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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIROFACULDADE DE FARMCIA
PROGRAMA DE PS-GRADUAO EM CINCIAS FARMACUTICAS
Avaliao da Estabilidade Fsico-Qumica de Misturas Totais de
Nutrientes para Uso Intravenoso Neonatal
Bianca Waruar Paulo Lobo
Rio de Janeiro2005
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO
FACULDADE DE FARMCIA
CURSO DE PS-GRADUAO EM CINCIAS FARMACUTICAS
Avaliao da Estabilidade Fsico-Qumica de
Misturas Totais de Nutrientes para Uso
Intravenoso Neonatal
BIANCA WARUAR PAULO LOBO
Dissertao de Mestrado apresentada ao Programa de Ps-graduao em Cincias Farmacuticas, Faculdade de Farmcia, da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessrios obteno do ttulo de Mestre em Cincias Farmacuticas.
Orientadoras: Prof Dr Nadia Maria Volpato
Prof Dr Valeria Pereira de Sousa
Rio de Janeiro2005
Avaliao da Estabilidade Fsico-Qumica de Misturas
Totais de Nutrientes para Uso Intravenoso Neonatal
Bianca Waruar Paulo Lobo
Dissertao de Mestrado submetida ao Programa de Ps-graduao em
Cincias Farmacuticas, Faculdade de Farmcia, da Universidade Federal do Rio de
Janeiro UFRJ, como parte dos requisitos necessrios obteno do ttulo de Mestre
em Cincias Farmacuticas.
Aprovada por:
______________________________Prof. Dr. Nadia Maria Volpato
Departamento de Medicamentos FF/UFRJ
___________________________________Prof. Dr. Valeria Pereira de Sousa
Departamento de Medicamentos FF/UFRJ
_________________________________ Prof. Dr. Cristiana Pedrosa Melo Porto
Instituto de Nutrio - UFRJ
_________________________________ Prof. Dr. Miriam Ribeiro Leite Moura
Departamento de Produtos Naturais e Alimentos FF/UFRJ
_________________________________ Prof. Dr. Mauro Sola Penna
Departamento de Frmacos FF/UFRJ
Rio de Janeiro2005
Toda tarefa, por mais nobre que seja, est
destinada a enfrentar problemas e obstculos.
importante avaliar por completo a finalidade a
que nos propomos e quais so os fatores que
determinam a nossa conduta. importante que
a pessoa seja verdadeira, honesta e sensata. Suas
aes devem ser to boas para os outros quanto
para si prpria.
(DALAI - LAMA)
O presente trabalho foi realizado no Laboratrio de Controle de
Qualidade de Frmacos e Medicamentos (LabCQ) da Faculdade de
Farmcia, localizado no Centro de Cincias da Sade (CCS), da
Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), no Laboratrio de
Macromolculas e Colides na Indstria de Petrleo do Instituto de
Macromolculas (IMA, UFRJ) e no Laboratrio de Microscopia do
Instituto de Microbiologia (CCS, UFRJ).
As formulaes estudadas neste trabalho representam
mais do que simples formulaes farmacuticas;
elas representam vidas...
A meu pai, Edson Paulo Lobo (in memorian),
onde quer deste planeta que ele esteja,
por ter me ensinado que
o amor e a sabedoria
so as nicas coisas
que ningum nos tira na vida .
A minha me pelo carinho, pela compreenso
e pela fora das palavras certas nos momentos
mais difceis.
A minha irm e ao meu querido
Rodolpho, pelo carinho e por compreenderem a
minha ausncia.
Aos meus queridos avs (in memorian), em especial v Ednia.
AGRADECIMENTOS
A Deus e a Divina Me de todos;
A Prof. Dr. Nadia Maria Volpato, pelo exemplo de profissionalismo e principalmente
pela compreenso;
A Prof. Dr. Valeria Pereira de Sousa, por ter acreditado em mim e por no ter me
deixado desistir e pela incomensurvel dedicao a este trabalho;
A Venicio Fo da Veiga, do Laboratrio de Microscopia Instituto de Microbiologia
UFRJ - pelo auxlio com as medidas de microscopia e principalmente pelo o carinho
que teve com este trabalho;
Claudia Elias, Luciana e Prof Elisabete Lucas, do Laboratrio de
Macromolculas e Colides na Indstria de Petrleo (IMA, UFRJ) por me permitirem
e auxiliarem a utilizar o equipamento de DLS e pela compreenso;
A Prof. Dr. Sheila Garcia, pela amizade;
A todos do LabCQ;
A Dra. Raquel Neves e ao Dr. Hlio Rocha, diretores da empresa Nutriente, por
acreditarem em mim e por me darem apoio total e irrestrito, sem o qual este
trabalho no teria sido realizado;
Ao Laboratrio de Fsico-Qumica biolgica, do Instituto de Biofsica da UFRJ, pelo
uso do microosmmetro utilizado para a medio das osmolalidades.
amiga Daniela de Oliveira Ribeiro, farmacutica responsvel tcnica da empresa
Nutriente, pelo apoio, compreenso e por ter acreditado e confiado em mim;
A famlia Nutri: Lucyana, Daniele, Elder, Roselane, Leonardo e Flavius, pelo carinho
que me receberam e pela compreenso.
A todos da Nutriente, em especial Sandra e Edvaldo;
Aos Laboratrios Farmacuticos: BBraun, Baxter e Halex-Istar, pelo patrocnio para
congressos.
A Antonio Cosentino, Anna Ceclia, Anglica, por todo carinho e amor e por no
me deixarem desistir;
s companheiras de caminhada, Regina, Sonia, Maria Jos e Ana Cristina, pela
compreenso e pela amizade;
A Sra. ngela, pelas lies de sabedoria e humildade;
Sandra Matsumoto e a Barbara Scangarelli, pela amizade;
prima Aline e sua famlia, por me acolherem diversas vezes;
A Antnio e Dona Guida, pelo carinho e compreenso;
A lvaro e a Denise, pelo carinho e pela fora;
Aos amigos da jornada de Mestrado, em especial a Ana;
A Nelson, companheiro de muitas as horas;
LISTA DE ABREVIATURAS
ANVISA Agncia Nacional de Vigilncia SanitriaASPEN American Society for Parenteral and Enteral NutritionBPPNP boas prticas de preparao de nutrio parenteralDLS espalhamento de luz dinmicodp desvio padroEHL equilbrio hidrfilo-lipfiloEL emulso lipdicaEMTN equipe multiprofissional de terapia nutricionalFDA Food and Drug AdministrationIV por via intravenosaMO microscopia pticamOsm/Kg miliosmoles por kilogramamOsm/L miliosmoles por litroNPT nutrio parenteral totalPCS photon correlation spectroscopySNS suporte nutricional especializadoTCL triglicerdeos de cadeia longaTCM triglicerdeos de cadeia mdiaTNP Terapia Nutricional Parenteral
TGI trato gastro-intestinalTSA - agar soja-tripticasenaTSB caldo de soja tripticasenaUSP United States PharmacopeiaZ mdio dimetro hidrodinmico
SUMRIO
Pgina
1. INTRODUO.......................................................................................................20
1.1. Histrico....................................................................................................20
1.2. Composio da nutrio parenteral total
(NPT)........................................24
1.2.1. Requerimentos para pacientes peditricos:................................25
1.2.2. Composio das solues de aminocidos para pediatria.........30
1.3. Indicaes de Nutrio Parenteral............................................................31
1.4. Tipos de nutrio parenteral conforme a via de administrao................33
1.4.1. Nutrio parenteral central..........................................................33
1.4.2. Nutrio parenteral perifrica (NP perifrica)..............................34
1.5. Tipos de nutrio parenteral conforme a composio..............................34
1.5.1. Misturas 2 em 1...........................................................................35
1.5.2. Misturas 3 em 1...........................................................................35
1.6. Tecnologia das emulses.........................................................................37
1.6.1. Agentes emulsificantes e equilbrio hidrfilo-lipfilo (EHL).........37
1.6.2. Estabilidade das emulses.........................................................38
1.6.3. Emulses lipdicas em NPT........................................................40
1.7. Estabilidade das misturas totais de nutrientes.........................................41
1.7.1. Estudos de determinao da estabilidade de emulseslipdicas em NPT...................................................................................43
1.8. Preparo de formulaes de nutrio parenteral total................................46
1.8.1. Aspectos farmacuticos relacionados ao preparo e infusode formulaes NPT.............................................................................46
1.8.1.1. Controle microbiolgico em nutrio parenteral............50
1.8.1.2. Temperatura de preparo, de acondicionamento, de transporte e de infuso de NPT............51
1.8.1.3. Prazo de validade de uma NPT manipulada................51
1.9. Metodologias utilizadas para determinao da estabilidade dasemulses lipdica............................................................................................52
1.9.1. pH..............................................................................................52
1.9.2. Inspeo visual..........................................................................53
1.9.3. Determinao do tamanho das gotculas em emulses lipdicas...............................................................................................53
1.9.4. Determinao do potencial Zeta................................................54
2. OBJETIVOS..........................................................................................................55
2.1. Objetivo central........................................................................................55
2.2.Objetivos especficos................................................................................55
3. MATERIAIS E MTODOS.....................................................................................56
3.1. Materiais...................................................................................................56
3.1.1. Formulaes...............................................................................56
3.1.2. Preparo das amostras e transporte............................................60
3.1.3. Mtodos para acompanhamento da estabilidade
das formulaes...................................................................................61
3.1.3.1. Inspeo Visual............................................................62
3.1.3.2. Determinao do pH.....................................................63
3.1.3.3. Determinao da osmolaridade/osmolalidade
das solues..............................................................................63
3.1.3.4. Determinao do ndice de perxido............................64
3.1.3.5. Avaliao da manuteno da esterilidade
das formulaes.........................................................................65
3.1.3.6. Determinao do tamanho das gotculas lipdicas........66
A) Microscopia ptica (MO)......................................................66
A.1) Materiais e
Equipamentos.............................................66
A.2) Determinao do diluente da amostra e da diluio adequada............................................................67
B) Espalhamento de luz dinmico (DLS)...................................71
B.1) Materiais e Equipamentos.............................................74
B.2) Procedimentos...............................................................75
3.1.3.7. Determinao do potencial Zeta.....................................78
4. RESULTADOS e DISCUSSO.............................................................................81
4.1. Inspeo visual das formulaes.............................................................81
4.2. Osmolaridade das formulaes................................................................86
4.3. ndice de perxido....................................................................................88
4.4. Variao do pH.........................................................................................88
4.5. Avaliao da manuteno da esterilidade das formulaes.....................90
4.6. Determinao do potencial zeta...............................................................92
4.6. Determinao do tamanho das gotculas lipdicas por DLS e
por MO............................................................................................................97
4.7. Discusso final e perspectivas
futuras....................................................119
5. CONCLUSO......................................................................................................126
6. REFERNCIAS....................................................................................................128
Lista de Figuras
PginaFigura 1. Fases de instabilidade da emulso lipdica (adaptado de KFOURI,
1988). 40
Figura 2. Diagrama de preparo das amostras de NPT para determinao do
tamanho das gotculas lipdicas por MO 70
Figura 3. Princpio da determinao da distribuio do tamanho das
gotculas pelo DLS (adaptado de RAMALHO & OLIVEIRA, 1999). 73
Figura 4. Flutuaes da luz espalhada utilizadas para medir a difuso. Em
(a) feita uma demonstrao das gotculas dispersas provocando
o espalhamento devido a sua movimentao difusional. Em (b)
so demonstradas as flutuaes ocasionadas na intensidade de
luz em funo do tempo, que podem ser medidas pelo detector e
convertidas em dimetro (linha tracejada = intensidade mdia).
(Adaptado de VAN HOLDE, 1998) 74
Figura 5. Diagrama de preparo das amostras de NPT para determinao do
tamanho das gotculas lipdicas por DLS. 77
Figura 6. Esquema da clula microeletrofortica presente no equipamento
Zetasizer 3000 Hs, da Malvern. 80
Figura 7. Fotos representativas de NP1, NP2 e NP3, nos tempos zero, 48h
e 72h. 84
Figura 8. Frascos com meio de cultura TSA/TSB, contendo NPT inoculada
para verificao de crescimento microbiano; as frascos foram
mantidos a 37 3C durante 7 dias. 91
Figura 9. Variao do potencial zeta em NP1, no tempo 0. 92
Figura 10. Variao do potencial zeta em NP1a 4C em 48h. 92
Figura 11. Variao do potencial zeta em NP1 a 4C em 7 dias. 92
Figura 12. Variao do potencial zeta mdio em NP1, ao longo dos 7 dias de
estudo, nas temperaturas 4C (A), 25C (B) e 37C (C). 94
Figura 13. Variao do potencial zeta mdio em NP2, ao longo dos 7 dias de
estudo, nas temperaturas 4C (A), 25C (B) e 37C (C). 95
Figura 14. Variao potencial zeta mdio em NP3, ao longo dos 7 dias de
estudo, nas temperaturas 4C (A), 25C (B) e 37C (C). 96
Figura 15. Grfico representativo da medida formecida pelo equipamento da
mdia de distribuio do dimetro mdio encontrado na primeira
anlise da EL a 20% por DLS. 98
Figura 16. Representao da primeira leitura feita pelo detector de DLS da
primeira anlise da EL a 20%. 99
Figura 17. Representao da distribuio do dimetro mdio das gotculas
em NP1 a 25C no tempo 0 (A) e 7 dias (B), em NP2 a 25C no
tempo 0 (C) e 7 dias (D) e em NP3 a 25C no tempo 0 (E) e 7
dias (F); Obs: leia-se no ttulo da ordenada % in class. 100
Figura 18. Distribuio de Z mdio em NP1, em todos os tempos e
temperaturas do estudo. 103
Figura 19. Distribuio de Z mdio em NP2, em todos os tempos e
temperaturas do estudo. 103
Figura 20. Distribuio de Z mdio em NP3, em todos os tempos e
temperaturas do estudo. 104
Figura 21. Fotomicroscopias e % de dimetros mximos em NP1 a 25C,
nos tempos 0 (A), 48h (B) e 7 dias (C) aps o preparo. 110
Figura 22. Fotomicroscopias e % de dimetros mximos em NP2 a 25C,
nos tempos 0 (A), 48h (B) e 7 dias (C) aps o preparo.
111
Figura 23. Fotomicroscopias e % de dimetros mximos em NP3 a 25C,
nos tempos 0 (A), 48h (B) e 7 dias (C) aps o preparo. 112
Figura 24. Distribuio dos dimetros mdios, mnimos e mximos em NP1
no tempo 0 (A) e em 72h na temperatura de 4C (B), 25C (C) e
40C (D). 113
Figura 25. Distribuio dos dimetros mdios, mnimos e mximos em NP2
no tempo 0 (A) e em 72h na temperatura de 4C (B), 25C (C) e
40C (D). 114
Figura 26. Distribuio dos dimetros mdios, mnimos e mximos em NP3
no tempo 0 (A) e em 72h na temperatura de 4C (B), 25C (C) e
40C (D). 115
Lista de Tabelas
PginaTabela 1. Necessidades energticas estimadas em pediatria. 26Tabela 2. Recomendaes para o aporte de clcio. 26Tabela 3. Requerimentos estimados de protenas para pacientes
peditricos saudveis. 27
Tabela 4. Requerimentos dirios de elementos-traos para pacientes
peditricos. 28
Tabela 5. Requerimentos dirios de vitaminas para pacientes peditricos. 29
Tabela 6. Composio das formulaes de nutrio parenteral estudadas. 58
Tabela 7. Composio e caractersticas fsico-qumicas da EL a 20%,
utilizada nas formulaes. 59
Tabela 8. Composio da soluo de oligoelementos. 59
Tabela 9. Composio do complexo multivitamnico liofilizado. 60Tabela 10. Inspeo visual das formulaes NP1, NP2 e NP3 durante o
perodo de estudo, em todas as temperaturas (TC) de
armazenamento. 81
Tabela 11. Valores mdios de osmolalidade e de osmolaridade para NP1,
NP2 e NP3. 86
Tabela 12. Variao do pH das formulaes estudadas, em todas as
temperaturas de armazenamento, ao longo de 7 dias. 88
Tabela 13. Dimetro hidrodinmico (Z mdio) e respectiva disperso para a
EL a 20%, obtidos por DLS, em triplicata. 97
Tabela 14. Dimetro mdio das goticulas pelo raio hidrodinmico (Z mdio),
pela intensidade e pelo volume, em NP1 (n = 3; mdia dp). 100
Tabela 15. Dimetro mdio das gotculas pelo raio hidrodinmico (Z mdio),
pela intensidade e pelo volume na formulao NP2 (n = 3;
mdia dp). 101
Tabela 16. Dimetro mdio das gotculas pelo raio hidrodinmico (Z mdio),
pela intensidade e pelo volume na formulao NP3 (n = 3;
mdia dp). 101
Tabela 17. Valores mdios para os dimetros mnimo, mdio, e mximo
obtidos por MO para a formulao NP1, em todos os tempos e
temperaturas do estudo. 105
Tabela 18. Valores mdios obtidos para os dimetros mnimo, mdio, e
mximo obtidos por MO para a formulao NP2, em todos os
tempos e temperaturas do estudo. 106
Tabela 19. Valores mdios obtidos para os dimetros mnimo, mdio, e
mximo obtidos por MO para a formulao NP3, em todos os
tempos e temperaturas do estudo. 106
Resumo
Misturas 3 em 1 de nutrio parenteral (NPT) tm sido consideradas instveis
quando as gotculas lipdicas se transformam em glbulos de gordura aumentados.
Esta alterao tem sido detectada por tcnicas especficas de medio de tamanho
de partculas. A instabilidade dessas misturas tem se mostrado evidente quando o
percentual desses glbulos de gordura maiores que 5 m excede 0,4% do total de
lipdios presente.
O presente trabalho teve como objetivo avaliar a influncia da composio relativa de oligoelementos e vitaminas, em diferentes temperaturas de
armazenamento, nas dimenses dos glbulos principalmente, atravs de mtodos
fsico-qumicos mais recentemente encontrados na literatura.
Foram selecionadas trs formulaes de NPT neonatal, sendo a principal
varivel a presena de oligoelementos e vitaminas, concomitante ou no. As
formulaes foram preparadas em bolsas de etilvinilacetato (EVA), seguindo
procedimento assptico e armazenadas em 3 temperaturas diferentes: refrigerao
(4C 3C), ambiente (25C 2C) e em estufa a 37 3C. As anlises foram
realizadas imediatamente aps o preparo e nos tempos: 24h, 48h, 72h e sete dias
aps o preparo. Os parmetros de estabilidade escolhidos para a anlise foram:
aspecto visual, pH, potencial zeta e determinao do tamanho das gotculas
lipdicas. Foram escolhidos dois mtodos para a determinao do tamanho das
gotculas: o espalhamento de luz dinmico (DLS ou PCS) e a microscopia ptica
(MO). O potencial zeta foi determinado atravs de microeletroforese.
O tamanho das gotculas, em todas as formulaes avaliadas, no sofreu
alterao considervel aps sete dias de armazenamento nas 3 temperaturas
estudadas, no apresentando nenhum % de gotculas maiores que 5m acima de
0,4%. O pH apresentou-se estvel, em torno de 5,5 e o potencial zeta se manteve
constante entre 30 e 40 mV. Quanto inspeo visual, as formulaes
armazenadas sob refrigerao no sofreram alterao na colorao, as formulaes
armazenadas a temperatura ambiente e em estufa comearam a sofrer alterao na
colorao aps 24 horas. A separao de fases iniciou-se aps 48h nas formulaes
armazenadas em estufa e temperatura ambiente, sendo caracterizada como
formao de camada de creme.
As formulaes apresentaram-se estveis fisico-quimicamente em relao ao
tamanho das gotculas lipdicas, homogeneidade da disperso, ao pH e variao
do potencial zeta, apesar da colorao alterada e da formao de camada de creme
que foram observadas em determinadas situaes. Todos os mtodos selecionados
para avaliar a estabilidade fsico-qumica das NPT foram adequados A microscopia
ptica foi particularmente eficaz na determinao de gotculas de tamanho
aumentado.
Abstract
Admixtures 3 in 1 of parenteral nutrition (TPN) have been considered unstable
when the lipid globules turn into lipid globules of higher diameter. This alteration have
been detected by specific techniques of measurement of particle size. The instability
of these admixtures is evident when the percentual of these lipid globules higher than
5 m exceeds 0.4% of the total lipid present.
The present study aimed to evaluate the influence of the relative composition
of trace elements and vitamins, at different temperatures of storage, on the
dimensions of the globules mainly, using physical chemical methods more recently
found in literature.
There were selected three formulations (TPN) for neonatal administration,
being the main variable the presence of trace elements and vitamins, together or
separated. The formulations where prepared in etilvinilacetate (EVA) bags, following
aseptic procedure and stored under three different temperatures: refrigeration (4C
3C), ambient (25C 2C) and under stove at 37 3C. The analyses where carried
out immediately after the preparation and at 24h, 48h, 72h and seven days after the
preparation. The parameters of stability chosen for the analysis were: visual aspect,
pH, zeta potential and the determination of the size of lipid globules. There were
selected two methods for the determination of globules size: dynamic light scattering
(DLS or PCS) and optical microscopy (OM). The zeta potential was determinated by
microeletrophoresis.
The globule size, in all the formulations measured did not suffer considerable
alteration after seven days of storage under the three temperatures studied. It did not
showed no percentage of globules higher than 5 m exceeding 0.4%. The pH
presented stable, around 5.5 and the zeta potential was maintained constant
between 30 and 40 mV. In the aspect of visual inspection, the formulations stored
at refrigeration did not present color alteration, the formulations stored at ambient
temperature and stove began to get altered in the color after 24h. Phase separation
began after 48h in the formulations stored at stove and at ambient temperatures,
being characterized as formation of cream layer.
The formulations presented physically stable in relation to lipid globules, to the
homogeneity of the dispersion, to the pH and to the variation of zeta potential,
although presenting altered color and formation of cream layer in some situations. All
methods chosen to evaluate the physicochemical stability of TPN were satisfactory.
Optical microscopy was particularly helpful in identifying larger globules.
1. Introduo
1.1Histrico
O assunto suporte nutricional, a partir da dcada de 1960, passou a ser um
assunto obrigatrio no polgono da cultura mdica mundial. A nutrio, por estar
ligada a todos os aspectos somticos do indivduo, aos distrbios do metabolismo de
qualquer ordem, s alteraes relacionadas a rgo e sistemas, manuteno do
perfil imunolgico do indivduo e resistncia ao trauma e infeco, ocupa um
espao importante na prtica clnica atual (WAITZBERG, 1998; ASPEN, 1998;
ASPEN, 2002).
Os primrdios da terapia nutricional parenteral (TNP) datam de mais de 350 anos
atrs, quando Willian Harvey, em 1628, descobriu a circulao sangnea,
constituindo a base para o uso de medicamentos por via intravenosa (IV). Passadas
algumas dcadas, em 1665, Sir Christopher Wren publicou estudos sobre infuso IV
de vinho e opiceos em ces. Em seus estudos, ele notou que o lcool recebido por
esta via exercia o mesmo efeito inebriante que o ingerido oralmente por humanos
(HARVEY, 1628; WRETLING, 1993; WAITZBERG, 1998; VINNARS & WILMORE,
2003). Um outro pioneiro, William Courten, infundiu em 1712, leo de oliva em um
co, em dose de aproximadamente 1 g/Kg de peso. O cachorro morreu com
sintomas semelhantes aos da sndrome respiratria aguda, causada na maioria das
vezes por embolia pulmonar gordurosa (COURTEN, 1712).
Ainda seguindo os anseios de nutrir por via intravenosa pacientes que
estariam impedidos de serem nutridos pelas vias fisiolgicas, em 1832, Latta, um
mdico escocs, foi o primeiro a infundir gua e sais em um paciente com clera, o
qual se recuperou e sobreviveu (LATTA, 1831).
O incio da nutrio clnica contempornea talvez melhor identificado como
a descoberta da nutrio parenteral na Universidade da Pensilvnia, em 1968, por
Stanley Dudrick que demonstrou que filhotes de ces da raa Beagle, sob nutrio
parenteral total e exclusiva cresceram de maneira igual a seus controles ingerindo
rao canina. Dudrick foi um dos maiores colaboradores para o desenvolvimento da
nutrio parenteral moderna (DUDRICK et al., 1968; BUCHANAN et al., 1995;
WAITZBERG, 1998; VINNARS & WILMORE, 2003).
A terapia nutricional inclui avaliao do estado nutricional, administrao
parcial ou total de nutrientes por via intravenosa (nutrio parenteral total NPT) e
administrao de dietas lquidas de formulaes conhecidas, por via oral ou por
sondas ou ostomias posicionadas no trato gastrointestinal (nutrio enteral)
(WAITZBERG, 1998; ASPEN, 2002; THE MERCK MANUAL, 2003). A terapia
nutricional constitui uma realidade prtica, universalmente empregada e aceita como
mtodo teraputico rotineiro, consagrado e til. Sua evoluo modificou
significativamente a evoluo e o prognstico de inmeras molstias, contribuindo
para a diminuio do ndice de morbi-mortalidade de muitas delas (ROSE et al.,
1993; WAITZBERG, 2000; VINNARS & WILMORE, 2003).
Em neonatos, especialmente prematuros de muito baixo peso, incapazes de
tolerar alimentao materna ou a nutrio enteral, a nutrio parenteral (NPT) o
nico mtodo de se prover energia e substratos a fim de dar continuidade ao
crescimento e desenvolvimento, promover processos de cura e de se administrar os
nutrientes de forma cada vez mais segura e eficaz (McINTOSH et al., 1990;
MARIAN, 1993; ROSE et al., 1993; ASPEN, 2002).
Tecnicamente, a nutrio parenteral pode ser definida como soluo ou
emulso, composta basicamente de carboidratos, aminocidos, lipdios, vitaminas e
minerais, estril e apirognica, acondicionada em recipiente apropriado e inerte,
destinada administrao intravenosa em pacientes que no podem se alimentar,
rejeitam alimentar-se ou no podem ingerir alimentos em quantidade adequada, seja
em regime hospitalar, ambulatorial ou domiciliar, visando a sntese ou manuteno
de tecidos, rgos ou sistemas. Em 2001, Sforzini definiu nutrio parenteral como
emulses lipdicas complexas leo / gua (O/A), que requerem absoluta esterilidade,
estabilidade e ausncia de precipitados. Segundo a Farmacopia Americana em sua
ltima edio, nutries parenterais so consideradas preparaes farmacuticas
estreis de mdio risco. (ASPEN, 1998; BRASIL, 1998; SFORZINI, 2001; USP 28,
2005).
No Brasil, a Portaria 272 publicada em 08 de abril de 1998 regulamenta a
prtica da terapia nutricional parenteral neste pas. Ela atribui ao profissional
farmacutico, dentre outras diversas atribuies, a avaliao da prescrio mdica
de nutrio parenteral quanto a sua adequao, concentrao e compatibilidade
fsico-qumica dos seus componentes e dosagem de administrao e a utilizao de
tcnicas preestabelecidas de preparao da nutrio parenteral que assegurem:
compatibilidade fsico-qumica, esterilidade, apirogenicidade e ausncia de
partculas, com base em critrios rgidos de controle de qualidade (BRASIL, 1998).
Segundo Waitzberg (1998), a nutrio parenteral total pode ser classificada
como:
- Nutrio parenteral central: administrada por meio de uma veia de grande
dimetro, geralmente subclvia ou jugular interna, que chega diretamente
ao corao;
- Nutrio parenteral perifrica: administrada atravs de uma veia de menor
dimetro, geralmente na mo ou no antebrao.
Os critrios de eleio para uma das vias so, basicamente, a facilidade de se
conseguir o acesso venoso desejado e a osmolaridade da formulao. Desta forma,
a osmolaridade da soluo/emulso de NPT de fundamental importncia;
solues/emulses com elevada osmolaridade podem romper as veias de pequeno
calibre, levando necrose das mesmas. As solues de osmolaridade muito
elevada, acima de 3000 mOsm/L, levam a choque hiperosmolar, seguido de morte.
As osmolaridades de todas as formulaes de NPT devem ser medidas
experimentalmente ou atravs de clculo terico e devem ser informadas no rtulo
de cada formulao.
Em pacientes peditricos, a soluo ou emulso final de NPT no deve
exceder duas vezes a osmolaridade normal do soro, ou seja, aproximadamente 718
mOsm/L de H2O (THE MERCK MANUAL, 1997; BBRAUN, 2005)
1.2Composio da nutrio parenteral total (NPT)
Visto que a nutrio parenteral deve ser administrada a um indivduo, quando
este no pode ser alimentado por outra via, ela dever conter nutrientes que
provenham, no mnimo, os requerimentos normais para cada indivduo, seja ele um
paciente adulto ou peditrico.
Em janeiro de 2002, o Journal of Parenteral and Enteral Nutrition publicou uma
recomendao tcnica elaborada pela A.S.P.E.N. American Society for Parenteral
and Enteral Nutrition delineando os requerimentos normais para pacientes adultos
e peditricos sob suporte nutricional (ASPEN, 2002):
O requerimento de nutrientes para um grupo de pacientes incapazes de ingerir substratos adequados atravs da rota normal a partir dos alimentos, e necessitando de Suporte Nutricional Especializado (SNS), no difere daquele consumido atravs de uma dieta usual. Entretanto, o SNS raramente dado a indivduos normais, e a dose dos requerimentos necessrio pode diferir de acordo com a rota de administrao e a formulao provida considerando aspectos de biodisponibilidade, mecanismos regulatrios fisiolgicos, e caractersticas fsico-qumicas dos produtos de enteral ou parenteral. Os requerimentos nutricionais para pacientes que necessitam de SNS devem ser baseados nos resultados de uma avaliao nutricional formal individualizada. O requerimento de cada nutriente pode variar de acordo como o estado nutricional, doena, funcionamento dos rgos, condio metablica, uso de medicamentos, e durao do suporte nutricional. Os requerimentos so baseados nas informaes disponveis.
As consideraes para pacientes peditricos so semelhantes s de adultos.
Os requerimentos para SNS podem ser razoavelmente baseados em Dietary
Reference Intakes (DRIs) do Food and Nutritional Board e nas recomendaes da
Academia Americana de Pediatria (AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS, 1983).
A recomendao tcnica para o uso de nutrio parenteral e enteral em
pacientes adultos e peditricos da ASPEN, publicada em 2002 determina os
seguintes requerimentos:
1.2.1 Requerimentos para pacientes peditricos:
As necessidades e reservas energticas na infncia so bastante singulares e
tm sido revisadas por diversos autores (RIGO, et al., 1987; McINTOSH, et al.,
1990; ROSE et al., 1993; MARIAN, 1993; ASPEN, 2002).
Para uma criana, a energia tanto necessria para a manuteno do seu
metabolismo, como para seu crescimento. As estimativas energticas de neonatos a
adolescentes esto mostradas na Tabela 1.
As necessidades energticas em crianas devem ser estimadas atravs de
frmulas padronizadas ou de normogramas e ajustadas de acordo com o curso
clnico de cada criana. Os requerimentos tambm iro variar com a rota de
administrao do SNS (ASPEN, 2002).
Tabela 1. Necessidades energticas estimadas em pediatria
IDADE
(anos)
KILOCALORIAS
(Kcal/Kg de peso corporal)
0-1 90-1201-7 60-75
7-12 60-7512-18 30-60> 18 25-30
ASPEN, 2002
A recomendao para fluidos de 1 mL/Kcal/24horas ou 100 mL/100Kcal.
Ajustes devem ser feitos em situaes patolgicas (febre, estresse metablico, etc.).
As recomendaes para eletrlitos so de 3 mEq/Kg/dia de sdio, 2 mEq/Kg/dia de
potssio, 5 mEq/Kg/dia de cloreto, 1-2 mmol/Kg/dia de fsforo e 0,3-0,5 mEq/Kg/dia
de magnsio; as recomendaes de clcio so bastante significativas em pediatria e
variam com a idade, conforme indicado na Tabela 2.
Tabela 2. Recomendaes para o aporte de clcioIDADE RECOMENDAO
0 a 6 meses 210mg/dia6 meses a 1 ano 270mg/dia
1 a 3 anos 500mg/dia4 a 8 anos 800mg/dia9 a 18 anos 1300mg/dia
American Academy of Pediatrics, 1981; Green et al., 1988.
Os requerimentos proticos desde neonatos a crianas maiores
(adolescentes) variam conforme a idade e esto relacionados na Tabela 3. Deve-se
lembrar que necessrio fornecer um suprimento energtico adequado para que a
protena fornecida seja corretamente utilizada pelo organismo. O aporte protico em
NPT oferecido sob a forma de solues de aminocidos.
Tabela 3: Requerimentos estimados de protenas para pacientes peditricos saudveis
IDADE REQUERIMENTO (g/ Kg/dia)
Prematuros 3,0 a 4,0A termo 2,0 a 3,01 a 10 anos 1,0 a 1,2Adolescentes Meninos Meninas
0,9
0,8Paciente crtico criana/adolescente
1,5
ASPEN, 2002
Em relao aos carboidratos, deve-se lembrar que eles so os maiores
componentes tanto da nutrio enteral, como da nutrio parenteral. Sabe-se que
nosso organismo capaz de formar acares tanto a partir de lipdios, como a partir
dos aminocidos; no se pode estabelecer um requerimento essencial de
carboidratos dirio. A prtica sugere que o fornecimento de carboidratos deve
compreender 40% a 50% da ingesto calrica de bebs e crianas. Para neonatos,
o aporte de carboidratos na nutrio parenteral deve-se iniciar em aproximadamente
6 a 8 mg/Kg/minuto de glicose e avanar, conforme tolerncia, at um objetivo de 10
a 14 mg/Kg/minuto. A administrao de carboidratos deve ser estreitamente
monitorizada e ajustada em neonatos e crianas para evitar hiperglicemia (ASPEN,
1998).
O fornecimento de lipdios bastante controverso. Em termos gerais, pode-se
dizer que em bebs nascidos a termo e at um ano de idade, a quantidade de
gordura fornecida deve ser irrestrita. Entre um e dois anos, a quantidade de gordura
deve ser muito pouco limitada ou continuar sem restries. A partir da devem ser
iniciadas as restries lipdicas, objetivando uma meta de menos de 30% do
fornecimento energtico total sob a forma de lipdios, sendo que estes 30% devem
ser compostos de menos de 10% de gordura saturada. Em relao ao suprimento
por nutrio parenteral, a emulso lipdica intravenosa deve ser administrada aps
24 horas de vida, at uma taxa mxima de 3 g/Kg/dia.
O requerimento de micronutrientes calculado de forma semelhante aos
adultos, dividido em vitaminas e elementos-trao. Estes requerimentos esto
resumidos nas Tabelas 4 e 5.
Tabela 4. Requerimentos dirios de elementos-traos para pacientes peditricos
Elemento-trao ParenteralCromo 0,2 g/KgCobre 20 g/KgIodo 1 g/KgFerro No estabelecidoMangans 1 g/KgZinco 300 g/Kg (para
neonatos a termo)Green et al., 1998
Tabela 5. Requerimentos dirios de vitaminas para pacientes peditricos
Vitamina Enteral ParenteralTiamina 0.3-0.4 mg 1.2 mgRiboflavina 0.4-0.5 mg 1.4 mgNiacina 5-6 mg (equivalente em niacina) 17 mgcido flico 25-35 g 140 gcido pantotnico 2-3 mg 5 mgVitamina B 6 0.3-0.6 mg 1 mgVitamina B12 0.3-0.5 g 1 gBiotina 10-15 g 20 gcido ascrbico 30-35 mg 80 mg
Vitamina A 375 g
(equivalente retinol)
700 g
(equivalente retinol)Vitamina D 7.5-10 g
(como colecalciferol)
10 g
Vitamina E 3-4 mg 7 mgVitamina K 5-10 g 200 gCarnitina No h RDA 2-10 mg/Kgc
AMA Nutrition Advisory Group, 1979; Green et al., 1988
A adio rotineira de zinco recomendada para evitar deficincia (Green, et
al., 1988).
1.2.2. Composio das solues de aminocidos para pediatria
As solues de aminocidos (aas) para pediatria so compostas tanto dos
aas essenciais como dos no-essenciais e consistem a base da diferena de
composio das NPTs formuladas para pacientes adultos e peditricos. A
composio dessas solues est baseada no fornecimento de aminocidos pelo
cordo umbilical. Elas tm sido preparadas pela indstria farmacutica a partir de L-
aas cristalinos sintticos contendo maiores concentraes de tirosina, histidina e
taurina, considerados essenciais para neonatos. A cistena tem sido considerada
essencial para neonatos prematuros e adicionada s solues peditricas sob a
forma de cloridrato de cistena, que possui carter cido. Conseqentemente, as
formulaes de aminocidos peditricos so mais cidas que as de adultos (RIGO
et al., 1987; McINTOSH et al., 1990).
De todas solues adicionadas s formulaes de NPT, somente as solues
de aminocidos possuem um poder tamponante adequado e determinante para o pH
da soluo/emulso final (McINTOSH et al., 1990; MARIAN, 1993; DRISCOLL et al.,
2003).
1.3. Indicaes de Nutrio Parenteral
A principal indicao para a NPT a oferta das necessidades nutricionais e
metablicas para pacientes que no podem se alimentar adequadamente por via
oral ou enteral (ASPEN, 1993).
A NPT pode ser necessria em pacientes com digesto ou absoro
inadequados ou quando o acesso ao trato gastrointestinal (TGI) ou a tolerncia
alimentao no puderem ser alcanados. Segundo o ASPEN (1993), nas seguintes
condies o uso da NPT pode estar indicado:
TGI no funcionante;
Incapacidade de utilizao do TGI;
Obstruo intestinal completa;
Peritonite;
Vmito intratvel;
Diarria grave de origem no intestino delgado;
leo intestinal grave;
Fstula entero-cutnea de alto dbito (a menos que seja possvel a
alimentao atravs do TGI distal fstula);
Sndrome do intestino curto;
M absoro grave.
Alm das condies acima citadas, a NPT tambm apropriada para
pacientes que necessitam de longo perodo de repouso intestinal; neste ponto
podem ser considerados os pacientes neonatos.
Ainda cabe dizer, que de acordo com a ASPEN (1993), o SNS deve ter
indicao considerada nos seguintes casos:
Cncer;
SIDA;
Insuficincia heptica
Insuficincia renal;
Insuficincia respiratria;
Pseudo-obstruo intestinal;
Pacientes crticos;
Pr-operatrio (quando se espera um longo perodo de jejum no ps
operatrio);
Doenas neurolgicas;
No idoso.
Em pediatria, a nutrio parenteral est indicada em seguintes casos,
segundo Marian (1993):
Desordens do TGI: leo meconeal, Doena de Hirschprung,
Gastroschisis, anomalias intestinais e atresia, diarria intratvel,
sndrome do intestino curto, idiopatia intestinal pseudo-obstrutiva
crnica;
Hipermetabolismo;
Malignidade / transplante de medula ssea;
Doena inflamatria intestinal;
Fstulas gastrointestinais.
A NPT est contra-indicada para pacientes que podem consumir e absorver
adequadamente nutrientes por via oral ou enteral, quando uma meta clara para a
NPT no puder ser estabelecida, ou para prolongar a vida em doena terminal
(MAROULIS & KALFARENTZOS, 2000; ASPEN, 2002).
A NPT deve ser uma terapia benfica para o paciente e deve-se ter o bom
senso de perceber quando ela realmente est cumprindo seu papel teraputico tanto
no aspecto metablico, quanto em relao inocuidade farmacutica, ou quando ela
pode estar sendo, mais que benfica, uma complicadora para a condio patolgica
do paciente (DRISCOLL et al., 1986; DRISCOLL & BLACKBURN, 1990; FDA, 1994;
FDA, 2004).
1.4. Tipos de nutrio parenteral conforme a via de administrao
1.4.1 Nutrio parenteral central
A nutrio parenteral central consiste na administrao das solues nutritivas
centrais por meio de uma veia de grande calibre, geralmente a subclvia ou jugular
interna, onde o fluxo suficiente para diluir as solues hiperosmolares.
Em pacientes adultos, recomenda-se utilizar a via central atravs da veia
subclvia, sempre que for possvel sua cateterizao, pois as misturas nutritivas,
nestes casos, podem chegar a uma osmolaridade de at 3000 mOsm/L.
Em pediatria, a via de acesso venoso central ser utlizada somente quando
estiverem sido esgotadas as possibilidades da via perifrica; ainda assim
recomenda-se que a mistura nutritiva no ultrapasse a osmolaridade de 1200
mOsm/L (WAITZBERG, 2000).
1.4.2 Nutrio parenteral perifrica
A nutrio parenteral perifrica consiste na administrao das misturas
nutritivas parenterais por meio de uma veia de menor calibre, geralmente na mo ou
no antebrao. Esta via pode ser utilizada somente quando a osmolaridade da
soluo for inferior a 800 mOsm/L (WAITZBERG, 2000).
1.5. Tipos de nutrio parenteral conforme a composio
De acordo com a composio pode-se dividir a NPT em dois grupos
majoritrios (ASPEN, 1998):
- Nutrio parenteral sem lipdio ou mistura 2 em 1;
- Nutrio parenteral total ou mistura 3 em 1.
1.5.1 Misturas 2 em 1
Estas consistem de misturas de nutrientes contendo carboidratos,
aminocidos, e eletrlitos, podendo ou no conter vitaminas e oligoelementos. So
portanto solues transparentes, podendo ou no ter colorao de acordo com a
adio ou no de complexos vitamnicos (ASPEN, 1998).
1.5.2 Misturas 3 em 1
Consistem da mistura 2 em 1 acrescida de lipdio como fonte de energia no
protica, alm da glicose. Esta composio comeou a ser utilizada a partir de 1972,
mesmo sem a recomendao da indstria farmacutica, obtendo-se resultados
satisfatrios com a administrao em pacientes (SOLASSOL & JOYEUX, 1976).
Para se evitar a deficincia de cidos graxos essenciais, tradicionalmente, a
emulso lipdica era infundida de 1 a 2 vezes por semana, separada dos outros
nutrientes devido a sua instabilidade fsico-qumica (ASPEN, 1993).
A grande vantagem da administrao das misturas 3 em 1 so a preveno
da carncia de cidos graxos essenciais, a preveno da hiperglicemia, j que as
calorias no proticas esto sendo fornecidas de outra forma, que no somente
pelos carboidratos, e a preveno de contaminao, visto que h uma menor
manipulao na linha de infuso, j que todos os nutrientes esto sendo
administrados juntos. Alm disso, visto que 1 g de lipdio para NPT fornece em torno
de 10 Kcal e 1 g de glicose injetvel fornece aproximadamente 3,4 Kcal, o lipdio
diminuir consideravelmente a quantidade de glicose necessria a ser adicionada.
Conseqentemente, a osmolaridade da emulso final ficar reduzida. No entanto,
segundo recomendao da ASPEN (1998), as misturas 3 em 1 somente devem ser
utilizadas quando sua estabilidade estiver estabelecida (CARPENTIER, 1989;
DRISCOLL, 1995; ASPEN, 1998; DRISCOLL, 2003).
1.6. Tecnologia das emulses
A palavra emulso deriva do verbo latino emulgeo, que significa mungir,
aplicando-se de um modo geral, a todas as preparaes de aspecto leitoso com as
caractersticas de um sistema disperso de duas fases lquidas (PRISTA et al., 1995).
Uma emulso um sistema heterogneo, constitudo por pelo menos um
lquido imiscvel, intimamente disperso num outro lquido sob a forma de
pequenssimas gotculas ou glbulos, cujo dimetro, em geral, excede 0,1 m. Estes
sistemas so instveis, podendo ter sua estabilidade aumentada por certas
substncias, como agentes emulsificantes ou tensoativos, por exemplo (PRISTA et
al., 1995).
Nas ltimas dcadas, tem-se proposto a administrao por via parenteral de
leos alimentares sob forma de emulso do tipo O/A (CARPENTIER, 1989; PRISTA
et al., 1995; DRISCOLL, 1995; CHAN et al., 1998; FRST & KUHN, 2000; VINNARS
& WILMORE, 2003).
1.6.1. Agentes emulsificantes e equilbrio hidrfilo-lipfilo (EHL)
O conceito de EHL, preconizado por Griffin, baseia-se no conhecimento de
que todas as substncias tensoativas so constitudas por uma parte hidrossolvel e
outra lipossolvel. O sistema de Griffin traduz as propriedades hidrfilas e lipfilas
dos tensoativos em termos de uma escala numrica, segundo a qual so atribudos
a estas substncias, valores de EHL que vo de 1 a 50; quanto maior na escala
mais hidroflica a substncia (PRISTA et al., 1995).
A lecitina do ovo o agente emulsificante das emulses lipdicas utilizadas
em NPT. Seu EHL 8,0 e o leo de soja exige um EHL de 6,0 para ser
emulsionado. A disperso resulta numa emulso de aspecto leitoso e estvel, com
prazo de validade fornecido pela indstria de 48 meses. A lecitina o nico
tensoativo fisiolgico, j que os tensoativos so hemolticos por natureza, pois
baixam a tenso superficial, da seu nome (KIRK & OTHMER, 1981; DRISCOLL,
1995).
1.6.2. Estabilidade das emulses
A estabilidade de uma emulso est relacionada, sobretudo, viscosidade
da fase externa, enquanto esta ltima atua sobre as partculas da fase dispersa,
dificultando o movimento de origem trmica e retardando o afloramento superfcie
ou sedimentao. Este fenmeno explicado pela lei de Stokes, que diz respeito ao
movimento de partculas esfricas em suspenso, obedecendo a Equao 1,
descrita abaixo (EISENBERG & CROTHERS, 1979; PRISTA et al., 1995):
V= g d2 (d - c) / 18 (Equao 1)
Onde: V = velocidade de separao, cm/s;g = constante de acelerao gravitacional, 981 cm/s2;d = dimetro das partculas esfricas, cm; = viscosidade da fase contnua, p;d = densidade da fase dispersa;c = densidade da fase contnua.
Com exceo das alteraes provocadas por microorganismos, as alteraes
na estabilidade das emulses esto compreendidas em trs fases:
- Floculao ou agregao e formao de creme;
- Coalescncia e separao de fases (breaking);
- Alteraes qumicas diversas.
Na agregao de gotculas, as partculas aparecem quase inalteradas. Esta
fase reversvel aps lenta agitao. A grande problemtica que a agregao
geralmente acompanhada por relativamente rpida coalescncia, seguida da
separao das fases da emulso (Figura 1). No caso das emulses lipdicas usadas
em NPT, os fosfolipdios de ovo conferem um carter estvel de aproximadamente
dois anos, o que estabelece seu prazo de validade. Os resduos de cidos graxos
presentes na lecitina formam a poro hidrofbica, enquanto os steres fosfatados
constituem a poro hidroflica. A poro hidrofbica se orienta para a fase oleosa e
a hidroflica para a fase aquosa. Isto resulta num filme molecular compacto que
adsorve a interface leo/gua, produzindo uma barreira mecnica coalescncia ou
separao de fases. Alm disso, as ionizaes dos grupamentos fosfato em gua
conferem uma estabilidade qumica emulso, constituindo uma segunda barreira.
No entanto, quando cargas positivas povoam a fase aquosa, esta barreira pode ser
rompida (PRISTA et al., 1995; DRISCOL, 1995; MENDONA, 1998; USP 28, 2005).
A estabilidade das emulses lipdicas pode estar comprometida por fatores,
como substncias qumicas presentes em soluo, principalmente ctions,
temperatura de acondicionamento e pH (GRZEGORZEWSKA & CZARNECKI, 1992;
DEITEL, 1995; ALLWOOD & KEARNEY, 1998; ALLWOOD, 2002; DRISCOLL,
2005).
Figura 1. Fases de instabilidade da emulso lipdica (adaptado de KFOURI, 1988)
1.6.3. Emulses lipdicas em NPT
Os mesmos mecanismos gerais de instabilidade de emulses podem ser
aplicados s emulses lipdicas (EL) para uso parenteral. A mistura da EL com os
demais componentes da mistura de NPT pode acelerar o processo de instabilidade
da emulso inicial de anos para dias, dependendo da composio do produto final
(DRISCOLL, 1995).
Vrios so os fatores que podem afetar a estabilidade das formulaes para
NPT, dentre eles podem-se citar as concentraes relativas dos macronutrientes e
as concentraes de micronutrientes, uma vez que o emulsificante apresenta carter
final aninico, qualquer substncia catinica poder, teoricamente, neutralizar a
carga negativa do tensoativo e desestabilizar a emulso final (DRISCOLL, 1995;
ALLWOOD & KEARNEY, 1998).
As emulses lipdicas usadas em NPT so emulses estreis leo/gua, onde
a fase oleosa consiste basicamente em leo de soja (triglicerideos de cadeia longa
-TCL). So utilizadas para se prover cidos graxos essenciais, linoleico e linolnico,
dispersos com o auxlio de um emulsificante lecitina de ovo - em gua para
injetveis. Estas emulses so encontradas nas concentraes de 10% (0,10 g/mL),
20% (0,20 g/mL) ou 30% (0,3 g/mL) p/v de leo no veculo. O veculo contm 2,25%
a 2,5% p/v de glicerina e 0,6% a 1,8% p/v de fosfolipdios de ovo em gua para
injetveis. Como j foi mencionado, o principal leo utilizado o leo de soja,
podendo este estar alternativamente misturado com outros leos, como o de oliva e
o de peixe que contm mega-3 e ainda com triglicerdeos de cadeia mdia (TCM).
Estas emulses no contm agentes antimicrobianos, sendo esterilizadas
terminalmente (USP PHARM FORUM, 2004). O dimetro das gotculas destas
emulses deve estar entre 0,4 e 1 m, mimetizando o tamanho dos quilomcrons
(SFORZINI et al., 2001). Deve-se lembrar que glbulos de dimetro entre 4 e 9 m
na circulao podem causar hipotenso, acidose e embolia pulmonar, culminando
em morte (GUYTON, 1991; DEITEL, 1995). Emulses lipdicas intravenosas
mostram-se farmaceuticamente instveis quando o percentual de glbulos de
gordura maiores que 5 m, excede 0,4% do total de lipdios presentes (DRISCOLL
et al., 1995, 1996, 2000, 2005; USP PHARM FORUM, 2004).
1.7. Estabilidade das misturas totais de nutrientes
A estabilidade das formulaes de NPT est principalmente relacionada
degradao dos componentes nutritivos ao longo do tempo. Uma degradao bem
conhecida a reao de Maillard, que envolve a reao de acares redutores por
certos aas, na presena de gua, ocorrendo principalmente com aas que
apresentam carter bsico, como a lisina, L-arginina e L-histidina. Os aas bsicos
so mais susceptveis a esta reao, pois apresentam um tomo de nitrognio de
carter relativamente bsico em sua cadeia lateral. Esta reao facilitada por
temperaturas elevadas e se caracteriza pelo escurecimento da NPT (FENNEMA,
1993; ASPEN, 1998). Sabe-se que a composio da nutrio parenteral acelera o
processo de degradao fsico-qumica dos seus constituintes; a diversidade na
composio das misturas aumenta o risco de incompatibilidades fsico-qumicas
(DRISCOLL et al., 1995). Os complexos multivitamnicos e os lipdios so os
nutrientes que mais esto sujeitos a instabilidades (ALLWOOD & KEARNEY, 1997;
ASPEN, 1998; KEARNEY, 1998).
Um dos grandes desafios na prtica de preparo da nutrio parenteral tem
sido a determinao de sua estabilidade e compatibilidade, almejando-se um maior
prazo de validade, bem como formulaes seguras (FDA, 1994; ASPEN, 1998 e
2002).
Na dcada de 80, quando se iniciou a prtica de se adicionar emulses
lipdicas, como uma alternativa de fonte calrica no-protica, em sistemas
complexos para NPT, iniciou-se o questionamento quanto estabilidade desta
emulso dentro de um sistema contendo aminocidos, glicose, eletrlitos e outros
nutrientes, tais como vitaminas e oligoelementos. Com base nestes
questionamentos, em 1985, Buchanan e colaboradores propuseram um estudo de
segurana clnica com vinte e cinco pacientes que receberam mistura nutritiva
intravenosa complexa com composio definida, demonstrando que no houve
alteraes clnicas adversas ou parmetros laboratoriais anormais nos pacientes
que receberam tais formulaes. Quanto estabilidade fsica, o mesmo estudo
demonstrou que a mistura era estvel e segura e, embora a avaliao da
estabilidade tenha consistido apenas em exame visual simples, no foram
observados sinais de precipitao, floculao e nem separao de fases da emulso
(BUCHANAN et al., 1995).
No Brasil, em 1992, Tannuri e colaboradores, realizaram um estudo de
estabilidade de longa durao de emulses lipdicas em formulaes para nutrio
parenteral. Tal estudo demonstrou que estas misturas podiam ser armazenadas em
frascos de vidro por pelo menos quatro semanas antes do uso clnico. Contudo, o
estudo foi realizado somente em garrafas de vidro e no em bolsas plsticas,
atualmente recomendadas para acondicionamento das formulaes de NPT
(TANNURI et al., 1992; ASPEN, 1998; BRASIL, 1998).
1.7.1. Estudos de determinao da estabilidade de emulses lipdicas em NPT
Em 1995, Pather e colaboradores. realizaram um estudo com o objetivo de
comparar a estabilidade de emulses, usando um mtodo de anlise de distribuio
dos glbulos lipdicos na fase interna da emulso, atravs de microscopia ptica.
Neste estudo, foram comparadas duas emulses, uma oral e outra para NPT. O
padro de distribuio do volume, caracterizando os vrios tamanhos de glbulos
pde predizer melhor a instabilidade do que a simples medida do nmero de
glbulos. O percentual de glbulos lipdicos aumentados na fase oleosa foi estimado
pelos autores do trabalho, atravs de um software desenvolvido por eles. O estudo
concluiu que a tcnica de estimar a distribuio dos diferentes tamanhos de glbulos
da fase interna muito mais sensvel que a simples determinao do tamanho e
contagem das gotculas (PATHER, et al., 1995).
Tambm em 1995, Driscoll descreveu de forma clara e objetiva a teoria e a
prtica de preparo e o uso clnico de misturas totais de nutrientes para uso
parenteral. Em suas observaes, foram delineadas as variveis fsico-qumicas
importantes, que influenciavam a estabilidade das emulses para nutries
parenterais correlacionadas prtica clnica. Esta publicao denota a importncia e
o cuidado extremo numa interveno nutricional. O autor afirma que para se
implementar terapia de nutrio parenteral (TNP) na prtica clnica, com segurana
e sucesso teraputico, faz-se necessrio um ntimo conhecimento das
conseqncias das transformaes fsicas sofridas por estas misturas. Ele lembra
que, como toda forma farmacutica em emulso, as misturas totais de nutrientes so
termodinamicamente instveis; apesar da presena de um agente emulsificante
eficaz, as foras opostas entre gua e leo so constantes. Nesse caso, o estvel
seria a completa separao de fases entre dois lquidos imiscveis. Como resultado
desses estresses, a maioria das emulses farmacuticas possui tempo de prateleira
curto, quando comparadas a outras formas farmacuticas. Driscoll relembra e
enumera os vrios fatores que podem estar influenciando a estabilidade de tais
misturas, dentre os quais cita a concentrao dos macronutrientes (aminocidos,
glicose e emulso lipdica), o pH e a presena dos micronutrientes (elementos-traos
e vitaminas). Pontua, portanto, que a estabilidade e a compatibilidade das misturas
de NPT devem ser trabalhadas em dois pontos crticos. O primeiro, durante seu
preparo, garantindo que a seqncia de preparo est otimizada; o segundo,
mantendo a integridade fsica do produto final (DRISCOLL, 1995).
Ainda em 1995, em outro artigo, Driscoll e colaboradores estudaram o efeito
de alguns fatores independentes na estabilidade de emulses nutricionais
intravenosas. A avaliao da estabilidade incluiu a anlise do tamanho de gotculas,
a determinao do pH e a inspeo visual. A anlise do tamanho das gotculas foi
realizada por extino de luz e por um mtodo de espalhamento de luz dinmico. As
anlises de tamanho de gotculas e a inspeo visual foram realizadas em 0, 6, 12,
24 e 30 horas. A anlise de regresso mltipla revelou que somente as
concentraes de ctions trivalentes (presentes nas solues de oligoelementos),
afetaram a estabilidade das emulses, levando aproximadamente 60% de
aumento no tamanho das gotculas lipdicas. As outras variaes e o pH no
revelaram instabilidade nas emulses estudadas. Essa constante preocupao levou
o mesmo Driscoll, em 1997, a desenvolver um estudo propondo a quantificao do
risco envolvendo estabilidade e segurana de misturas totais de nutrientes. As
emulses lipdicas intravenosas foram desenvolvidas para que as gotculas lipdicas
dispersas tenham um dimetro mdio de 0,25 a 0,5 m; este tamanho se aproxima
ao dos quilomcrons endgenos. O autor prope uma equao para estimar a
quantidade de gotculas dispersas em 1 mL de emulso lipdica, levando em
considerao a mdia de tamanho das gotculas, a concentrao da emulso, a
densidade do leo de soja e o volume da esfera (DRISCOLL et al., 1995;
DRISCOLL, 1997).
1.8. Preparo de formulaes de nutrio parenteral total
O preparo da nutrio parenteral faz parte da prtica farmacutica de
injetveis. Entretanto, assim como a profisso farmacutica, os procedimentos de
preparo variam de acordo com a nao e com a experincia de fabricantes, rgos
reguladores e dos profissionais envolvidos na rea. provvel que esta falta de
uniformidade tenha, no passado, ocasionado srios erros, os quais levaram os
profissionais envolvidos com esta terapia a entrarem num consenso e estabelecer
regras bsicas de preparo. Desta forma, para se garantir a qualidade final das
formulaes para nutrio parenteral, deve-se seguir protocolos de garantia de
qualidade validados (ASPEN, 1998; USP 28, 2005). Hoje, no Brasil, o preparo de
formulaes para nutrio parenteral segue as legislaes vigentes no pas, bem
como as recomendaes da Farmacopia Americana (USP) e da Sociedade
Americana de Nutrio Parenteral e Enteral ASPEN).
1.8.1 Aspectos farmacuticos relacionados ao preparo e administrao de
formulaes de NPT
Sendo a nutrio parenteral uma formulao injetvel, como tal, deve
obedecer s exigncias para medicamentos injetveis (USP 28, 2005).
A falta de uniformidade no preparo de injetveis entre as naes, combinada
a mudanas na tecnologia de preparo, levou, no passado, a srios erros de
medicao e, portanto, a recomendaes para o desenvolvimento de guias prticos
de preparo de NPT. Em 1990 e 1991, foram publicados, nos Estados Unidos, alguns
erros graves de medicao, desafiando a profisso farmacutica a rever as polticas
e procedimentos para o preparo de estreis (FDA, 1994; BUCHANAN et al., 1995).
Quatro casos publicados envolviam a mistura de ingredientes de forma errada. Em
um desses casos, trs bebs prematuros morreram porque um tcnico de farmcia
cujo trabalho havia sido conferido por um farmacutico acidentalmente substituiu
uma preparao injetvel de cloreto de potssio por uma soluo de heparina,
glicose e gua. Em 1994, tambm nos Estados Unidos, dois pacientes morreram e
dois outros sofreram de angstia respiratria aps receberem uma mistura total de
nutrientes para NPT incorretamente preparada. A mistura continha aminocidos,
carboidratos e lipdios, assim como clcio, fosfato e outros nutrientes.
Aparentemente, houve precipitao de fosfato de clcio, aps a mistura ter sido
preparada por um misturador automtico. As autpsias dos pacientes revelaram
embolia pulmonar microvascular difusa, com presena de fosfato de clcio nos
alvolos pulmonares dos pacientes. Em resposta a estas mortes, em 1994 o FDA
(Food and Drug Administration), enviou uma carta denominada FDA Safety Alert,
alertando os farmacuticos de hospitais norte-americanos, equipes de suporte
nutricional, mdicos e outros profissionais de sade. Esta carta recomendava sete
formas de se prevenir e detectar precipitados de fosfato de clcio em NPT.
Paralelamente s publicaes do FDA, trs organizaes farmacuticas tm, desde
ento, determinando procedimentos mnimos para o preparo de estreis. So elas:
National Association of Boards of Pharmacy (NABP); American Society of Health-
System Pharmacists (ASHP); United States Pharmacopeia (USP) (FDA, 1994;
BUCHANAN et al., 1995; McKINNON, 1996; ASPEN, 1997). Em relao ao clcio e
ao fsforo, hoje em dia, dispomos de solues de clcio e fsforo orgnicos, o
gluconato de clcio e o glicerofosfato de sdio, respectivamente, permitindo que
estes dois eletrlitos sejam adicionados concomitantemente s preparaes de NPT,
em grandes quantidades, sem que haja problemas de precipitao (ALWOOD &
KEARNEY, 1998). Alm disso, o FDA (1994) e a ASPEN (1997) recomendam que a
infuso de formulaes de NPT sejam feitas atravs de equipos apropriados
acoplados a filtros de linha de 0,22 m para formulaes 2 em 1 e de 1,22 m para
formulaes contendo emulses lipdicas (2 em 1). No entanto, o uso de filtros no
consiste de obrigatoriedade no Brasil para a prtica de NPT, alm onerar por demais
o custo desta terapia (BRASIL, 1998).
Entretanto, uma segunda problemtica teve que ser enfrentada: a adio de
oligoelementos e vitaminas na mesma bolsa. Hoje, estes nutrientes so adicionados
separadamente, sendo, portanto, fornecidos aos pacientes em dias alternados.
Sabe-se que esta no a condio ideal, j que os oligoelementos so co-fatores
das vitaminas, e logo, deveriam ser fornecidos num mesmo momento. Porm, ainda
no se sabe quais as conseqncias que mistura destes dois nutrientes numa
mesma preparao pode ter na estabilidade final da preparao. Sabe-se, por
exemplo, que o cobre, presente nas solues de oligoelementos, funciona como um
catalisador para a oxidao do ascorbato, levando a produtos de degradao, como
os cidos trenico e oxlico. A tiamina, por sua vez decomposta por agentes
oxidantes ou redutores, caso dos oligoelementos, formando o cido 4-amino-2-
metilpiramidina-5-metilsulfnico, substncia de carter fortemente cido. A maior
causa de instabilidade qumica em NPT a oxidao de vitaminas (ALLWOOD,
2002). Os produtos desta degradao so geralmente cidos, podendo ento estar
influenciando na estabilidade fsica final da emulso, com comprometimento final da
estrutura do agente emulsificante, que, como j foi dito, assume carter aninico. Na
prtica, prefere-se ainda no misturar vitaminas e oligoelementos numa mesma
preparao. Entretanto, talvez devido a uma carncia de informaes certificadoras,
no h nenhuma recomendao formal para que estes dois nutrientes no estejam
presentes na mesma preparao (KFOURI, 1988; ASPEN, 1998; ALLWOOD &
KEARNEY, 1998; ALLWOOD, 2002).
No Brasil, a prtica da TNP est regulamentada pela Portaria 272, publicada
em 8 de abril de 1998. Esta regulamentao estipula condies mnimas para
indicao, prescrio, preparo e administrao de uma nutrio parenteral,
obrigando, para o desenvolvimento de tais aes, a participao de uma equipe
multiprofissional de terapia nutricional (EMTN), constituda por enfermeiro,
farmacutico, mdico e nutricionista. Ao farmacutico, de acordo com as atribuies
do Anexo I desta portaria, compete: realizar todas as operaes inerentes ao
desenvolvimento, preparao avaliao farmacutica, manipulao, controle de
qualidade, conservao e transporte da nutrio parenteral, atendendo s Boas
Prticas de Preparao de Nutrio Parenteral (BPPNP), encontradas no Anexo II
do mesmo regulamento tcnico. Ainda cabe ressaltar que, dentre as diversas
atribuies dos profissionais farmacuticos, esto a utilizao de tcnicas pr-
estabelecidas de preparao de nutrio parenteral que assegurem: compatibilidade
fsico-qumica, esterilidade, apirogenicidade e ausncia de partculas e a
determinao de um prazo de validade para cada nutrio parenteral padronizada,
com base em critrios rgidos de controle de qualidade. Em nossa realidade atual,
para cumprir com as exigncias vigentes, no somente atendendo s
regulamentaes, como tambm Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
(ANVISA), os profissionais responsveis pela prtica de TNP devem seguir a risca
as determinaes sobre preparo farmacutico de estreis, descrito no captulo 797
da Farmacopia Americana (BRASIL, 1998; USP 28, 2005).
1.8.1.1. Controle microbiolgico em nutrio parenteral
O controle microbiolgico em NPT est baseado na garantia de qualidade do
processo de preparo. Segundo a USP 28, o preparo da nutrio parenteral deve ser
feito em ambiente classificado, sob fluxo laminar, ou seja, rea limpa, sujeita a
controles peridicos validados da contagem microbiolgica do ambiente de preparo
e do pessoal envolvido com o preparo e contagem de partculas do ambiente. Para
que se garanta que o produto final manipulado est estril, a USP 28 prope um
teste de enchimento de bolsas com meio de cultura, simulando as piores condies
de manipulao, ainda em ambiente de trabalho, sob fluxo laminar e obedecendo a
tcnica assptica de manipulao. As bolsas que receberam meio de cultura devem
ser submetidas anlise microbiolgica, devendo estar isentas de microoganismos
viveis e pirognio.
A Portaria 272 (BRASIL, 1998), exige que de cada seo de manipulao
sejam coletados 1+n + 1 , onde n = nmero de bolsas preparadas em uma seo de
manipulao, de amostras para colocao imediata em meio de cultura, seguida de
anlise imediata. Alm disso, esta portaria exige que seja coletada uma amostra
para contra-prova de cada bolsa preparada; a contra-prova deve ficar armazenada
sob refrigerao, entre 2C e 8C, durante sete dias aps seu prazo de validade.
A empresa Nutriente, onde foram preparadas as formulaes deste estudo,
entende cada preparao como uma preparao individual, fazendo a coleta de
amostra em meio de cultura padronizado, de cada formulao preparada
(NUTRIENTE MANUAL TCNICO).
1.8.1.2. Temperatura de preparo, de acondicionamento, de transporte e de
infuso de NPT
As formulaes de NPT devem ser preparadas sob temperatura controlada,
de no mximo 25C, e serem acondicionadas e transportadas entre 2C e 8C. Para
serem infundidas, as preparaes devem ser deixadas em repouso durante o tempo
necessrio para atingirem a temperatura ambiente. Embora a infuso seja feita
temperatura ambiente, no se deve esquecer que a temperatura corprea de um
indivduo normal 37C. Alm disso, um paciente que recebe NPT um paciente
grave e pode estar com a temperatura corprea elevada. Os neonatos, muitas
vezes, esto em fototerapia e isto pode elevar a temperatura ambiente (BRASIL,
1998; SFORZINI et al., 2001).
1.8.1.3. Prazo de validade de uma NPT manipulada
O prazo de validade sugerido para uma NPT manipulada, considerando que
esta consiste de uma preparao extempornea, so 48 horas (ASPEN, 1998,
BRASIL, 1998, USP 28, 2005).
Este um ponto que vem sendo amplamente discutido pelos profissionais da
rea, j que, devido complexidade do procedimento e a todos os controles e
validaes inerentes ao mesmo, as formulaes de NPT possuem um custo final
elevado. Logo, se este prazo puder ser prorrogado, baseado em estudos cientficos
controlados, tanto pacientes, como as unidades hospitalares consumidoras sero
beneficiadas.
1.9. Metodologias utilizadas para determinao da estabilidade das emulses
lipdicas
As seguintes metodologias tm sido amplamente utilizadas para se
determinar a estabilidade de emulses lipdicas para uso parenteral e de misturas
nutritivas para nutrio parenteral: determinao do pH, determinao do aspecto
sensorial inspeo visual e a determinao do tamanho e da distribuio das
gotculas lipdicas (TANNURI et al., 1992; FDA, 1994; McKINNON, 1996; PATHER
et al., 1995; BUCHANAN, 1995; DRISCOLL, 1995; ASPEN, 1997; DRISCOLL et al.,
1986, 1995, 1997, 2000, 2001a, 2001b , 2003, 2005; SFORZINI, 2001; USP PHARM
FORUM, 2004).
1.9.1. pH
O pH a medida da atividade de um on hidrognio em meio aquoso,
podendo tambm ser utilizada numa emulso leo/gua para a sua medida. Seu
valor representa a acidez ou alcalinidade da soluo. definido como o logaritmo do
inverso da concentrao do on hidrognio na soluo (PRISTA et al., 1995; USP 28,
2005).
A medida do pH pode ser realizada atravs de mtodos colorimtricos, com
indicadores universais, ou de determinaes potenciomtricas; nesta ltima, o
equipamento, potencimetro, deve ser aferido com solues tampo padronizadas
com valores de pH especficos.
1.9.2. Inspeo visual
A desestabilizao macroscpica das emulses lipdicas pode ser avaliada
pela alterao da colorao e pelas etapas visveis de separao de fases, a
formao de creme, a coalescncia e a separao efetiva de fases (PRISTA et al.,
1995; DRISCOLL, 1995; ASPEN, 1998).
1.9.3. Determinao do tamanho das gotculas em emulses lipdicas
Em misturas nutritivas contendo emulses lipdicas - misturas 3 em 1 - uma
das formas de se avaliar a estabilidade da mistura atravs da determinao do
tamanho e da distribuio dos glbulos lipdicos (DRISCOLL, 1995, 1997, 2000,
2003, 2005; USP PHARM FORUM, 2004). O tamanho dos glbulos crtico devido
ao mecanismo de filtrao sangnea, pois glbulos de gordura aumentados (> 5
m) podem obstruir os alvolos pulmonares. As caractersticas essenciais de
tamanho para emulses lipdicas para uso intravenoso incluem o dimetro mdio
das gotculas lipdicas e as faixas de variao de dimetros distribudos em torno do
dimetro mdio, expressas como desvio-padro. Em particular, a quantidade de
glbulos de gordura compreendendo os maiores dimetros de especial
importncia para a segurana clnica da infuso. Logo, a distribuio mdia dos
glbulos lipdicos com dimetros aumentados deve ser controlada dentro de limites
especficos. Estes limites esto sendo propostos em um novo captulo da
Farmacopia Americana, denominado Globule size distribution in lipid injectable
emulsions (USP PHARM FORUM, 2004, DRISCOLL, 2005). O USP Forum est
propondo dois mtodos para as determinaes do dimetro mdio das gotculas
lipdicas e da distribuio das gotculas de tamanho aumentado, em emulses
lipdicas injetveis. Estes mtodos so, respectivamente, o mtodo de espalhamento
de luz, podendo ser usados o espalhamento de luz dinmico (DLS dynamic light
scattering), tambm conhecido como espectroscopia de correlao de fton (PCS
photon correlation spectroscopy) e o espalhamento de luz clssico, baseado na
teoria de espalhamento de Mie (LINDNER e ZEMB, 1991; USP PHARM FORUM,
2004). O DLS uma tcnica baseada na anlise rpida de flutuaes temporais da
intensidade de um feixe de luz espalhado pelo movimento browniano de qualquer
partcula, incluindo gotculas lipdicas, suspensas em um lquido. A intensidade
medida num dado ngulo (geralmente 90) atravs de um detector adequado
(fotomultiplicador), que mede as flutuaes rpidas de luz espalhada. Em contraste,
o espalhamento de luz clssico, baseado na teoria de Mie, analisa a variao da
intensidade de luz espacial, ao invs da temporal, atravs da medio do ngulo de
espalhamento.
1.9.4. Determinao do potencial Zeta
Como mencionado anteriormente, a estabilidade fsico-qumica das emulses
lipdicas intravenosas atingida com o uso de uma mistura de fosfolipdios
originrios da lecitina do ovo como emulsificante, que se posicionam na interface
leo/gua. Esta maior estabilizao resultante de uma carga negativa conferida
superfcie da gotcula de leo. Esta carga eletrosttica de superfcie d origem ao
chamado potencial zeta, que deve estar compreendido entre 30 e 50 mV,
assegurando assim estabilidade s gotculas (WASHINGTON, 1992; DRISCOLL,
2001; NETZ, 2002).
2. OBJETIVOS
2.1. Objetivo central
Avaliar a influncia de fatores que podem afetar a estabilidade de formulaes
para nutrio parenteral neonatal, tais como o tipo de formulao e diferentes
temperaturas de armazenamento e a composio relativa dos micronutrientes
(oligoelementos e vitaminas).
2.1.Objetivos especficos
2.2.1. Empregar e avaliar a praticidade de metodologias encontradas na literatura
usadas para acompanhar a estabilidade de preparaes de Nutrio Parenteral, no
que se refere especificamente ao tamanho das gotculas lipdicas nestas emulses.
2.2.2. Avaliar diferentes metodologias preconizadas na literatura para medio do
tamanho das gotculas lipdicas em emulses de NPT.
2.2.3. Realizar medidas fsico-qumicas complementares, indicadoras da
estabilidade das emulses de NPT, como pH, osmolaridade e potencial zeta.
2.2.4. Avaliar especificamente se oligoelementos e vitaminas, quando presentes
concomitantemente, alteram as caractersticas fsico-qumicas das emulses de NPT
2.2.5. Avaliar a ocorrncia de alteraes fsico-qumicas nas emulses de NPT,
simulando as temperaturas que estas formulaes podem estar submetidas:
temperatura de armazenamento (2C a 8C), temperatura ambiente (25C) e
temperatura corprea (37C).
3. MATERIAIS E MTODOS
3.1. Materiais
3.1.1. Formulaes
Todas as matrias-primas utilizadas na preparao das formulaes de
nutrio parenteral foram obtidas de laboratrios registrados no Ministrio da Sade.
As matrias-primas foram adquiridas pela empresa Nutriente, seguindo manual de
procedimento operacional padro para aquisio de materiais desta empresa, de
acordo com a Portaria 272 (BRASIL, 1998). Todas as matrias-primas possuiam
laudo de anlise emitido pelo fornecedor.
As formulaes estudadas encontram-se na Tabela 6.
Para preparo e acondicionamento das formulaes foram utilizados os
seguintes insumos:
Soluo de aminocidos peditricos a 10% com taurina (Primene)
Baxter Laboratrios, Brasil, lotes 0400105 e 0401009;
Soluo de glicose a 50%, Baxter Laboratrios, lotes PR41LO e
PR42W9;
Emulso lipdica a 20% TCL/TCM, Lipofundin, Laboratrios BBraun,
lote 4222A182 (Tabela 7);
Cloreto de sdio a 20%, Darrow Laboratrios, lotes 0418957, 0419152,
e 0419853;
Gluconato de Clcio, Halex-Istar, lotes 733/02, 736/01, 727/01 e
730/01;
Sulfato de magnsio, Darrow Laboratrios, 0418736, 0418735 e
0520199;
Fosfato orgnico (Phocytan), Aguettant, lote 449360-B;
Soluo de oligoelementos para uso peditrico, Ped-element, Darrow
Laboratrios, lotes 0418267 e 0419440 (tabela 8);
Acetato de zinco, Laboratrios BBraun, lote 2513001-2;
Complexo vitamnico liofilizado (MVI 12 opoplex), ICN Farmacutica,
lotes 002/04 (tabela 9);
gua para injetveis, Laboratrios Baxter, lotes PB00X3, PB00X4,
PB01A1.
Tabela 6. Composio das formulaes de nutrio parenteral estudadas
Matrias primas/ formulaes NP1 NP2 NP3
Soluo de aminocidos peditricos com taurina a 10% (g/Kg/dia)
3 3 3
Glicose 50% (mg/Kg/min) 6 6 6
Emulso lipidica a 20% TCL/TCM (g/Kg/dia) 3 3 3
NaCl 20% (mEq/Kg/dia) 4 4 4
Gluconato de clcio (mg/Kg/dia) 300 300 300
Glicerofosfato de sdio (mEq/Kg/dia) 1,1 1,1 1,1
Sulfato de magnsio (mEq/Kg/dia) 0,25 0,25 0,25
Oligoelementos peditricos (Cu, Cr, Zn, Mn)
0 (20 g em Cu/Kg/dia)
(20 g em Cu/Kg/dia
Sulfato de zinco (g/Kg/dia) 0 350 350
Vitaminas A, D, B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12, E e C
1mL/Kg/dia 0 1mL/Kg/dia
Volume total (mL/Kg/dia) 100 100 100
Foram preparadas trs formulaes, denominadas NP1, NP2 e NP3. A
composio das formulaes foi baseada nas recomendaes mundiais de
fornecimento de nutrientes por via parenteral, para pediatria e na prtica clnica,
descritas no captulo de introduo desta dissertao, tratando-se de formulaes
rotineiramente prescritas. A composio das formulaes variou quanto presena
de vitaminas e oligelementos, concomitante ou no. A formulao NP3, contendo
ambos nutrientes, no rotineiramente preparada na prtica farmacutica de NPT.
Ela foi planejada para o presente estudo, objetivando avaliar a influncia da
presena concomitante destes nutrientes na estabilidade final da mistura. A emulso
escolhida, contendo TCL/TCM a 20%, foi selecionada para compor as formulaes
j que esta mais prescrita na prtica clnica de NPT para neonatos e porque
apresenta maior estabilidade em formulaes de NPT (DRISCOLL et al., 2003).
Tabela 7. Composio e caractersticas fsico-qumicas da EL a 20%, utilizada nas formulaes
Composio (g/L) Concentrao
Glicerol 25,0Triglicerdeos de cadeia mdia (TCM)
100
Fosfatdeos de ovo 12,0leo de soja 100Oleato de sdio 3,00 - Tocoferol 0,20
Caractersticas fsico-qumicasContedo calrico (Kcal/L) 1908Osmolaridade (mOsm/L) 380pH 6,5 8,5
Fonte: monografia do produto, laboratrios BBraun, 2005.
Tabela 8. Composio da soluo de oligoelementos
Oligoelemento Concentrao (mg/mL)
Cobre 0,100Zinco 0,500Mangans 0,010Cromo 0,001
Fonte: bula do produto, Darrow Laboratrios.
Tabela 9. Composio do complexo multivitamnico liofilizado.
Vitamina
Concentrao em 5 mL,
aps reconstituio
A 3300 UID 200 UIB2 3,6 mgB6 4 mgE 10 UIB1 3 mgB3 40 mgB5 15 mgB6 4 mgC 100 mgB7 60 gB9 400 gB12 5 g
Fonte: bula do produto, ICN Farmacutica.
3.1.2. Preparo das amostras e transporte
O preparo das formulaes seguiu procedimento assptico, sob fluxo laminar
em salas limpas, de acordo com os procedimentos de operao padro, validado da
empresa Nutriente e normas internacionais para o preparo (FDA, 1994; DRISCOLL
1995; ASPEN, 1998; USP 27, 2004) bem como da Portaria 272 (BRASIL, 1998). As
formulaes foram preparadas em bolsas de etilvinilacetato (bolsas EVA, Baxter
Laboratrios, lotes: PE0803, PE08H4 e PE09H8) preconizadas para o
acondicionamento de NPT. Todas os nutrientes foram adicionados s bolsas
manualmente pelo injetor lateral das mesmas, atravs de seringas e agulhas. Para
atenuar possveis incompatibilidades foi obedecida uma ordem de adio das
solues de acordo com as recomendaes da Sociedade Americana para Nutrio
Enteral e Parenteral (ASPEN) e do FDA (FDA, 1994; ASPEN, 1998).
De cada bolsa preparada, foi retirada amostragem de 5 mL, sendo esta
imediatamente adicionada a frasco contendo meio de cultura TSA/TSB (ver item
3.1.3.5), para acompanhamento da manuteno da esterilidade das preparaes.
Foram preparados 100 mL de cada formulao e para cada bolsa preparada
foi calculado um peso terico, considerando-se as densidades de cada soluo
utilizada. Aps o preparo, cada bolsa foi pesada em balana analtica, admitindo-se
uma variao de 5% para aceitabilidade, como preconizado pela USP 28 (2005).
Aps a pesagem, as bolsas foram embaladas em sacos plsticos,
acondicionadas em bolsas trmicas, contendo gelo e transportadas para o LabCQ.
3.1.3. Mtodos para acompanhamento da estabilidade das formulaes
Cada formulao foi analisada quanto aos seguintes aspectos:
Inspeo visual;
Determinao do pH;
Determinao da osmolaridade;
Determinao do ndice de perxido;
Avaliao da manuteno da esterilidade das preparaes;
Determinao do tamanho das gotculas lipdicas
A. por Microscopia ptica (MO);
B. por Espalhamento de Luz Dinmico (DLS Dynamic Light
Scattering ou PCS Photon Correlation Spectroscopy);
Determinao do Potencial Zeta.
Todas as anlises foram realizadas em tempo 0h, 24h, 48h, 72h e sete dias
aps o preparo. Assim que as bolsas chegavam ao LabCQ, as amostras para o
tempo zero eram retiradas - cabe aqui mencionar que, para este estudo, no foi
considerado o tempo que as amostras de NPT levavam para chegar ao LabCQ,
imediatamente aps serem produzidas na empresa Nutriente e tranportadas; este
tempo era de aproximadamente 45 minutos (assim, t0 ~ 45min.). Em seguida, as
bolsas eram armazenadas em trs temperaturas diferentes para as anlises nos
tempos posteriores. Para cada formulao, foram preparadas trs bolsas diferentes.
Desta forma, cada formulao foi armazenada a 4C 2C, 25C 2C (temperatura
ambiente bancada) e 37C 3C (temperatura corprea, simulando temperatura
de infuso) e umidade relativa de 90 5%. As anlises foram feitas em triplicata.
3.1.3.1. Inspeo Visual
No presente estudo, as formulaes estudadas foram inspecionadas
visualmente quanto a:
Separao de fases (caracterizada como formao de camada de
creme);
Alterao na colorao.
As anlises foram realizadas para cada formulao, em todos os tempos e
temperaturas utilizados neste estudo. As alteraes foram registradas atravs de
fotografia digital das bolsas (formulaes no seu acondicionamento original). A
camada de creme formada foi medida com rgua comum de 15 cm.
3.1.3.2. Determinao do pH
O pH das trs formulaes estudadas foi determinado em triplicata em todos
os tempos (zero, 24h, 48h, 72h e sete dias) e em todas as temperaturas de
armazenamento (4C, 25C e 37C). Foi utilizado potencimetro Metler Toledo MPC
227, calibrado com solues tampo pH 4,0 e 7,0 (Merck). Para cada medida foi
retirada uma alquota de 10 mL, a qual era colocada em pequeno frasco de vidro. A
determinao do pH foi feita com insero de eletrodo de dupla ponte, imerso
diretamente na emulso. Aps as medidas, o eletrodo era lavado com detergente e
gua destilada.
3.1.3.3. Determinao da osmolaridade/osmolalidade das solues
As osmolaridades tericas (mOsm/L de H2Ot) das misturas de NPTs
analisadas neste estudo foram calculadas com base nas concentraes dos
nutrientes adicionados s formulaes e nas osmolaridades tericas fornecidas pela
bula das solues utilizados no preparo das NPTs. As osmolalidades (mOsm/Kg de
H2O) foram medidas experimentalmente atravs de um microosmmetro da marca
Osmette, da Wescor, o qual determina a osmolalidade das solues atravs de seu
ponto de congelamento. Posteriormente, as osmolalidades foram convertidas em
osmolaridades, utilizando a densidade das NPTs, que foi estimada atravs de um
picnmetro. A mdia de densidade das NPTs foi 1,04 a 24C. Portanto, a
osmolaridade experimental (mOsm/L H2O exp) das formulaes de NPT foi estimada
multiplicando-se o valor de osmolalidade obtido pela densidade das NPTs e
subtrada da concentrao calculada, em g/mL dos solutos presentes na emulso,
segundo a converso demonstrada por Murty e colaboradores, demonstrada pela
equao 2 abaixo (MARTIN et al., 1993). A concentrao de solutos (macro e
micronutrientes) calculada para as NPTs foi de 0,2 g/mL.
Osmolaridade (mOsm/L H2O exp) = osmolalidade x (1,04 0,2) (Equao 2)
Antes de cada seo de medidas o equipamen