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FACULDADE DE FARMÁCIA E BIOQUÍMICA DE PRESIDENTE PRUDENTE
AVALIAÇÃO FARMACOPÉICA DA QUALIDADE DE MEDICAMENTOS INDUSTRIALIZADOS DE ALOPURINOL
EM RELAÇÃO ÀS CÁPSULAS MANIPULADAS EM FARMÁCIA MAGISTRAIS
ADRIANA DARÉ MUNHÓZ LUÍS EDUARDO LOBATO SARTORI
Presidente Prudente -SP2006
FACULDADE DE FARMÁCIA E BIOQUÍMICA DE PRESIDENTE PRUDENTE
AVALIAÇÃO FARMACOPÉICA DA QUALIDADE DE MEDICAMENTOS INDUSTRIALIZADOS DE ALOPURINOL
EM RELAÇÃO ÀS CÁPSULAS MANIPULADAS EM FARMÁCIA MAGISTRAIS
ADRIANA DARÉ MUNHÓZ LUÍS EDUARDO LOBATO SARTORI
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado no curso de graduação em Farmácia e Bioquímica, como requisito parcial para a sua conclusão.Área de concentração: Farmácia e Bioquímica
Orientador: Prof. Dr. Ricardo Lopes Tortorela de Andrade
Presidente Prudente -SP2006
615 Munhóz, Adriana. Daré; Avaliação Farmacopéica da Qualidade de Medicamentos Industrializados de Alopurinol em Relação as Cápsulas Manipuladas em Farmácias Magistrais\ Adriana Daré Munhóz; Luís Eduardo Lobato Sartori. – Presidente Prudente [s.n.], 2006.33f.:il
Trabalho de Conclusão de Curso em Farmácia e Bioquímica – Universidade do Oeste Paulista – UNOESTE: Presidente Prudente – SP, 2006.Bibliografia.
1. Qualidade dos Medicamentos. 2. Alopurinol. 2. Controle de qualidade. 4. Cápsulas
manipuladas I. SARTORI, Luís Eduardo Lobato. II. Título.
ADRIANA DARÉ MUNHÓZLUÍS EDUARDO LOBATO SARTORI
AVALIAÇÃO FARMACOPÉICA DA QUALIDADE DE MEDICAMENTOS INDUSTRIALIZADOS DE ALOPURINOL
EM RELAÇÃO ÀS CÁPSULAS MANIPULADAS EM FARMÁCIA MAGISTRAIS
Trabalho apresentado e aprovado com conceito _____ em 06 de junho de 2006.Pela Banca Examinadora constituída por:
___________________________________________________________________Orientador: Prof. Dr. Ricardo Lopes Tortorela de Andrade
___________________________________________________________________Banca examinadora: Prof. ª MSc Maridalva L. B. M. Mura
___________________________________________________________________Banca examinadora: Profª. Gloriane Izabel Vojciechovski de Oliveira
Presidente Prudente- SP2006
DEDICATÓRIA
A minha mãe, pelo companheirismo, pela força, pelos momentos
compartilhados, pelo carinho e esperança dedicados durante a realização das
tarefas de que fui encarregado.
A minha avó que sempre foi um espelho para mim.
AGRADECIMENTOS
Agradeço primeiramente a Deus, por ter me dado força para resistir e
perseverar nos meus estudos e a minha fé que sempre me fez acreditar que Deus
me capacitou para cumprir esta tarefa.
À minha família, pelo apoio constante em todos os momentos de meus
estudos, em especial a minha mãe que sempre esteve ao meu lado, e ao meu pai
que nunca esteve presente, mas mesmo com sua ausência me fez compreender
muitas coisas da vida.
Ao Prof. Ricardo Lopes Tortorela de Andrade pela paciência, atenção,
amizade, companheirismo e disponibilidade que demonstrou durante o
desenvolvimento do trabalho, mesmo nos demonstrando rigidez mas sempre com
muita alegria.
À professora e amiga Gloriane Izabel Vojciechovski de Oliveira, pelo estímulo
e apoio em todos os momentos. Obrigado pelo carinho e dedicação com que me
incentivou em minha vida.
A Professora Maridalva Mura pelo enriquecimento prestado para a realização
deste trabalho.
EPÍGRAFE
“ Não desista de lutar mesmo na tempestade, pois sobre as nuvens o sol
continua a brilhar ...”
( Hesed)
LISTA DE TABELAS
TABELA 1 - Valores de peso médio dos comprimidos de referência, genérico e manipulados
28
TABELA 2 - Teste de doseamento de princípio ativo aplicado às amostras em relação ao padrão
29
TABELA 3 - Tempo de desintegração obtidos para os comprimidos e cápsulas estudados
30
TABELA 4 - Teste de dissolução em HCL 0,1 mol/L para os comprimidos e cápsulas analisados
30
LISTA DE GRÁFICOS
GRÁFICO A Peso médio do medicamento referência 27
GRÁFICO B Peso médio do medicamento genérico 27
GRÁFICO C Peso médio do medicamento farmácia 1 27
GRÁFICO D Peso médio do medicamento farmácia 2 27
GRÁFICO E Peso médio do medicamento farmácia 3 27
GRÁFICO F Peso médio do medicamento farmácia 4 27
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ...............................................................................................
2. REVISÃO DA LITERATURA..........................................................................
3. MATERIAL E MÉTODOS................................................................................3.1 Peso Médio...............................................................................................3.2 Doseamento..............................................................................................3.3 Desintegração...........................................................................................3.4 Dissolução.................................................................................................
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO.......................................................................4.1 Peso Médio................................................................................................4.2 Doseamento..............................................................................................4.3 Desintegração...........................................................................................
4.4 Dissolução................................................................................................
5. CONCLUSÕES ...............................................................................................
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...................................................................
12
14
2222222424
2626292930
31
32
MUNHÓZ, Adriana Daré; SARTORI, Luis Eduardo Lobato. Avaliação Farmacopéica da qualidade de medicamentos industrializados de Alopurinol em relação áscápsulas manipuladas em farmácias magistrais. 2006. Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação em Farmácia) - Universidade do Oeste Paulista. UNOESTE, Presidente Prudente.
Orientador: Prof. Dr. Ricardo Lopes Tortorela de Andrade.
RESUMO
Devido aos altos custos dos medicamentos industrializados e a baixa renda da população, a procura por medicamentos manipulados vem aumentando em virtude do custo ser inferior em relação ao medicamento industrializado. Considerando o aumento de consumo de produtos manipulados a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) propôs regras para as farmácias de manipulação de medicamentos ineficazes. Com as referências ditadas pela ANVISA foram realizados testes de identificação, peso médio, doseamento do teor do princípio ativo, tempo de desintegração e tempo de dissolução de cápsulas de alopurinol. Foi realizado teste de comparação de perfil de dissolução com intenção de comparar o efeito dos excipientes, no tempo de liberação do princípio ativo. Concluímos que as indústrias farmacêuticas seguem padrões de qualidade rigorosos, mesmos que físico-químicos, para seus medicamentos (referência e genérico), pode-se observar que todos os testes realizados eram compatíveis e dentro do especificado pela farmacopéia brasileira, não havendo assim nada que os desabone na sua composição e manipulação.
Palavras chaves: qualidade dos medicamentos, alopurinol, controle de qualidade, cápsulas manipuladas
MUNHÓZ, Adriana Daré; SARTORI, Luis Eduardo Lobato. Farmacopéica evaluation of the quality of medicines industrialized of Alopurinol in relation ace capsules manipulated in skillful pharmacies. 2006. Work of Conclusion of Course (Graduation in Pharmacy) - University from the West Paulista. UNOESTE, Presidente Prudente.
Adviser: Prof. Dr. Ricardo Lopes Tortorela de Andrade.
ABSTRACT
Had to the high costs of industrialized medicines and the low income of the population, the search for manipulated medicines comes increasing in virtue of the cost to be inferior in relation to the industrialized medicine. Considering the increase of consumption of manipulated products the National Agency of Vigilance Sanitary (ANVISA) it considered rules for pharmacies of inefficacious medicine manipulation. With the references dictated for the ANVISA identification tests had been carried through, average weight, doseamento of the text of the active principle, time of disintegration and time of dissolution of capsules of alopurinol. Test of comparison of profile of dissolution with intention was carried through to compare the effect of the excipients, in the clearing time of the active principle. We conclude that the pharmaceutical industries follow rigorous standards of quality, same that physicist-chemistries, for its medicines (generic reference and), can be observed that all the carried through tests were compatible and inside of the specified one for the Brazilian pharmacopoeia, thus not having nothing that discredits them in its composition and manipulation.
Key-words:quality of medicines, alopurinol, quality control, manipulated capsules.
1 INTRODUÇÃO
O baixo custo dos medicamentos produzidos pelas farmácias de
manipulação pode-se transformar em uma real alternativa para a melhoria do acesso
da população aos medicamentos. Porém, diversos problemas técnicos na
operacionalidade das farmácias magistrais vem sendo encontrados, alguns dos
quais, com sérios potenciais de risco á população.
Entre os principais problemas encontrados quando se manipula o
alopurinol é a não realização de controle de qualidade, ausência de fórmula padrão
e fármacos adquiridos de varejistas, carecendo de laudos confiáveis de qualidade.
Com o alto custo dos medicamentos, aliados ao baixo poder aquisitivo
da população, a indústria farmacêutica lançou os medicamentos similares em
paralelo aos genéricos. Em busca de competitividade com o mercado, esses
medicamentos similares podem não ser tão eficientes e seguros como o
medicamento de referência, pois não foram realizados testes de bioequivalência e
biodisponibilidade, testes estes realizados apenas com os medicamentos genéricos.
Diante disso, e entre as opções disponibilizadas pelas indústrias e
farmácias de manipulação, fica a população, leiga em relação ao assunto, a mercê
de intensos trabalhos de marketing, sem saber distinguir as diferenças entre
denominações, laboratórios e custos.
Como uma maneira de proteger a saúde da população regional, neste
trabalho foram identificados através de análises químicas, a qualidade do alopurinol
disponível em Presidente Prudente, fornecendo subsídios para o esclarecimento da
população sobre os cuidados necessários para a aquisição deste medicamento.
Além disso, o trabalho poderá oferecer aos manipulados subsídios para a melhoria
de suas formulações e consequentemente da qualidade do produto.
Para a verificação da equivalência farmacêutica foram realizados testes
de peso médio, doseamento do princípio ativo e friabilidade e para avaliar a
equivalência terapêutica "in vitro", foram realizados testes de desintegração e
dissolução.
A qualidade é característica importante a qualquer produto e assume
papel mais relevante quando se trata de medicamento, tendo em vista sua
finalidade. Os principais parâmetros de verificação da qualidade dos medicamentos
são eficácia, segurança, estabilidade, biodisponibilidade, boa apresentação e
armazenamento adequado.
Tendo em vista a importância dos fatores inerentes a sua formulação e
forma farmacêutica, esta pesquisa teve como objetivos: determinar os parâmetros
físico-químicos de qualidade do alopurinol manipulado em Presidente Prudente em
comparação com o medicamento de referência (industrializado); avaliar
comparativamente a cedência das amostras, utilizando para isto os testes de
desintegração e de dissolução in vitro. Entre os parâmetros físico-químicos
analisados estão: peso médio e teor do princípio ativo, utilizamos métodos
farmacopéicos, levantando, assim, um panorama da qualidade do alopurinol
disponível para a população de Presidente Prudente. Os resultados obtidos
trouxeram subsídios para aumentar a qualidade deste medicamento manipulado em
Presidente Prudente, garantindo à população o acesso a um produto de qualidade e
de baixo custo.
2 REVISÃO DE LITERATURA
A crescente produção de novos medicamentos, com o mesmo princípio
ativo, acompanhado do aumento do número de laboratórios farmacêuticos e de
farmácias magistrais, faz com que seja necessário um controle mais rigoroso da
qualidade e eficácia dos produtos, sem trazer consigo problemas de instabilidade ou
riscos ao paciente.
O alopurinol é um inibidor seletivo das etapas terminais da biossíntese
de ácido úrico. Ele é eficaz no tratamento da hiperuricemia primária da gota e
secundária aos distúrbios hematológicos ou terapia antineoplásica. Ao contrário dos
agentes úricos, que aumentam a excreção renal do urato, o alopurinol inibe as
etapas finais da biossíntese do ácido úrico, reduzindo a produção de ácido úrico,
que é sintetizado pelo nosso organismo. É usado para prevenir crises de gota e
outras condições associadas com o excesso de ácido úrico no corpo, incluindo
pedras nos rins e certos tipos de doenças renais. Como a produção excessivas
desse composto é um fator contribuinte na maioria dos pacientes com gota a uma
característica de muitos tipos de hiperuricemia secundária, o alopurinol constitui uma
abordagem terapêutica racional.
O alopurinol e seu metabólito principal, a aloxantina (oxpurinol), são
inibidores da xantina oxidase. A inibição dessa enzima é responsável pelos
principais efeitos farmacológicos do alopurinol.
Em seres humanos, o ácido úrico é produzido principalmente pela
oxidação da hipoxantina e da xantina, catalisada pela xantina oxidase.
Em concentrações reduzidas o alopurinol é um substrato e inibidor
competitivo desta enzima, a produção deste composto, junto com sua permanência
longa nos tecidos, é responsável por grande parte da atividade farmacológica do
alopurinol. A inibição da biossíntese do ácido úrico reduz sua concentração
plasmática e a excreção renal dos precursores mais solúveis das oxipurnias.
Na ausência do alopurinol, o teor urinário das purinas é constituído
quase unicamente pelo ácido úrico. Durante o tratamento com este medicamento, as
purinas urinárias são divididas entre hipoxantinas, xantina (Figura 1 pg. 16) e ácido
úrico. Como cada um deles tem sua solubilidade independente, a concentração do
ácido úrico no plasma é reduzida sem expor o aparelho urinário a uma carga
excessiva de ácido úrico e aumenta a probabilidade de formação dos cálculos.
Na gota, o alopurinol geralmente é utilizado nas formas crônicas graves
caracterizadas por uma ou mais das seguintes anormalidades: nefropatia gotosa,
depósitos tofáceos, cálculos renais de urato, redução da função renal ou
hiperuricemia de difícil controle com medicamentos úricos.
A ingestão de líquidos deve ser suficiente para manter o volume urinário
acima de 2 litros e a alcalinidade suave da urina é recomendada.
O alopurinol é bem tolerado pela maioria dos pacientes. Os efeitos
colaterais mais comuns são reações de hipersensibilidade.
As crises de gota aguda podem ocorrer com mais freqüência durante os
primeiros meses de tratamento com alopurinol, e, em alguns casos, é necessário
utilizar a colchicina profilaticamente.
O uso do inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA) com
alopurinol pode desencadear reações cutâneas graves, acompanhadas de febre e
artralgia, como eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica e síndrome de
Stevens-Johnson, relata-se a ocorrência de neutropenia em pacientes com dano
renal fazendo uso ao alopurinol concomitantemente com captopril. Na verdade,
essas complicações podem aparecer com cada uma das duas drogas, mas o risco
aumenta significativamente com a combinação.
O alopurinol age primeiro como substrato e depois como inibidor da
xantina oxidase. A oxidase hidroxila o alopurinol, a aloxantina (oxipurinol), que,
então, permanece firmemente ligada ao centro ativo. As concentrações de
hipoxantina e xantina no soro se elevam, enquanto a de urato diminui.
As análises de desintegração e de perfil de dissolução in vitro, podem
servir como parâmetro para se prever a absorção do fármaco in vivo, uma vez que
diferentes resultados indicam diferentes solubilidades e, logo, diferentes tempos de
absorção e ação do medicamento. São, portanto, fundamentais indicadores do
comportamento do medicamento in vivo e servem para fundamentar parâmetros de
futuros estudos de comparação in vitro/in vivo.
Assim, neste estudo, o peso médio, o doseamento do princípio ativo, o
tempo de desintegração, o tempo e perfil de dissolução do alopurinol foram
avaliados, com o objetivo de se prever a equivalência farmacêutica e terapêutica de
diferentes produtos. Entre os medicamentos avaliados, quatro foram manipulados
em farmácias magistrais de Presidente Prudente. Estes medicamentos foram
comparados aos comprimidos industrializados, considerados referência e genérico
pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). A garantia de efeitos iguais
para diferentes produtores pode significar uma terapêutica de menor custo e com
igual confiabilidade, possibilitando um acesso mais seguro e fácil à população com
menor poder aquisitivo.
a) b)
Figura 1: Estrutura Química do Alopurinol e da Hipoxantina
O controle de qualidade dos medicamentos está associado a
determinações físico-químicas, a estudos de estabilidade das formas farmacêuticas
e, também, a ensaios biológicos para se estabelecer a potência, esterilidade e efeito
farmacológico do fármaco. Estas determinações devem ter por objetivo buscar a
uniformidade, inocuidade, adequabilidade e estabilidade por determinado período,
além da eficácia e segurança do produto (SCHUCK et al., 1996).
O grande número de medicamentos, com o mesmo princípio ativo, mas
de diferentes laboratórios industriais ou farmácias magistrais, é um ponto crítico no
controle de equivalência farmacêutica e terapêutica, pois as diferentes formulações
provocam diferenças na biodisponibilidade do produto. Isto se deve aos diversos
processos de produção e adjuvantes usados que, por sua vez, também interferem
na dissolução, absorção e distribuição do princípio ativo e, consequentemente, em
sua eficácia (SCHUCK et al.,1996).
No que se refere às farmácias magistrais, problemas mais sérios podem
ser encontrados. Um produto manipulado, de qualidade, deve estar de acordo com a
Resolução da Diretoria Colegiada n.33, da Agência Nacional de Vigilância Sanitária,
publicada em 19 de abril de 2000, a qual visa estabelecer, normas para a
manipulação de medicamentos em farmácias, garantindo assim a segurança e
eficácia do produto manipulado, aumentando a confiança do paciente em adquirir
estes medicamentos.
Além da forma artesanal com que são produzidos, provocando
alterações no peso médio das cápsulas, muitos fármacos possuem sais diferentes,
usados para melhorar suas características, como a diminuição de reações adversas
e/ou modificar o tempo de absorção. Nestes casos é necessário aplicar o fator de
correção, que corrige a dosagem em relação ao fármaco de referência.
Ferreira (2000) nos confirma: "É desnecessário dizer que a não correção
ou correção indevida do teor de um princípio ativo em uma forma farmacêutica,
implicará em uma dosificação errada e consequentemente uma não conformidade
passível de sanções legais". Sabemos que não há regra fixa que estabeleça a
necessidade ou não de correção, ora se faz e ora não se faz. O certo é que
devemos sempre basear-nos no produto farmacêutico de referência (produto
inovador) que foi primeiramente patenteado e com o qual se fez todos os ensaios
farmacológicos.
Outra preocupação existente quando se manipula medicamentos são as
alterações químicas que estes podem sofrer, onde as mais freqüentes são: hidrólise,
óxido-redução, fotólise e racemização.
Prista; Alves; Morgado (1990, p.784), ressalta que além dos processos
químicos citados, outros fatores poderão interferir na estabilidade do medicamento
manipulado como: embalagem, água utilizada na preparação, condições ambientais
no processo de fabricação, transporte de matéria-prima e estocagem.
Atualmente, o setor de manipulação magistral deve possuir condições
que garantam aos médicos e pacientes, um medicamento de qualidade, semelhante
aos produzidos industrialmente. Para isto, a farmácia deve possuir os procedimentos
de qualidade, respeitando as Boas Práticas de Manipulação e conceitos
farmacotécnicos como: fator de equivalência, fator de correção, veículos e
excipientes adequados, condições de higiene, etc. Devem oferecer garantia,
confiança, qualidade e eficácia aos seus produtos, com baixo custo ao consumidor
final.
Para Gomes (2001, p.251),
"A qualidade, segurança e eficácia dos produtos farmacêuticos são uma preocupação constante dos órgãos sanitários de todo país. O poder público é responsável pela definição dos parâmetros de qualidade, bem como pela fiscalização do seu cumprimento". "A qualidade de medicamentos é o grau
com que estes cumprem com as características para eles estabelecidas, sendo tais características incorporadas desde a fase de pesquisa e produção até o momento de sua utilização".
Em síntese, não é mais aceitável que a qualidade de um medicamento
seja verificada apenas com a análise final. A qualidade de um produto é constituída
determinando-se adequadamente o desenho das instalações, a preparação do
pessoal, o planejamento do trabalho a ser desenvolvido, a aquisição das matérias-
primas e material de embalagem, a própria preparação, os controles estabelecidos,
o armazenamento e a distribuição.
O perfil de dissolução in vitro, pode servir como parâmetro para se
prever a absorção do fármaco in vivo, uma vez que diferentes perfis de dissolução
indicam diferentes solubilidades e, logo, diferentes tempos de absorção e ação do
medicamento. São, portanto, fundamentais indicadores do comportamento do
medicamento in vivo e servem para fundamentar parâmetros de futuros estudos de
comparação in vitro/in vivo (SCHUCK et al., 1996).
Assim, diversos artigos vêm sendo publicados, procurando obter uma
correlação entra os testes de dissolução in vivo/in vitro, ou utilizando os testes de
dissolução in vitro para o desenvolvimento de formulações farmacêuticas,
aumentando o efeito terapêutico dos medicamentos. Entre estes alguns serão
descritos a seguir:
A Anvisa, por meio da RE 483 de 19 de março de 2002, publicou o Guia
para Ensaios de Dissolução em Formas Farmacêutica Sólidas Orais de Liberação
Imediata (FFSOLI), com o objetivo de fornecer recomendações gerais para ensaios
de dissolução e métodos estatísticos para a comparação de perfis de dissolução.
Segundo a RE 483 (2002), a absorção de fármacos de formas sólidas
administradas por via oral depende de sua liberação, da dissolução ou solubilização
do fármaco em condições fisiológicas e de sua permeabilidade através das
membranas do trato gastrintestinal. Devido à natureza crítica dos dois primeiros, a
dissolução in vitro pode ser relevante para prever o desempenho in vivo. Com base
nessas considerações, os ensaios de dissolução in vitro de comprimidos e cápsulas,
são utilizados para garantir a qualidade lote-a-lote, orientar o desenvolvimento de
novas formulações e avaliar o desempenho do medicamento após determinadas
alterações.
Tais testes podem ainda, isentar medicamentos do ensaio de
bioequivalência, de alto custo, se apresentarem perfis de dissolução e semelhança
equivalentes aos perfis dos lotes dos produtos de referência que foram submetidos a
estes estudos. (ANVISA, RE 483, 2002)
Os testes de qualidade devem ser realizados de acordo com
metodologia oficial de análise, uma vez que servem para comparar a qualidade de
medicamentos produzidos em diferentes locais. O controle de qualidade, portanto, é
realizado por técnicos e equipamentos que variam de acordo com o fabricante. Para
que exista um parâmetro de comparação, é necessário que os métodos sejam
validados.
Mehta (1997, p.83) afirmou que a qualidade dos resultados analíticos
depende tanto da capacidade instrumental como da experiência do analista que
deverá seguir exatamente à descrição apresentada no Procedimento Operacional
Padrão (POP). Enfatiza que um treinamento deficiente do pessoal, operação
inadequada de instrumentos são alguns dos problemas que podem ocorrer no
laboratório que conduzirão a resultados inadequados. O autor destacou ainda, a
importância do uso de vidrarias calibradas, reagentes de grau analítico e padrões
garantidos, prevenindo uma eventual interferência de impurezas. Concordantes com
esta colocação, Pasteelnick (1993, p.411); Garfield (1994, p.74) reforçaram a
importância de analista, equipamentos, reagentes e consideraram que condições
ambientais podem influir nestes pontos.
Desde que um método foi adotado para o uso em um laboratório, deverá
ser exatamente reproduzido pelo analista sem desvios significativos. Qualquer
modificação deve ser claramente entendida e registrada na técnica original.
Alterações significativas não validadas podem gerar resultados ruins determinados
mais pelo desempenho questionável do analista, do que em relação ao método
(GARFIELD, 1994, p.75).
A validação de um método não significa ausência de erros (Mehta, 1997,
p.84). Em uma análise quantitativa, basicamente existem dois tipos de erros:
sistemáticos e indeterminados. Os erros sistemáticos são aqueles considerados
possíveis de serem eliminados ou corrigidos. Dentre estes podem ser citados os
erros humanos, os mais fáceis e comuns de ocorrer durante uma análise. Tomada
de amostra não representativa, identificação incorreta de amostra, desenvolvimento
inadequado do método, leitura e transposição de dados incorretos, diluição e
padronização de soluções erradas, uso de vidraria não apropriada e mal lavada,
volumes errados e falha ao zerar um aparelho podem perfeitamente representar os
erros humanos. Estes podem ser minimizados com treinamento e redobrando a
atenção sobre os analistas (DUX, 1990, p.197; GARFIELD, 1994, p.76; WATSON,
1999, p.337).
A prática efetiva da calibração periódica dos equipamentos colabora com
a redução nos erros exemplificados por falha na checagem do nível da balança
analítica, falha na tomada de material que não foi estabilizado em termos de
temperatura/umidade antes da pesagem, inadequado pré-aquecimento de aparelho
com comprometimento da estabilidade do mesmo e falhas em componentes de um
equipamento (DUX, 1990, p.197; GARFIELD, 1994 p.77; WATSON, 1999, p.337).
Erros devido a variações ao acaso, de causas desconhecidas
geralmente irregulares e de difícil controle pelo analista como temperatura,
iluminação, pureza dos reagentes, controle de aquecimento com ou sem ebulição,
homogeneidade da amostra, variação no grau de extração de um princípio ativo,
podem ilustrar erros indeterminados (LEITE, 1996, p.120).
São caminhos legítimos para determinar a exatidão de um método:
aplicação do método proposto a um padrão de referência; comparação de resultados
deste procedimento com aqueles obtidos com um segundo método bem
caracterizado e validado com o método, que se quer validar, a misturas sintéticas
preparadas simulando o produto acabado, às quais são acrescentadas quantidades
conhecidas de analito (CAAR, WAHLICH, TANNER, 1994,p.247; GARFIELD, 1994,
p.78; EURACHEM, 1998, p.61; USP 25, 2002, p.2256).
Como a utilização de um padrão de referência apresenta disponibilidade
limitada e custos elevados, é usual o emprego de padrões que tiveram estabilidade
e pureza avaliadas (EURACHEM, 1998, p.61).
Brittain (1998, p.4) afirmou, baseado nos compêndios oficiais, que
qualquer método analítico deve ser validado de acordo com as exigências
farmacopéias, considerando que qualquer metodologia pode ser incluída em uma
monografia. A dedicação de um capítulo sobre validação de métodos analíticos na
farmacopéia americana expressa a importância deste tema.
A descrição básica sobre validação de métodos com resumo dos
atributos necessários é entendida por muitos profissionais como de aplicação
exclusiva a métodos cromatográficos. No entanto, tais procedimentos podem e
devem ser aplicados a outras técnicas analíticas.
Considerando isto, Brittain (1998, p.5) ilustrou seu artigo com aplicação
destes princípios em espectrofotometria UV (Ultra Violeta) e de absorção atômica. O
levantamento bibliográfico do autor apontou vários trabalhos com técnicas
expectrofotométricas e a questão de validação é sistematicamente abordada.
Rudolph (1993, p.167); Pasteelnick (1993, p.412) concordaram que se
não houver metodologia analítica adequada qua garanta a qualidade de um produto,
o programa de validação estará comprometido considerando que a validação de
métodos é parte integrante do Controle de Qualidade.
A Farmacopéia Americana, USP 25 (2002, p.2257), refere-se á
validação de métodos como "o processo pelo qual é estabelecido, através de
estudos laboratoriais, as características de desempenho do método, reunindo os
requerimentos para a aplicação analítica desejada". Apresenta ainda, os parâmetros
individuais de desempenho necessários aos métodos como exatidão, precisão,
especificidade, limite de detecção, limite de quantificação, linearidade, resistência e
robustez.
3 MATERIAL E MÉTODOS
Foram utilizados medicamentos industrializados e manipulados,
contendo alopurinol como princípio ativo. Foram feitas análises de quatro
medicamentos de diferentes farmácias de manipulação da região de Presidente
Prudente e dois produtos industrializados, sendo um considerado como referência e
outro classificado como genérico.
Os medicamentos industrializados eram apresentados como
comprimidos contendo 300 mg de princípio ativo, enquanto que os medicamentos
manipulados foram apresentados em cápsulas contendo 300 mg do princípio ativo.
Foi realizada uma amostragem para cada produto, sendo que em cada
amostra foram realizados os testes descritos a seguir:
3.1 Peso Médio
Para a determinação do peso médio, foram utilizadas 20 unidades de
cada amostra que foram pesadas em balança analítica da marca GEAKA com
±0,1mg de precisão.
De acordo com os códigos farmacêuticos, são estabelecidos limites de
variação aceitáveis em função da forma farmacêutica, do peso médio encontrado ou
do valor nominal declarado. Os limites de variação diminuem à medida que o peso
médio ou valor nominal aumenta (GOMES, 2001, p.257).
Foram pesadas individualmente, 20 unidades de cada amostra.
Calculou-se então, o peso médio, conforme metodologia específica. No caso do
alopurinol, os limites de variação são de 10% para cápsulas e de 5% para os
comprimidos.
3.2 Doseamento
O doseamento foi realizado por meio de análises físico-químicas
descritas nas farmacopéias, de acordo com a monografia de alopurinol.
Com o doseamento, verificou-se se o teor ou potência de substâncias
ativa está dentro dos limites estabelecidos nos códigos farmacêuticos, em relação
ao valor rotulado.
Para o doseamento do alopurinol, foram pesados em balança analítica,
pulverizados em grau com pistilo de porcelana, 20 unidades de cada amostra.
Transferiu-se, com o auxílio de uma espátula, a quantidade do medicamento
equivalente a 0,1g. de alopurinol para um balão volumétrico de 100ml, adicionando
20 ml de hidróxido de sódio 0,1M, sob agitação durante 15 minutos e completar o
volume com água, filtrar em papel filtro, desprezando os primeiros mililitros do
filtrado, diluído com ácido clorídrico até concentração de 0,001% (p/v). O padrão foi
pesado exatamente 50mg, dissolvido em 10 ml de hidróxido de sódio 0,1M e
acrescentado água para 50 ml, após foi diluído quantitativamente com ácido
clorídrico 0,1M até concentração de 0,001%.
A absorvância das soluções assim obtidas foi determinada no
espectrofotômetro UV/VIS QUIMIS Q-108U2M, no comprimento de onda de 250nm,
utilizando-se cubetas de cristal de quartzo e ácido clorídrico 0,1M para ajuste do
zero.
O fundamento deste método consiste em comparar a absorvância
produzida pela solução da amostra com a absorvância de uma solução de
substância padrão de referência no comprimento de onda de absorção máxima, e
depois,o mais rapidamente possível, nas mesmas condições experimentais, a do
fármaco analisado, utilizando para determinar a concentração, a equação abaixo:
Onde:
Aamostra = absorvância da amostra
Apadrão = absorvância do padrão
A principal vantagem da espectrofotometria na análise de fármacos é a
sensibilidade. Outra grande vantagem é a conveniência e segurança razoável do
método. Se conduzida de forma correta e cautelosa, as análises são facilmente
executadas, são rápidas, de baixo custo e seguras. Porém algumas desvantagens
podem ser observadas com a utilização deste método, dentre elas destacam-se a
falta de especificidade quando a análise farmacêutica visa distinguir entre dois ou
mais fármacos e impurezas. Outra desvantagem é o uso de padrões de referência
que muitas vezes não se encontram disponíveis no Brasil e o custo de importação
torna o método um tanto caro (FERREIRA, 2000).
3.3 Tempo de Desintegração
O teste de desintegração avaliou o tempo necessário para que a forma
farmacêutica em condições pré-estabelecidas na monografia se desintegra-se
(GOMES, 2001, p.258).
A desintegração é definida, para os fins deste teste, como o estado no
qual nenhum resíduo da unidade (cápsula), salvo fragmentos de revestimento ou
matriz de cápsulas insolúveis, permanece na tela metálica do aparelho de
desintegração (GOMES, 2001, p.258).
O tempo de desintegração foi determinado em um aparelho NOVA
ÉTICA, modelo 301/AC com aquecimento das amostras em banho de água a 37°C ±
0,1°C e com agitação constante.
3.4 Tempo de Dissolução
O teste de dissolução visou determinar o percentual de princípio ativo,
do produto, liberado no meio de dissolução, dentro do período de tempo
especificado na monografia de cada produto, quando o mesmo foi submetido à ação
de aparelhagem específica, sob condições experimentais descritas. O teste visa
demonstrar se o produto atende às exigências constantes da monografia do
medicamento para comprimidos e cápsulas.
Usou-se como meio de dissolução, 900ml de ácido clorídrico 0,1M em 6
cubas de 1000 ml, usando o método de pás com rotação de 75 rpm e tempo de 60
minutos, em aparelho de cedência NOVA ETICA, modelo 199-6, com capacidade
para 6 provas simultâneas na temperatura de 37°C ± 0,1°C.
Após o teste, retirou-se de cada meio de dissolução, uma alíquota de 3,5
ml, diluindo-se em balão volumétrico de 100 ml, utilizamos ácido clorídrico 0,1M
como solvente.
Mediu-se as absorvâncias das soluções resultantes em 250nm, em
cubetas de cristal de quartzo no espectrofotômetro UV/VIS QUIMIS Q-108U2M,
comparando-se com uma solução de alopurinol padrão em ácido clorídrico 0,1M,
usando o mesmo solvente par ajustar o zero.
Calculou a porcentagem de alopurinol dissolvida no meio a partir das
leituras com a seguinte fórmula:
Todas as análises seguiram as metodologias descritas na USP XXIII,
aceitas pela Agência de Vigilância Sanitária como metodologias oficiais de análise.
O padrão de referência usado foi da marca Sigma.
Para o preparo das soluções foi utilizada água destilada obtida através
do aparelho de osmose reversa QUIMIS modelo Q-342U210, que produz água
quimicamente e microbiologicamente pura.
Todos os aparelhos foram calibrados por instituição credenciada à Rede
Brasileira de Calibração, certificada pelo InMetro.
4 RESULTADOS E DISCUSSÃO
4.1 Peso Médio
A determinação do peso médio é preconizada para as seguintes
formas farmacêuticas: comprimidos revestidos, drágeas, comprimidos não
revestidos, cápsulas, supositórios, granulados, pastilhas, pós, cremes, pomadas e
pós-liofilizados (GOMES, 2001). Com este teste verifica-se a uniformidade de peso
das unidades de um mesmo lote.
Os Gráficos (pg.27) apresentam as massas obtidas para os
medicamentos estudados, onde as linhas horizontais, em cada figura, representam
os limites de variação de massa aceitáveis entre as unidades de um mesmo lote.
Observa-se nos Gráficos “A” e “B” (pg.27) que nos comprimidos
classificados como referência e genérico, as variações de peso entre as unidades do
mesmo lote estão dentro dos parâmetros farmacopéicos, sendo, portanto,
considerados aprovados no teste. O medicamento referência apresentou peso
médio de 0,547 g, com coeficiente de variação de 2,5%. O medicamento genérico
apresentou peso médio de 0,346 g, com coeficiente de variação de 4,3%.
A diferença de peso médio entre os medicamentos, evidencia as
diferentes formulações dos diferentes produtos, indicando que o medicamento
genérico não é uma cópia do medicamento referência e, sim, uma nova formulação
que deve possuir efeitos equivalentes à formulação original.
A) B)
C) D)
E) F)
Gráficos – Peso médio dos medicamentos analisados. A) Referência; B) Genérico;
C) Farmácia 1; D) Farmácia 2; E) Farmácia 3; F) Farmácia 4.
As cápsulas adquiridas na Farmácia 1 (Gráfico C, pg.27) apresentaram
peso médio de 0,359 g, com coeficiente de variação de 8,1 %. De acordo com a
Farmacopéia Brasileira, seria aceitável uma variação unitária de massa entre as
unidades de até 10 % em relação ao peso médio, sendo o medicamento
considerado aprovado no teste. O medicamento fornecido pela Farmácia 2
apresentou peso médio de 0,295, com coeficiente de variação de 10,8%. Este
medicamento, além de estar fora das especificações de peso, possui peso médio
inferior ao valor rotulado de princípio ativo, impossibilitando a dosagem rotulada.
Observa-se pelo Gráfico D (pg.27) que apenas uma unidade está fora dos limites
permitidos.
O medicamento fornecido pela Farmácia 3, apresentou peso médio de 0,292,
com coeficiente de variação de 16,5%. Observa-se no Gráfico E (pg.27) que 10
unidades do medicamento estão fora dos limites permitidos de variação de peso,
sendo o medicamento considerado reprovado. A grande variação de peso unitário
mostra falta de habilidade ou de treinamento do manipulador.
O medicamento da Farmácia 4 apresentou baixa variação do peso unitário em
relação ao peso médio, porém, apresentou peso médio de 0,284, também inferior ao
valor rotulado que seria de 0,3 g.
Os valores de peso médio e de coeficiente de variação dos diferentes
medicamentos são resumidos na Tabela 1.
Tabela 1 - Valores de peso médio obtidos para os comprimidos de referência, genérico e manipulados.
Amostra Peso Médio Coeficiente de Variação
Referência 0,547 2,5 %
Genérico 0,346 4,3 %
Farmácia 1 0,359 8,1 %
Farmácia 2 0,295 10,8 %
Farmácia 3 0,292 16,5 %
Farmácia 4 0,284 5,7 %
4.2 Doseamento
A Tabela 2 (abaixo) refere-se ao doseamento de principio ativo das três
amostras em relação ao padrão de alopurinol. O resultado refere-se à média de três
determinações.
Tabela 2 – Resultados encontrados após o teste de doseamento de principio ativo aplicado às amostras em relação ao padrão.
Medicamento % Princípio Ativo
Referência 101,5
Genérico 97,9
Farmácia 1 101,7
Farmácia 2 96,8
Farmácia 3 108,8
Farmácia 4 100,76
De acordo com a Farmacopéia Brasileira, o teor do princípio ativo pode
ficar entre 92,5 a 107,5 % em relação ao valor rotulado, sendo todos os
medicamentos considerados aprovados, mas lembrando que o valor da amostragem
sugerido pela farmacopéia é muito alto, podendo assim mascarar um possível erro
de manipulação.
4.3 Teste de desintegração
A Tabela 3 mostra os resultados obtidos no teste de desintegração dos
comprimidos e cápsulas estudados. De acordo com a farmacopéia brasileira, o
tempo de desintegração, em água, não pode ser superior a 30 minutos.
Conforme observamos na Tabela 3, todos os medicamentos foram
aprovados no teste.
Tabela 3 – Tempo de desintegração obtidos para os comprimidos e cápsulas estudados.
Medicamento Tempo de Desintegração
Referência 3´20´´
Genérico 5´00´
Farmácia 1 0´45´
Farmácia 2 5´00´´
Farmácia 3 4´53´´
Farmácia 4 4´45´´
4.4 Teste de Dissolução
Os resultados encontrados no teste de dissolução, correspondem a
média de seis determinações, realizadas em meio de HCl 0,1 mol/L. A quantidade
de princípio ativo dissolvida foi determinada após 45 minutos de teste, utilizando-se
a espectrofotometria na região do ultravioleta, cujas leituras foram realizadas em
250 nm em comparação com uma solução padrão de concentração conhecida e no
mesmo meio que as amostras. Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 4.
Tabela 4 – Teste de dissolução em HCl 0,1 mol/L para os comprimidos e cápsulas analisados.
Medicamento % Dissolvida
Referência 105,8
Genérico 101,5
Farmácia 1 102,5
Farmácia 2 97,1
Farmácia 3 88,6
Farmácia 4 87,3
Segundo a farmacopéia, não menos que 75% da quantidade de
princípio ativo rotulada, devem se dissolver em 45 minutos. Conforme observamos
na Tabela 4, todas as amostras são consideradas aprovadas no teste.
5 CONCLUSÃO
De acordo com os resultados obtidos, concluiu-se que:
Todos as amostras usadas (referência e genérico), foram aprovadas,
pois possuíram espectro de absorção semelhante ao padrão utilizado, o que
significa que possuem o princípio ativo que estava rotulado, que é de 300mg.
Possuem também, peso médio e porcentagem de pureza dentro das margens
estabelecidas. Foram aprovadas no teste de desintegração. Mostrando desta forma
que as indústrias farmacêuticas seguem padrão de qualidade rigoroso, ao menos
físico-químico, mesmo para os medicamentos similares.
Os medicamentos manipulados pelas farmácias da região já não foram
tão satisfatório, foram analisadas quatro farmácia e apenas a farmácia 1 passou em
todas as análises, sendo que as farmácias 2 e 4, estavam com seu peso médio
abaixo do rotulado, e a farmácia 3 além do peso médio abaixo do rotulado, ainda
estava com uma quantidade de principio ativo acima do permitido.
Podemos então considerar que os medicamentos industrializados
(referência e genérico) e o manipulado pela farmácia 1 podem ser comercializados
sem restrição alguma no que se diz ao controle de qualidade físico-químico, já os
medicamentos manipulados pela farmácia 2, 3 e 4 foram insatisfatórios necessitando
de um reestruturamento no processo de manipulação e formulação.
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