężeń

fosforanów. W tym czasie zmarło 24.1% pacjentów. Odsetki zgonów wśród chorych z

hipofosfatemia, prawidłowym stężeniem fosforanów i hiperfosfatemią wynosiły odpowiednio

20.0%, 24.5 i 23.7% (p=0.72). Analiza krzywych przeżycia metodą Kaplana-Meiera nie ujawniła

różnić pomiędzy krzywymi przeżycia pacjentów (p=0.17, log rang). Uwzględnienie w analizie

ryzyka wpływu innych czynników nie zmieniło istotnie estymowanego ryzyka.

Interpretacja i znaczenie praktyczne

Wyniki przeprowadzony badań wypełniają lukę w literaturze medycznej dotyczącą

metabolizmu fosforanów w okresie optymalizacji terapii niewydolności serca. Istniejące

wytyczne nie zalecają oznaczenia stężenia fosforanów przed rozpoczęciem i eskalacją

farmakoterapii. Nie ma w nich także zaleceń postępowania w przypadku rozpoznania

hipofosfatemii lub hiperfosfatemii u chorego z niewydolnością serca i zachowaną czynnością

nerek

18

Dokumentowane przez nasze badania zwiększone prawdopodobieństwo rozwoju

hipofosfatemii u pacjentów odpowiadających na leczenie poprawą czynnościową, może mieć

znaczenie praktyczne. Zalecenia licznych towarzystw naukowych akcentują potrzebę korekty

hipofosfatemii z uwagi na ryzyko pogorszenia czynności mięśni oddechowych, pogłębienia

objawów niewydolności serca, hemolizy czy upośledzenia funkcji leukocytów. Brak pogorszenia

rokowania w tej grupie nakazuje ostrożność w podejmowaniu decyzji o tego typu postępowaniu i

wskazuje na konieczność analizy patofizjologicznego kontekstu rozwoju hipofosfatemii przed

podejmowaniem decyzji o suplementacji.

Zupełną nowością w wynikach naszych badań jest wskazanie na możliwy udział w

genezie hipofosfatemii utraty fosforanów drogą moczową oraz zjawiska przywróconego

żywienia (refeeding syndrome). Przyczyny zwiększonej utraty fosforanów z moczem u chorych

pozytywnie odpowiadających na leczenie nie są znane. Dotychczas opublikowane dane

wskazujące na wzrost stężenia hormonów odpowiedzialnych za zwiększoną fosfaturie (PTH i

FGF-23) w bardziej zaawansowanych okresach zdają się przeczyć takiej możliwości. Brak

oznaczeń tych hormonów nie pozwala na rozstrzygnięcie ich potencjalnej roli.

Osobnym zagadnieniem jest możliwy udział pochodzącego z wątroby,

niezidentyfikowanego czynnika zwiększającego fosfaturię sugerowany przez badania na

zwierzętach. Proporcjonalna do lepszego stanu czynnościowego aktywność wewnątrz

wydzielnicza wątroby mogłaby być wytłumaczeniem dla utraty fosforanów z moczem i

hipofosfatemii. Rozstrzygnięcie tego problemu jest zadaniem dla przyszłych badań.

Zjawisko przywróconego żywienia z hipofosfatemią jako kluczową cechą laboratoryjną

tego zespołu nie było dotychczas opisywane w kontekście leczenia niewydolności serca i

niewątpliwie zasługuje na pogłębioną analizę.

Skojarzenie hiperfosfatemii z wyższym stężeniem wapnia u chorych z hiperfosfatemią

jest zaskakujące. Dane te pozostają w sprzeczności z dostępnymi w opublikowanej literaturze,

które wskazują na obecność w bardziej zaawansowanych okresach niewydolności serca

hipokalcemii, lecz nie zwiększonego stężenia wapnia. Większość danych literaturowych

wskazuje na obecność hipokalcemii w bardziej zaawansowanych okresach niewydolności serca i

w hipokalcemii upatruje głównej przyczyny wtórnej nadczynności przytarczyc i zwiększonej

pod wpływem parathormonu utraty fosforanów z moczem. U naszych chorych hiperfosfatemia

występowała pomimo zwiększonego w porównaniu do grupy z prawidłowym stężeniem

fosforanów cewkowego transportu fosforanów (TmP/GFR). Zjawisko to notowano przy filtracji

kłębuszkowej znacząco powyżej wartości zwykle wiążącej się z retencją fosforanów.

Obserwacje te mogą sugerować upośledzoną odpowiedź hormonów fosfaturycznych, takich jak

PTH i FGF-23 na obciążenie fosforanami, upośledzoną odpowiedź nerek na działanie tych

hormonów, bądź obciążenie fosforanami w skali przekraczającej możliwości homeostatyczne.

19

Wszystkie z wymienionych możliwości nie były nigdy badane i zagadnienie to oczekuje na

wyjaśnienie w trakcie dalszych analiz.

Ograniczenia

Prezentowana praca nie jest wolna od ograniczeń. Zasadniczym jest przekrojowy

charakter opracowania, który wyklucza wnioskowanie skutkowo – przyczynowe. Badanie nasze

może być źródłem hipotez do weryfikacji w przyszłych badaniach. Użycie w badaniach stężenia

wapnia skorygowane o albuminy nie musi odzwierciedlać stężenia wapnia zjonizowanego, które

w przeciwieństwie do skorygowanego o albuminy jest minerałem biologicznie czynnym. Brak

oznaczeń PTH, FGF-23 i 25[OH]D uniemożliwia pogłębioną analizę zgromadzonych danych.

Słabością jest także oznaczenie cewkowego transportu fosforanów jedynie u części chorych –

może to być źródłem błędów.

Niezależnie jednak od wskazanych ograniczeń i słabości przedstawione badania otwierają

zupełnie nowe, nieznane obszary dociekań patofizjologicznych w niewydolności nerek i w tym

upatruję zasadniczej wartości prezentowanej pracy.

Ad. 3.

Wprowadzenie

W ostatnim czasie coraz więcej danych wskazuje na istotną rolę wapnia obecnego w

płynie zewnątrzkomórkowym na procesy fizjologiczne. Aktywacja receptorów wrażliwych na

wapń (calcium-sensing receptors) jest ważna w regulacji czynności miocytów, komórek

śródbłonka, licznych populacji komórek nabłonkowych, w tym komórek aparatu

przykłębkowego. Tą drogą wapń zewnątrzkomórkowy wywiera znaczący wpływ na czynność

układu krążenia. Ostanie badania wskazują ponadto, że aktywacja tych receptorów ma znaczenie

także dla gospodarki fosforanowej poprzez wpływ na wydzielanie FGF-23.

Jedną z najistotniejszych cech patofizjologicznych niewydolności serca jest aktywacja

neurohormonalna z pobudzeniem aktywności unerwienia sympatycznego i podwyższonym

stężeniem katecholamin. Podczas nadmiernej aktywacji adrenergicznej, ale także z powodu

podwyższonego stężenia aldosteronu i PTH, w niewydolności serca mamy do czynienia z

dokomórkowym napływem wapnia. Skutkiem tego zjawiska jest przeładowanie komórek

wapniem, wiodące do licznych niekorzystnych procesów wewnątrzkomórkowych oraz do

hipokalcemii w płynie zewnątrzkomórkowym. Badania kliniczne dowiodły, że leczenie

hipokalcemii drogą dożylnej suplementacji wapnia podczas nadmiernej aktywacji adrenergicznej

może pogarszać rokowanie.

Zarówno hipokalcemia jak podwyższone stężenie wapnia we krwi są niekorzystne dla

czynności układu krążenia. Hipokalcemia może upośledzać kurczliwość serca i indukować lub

20

pogłębiać istniejącą jego niewydolność. Hiperkalcemia, szczególnie przy wyższych stężeniach

fosforanów nieorganicznych, może powodować kalcyfikację różnych struktur układu krążenia.

Blokada neurohormonalna z wykorzystaniem inhibitorów konwertazy angiotenzyny 2 lub

antagonistów receptorów dla angiotenzyny 2, β-adrenolityków i antagonistów aldosteronu jest

zalecana przez współczesne wytyczne jako kluczowy element leczenia niewydolności serca.

Leki te, poprzez zahamowanie aktywności adrenergicznej, mogą wpływać na metabolizm

wapnia i jego stężenie w płynie zewnątrzkomórkowym. W codziennej praktyce, rozpoczęcie

terapii i jej optymalizacja rzadko poprzedzone są analizą gospodarki wapniowej, wytyczne nie

zawierają także rekomendacji postępowania w przypadku wystąpienia nieprawych stężeń wapnia

w trakcie terapii. W literaturze brak jest wiarygodnych danych o częstości tych nieprawidłowości

w przewlekłej niewydolności serca, nie znane są czynniki skojarzone z obecnością

nieprawidłowych stężeń wapnia. Z tych powodów przeprowadzenie badań zachowania się stężeń

wapnia u chorych poddanych terapii typowymi lekami uznano za w pełni uzasadnione a wyniki

tych badań za ważne z punktu widzenia codziennej praktyki.

Cel

Badania przedstawione w niniejszej publikacji miały na celu odpowiedź na następujące

pytania:

a. Jaka jest częstość i charakter nieprawidłowości stężeń wapnia u chorych z różną odpowiedzią na

stosowane leczenie neurohormonalne,

b. Jakie są kliniczne i laboratoryjne czynniki ryzyka wystąpienia nieprawidłowych stężeń wapnia,

c. Czy nieprawidłowe stężenie wapnia we krwi ma znaczenie rokownicze?.

Podobnie jak badania opisane w poprzedniej pracy, analizy dotyczące stężeń wapnia

przeprowadzono z wykorzystaniem danych klinicznych chorych ambulatoryjnych, którzy zostali

włączeni do prospektywnego Rejestru Niewydolności Serca prowadzonego w naszym ośrodki od

2003 roku oraz włączonych do badania pt.: “Studies Investigating Comorbidities Aggravating

Heart Failure” (SICA-HF). Kryteria włączenia i wyłączenia opisano w poprzedniej pracy, a

analizy przeprowadzono w oparciu o dane tej samej grupy badanych pacjentów.

Wykorzystano te same dane o utracie masy ciała w okresie niewydolności serca oraz o

przyroście masy ciała od minimum zidentyfikowanego w okresie jej objawów. Podobnie jak w

poprzedniej pracy, stężenie wapnia podawano po korekcie o albuminy w przypadku obniżonego

ich stężenia poniżej 40 g/l, a filtrację kłębuszkową estymowano na podstawie wzoru MDRD.

Na użytek niniejszej pracy obliczono frakcyjne wydalanie wapnia (FECa) i fosforanów

(FEPi) z moczem posługując się wzorami:

(FECa {FEPi} = 100% * [stężenie wapnia {fosforanów} w moczu x stężenie kreatyniny w

osoczu] / [stężenie wapnia {fosforanów} w osoczu x stężenie kreatyniny w moczu]).

21

Zgodnie z danymi literaturowymi za hipokalcemię uznawano stężenie wapnia we krwi

skorygowane o stężenie albumin poniżej 2.10 mmol/L, za hiperkalcemię skorygowane stężenia

wapnia przekraczające 2.54 mmol/L.

Wyniki

Po optymalizacji terapii klasa czynnościowa NYHA uległa poprawie u 481 (66.6%),

pacjentów, w tym u 55.3% z wyjściowo klasą NYHA III i u 83.3% pacjentów w klasie NYHA

IV. U pozostałych 241 (33.4%) pacjentów klasa NYHA nie zmieniła się u 224 chorych (31.0%),

a uległa pogorszeniu u 17 (2.4%) pacjentów.

Nieprawidłowe stężenia wapnia skorygowanego o albuminy stwierdzono u 31.7%

pacjentów, w tym hipokalcemia była obecna u 23.0%, a hiperkalcemia u 8.7% chorych

otrzymujących maksymalną tolerowaną terapię. Częstość poprawy czynnościowej klasy NYHA

u osób z hipokalcemią, prawidłowym stężeniem wapnia i hiperkalcemią wynosiła odpowiednio:

74.1%, 64.9% i 60.3% (p

22

Ryzyko hiperkalcemii było lustrzanym odbiciem zachowania się hipokalcemii. Tutaj

jednak uwzględnienie w analizie zmian klasy NYHA podczas terapii nie wpłynęło istotnie na

wyniki analizy.

Charakterystyka kliniczna i laboratoryjna pacjentów w poszczególnych grupach stężeń

wapnia różniła się między sobą. Pacjenci z hipokalcemią mieli łagodniejsze objawy

niewydolności serca, utracili mniej masy ciała w czasie trwania niewydolności serca, mieli

wyższe stężenie albumin, niższe stężenie NTproBNP, hsCRP i fosforanów nieorganicznych,

mniejszą aktywność fosfatazy alkalicznej, rzadziej byli palaczami, rzadziej byli również leczeni

tiazydami. Chorzy z hiperkalcemią charakteryzowali się większym zaawansowaniem

niewydolności serca, bardziej nasilonym procesem zapalnym większym katabolizmem.

Analiza wieloczynnikowa ujawniła jedynie 4 istotne czynniki ryzyka hipokalcemii.

Ryzyko to rosło wraz ze wzrostem stężenia albumin (o 15% na 1 g/L stężenia albumin),

zmniejszeniem się stężenia fosforanów (o 43% na 0.2 mmol/L stężenia fosforanów). Wywiad

palenia tytoniu oraz stosowanie tiazydów zmniejszały prawdopodobieństwo rozwoju

hipokalcemii odpowiednio o 59% i 54%.

Niższe stężenie albumin oraz wyższe stężenie fosforanów nieorganicznych okazały się

jedynymi istotnymi czynnikami ryzyka hiperkalcemii. Spadek stężenia albumin o 1 g/L

skojarzony był ze wzrostem prawdopodobieństwa hiperkalcemii o 38%, podczas gdy

zwiększenie stężenia fosforanów o 0.2 mmol/L, ze wzrostem tego ryzyka o 53%.

W obserwacji 2 letniej zmarło 24.1% pacjentów, odsetki te u osób z hipokalcemią,

prawidłowym stężeniem i hiperkalcemią wynosiły odpowiednio 20.5%, 24.5% i 30.2% i nie było

pomiędzy nimi różnic statystycznych (p=0.3). Analiza krzywych przeżycia metodą Kaplana-

Meiera także nie ujawniła różnić pomiędzy grupami (p=0.26 log-rank). W końcu, analiza

wieloczynnikowa ryzyka zgonu metodą proporcjonalnego hazardu Coxa, zmierzająca do

wyeliminowania wpływu innych czynników na śmiertelność chorych również nie dała podstaw

do wskazania grupy ze śmiertelnością istotnie różniącą się od pacjentów z prawidłowym

stężeniem wapnia.

Interpretacja i znaczenie praktyczne

Liczne badania epidemiologiczne dokumentują związek niskiego stężenia wapnia w

surowicy z gorszym rokowaniem w różnych sytuacjach klinicznych wymagających leczenia w

oddziałach intensywnej terapii. Jednym z takich stanów jest ostra niewydolność serca. Przyczyny

nieprawidłowego stężenia wapnia, głównie hipokalcemii w ostrej niewydolności serca są słabo

poznane, za główną przyczynę uznawana jest nadmierna aktywacja adrenergiczna,

hiperaldosteronizm i wzrost sekrecji PTH, między innymi w skutek utraty wapnia z moczem pod

wpływem leczenia diuretycznego. Według dotychczasowych danych, nieprawidłowość ta jest

23

wiązana gorszym rokowaniem, a próby suplementacji wapnia drogą dożylną nie poprawiają

rokowania.

Zachowanie się kalcemii w trakcie leczenia modyfikującego aktywność neurohormonalną

nie było do tej pory przedmiotem analiz. Przedstawione wyniki stanowią początek drogi

zmierzającej do wyjaśnienia zależności pomiędzy gospodarką wapniową, a odpowiedzią na

stosowanie blokady neurohormonalnej w niewydolności serca. Wskazują one, że hipokalcemia

pojawiająca się u chorych z poprawą stanu klinicznego w odpowiedzi na typową terapie nie

pogarsza ich rokowania. Choć przekrojowa natura badania uniemożliwia wnioskowanie

przyczynowo - skutkowe, profil kliniczny i biochemiczny pacjentów z hipokalcemią może

sugerować role indukcji anabolizmu jako potencjalną przyczynę obserwowanych

nieprawidłowości. Zjawisko zespołu głodnych kości, którego podstawową cechą jest

hipokalcemia rozwijająca się w następstwie nagłego zmniejszenia stężenia PTH po zabiegu

operacyjnym u pacjentów z nadczynnością przytarczyc, nie było dotąd notowane u chorych z

niewydolnością serca poddanych typowej terapii.

Szereg argumentów może świadczyć na korzyść takiej interpretacji naszych wyników.

Dane doświadczalne, ale także kliniczne wskazują, iż blokada układu renina -angiotenzyna –

aldosteron pozytywnie wpływa na metabolizm kostny zwiększając mineralizację i wpływając

tym samym na stężenie wapnia we krwi. Zwiększone zapotrzebowanie na wapń w warunkach

nieprawidłowej diety i niedoboru witaminy D, obu zjawisk częstych w niewydolności serca,

może doprowadzić do rozwoju hipokalcemii. Wsparciem dla takiej koncepcji jest profil

niezależnych czynników ryzyka hipokalcemii. Skojarzenie wyższego stężenia albumin i

niższego fosforanów z ryzykiem hipokalcemii może świadczyć o tym, że to lepsze odżywienie

dokumentowane wyższym stężeniem albumin i bardziej aktywne procesy anaboliczne skutkujące

większym komórkowym zużyciem fosforanów (refeeding) są przyczynowo związane z

hipokalcemią. Dodatkowym argumentem na rzecz takiego rozumowanie jest stwierdzenie, że

stosowanie tiazydów i wywiad palenia tytoniu są niezależnymi czynnikami zmniejszającymi

ryzyko hipokalcemii. Powodem może być zmniejszone wydalanie wapnią z moczem pod

wpływem tiazydów oraz upośledzenie u osób z wywiadem palenia tytoniu funkcji osteoblastów,

których zachowana aktywność jest konieczna do prawidłowej mineralizacji. W końcu warto

zwrócić uwagę, że u pacjentów z hipokalcemią frakcyjne wydalanie wapnia, choć różnica ta nie

była istotna statystycznie, było około 3-krotnie mniejsze w porównaniu do osób z prawidłowym

stężeniem wapnia. Ta ostania obserwacja nakazuje powątpiewać w nerkową utratę wapnia jako

przyczynę hipokalcemii.

Przyczyny hiperkalcemii są znacznie trudniejsze do wyjaśnienia. Brak zwiększonego w

porównaniu do innych grup wydalania fosforanów z moczem, co jest typową cechą działania

hormonów zwiększających nerkową utratę fosforanów, takich jak PTH czy FGF-23 podważa

24

najczęściej wskazywaną przyczynę w postaci nadczynności przytarczyc. Profil chorych z

hiperkalcemią dokumentujący gorsze ich odżywienie, bardziej nasiloną neuroaktywacja i

zapalenie, w świetle badań wskazujących na uwalnianie wapnia z kości również pod wpływem

nadmiernej aktywacji adrenergicznej sugeruje raczej, iż to brak hamowania katabolizmu pod

wpływem typowego leczenia jest głównym źródłem obserwowanych zjawisk.

Wyniki naszych badań mogą mieć praktyczne znaczenie. Dowodzą one, że

hipokalcemia w niewydolności serca nie musi stanowić zagrożenia i zasadność korekty może

być poddana w wątpliwość. Hipokalcemia może być konsekwencja wygaszania katabolizmu i

promowania odpowiedzi anabolicznej przez typową terapie niewydolności serca. Wsparciem dla

takiego punktu widzenia są obserwacje profilu klinicznego i laboratoryjnego pacjentów, u

których pozytywnej odpowiedzi na terapie nie osiągnięto. Profil ten charakteryzował się

większym zaawansowaniem objawów, bardziej nasilonym zapaleniem i większą utratą masy

ciała w okresie poprzedzającym optymalizację terapii, bez wyraźnej fazy anabolicznej

dokumentowanej przyrostem bezobrzękowej masy ciała oraz większym stężeniem wapnia w

surowicy.

Ograniczenia

Prezentowane badanie nie jest wolne od ograniczeń. Poza retrospektywnym charakterem

badania, który umożliwia jedynie budowanie hipotez, istotnym ograniczeniem jest brak

oznaczenia stężenia wapnia przed optymalizacją terapii. Pomiar wapnia całkowitego, nawet po

korekcie o stężenie albumin, jest jedynie przybliżeniem wapnia zjonizowanego, który jest

biologicznie czynny. Progi dla rozpoznania nieprawidłowych stężeń nie są przedmiotem

dyskusji, ich modyfikacja we sposób oczywisty zmieniłaby częstość nieprawidłowości. Nawet

jednak wtedy, dystrybucja w relacji do zaawansowania niewydolności serca nie uległaby

zmianie. Brak oznaczeń witaminy D i PTH zawęża możliwości interpretacji, aspekty te znajdą

odzwierciedlenie w kolejnych opracowaniach.

Ad. 4.

Wprowadzenie

Chociaż rozpowszechnienie fosforu w przyrodzie stawia go na osiemnastej pozycji wśród

wszystkich pierwiastków, w żywych organizmach jest on na trzeciej pozycji. Jego dominującą,

niezwiązaną z innymi cząsteczkami, rozpuszczalną w płynach ustrojowych konfiguracją

chemiczną są aniony fosforanowe HPO4-2. Grupy fosforanowe są kluczowym składnikiem

ponad 2000 cząsteczek biorących udział w przemianach biochemicznych ustroju.

Fosforany nieorganiczne są częścią składową kwasów nukleinowych, fosfolipidów błon

komórkowych i macierzy kostnej. Biorą udział w glikolizie, przemianach kwasów tłuszczowych,

w wytwarzaniu, transmisji i wykorzystaniu energii w licznych procesach wewnątrz

25

komórkowych. Poprzez fosforylację i defosforylację wielu enzymów, receptorów i kanałów

transportowych, zapewniają transmisję sygnałów pomiędzy komórkami, biorą udział w

aktywacji i zahamowaniu szeregu szlaków metabolicznych. Zapewniają sprawne

funkcjonowanie genomu, odpowiedzi immunologicznej i procesu zapalnego. Rolę fosforu w

procesach życiowych trafnie podsumował Issac Asimov pisząc w 1974 roku: “Life can multiply

until all the phosphorus has gone and there is an inexorable halt which nothing can prevent”

Wewnątrzkomórkowe stężenie fosforanów jest znacznie większe w porównaniu do płynu

zewnątrzkomórkowego. Biodostępność dla procesów w komórce zapewnia stały transport do

cytoplazmy. Siłą napędzającą ten transport jest przezbłonowy gradient sodowy, który powstaje

przy udziale błonowej Na+K+ATPazy, pompującej jony sodowe na zewnątrz, a potasowe do

cytoplazmy. Jest to proces wymagający nakładu energetycznego pod postacią ATP.

W niewydolności serca dostępność energii na poziomie komórkowym jest zmniejszona,

częstym zjawiskiem jest także hiponatremia. Zjawiska te mogą redukować siłę napędową dla

dokomórkowego transportu fosforanów. W konsekwencji biodostępność fosforanów dla

procesów wewnątrz komórkowych może być zmniejszona, a stężenie w płynie

zewnątrzkomórkowym zwiększone. Dodatkowo, hipoksja tkankowa towarzysząca bardziej

zaawansowanym okresom niewydolności serca może stać się podłożem rozpadu komórek i

uwolnienia ich zawartości. Przykładem takiego stanu jest zespół rozpadu guza nowotworowego;

jedną z jego najistotniejszych cech jest hiperfosfatemia.

Ograniczony tkankowy dopływ tlenu indukuje w niewydolności serca wiele procesów

biochemicznych, które w ostatecznym rachunku prowadzą do zapalenia, katabolizmu i utraty

masy ciała. Utrata bezobrzękowej masy ciała jest w niewydolności serca użytecznym klinicznie

miernikiem nasilenia procesów katabolicznych.

Leczenie niewydolności serca za pomocą ACEI/ARB, β-adrenolityków, antagonistów

aldosteronu i diuretyków może zahamować katabolizm, a nawet wprowadzić chorego w fazę

anabolizmu. Dowodem na to jest przyrost masy ciała następujący u niektórych chorych z

niewydolnością serca, który następuje po jej utracie bezpośrednio po ujawnienie się objawów i

podjęciu efektywnego leczenia. Trajektoria zmian masy ciała po ujawnieniu się objawów

niewydolności serca ma bardzo zróżnicowany charakter: od przyrostu bezobrzękowej masy

ciała, bez wyraźnej fazy katabolicznej, poprzez różną skalę przyrostu poprzedzonego jej utratą,

aż po wyłącznie utratę, bez wyraźnego okresu przyrostu bezobrzękowej masy ciała.

Obserwacje te stały się podstawą zaproponowania w niniejszym artykule koncepcji

równowagi anabolizm / katabolizm (RAK). Równowaga ta obliczona została poprzez

sumowanie procentowej wielkości utraty masy ciała (wielkość ujemna) od początku objawów

niewydolności do minimum w okresie jej trwania i przyrostu masy ciała od minimalnej do chwili

26

badania chorego (wartość dodatnia). Wartość ujemna takiej sumy oznacza dominację

katabolizmu nad anabolizmem, wartość dodatnia odwrotnie.

Przyczyny hiperfosfatemii w bardziej zaawansowanych okresach niewydolności serca nie

są poznane. Dotychczasowe badania czynników determinujących stężenie fosforanów pozwoliły

wyjaśnić jedynie 12% zmienności ich stężenia w populacji ogólnej W poprzedniej pracy

wykazano, że prawdopodobieństwo hiperfosfatemii jest zwiększone w bardziej zaawansowanych

okresach niewydolności serca i zjawisko to jest niezależne między innymi od wieku, płci i

czynności nerek. Jednocześnie pacjenci z hiperfosfatemia charakteryzowali się bardziej

katabolicznym profilem co wyrażało się między innymi większą utratą masy ciała od chwili

ujawnienia się objawów niewydolności i mniejszym przyrostem masy od punktu z masą

minimalną.

Badania epidemiologiczne wskazują, że wyższe, choć wciąż prawidłowe stężenia

fosforanów u osób bez nerkowej przyczyny retencji skojarzone są ze zwiększoną śmiertelnością.

W badaniach dotyczących tego zagadnienia stężenia fosforanów, powyżej których notowano

wzrost śmiertelności w różnych pracach wahał się od 1.15 do 1.30 mmol/L.

Zagadnienie udziału równowagi anabolizm / katabolizm w zwiększaniu stężenia

fosforanów w surowicy nie było dotąd badane. Jego istotność w niewydolności serca może

wynikać z dwóch przesłanek. Po pierwsze, zmiany równowagi anabolizm / katabolizm są częste

w niewydolności serca, w dłuższych okresach czasu zaznacza się zwykle dominacja

katabolizmu. Po drugie, zwiększanie stężenia fosforanów w surowicy w okresach nasilonego

katabolizmu, na przykład w okresie dekompensacji krążenia, może bezpośrednio, bądź drogą

hormonalnych adaptacji do zwiększonego obciążenia fosforanami, prowadzić do patologicznej

przebudowy układu krążenia i progresji objawów niewydolności serca. Jeśli fakt ten zostałby

potwierdzony, wpisałby się w obraz patofizjologii niewydolności serca jako dodatkowy, poza

sercowy czynnik odpowiedzialny za progresję tego zespołu chorobowego.

Cel

Prezentowana praca postawiła sobie dwa cele:

1. Określenie niezależnych determinantów stężenia fosforanów u chorych z niewydolnością serca,

2. Zbadanie relacji pomiędzy równowagą anabolizm / katabolizm, a stężeniem fosforanów powyżej

progów wymienianych jako wiążące się ze zwiększonym ryzykiem śmierci z wszystkich

przyczyn.

Do badania włączono pacjentów w wieku ponad 18 lat, z niewydolnością serca i

zredukowaną frakcją wyrzutową lewej komory poniżej 40%, u których rozpoznanie

niewydolności serca zostało postawione w oparciu o kryteria Europejskiego Towarzystwa

Kardiologicznego, z czasem trwania objawów powyżej 6 miesięcy, leczonych optymalnymi

dawkami rekomendowanych leków od co najmniej 1 miesiąca. Rekrutacja chorych do badania

27

została dokonana pomiędzy styczniem 2004 i marcem 2013 spośród pacjentów włączonych do

Prospektywnego Rejestru Niewydolności Serca prowadzonego od 2003 roku w naszym ośrodku

lub do rejestru finansowanego w ramach grantu Unii Europejskiej pt.: „Studies Investigating

Comorbidities Aggravating Heart Failure” (SICA-HF).

Kryteria wyłączające obejmowały leczenie glukokortykoidami, bisfosfonianami,

preparatami zawierającymi witaminę D, sole wapnia, fosforany. Wyłączono także pacjentów z

toczącą się infekcją, chorobą wątroby przebiegającą z podwyższeniem aktywności we krwi

enzymów wątrobowych powyżej 4-krotność normy laboratoryjnej, z rozpoznanym

krwawieniem, nowotworem, chorobą przebiegającą z wytwarzaniem się ziarniniaków, pacjentów

po zabiegach chirurgicznych ograniczających powierzchnię chłonną jelit, w tym operację

bariatryczną. Spośród 1168 uczestników rejestrów kryteria spełniło 1029 chorych i oni stanowili

grupę badaną.

W oparciu o dokumentacje medyczną i wywiad z chorym i rodziną ustalono:

a. początek objawów niewydolności serca,

b. masę ciała w roku poprzedzającym pojawienie się objawów (masa maksymalna),

c. najniższą bezobrzękową masę ciała w okresie niewydolności serca (masa minimalna),

d. zmierzono masę ciała w chwili osiągnięcia i utrzymania na niezmienionym poziomie

optymalnej terapii (masa indeks). Masy ciała analizowano w okresie wolnym od cech

klinicznych retencji płynu.

Podobnie jak w poprzednich pracach wyliczono procentową utratę masy ciała w okresie

niewydolności serca do masy minimum:

%utrata = 100*[masa maksymalna – masa minimalna] / masa maksymalna),

procentowy przyrost masy ciała od minimum obserwowanego w okresie niewydolności do

daty badania:

%przyrost = 100*[masa indeks – masa minimalna] / masa minimalna).

Dane te posłużyły dla obliczenia równowagi anabolizm / katabolizm na podstawie wzoru:

RAK = %utrata (katabolizm) + %przyrost (anabolizm).

U pacjentów bez utraty masy ciała, przyjmowano wartość zerową dla składowej

katabolicznej, a u pacjentów bez przyrostu masy ciała, wartość zerową dla składowej

anabolicznej RAK.

Wartości RAK zostały podzielone na kwintyle. Jako referencyjny w dalszych analizach

przyjęto kwintyl 4, w którym składowe anaboliczna i kataboliczna były zbliżone.

Przeprowadzono cztery oddzielne analizy dla wybranych stężeń fosforanów >1.15 mmol/L,

>1.20 mmol/L, >1.25 mmol/L i >1.30 mmol/L. Dla kwintyli RAK z dominacją katabolizmu

(kwintyle 1-3) i z dominacją anabolizmu (kwintyl 5), badano prawdopodobieństwo wystąpienia

stężeń fosforanów powyżej jednej ze wskazanych wartości w porównaniu do kwintyla 4, w

28

którym RAK był neutralny. Analizy przeprowadzono po uwzględnieniu w kolejnych modelach

czynników mogących mieć wpływ na stężenie fosforanów niezależnie od RAK.

Badania te poprzedzono analizą czynników skojarzonych ze stężeniem fosforanów w

surowicy.

Wyniki

Stężenie fosforanów korelowało jednoczynnikowo z licznymi parametrami klinicznymi i

laboratoryjnymi, jednakże w modelu wieloczynnikowym jedynie wiek, płeć, eGFRMDRD,

stężenie sodu i NTproBNP w surowicy oraz RAK były istotnymi predyktorami stężenia

fosforanów. Parametry te pozwalały wyjaśnić 18.3% zmienności stężenia fosforanów.

W porównaniu do neutralnej RAK w kwintylu 4, prawdopodobieństwo stężenia

fosforanów przekraczającego wybrane progi było najwyższe w kwintylu RAK z największą

dominacją fazy katabolicznej nad anaboliczną (kwintyl 1). Uwzględnienie w analizie wieku,

płci, BMI w chwili badania, etiologii niewydolności serca i estymowanej filtracji kłębuszkowej

jako potencjalnych przyczyn podwyższonego stężenia fosforanów, nie zmieniło zasadniczo

obrazu i prawdopodobieństwo stężenia fosforanów powyżej przyjętych progów pozostawało

najwyższe w najbardziej katabolicznym kwintylu RAK. Nawet po korekcie o klasę NYHA,

stężenia sodu i NTproBNP, ryzyko stężenia fosforanów ponad przyjęte wartości pozostawało

wciąż największe i statystycznie wysoce istotne w najbardziej katabolicznym kwintylu RAK. W

przypadku progów fosforanów >1.25 mmol/L i >1.20 mmol/L ryzyko to było także wyższe w

mniej katabolicznych kwintylach RAK (kwintyle 2 i 3). Uwzględnienie w analizie wszystkich

czynników różniących poszczególne kwintyle RAK, udokumentowało istnienie wciąż istotnie

wyższego prawdopodobieństwa stężenia fosforanów powyżej wybranych progów u chorych

charakteryzujących się najbardziej katabolicznym profilem metabolicznym.

Interpretacja i znaczenie praktyczne

Dwa nowe aspekty prezentowanej pracy zasługują na odnotowanie. Pierwszy to

koncepcja równowagi anabolizm katabolizm. Oparta ona została na prostych danych klinicznych

i nie była dotychczas prezentowana przez innych autorów. Zmiany bezobrzękowej masy ciała w

okresie występowania objawów niewydolności serca są obiektywnymi wykładnikami dominacji

jednej, bądź drugiej fazy metabolicznej. Istnieje oczywiste ryzyko błędów w ocenie

bezobrzękowej masy ciała i zagadnienie ich minimalizacji stanowi najpoważniejsze wyzwanie

dla tej koncepcji. Pod warunkiem skrupulatnej analizy danych pochodzących z wywiadu, w tym

rozmowy z rodziną, analizy dokumentacji oraz wnikliwej oceny klinicznej chorego w

rozwiniętej niewydolności serca, potencjalne błędy w ocenie mogą być zredukowane.

Użytecznym narzędziem oceny stanu nawodnienia u chorych z niewydolnością serca może być

badanie bioimpedancyjne. Rozwój tej techniki i jej rozpowszechnienie w praktyce klinicznej

może wspierać i w ostateczności zweryfikować przedstawioną koncepcję.

29

Przyczyny wzrostu stężenia fosforanów w bardziej zaawansowanych okresach

niewydolności serca nie są wyjaśnione. Dotychczasowe analizy uwzględniające parametry

antropologiczne, sercowo – naczyniowe czynniki ryzyka oraz charakteryzujące czynność nerek

pozwalały dotychczas wyjaśnić nie więcej jak 12% zmienności stężenia fosforanów w populacji

ogólnej. Podobne analizy u osób z niewydolnością serca nie były prowadzone. Wyniki naszych

badań, po raz pierwszy w dostępnej literaturze wskazują, że równowaga anabolizm / katabolizm

może być jednym z czynników determinujących stężenie fosforanów.

Przyczyny tego zjawiska nie są wyjaśnione, a przedstawione wyniki, z racji ich

przekrojowego charakteru, mogą być co najwyżej źródłem hipotez. Wśród potencjalnych

przyczyn wymienić należy wpływ obniżonej filtracji kłębuszkowej, uwalnianie fosforanów z

kości, zwolniony transport do cytoplazmy z powodu zmniejszonego przezbłonowego gradientu

sodowego, rozpad komórek z uwolnieniem ich zawartości czy zmniejszona w warunkach

niedoboru energii polimeryzacja do polifosforanów.

Niezależnie od mechanizmu/ów powodujących wzrost stężenia fosforanów w

niewydolności serca, obecność ich wyższych stężeń, bezpośrednio, bądź drogą mechanizmów

zależnych od adaptacji hormonalnych, może przyczyniać się do progresji przebudowy układu

krążenia, tym samym do progresji objawów. Hipoteza ta jest intrygująca z kilku powodów.

Nieprawidłowości gospodarki fosforanowej z racji wspólnych mechanizmów regulacyjnych, są

ściśle połączone z metabolizmem wapnia na poziomie ogólnoustrojowym. Udział tych zaburzeń

w progresji niewydolności serca nie był dotychczas przedmiotem systematycznych badań w

niewydolności serca bez upośledzonej funkcji nerek. Co jednak wydaje się najważniejsze,

dysponujemy licznymi sposobami interwencji w obszarze gospodarki wapniowo – fosforanowej,

których skuteczność w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca zasługuje na uwagę. Poza

naturalnymi i farmakologicznymi aktywatorami receptorów dla witaminy D, dysponujemy

lekami modyfikującymi wchłanianie fosforanów z przewodu pokarmowego, aktywatorem

receptorów wrażliwych na wapń, a w nieodległej będą zapewne przyszłości dostępne będą z

pewnością leki modyfikujące aktywność FGF-23 oraz klotho. Otwiera to zupełnie nowe

perspektywy w terapii chorych z niewydolnością serca i tematy te, w moim najgłębszym

przekonaniu, staną przedmiotem badań w nadchodzących latach.

Ograniczenia

Praca ma szereg ograniczeń, które powinny zostać odnotowane. Najistotniejszą jest

niepewność w ocenie rzeczywistej masy ciała w okresie poprzedzającym rozwój objawów

niewydolności serca i w okresie najniżej masy ciała. Wartości te nie były bezpośrednio

mierzone, a jedynie pozyskane z dokumentacji medycznej bądź relacji chorego i rodziny.

Możliwość. Nie ma pewności, na ile uzyskane w ten sposób dane odzwierciedlają bezobrzękową

masę ciała. Drugim ważnym ograniczeniem jest brak walidacji koncepcji anabolizm / katabolizm

30

o bezpośrednie pomiary całkowitego wydatku energetycznego z jednej strony i dostarczania

energii w żywności z drugiej.

5. Omówienie pozostałych osiągnięć naukowo - badawczych (artystycznych)

Mój dorobek naukowy obejmuje łącznie 126 publikacji, z których 17 stanowią pełno-

tekstowe prace oryginalne opublikowane w czasopismach posiadających „impact factor” (łączna

ich punktacja IF = 112,611). Łączna ich punktacja KBN/MNiSW wynosi 548. W szczególności

na mój dorobek składają się:

- 43 prace oryginalne (łączna punktacja MNiSW = 698), w tym 17 prac w czasopismach

posiadających „impact factor” o łącznej punktacji IF = 112.611

- 2 opisy przypadków (łączna punktacja MNiSW = 6),

- 51 prac poglądowych (łączna punktacja MNiSW = 245), w tym 5 prac w czasopismach

posiadających „impact factor” o łącznej punktacji IF = 2,507

- 24 rozdziały w podręcznikach (łączna punktacja MNiSW = 127), w tym 1 rozdział w

podręczniku