Avances en la Biología y tratamientos del TDAH

Dr. César Soutullo Esperón Director, Unidad de Psiquiatría Infantil y Adolescente

Departamento de Psiquiatría y Psicología Médica

Fundación de Estudios Médicos, Molina de Segura, Murcia

5 Junio 2014, CXXII Conferencia de Divulgación Científica 15 Años 1999-2014

Agradecimientos

Fundación de Estudios Médicos,

ADAHI Molina

Molina de Segura,

Región de Murcia

Josefa García Lozano, Prof José Antonio Lozano

Biología del TDAH y Prevención de Complicaciones en Adolescentes

Agenda

Biología del TDAH Neuropsicología e Imagen Cerebral (Explica los síntomas)

Tratamiento

Psicoeducación

Apoyo Académico

Medicación

Reducir MITOS (Ideas o Cogniciones Falsas)

Prevalencia del TDAH en el Mundo The Worldwide Prevalence of ADHD: A Systematic Review and Metaregression Analysis. Polanczyk G, Silva de Lima M; essa Horta B; Biederman J; Rohde LA. Am J Psychiatry 2007;164:942-948.

Heredabilidad del TDAH: 0,77 Faraone et al, Biological Psychiatry 1998

Pánico Esquizofrenia Altura

TDAH: Factores de Riesgo Pre- y Peri-Natales Biederman, 2005, Curso Harvard

Odds Ratio TDAH vs. Control

Sistema Atencional

Posterior:

• Monitoriza acción no rutinaria

• Monitoriza estímulos

entrantes

• Atención espacio (lado Dcho) y tiempo (lado Izdo)

• Conecta con áreas frontales

Cerebelo

Estriado

Corteza Pre-Frontal

Sistema Reticular:

Sistema de alerta y vigilancia

(para estar despiertos)

Sistema atencional anterior: •Focaliza en estímulo importante para la tarea.

(inhibe pensamientos y estímulos que distraen)

• Atención dividida a 2 tareas

sin perder el hilo

• Atención mantenida

Función ejecutiva

Orientación

Estimulación

Corteza

Parietal

posteriorr

Corteza

Temporal: Atención selectiva

a detalles

Biología de la Atención

Sistema Atencional: Procesamiento cognitivo

n. accumbens

Dorsolateral atención

Inferior Comportamiento Inhibe inadecuado

Ventromedial Emoción

TDAH (I)

TDAH (H/I) TND

Humor

Corteza Prefrontal

Adaptado deArnsten & Rubia, JAACAP Abril 2012

Modelo Sonuga-Barke

Atención

Timing Procesamiento

Temporal

Reward/ Inhibición

Aversión a la espera

9

Fronto-Temporal (Fx Ejec)

Ganglios Basales Cerebelo

Sonuga-Barke, 2013. Neurosci Biobehav Rev. 2003 Nov;27(7):593-604.

The dual pathway model of AD/HD: an elaboration of neuro-developmental characteristics.

Menor activación ESTRIADO con Recompensa

Activación AMIGDALA e ÍNSULA con Retraso / Espera

AMIGDALA = Miedo ÍNSULA = Asco

10

Modelo Barkley: Fenotipo Extendido TDAH = Trastorno por Déficit de las Funciones Ejecutivas (EFDD)

Barkley 2012

Fronto Estriatal: Qué. Memoria de Trabajo, Función Ejecutiva, Frío. Cold EF (Rubia) Fronto-Cerebeloso: Cuándo. Ceguera del tiempo (inatención) Fronto-Límbico: Cómo. Lo que piensas controla lo que sientes. Cómo te sientes controla lo que haces Regulación emocional. Caliente. Hot EF (Rubia) Además: DLPFC-Parieto-Temporal-Cingulo Ant.-Límbico. Self-awareness, auto-monitorización / introspección (Nigg, Sagvolden, Castellanos)

Imagen Cerebral en el TDAH

11

DTI: Fibras, conexiones

fMRI: Función. Mide Flujo Sanguíneo

MRI: Estructural. Tamaño, volumen

Desarrollo cerebral diferencia entre

TDAH y controles: Menor grosor cortical (7-13 años)

NIMH, USA, 2008

12

13

Shaw et al., Am J Psychiatry. 2011;168(2):143-151.

Desarrollo de la Corteza Controles sanos

TDAH

14

Shaw et al., Biol Psychiatry 2013

N=92 Niños c TDAH (11 años), evaluados de adultos (23 años), 184 Controles

Diferente trayectoria en REMITENTES vs PERSISTENTES: Espesor Cortical

Cíngulo y Atención

Zona Cognitiva

Zona Afectiva

16

Seidman et al., Biological Psychiatry 2006

Cortical Thickness (medial PFC)

Shaw P et al. Am J Psychiatry 2009; 166: 58-63.

Brain volumes

Nakao T et al. Am J Psychiatry 2011; 168: 1154-1163.

Controles Sanos

Imagen Funcional

18

Cunnington et al., Queensland Brain Institute, 2007

Menor actividad parietal mientras

realizan tareas que requieren atención

20

Areas con disminución de función entre TDAH y controles tomando placebo

Areas con disminución de función entre TDAH y controles tomando MPH

Rubia et al., Neuropsychopharmacology 2011

Atomoxetina mejora actividad cerebral en giro frontal inf. Dcho. y regiones temporales

Chamberlain et al., 2009 Biol Psychiatry

21

Conectividad en TDAH No necesito ver los coches para ver la carretera

23

Haz del Cíngulo

Cingulum Bundle

Sup. Longitudinal fasciculum 2

Makris et al., Cerebral Cortex

May 2008; 18:1210-1220

Cingulum Bundle Fibers conecta: DLPFC, CG, Inf Parietal Lobe

24

25

Kelly et al., Cerebral Cortex, 2008

14 niños 12 adolescentes 14 adultos

Desarrollo de conectividad funcional en Redes de Control

Niño Adolescente Adulto

Control Motor Control Cognitivo Detección de Conflictos Procesamiento Social Regulación Emocional

26

Default Network Circuito de Activación por defecto (Piloto Automático)

Sonuga-Barke & Castellanos, 2007. Neurosci Biobehav Rev 31: 977-986

En TDAH “Default Network” más activo Sistema Fronto-Parietal menos activo Atención ventrla (autoinstucciones) menos activo

Cortese, Castellanos et al., 2012 AJP

Graph Theory. Teoría de los Gráficos

28

Conectividad Atípica en el Default Network en niños con TDAH vs. Controles Atypical Default Network Connectivity in Youth with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder

29

Fair et al, Biological Psychiatry Volume 68, Issue 12, 15 December 2010, Pages 1084–1091

Menor conectividad “de larga distancia” en TDAH

30

Castellanos et al., Biological Psychiatry, 2008

‘Cingulate-precuneus interactions: A new locus dysfunction in adults with ADHD’

DEFAULT MODE NETWORK (Circuito de Activación por defecto)

20 adultos con ADHD 20 adultos controles

DISFUNCIÓN •Precuneus-ACC •Precuneus-VMPFC and PCC

Menor Conexión MPFC-PCC en Pacientes con TDAH Persistente

31

Controles

Remitentes

Persistentes

Curso 14-16 Mar 2014 Gabrieli 2014

Conclusiones I TDAH : trastorno de la Función Cerebral

Circuitos Cerebrales: Atención y Sistema Ejecutivo

– Zonas implicadas en funciones alteradas en TDAH

– Atención, Recompensa-Inhibición, Timing

Hallazgos en imagen en circuitos cerebrales

– Estructural

– Funcional y Conexiones

Efecto de la Medicación en esos circuitos

– Mejoría funcional y estructural 32

Tratamiento farmacológico

del TDAH

Padres: Psicoeducación – Aprender sobre TDAH

– Entrenamiento padres: manejo conductual

Colegio: Apoyo Escolar – Entrenamiento profesores: conducta

– Apoyo específico en áreas deficitarias: Contenido, Organización, Motivación

Medicación – Estimulantes: Metilfenidato, LDX

– No-estimulantes: Atomoxetina

Sí funciona: Tratamiento multimodal del TDAH

35

Medicaciones para niños y adolescentes con TDAH

Metilfenidato y Atomoxetina: Mecanismo de Acción

MPH: Bloqueo recaptación DA ATX: Bloqueo recaptación NA

Dextroanfetamina: Bloqueo recaptación DA + Aumento liberación presináptica

36

Banaschewski et al., 2006 Eur Child Adolesc Psychiatry; 15(8):476-495

100%

100%

22%

78%

50% 50% 30%

70%

Perfil Farmacocinético. Metilfenidato

37

MTF-OROS, 12 hrs

MTF 50:50, 8 hrs MTF 30:70, 8 hrs

MTF LI 100:0, 4 hrs

Lisdexanfetamina Pro-Fármaco

38

39

Adaptado de: Krishnan SM & Stark JG. Curr Med Res (24)1:2008, 33-40.

El pico máximo de dextro-anfetamina procedente de LDX es mas suave por la disociación gradual

LDX

No Estimulantes:

Atomoxetina (NA) aprox 24 hrs

Guanfacina (Alfa-2) Pend aprobación EMEA

12 hrs

40

Pu

ntu

ació

n T

ota

l A

DH

DR

S

(lea

st

sq

uare

me

an

9

5%

CI)

N=151

■ Placebo

■ Atomoxetina

0

4

8

12

16

20

24

28

32

36

40

44

48

52

0 2 4 6 8 10 12

Semana de Tratamiento

p=0,0802 p=0,0033

p=0,0009 p<0,0001

p<0,0001

p=0,0132

Dosis inicial: 0,5 kg/mg/día Dosis Objetivo: 1,2 kg/mg/día

Reducción de síntomas nucleares en población

naïve y con diagnóstico reciente de TDAH

Atomoxetina

(n=51)

(n=100)

Montoya A et al., Curr Med Res Opin. 2009 Nov;25(11):2745-54

Estudio LYDM

41

42 Bloch et al., 2009 JAACAP

9 Estudios, N=477

32

10 12

0

5

10

15

20

25

30

35

TDAH No Medicado (N=19) Controles Sanos (N=137) TDAH Medicado (N=56)43

La Medicación reduce significativamente el Abuso de Sustancias en Adultos con TDAH

Biederman et al., 1999. Pediatrics 104:e20-e25

% d

e la

mu

est

ra e

n e

stu

dio

co

n

Ab

uso

de

Su

stan

cias

p<0,001 Efectos de la Medicación

Efecto Positivo de la Medicación

Mejoría Clínica coste-efectiva

Mejora Maduración cerebral

Normaliza volumen cortical

44

Nakao T et al. Am J Psychiatry 2011; 168: 1154-1163.

Shaw P et al. Am J Psychiatry 2009; 166: 58-63.

Jensen et al., Am J Psychiatry 2005; 162:1628-1636

¿Protegen los estimulantes contra trastornos psiquiátricos en jóvenes con TDAH?: estudio de 10 años

88

67 69

60 63

40

22 24

7

26

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

TND Tr Cond Depresión M TrastornosAnsiedad

Repetir Curso

Sin Estim

Con Estim

45 Biederman et al., 2009 Pediatrics 124 (71)

N=140 niños varones con TDAH (73% Tratados) y 120 sin TDAH Diagnósticos en tratados vs. no tratados tras 10 años (media 22 años edad)

Beneficio del Tratamiento según tipo de Resultado Final

46

Shaw & Hodgkins et al., BMC Med 2012

47

Lichtenstein et al., N Eng J Med 2012

N=16.087 hombres N=9.569 mujeres

Conclusiones

TDAH : Trastorno Genético Tratable del Cerebro

Circuitos Cerebrales: Atención y Sx Ejecutivo

– Atención, Recompensa-Inhibición, Timing, Emoción

Hallazgos en imagen cerebral

– Estructural, Funcional y Conexiones

Efecto de la Medicación

– Mejoría cerebral funcional y estructural

– Mejoría en pronóstico: conducción, obesidad, autoestima, Fx social y académica, abuso sustancias

48

49

GRACIAS