Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação · Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação Anticoagulação

Ricardo Jorge Teixeira PintoAssistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia

Centro Hospitalar de Entre o Douro e Vouga, E.P.E.

Hemorragia Potencialmente FatalAvaliação do Risco Hemorrágico

e Reversão da Anticoagulação

Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação

Panorama Geral

Ricardo Jorge Teixeira Pinto - Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia

▪ Anticoagulação em Oncologia

▪ Fatores de Risco Hemorrágico

▪ Avaliação do Risco Hemorrágico

▪ Classificação do Grau de Hemorragia

▪ Abordagem da Hemorragia Potencialmente Fatal

▪ Avaliação Inicial Integrada

▪ Tipo de Anticoagulação em curso

▪ Agentes de Reversão Anticoagulação

▪ Novidades Terapêuticas

▪ Conclusão



Insuficiência Hepática

Insuficiência Renal

TEV

Hemorragia

Extremos dePeso Corporal

Intervenções Cirúrgicas

Trombocitopenia

Reversão da Anticoagulação

Interações Medicamentosas

Perturbações Gastrointestinais

Anticoagulação em Oncologia

1. Annie M. Yong et al, 20172. Michael Makris Jost et al, 2018


Anticoagulação em Oncologia

▪ Complicações hemorrágicas são comuns no doente oncológico

▪ 6-10% dos doentes com doença em estádios avançados

▪ 0,8-1% doentes/ano apresentam hemorragia intracraniana - Maior Gravidade

▪ Terapêutica anticoagulante potencia o risco hemorrágico

▪ HBPM tem sido o tratamento standard em TEV associado a cancro

▪ Aumento exponencial da prescrição de DOAC’s

▪ Estudos Hokusai e Select-D (comparação tratamento DOAC vs HBPM)

▪ Redução da recorrência de TEV com incremento das complicações hemorrágicas


1. Majeed A. et al, 20132. Prajwal Dhakal et al, 20163. Raskob Gary et al, 2018


Seleção da Anticoagulação

Risco Trombótico

Cancro

Risco Hemorrágico

Idade

< 75 anos

Guidelines Doente Fit Doente Frágil

Monitorização

Terapêutica Individualizada

Personalização

Adesão


Esperança de Vida

Incapacidade

> 75 anos

Baixo Risco

Alto Risco


Fatores de Risco Hemorrágico

▪ Idade avançada (> 75 anos)

▪ Tipo de doença oncológica primária

▪ Doença metastática (lesões intracranianas)

▪ Obesidade (IMC ≥ 40)

▪ Doença Renal e Hepática (estadio ≥ 2)

▪ Trombocitopenia

▪ Antecedentes de TEV

▪ Hemorragia major recente

▪ Alterações do estudo da coagulação


1. Angelini D. et al, 20172. Alok A. Khorana et al, 2019


Fatores de Risco HemorrágicoBleeding incidence and risk factos among cancer patients treated with anticoagulationAm Journal Hematology, 2019

A presença de determinados fatores de risco compreende uma maior probabilidadede ocorrência de episódios hemorrágicos (22-39%) na população oncológica.



Avaliação Risco Hemorrágico | Fibrilação Auricular


H

Escala HAS-BLED

HAS-BLED Descrição Pontos

A

S

B

L

E

D

Hipertensão não controlada com sistólica ≥ 160 mmHg

Alteração Função Renal (creatinina ≥200 µmol/l) e Hepática (3x lim. superior)

Antecedentes de Acidente Vascular Cerebral

Antecedentes de hemorragia, anemia ou diátese hemorrágica

RNI instável (<60% tempo dentro do intervalo terapêutico)

Idade ≥ 65 anos

Medicação que altera a hemostase (AAS ou Clopidogrel) e Alcoolismo

1

1 ou 2

1

1

1

1

1 ou 2

9Pontuação Máxima


Avaliação Risco Hemorrágico | Tromboembolismo Venoso


Variável

Tempo de Protrombina prolongado

Idade > 75 anos

Hemorragia major recente

Cancro Metastático

Anemia

Plaquetas < 100.000/mm3

Clearance Creatinina < 30 ml/min

TVP distal

Escala RIETE

Pontuação

Imobilização ≥ 4 dias

1

1

1.5

2

1

1

1

1

1

< 1.5

1.5 - 4

> 4

Risco Baixo

Risco Médio

Risco Alto


Hemorragia em Oncologia


▪ Úlcera gastrointestinal hemorrágica (com ou sem perfuração)

▪ Hemorragia gastrointestinal (melenas vs hematemeses)

▪ Hemoperitoneu / hemotórax / hemopericárdio não traumático

▪ Hemorragia subaracnoídea / Intracraniana

▪ Hemorragia de origem oculta

▪ Hemartroses

▪ Hemoptises

1. Angelini D. et al, 20172. Thomas Sally et al, 20183. Alok A. Khorana et al, 2019


Classificação de Hemorragia


Classe Hemorragia

< 750 ml

(15%)Classe I

Classe IV

Classe II

Classe III

Frequência Cardíaca

Perda Hemática

Pressão Arterial

Frequência Respiratória

Estado

1500 - 2000 ml

(30 - 40%)

750 - 1500 ml

(15 - 30 %)

> 2000 ml

(> 40 %)

< 100 bpm

120 - 140 bpm

100 - 120 bpm

> 140 bpm

Normal

Reduzida

Normal

Reduzida

14 - 20 rpm

30 - 40 rpm

20 - 30 rpm

> 35 rpm

Ansiedade Leve

Ansiedade e/ou confusão

Ansiedade Moderada

Coma ou letargia


Anticoagulantes


Fármacos Parentéricos

Fondaparinux

Bivalirrudina

Argatroban

Heparinas

Heparina Não Fracionada

Heparina de Baixo Peso Molecular

Outros

Fármacos Orais

Dabigatrano

Rivaroxabano

Apixabano

Edoxabano

Antagonistas da Vitamina K

Varfarina

Acenocumarol

Anticoagulantes Orais Diretos


Anticoagulantes | Especificidades


HNF

Fármaco

Varfarina

HBPM

Fondaparinux

Inibidores FXa

Dabigatrano

2 - 6 horas

Duração Efeito

5 - 7 dias

24 - 48 horas

36 - 48 horas

24 - 48 horas

24 - 48 horas

1,5 horas

Semi-vida

20 - 60 horas

4,5 - 7 horas

17 - 21 horas

Rivaroxabano - 5 - 9 hApixabano - 12 h

Edoxabano - 10 - 14 h

12 - 17 horas

Renal

Clearance

Renal (92%) e Bile

Renal (40%)

Renal

Rivaroxabano - Renal (35%)Apixabano - Renal (27%) Edoxabano - Renal (50%)

Renal (80%)

1. Prajwal Dhakal et al, 2016


Hemorragia | Anticoagulação em OncologiaBleeding incidence and risk factos among cancer patients treated with anticoagulationAm Journal Hematology, 2019

Independentemente do fármaco anticoagulante prescrito, o doente oncológico apresenta uma incidência significativamente superior de eventos hemorrágicos.



Hemorragia | Anticoagulação com Heparinas e AVK’s


CLOT

Lee et al, 2003

Ensaio Clínico

LITE

Hull et al, 2006

CATCH

Lee et al, 2014

CANTHANOX

Meyer et al, 2002

ONCENOX

Deicher et al, 2006

Dalteparinavs

Varfarina

Fármacos

Tinzaparinavs

Varfarina

Tinzaparinavs

Varfarina

Enoxaparinavs

Varfarina

Enoxaparinavs

Varfarina

676

Doentes

200

900

146

101

6 meses

Duração

3 meses

6 meses

3 meses

6 meses

Dalteparina 6Varfarina 4

%

Tinzaparina 7Varfarina 7

Tinzaparina 2,9Varfarina 2,7

Enoxaparina 7Varfarina 16

Enoxaparina 8,8Varfarina 2,9

NS

P

NS

NS

NR

NS

Dalteparina 8Varfarina 15,8

Recorrência TEV (%)

Tinzaparina 7Varfarina 16

Tinzaparina 6,9Varfarina 10



Hemorragia Major

NS não significativo | NR não reportado


Hemorragia | Anticoagulação com RivaroxabanoComparison of na oral factor Xa inhibitor with low molecular weigth heparina in Patients with cancer withvenous thromboembolism: results of a randomized trial (SELECT-D)Journal of Clinical Oncology, 2018

O tratamento com Rivaroxabano demonstrou uma baixa frequência de episódios de recorrência de TEV com um incremento significativo de hemorragias.

5Decréscimo de Hb ≥ 2 g/dl em 24 horas

3Transfusão de ≥ 2 unidades de CE

0Local crítico (Intracraniano, Retroperitoneal)

1Potencialmente fatal / ameçada de vida

Critério de Definição de Hemorragia MajorDalteparina

(n=203)

6

6

10

1

Rivaroxabano(n=203)

6 11Total



Hemorragia | Anticoagulação com EdoxabanoEdoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolismThe New England Journal of Medicine, 2018

A ocorrência de hemorragia major foi significativamente superior durante o tratamento com Edoxabano (6,9% vs 4,0%) com enfoque nas hemorragias gastrointestinais



Abordagem da Hemorragia | Avaliação Inicial


Abordagem da Hemorragia associada a Hipocoagulação

Avaliar a gravidade da Hemorragia Avaliar o nível de Hipocoagulação

Determinar se o Anticoagulante está presente e se aumenta o risco

Local, volume e velocidade de perda

A gravidade da hemorragia e o nível de hipocoagulaçãovão condicionar as medidas a adotar



Avaliação do Nível de Hipocoagulação

Fármaco, dose eúltima toma

Avaliar a possibilidade de hipocoagulação

Importância da farmacocinética

Testes de Coagulação

Confirmar a presençade anticoagulantes

Dose e timing influenciam testes de hemostase

Avaliação da função renal

Avaliar o tempo de eliminação

IR diminui a capacidade de excreção de fármacos

Abordagem da Hemorragia | Nível de Hipocoagulação



Nível de Hipocoagulação

▪ Anticoagulação: causa e modo

▪ Horário da última toma

▪ Sexo, idade e peso

▪ Co-morbilidades e medicação

Gravidade da Hemorragia

▪ Volume da Hemorragia

▪ Dinâmica da Hemorragia

▪ Local da Hemorragia

▪ Parâmetros Hemodinâmicos

Avaliação Analítica

▪ Hemograma com contagem plaquetar

▪ Bioquímica: Função Renal e Hepática

▪ Hemostase: TP, aPTT, TT, ECA, anti-Xa

Abordagem da Hemorragia | Parâmetros


Abordagem da Hemorragia


Hemorragia sob Anticoagulação

Medidas Gerais

Transfusão de Concentrados Eritrócitos e PlaquetasCarvão Ativado (Hipocoagulação com DOAC’s)

Diálise (exclusivo para Dabigatrano)

RNI/TP

Medidas de Ressuscitação Agressiva em casos de Hemorragia Major

Agente de Reversão (Ação Rápida)

aPTTAtividade Anti-Xa

Atividade Anti-Xa

TT / TE

aPTT

Atividade Anti-Xa

Varfarina HNF HBPM Fondaparinux Dabigatrano DOAC’s Anti-Xa

Vitamina K

CCP

PFC S/D

Sulfato de Protamina

Ciraparantag


Ciraparantag

CCP

Ciraparantag

Andexanet Alfa

Idarucizumab

Ciraparantag

CCP

Andexanet Alfa

Ciraparantag

Avaliar HemorragiaPonderar Agentes Anti-Fibrinolíticos

An

ális

eA

gen

te d

e

Re

vers

ão

1. Mike Makris et al, 20122. Mark Crowther et al, 20143. Prajwal Dhakal et al, 2016



Vitamina K

Fármaco


CCP

PFC S/D

Idarucizumab

1-10 mg IV/PO

Dose

12,5-50 mg IV

25-50 u/kg IV

10-15 ml/kg

5 g IV

Andexanet Alfa 400-800 mg IV

Ciraparantag Desconhecido

Cofator para síntese hepática defatores II, VII, IX e X

Mecanismo de Ação

Combinação com a heparina para neutralizar a sua atividade

Contém fatores dependentes da vitamina K (II, VII, IX e X) e proteína C e S

Providencia proteínas plasmáticas e fatores da coagulação

Ligação irreversível ao dabigatranoe aos seus metabolitos ativos

Ligação e reversão dos efeitos dos inibidores orais do fator Xa

Ligação não covalente a HBPM, Fondaparinux e inibidores do fator Xa

Início: 6-10 h (VO) | 1-2 h (IV)Pico: 24-48 h (VO) |12h (IV)

Farmacocinética

Início: 5 minutosDuração ação: 2 horas

Inicio: em minutosSemi-vida: variável

Inicio: em minutosSemi-vida: variável

Início: 10-30 minutosSemi-vida: 47 min-5 h

Efeito em minutos após e durante infusão

Efeito em 10 minutos após infusdão

Agentes de Reversão

1. Prajwal Dhakal et al, 2016


Sulfato de Protamina | Reversão de Heparinas


▪ Dose: 1 mg por 100 U anti-Xa | Dose Máxima 50 mg

▪ Semi-vida: 5 a 7 minutos

▪ Mecanismo de Ação: Neutralização de porção variável da atividade anti-Xa das HBPM

▪ Reações Adversas: hipotensão, bradicardia (minimizadas por administrações lentas)

1 mg por 100 U anti-Xa

Se hemorragia persistente:

2ª dose de 0,5 mg por 100 U anti-Xa

HBPM administrada < 8 horas

Administrar doses inferiors

de Sulfato de Protamina

Dose < 1 mg por 100 U anti-Xa

HBPM administrada > 8 horas


Vitamina K | Reversão de AVK’s


▪ Administração de 1 a 3 mg de vitamin K endovenosa

▪ Ponderar doses superiores se ausência de reversão da anticoagulação

▪ Suspender anticoagulação com AVK ou realizar bridging com HBPM

Hemorragias Minor

(Preparação procedimentos)

▪ Administração de Concentrado de Complexo Protrombínico 25-50 U/Kg

▪ Associação com 5 a 10 mg de vitamina K

▪ Ponderar suplementação com PFC S/D se PCC indisponível

Hemorragias Major

(Potencialmente Fatal)

Reintrodução de AVK (dose ajustada) ou substituição do anticoagulante

1. Mark Crowther et al, 2014


Concentrado Complexo Protrombínico


Produto

Beriplex (CSL Behring)

Octaplex (Octapharma)

Prothomplex (Baxter)

Fator II

20 - 48

14 - 38

30

Fator VII

10 - 25

9 - 24

25

Fator IX

20 - 31

25

30

Fator X

22 - 60

18 - 30

30

Fatores da Coagulação (UI/ml)

▪ Dose: 25 - 50 U/Kg | Dose Máxima 5000 U

▪ Semi-vida: 20 a 30 minutos

▪ Mecanismo de Ação: Concentração de fatores da coagulação 25 vezes superior ao plasma

▪ Reações Adversas: Raras com precaução em doentes com CID, TEV ou EAM recentes (<1mês)

RNI Inicial U/Kg

2.0 - 3,9

4.0 - 6.0 35

25

> 6.0 50


Concentrado Complexo Protrombínico | Reversão de AVK’s



Concentrado Complexo Protrombínico | Reversão de AVK’s


Reposição dos factores da coagulação dependentes da vitamina K em défice

Tratamento da hemorragia e correcção da hemostase perioperatóriadeficiência causada por AVK’s , quando necessidade de procedimentos urgentes


Concentrado Complexo Protrombínico | Reversão de DOAC’s


Após administração de CCP promove-se um estado de hipercoagulabilidadeCCP (fatores II, VII, IX, X) para reversão do efeito da medicação anticoagulante

Neutralização da anticoagulação mediante um estado de pró-coagulação


Concentrado Complexo Protrombínico | Reversão de DOAC’s


Reversão da Anticoagulação em Hemorragia Grave

Idarucizumab(Praxbind)

CCP

Antídoto Específico

Dabigatrano

CCPa rFVIIa

Agentes Pró-coagulantes / Pró-hemostáticos

Utilização Off-labelConsiderar utilização em hemorragias major com risco de vida

1. Thomas Land et al, 20152. Daniel E. Baker et al, 2016


Agentes de Reversão da Anticoagulação


Idarucizumab

Alvo: Dabigatrano

Estudos em voluntários saudáveis

Estudos doentes com hemorragia /cirurgia urgente

Final Out. 2016

Submetido à EMA/FDA

Fevereiro/Março 2015

Aprovado FDA Out. 2015

Aprovado EMANov. 2015

Disponibilizaçãoem

Larga Escala

AndexanetAlfa

Alvo: Inibidor FXa


Estudos doentes com hemorragia

major

Início Jan. 2015

Submetido à FDADez 2015

Aceite revisão EMA Agosto 2016

Aprovado FDA Maio 2018

Auto. condicional Abril 2019

Ciraparantag

Alvo: Universal



Idarucizumab (Praxbind) | Reversão do Dabigatrano


▪ Reversão específica do dabigatrano - Inibidor FIIa

Fragmento Fab Humanizado

▪ 350x superior à ligação dabigatrano-trombina

Alta afinidade de ligação ao dabigatrano

▪ Efeito de ação imediato (minutos)

Administração por via endovenosa

▪ Efeito previsível e perfeitamente controlável

Tempo de semi-vida curto

▪ Elevada tolerância e segurança farmacológica

Sem atividade pró ou anticoagulante

Dabigatrano

Idarucizumab

1. Bethany Samuelson et al, 201


Idarucizumab (Praxbind) | Reversão do Dabigatrano

O Idarucizumab permite uma reversão do efeito anticoagulante do dabigatranode forma rápida e sustentada sem efeitos adversos significativos


Idarucizumab

2x 2.5 g

dT

T (

s)

130

110

70

60

50

40

30

20

120

100

90

80

1h 2h 4h 12h 24hBaseline Between

vials

10–30

min

Time post idarucizumab

Assay

upper limit

of normal

Idarucizumab

2x 2.5 g

dT

T (

s)

130

110

70

60

50

40

30

20

120

100

90

80

1h 2h 4h 12h 24hBaseline Between

vials

10–30

min

Time post idarucizumab

Group A: Uncontrolled bleeding

Group B: Emergency procedure

Idarucizumab for dabigatran reversal, cohort analysis (RE-VERSE AD) Blood, 2014


Idarucizumab (Praxbind) | Reversão do DabigatranoIdarucizumab for dabigatran reversal, cohort analysis (RE-VERSE AD) Blood, 2014

O Idarucizumab não apresenta efeito pró-coagulante clinicamente significativo,com manutenção de níveis estáveis de trombina após a sua administração


Time to peak

Thrombin peak

Thro

mb

in t

ime

top

eak

(min

)

10

8

6

4

2

0

Thro

mb

in p

eak

(mm

ol/

L)

400

300

200

100

0Idarucizumab

4 g idarucizumab, 5-min infusion (n=6/6)

8 g idarucizumab, 1-hr infusion (n=6/5)

2000

1600

1200

800

400

0Predose

Thro

mb

in A

UC

(nm

ol*

min

/L)

Idarucizumab Predose


Andexanet Alfa (Ondexxya) | Reversão Específica IFXa

▪ Estrutura: Molécula factor Xa truncada (sem actividade catalítica)

▪ Semi-vida: 5 a 7 horas (eliminação por via indefinida)

▪ Mecanismo de Ação: Competição pela ligação aos inibidores do FXa

▪ Formulação: solução liofilizada de 100 mg/unidade


Bólus 400 mg a 30 mg/min

+Infusão 4 mg/min durante 2 horas

Protocolo de Baixa Dose

Bólus 800 mg a 30 mg/min

+Infusão 8 mg/min durante 2 horas

Protocolo de Alta Dose


Andexanet Alfa (Ondexxya) | Reversão Específica IFXa


A reversão da hipocoagulação com o agente Andexanet Alfa permite umaredução de >92% da atividade Anti-Xa sem eventos tromboembólicos evidenciados.

1. Eduard Warkentin et al, 20162. Jonathan Weiserboom et al, 2018


Andexanet Alfa (Ondexxya) | Reversão Específica IFXaMeasurements and reversal of the direct oral anticoagulantsElsevier, 2017

A administração de Andaxenet Alfa demonstra reversão da anticoagulação imediatados fármacos inibidores do Fator Xa, mantendo estabilidade durante a infusão.



Ciraparantag (Aripazine) | Reversão de DOAC’s e Heparinas


Estrutura Molecular

CaracterísticasFarmacológicas

Desenvolvimento Clínico

▪ Pequena molécula sintética que se liga aos inibidores do FXa, FII e heparinas não fracionadas e de baixo peso molecular

▪ Desenhada para se ligar através de pontes de hidrogénio

▪ Em plasma humano, o aripazine reverte a actividade anti-Xa do rivaroxabano, apixabano e heparinas - Dose dependente

▪ Estudo Fase I - Investigação dos efeitos de dose única de aripazine, após dose única de edoxabano (finalizado em 12.2013, publicado NEJM 2014)

▪ Estudo Fase II - Em curso (reversão do edoxabano)

1. Adam Cuker et al, 2018



Hemorragia | Avaliação de Custos em SaúdeThe cost of major bleeding events associated with anticoagulante treatment - an estimation of costsThe ISPOR Europe, 2018

Os custos associados ao controlo da hemorragia potencialmente fatal podem representar cerca de 21% dos gastos inerentes a um internamento por esse motivo.

Vitamina K


PFC S/D (Octaplas)

CCP (Octaplex)

Agente Reversão

0.38

4.96

615 - 738

980 - 1225

Custo (Libra)

CCP (Beriplex)

892 - 1275

Idarucizumab(Praxbind)

2400


Conclusão

▪ Recomendações que suportam a Abordagem da anticoagulação em situações clínicas de

carácter urgente ou potencialmente fatal.

▪ Os agentes de reversão específicos - Antídotos - deverão ser considerados como uma

primeira escolha face a hemorragia grave.

▪ CCP ou PFC S/D são consideradas alternativas de recurso perante a indisponibilidade de

agentes de reversão apropriados.

▪ Implementação de Protocolos Hospitalares adaptados, promove uma melhoria nos

outcomes, nomeadamente em termos de sobrevida e período de internamento.


A reintrodução da anticoagulação após hemorragia major carece de avaliação personalizada do doente, baseada na evolução e estabilidade clínico-analítica.

Ricardo Jorge Teixeira [email protected]

Assistente Hospitalar de Imuno-Hemoterapia

Centro Hospitalar de Entre o Douro e Vouga

FIMObrigado pela atenção.

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Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação · Hemorragia Potencialmente Fatal Avaliação do Risco Hemorrágico e Reversão da Anticoagulação Anticoagulação