Avis 13 septembre 2017 ibrutinib IMBRUVICA 140 mg, gélule · Avis 17 mai 2017 Date d’examen par la Commission : 19 avril 2017 L’avis de la commission de la Transparence adopté

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economiqu e et de Santé Publique 1/3 Avis 1

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis

13 septembre 2017

ibrutinib

IMBRUVICA 140 mg, gélule Boite de 90 gélules (CIP : 34009 279 498 4 5) Boite de 120 gélules (CIP : 34009 279 499 0 6)

Laboratoire JANSSEN-CILAG

Code ATC L01XE27 (Inhibiteurs des protéines kinases)

Motif de l’examen Information du laboratoire sur une modification sig nificative des données sur lesquelles a été fondée l’inscription s elon l’article R.163-12 du Code de la sécurité sociale

Indication concernée « IMBRUVICA, en association à la bendamustine et au rituximab (BR), est indiqué pour le traitement des patients adultes att eints d’une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur.»


01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES

AMM AMM initiale (procédure centralisée) : 21/10/2014 Date du rectificatif concerné : 25/08/2016 Plan de Gestion des Risques

Indications thérapeutiques remboursables actuellement

En monothérapie, traitement en deuxième ligne ou plus des patients adultes atteints d'une macroglobulinémie de Waldenström ; - Traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire ; - En monothérapie, traitement des patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première ligne en cas de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée.

Indications thérapeutiques non remboursables actuellement

En monothérapie, traitement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités1. En monothérapie, traitement des patients adultes atteints d’une macroglobulinémie de Waldenström (MW) comme traitement de première intention chez les patients pour lesquels une chimio-immunothérapie n’est pas appropriée2

Conditions actuelles de prise en charge

Sécurité Sociale : taux 100% Collectivités

02 CONTEXTE

L'article R.163-12 du Code de la Sécurité Sociale prévoit que : « Lorsqu'une modification significative intervient dans les données sur lesquelles a été fondée l'inscription sur les listes ou l'une des listes prévues au premier alinéa de l'article L. 162-17 du présent code et à l'article L.5123-2 du code de la santé publique, notamment une extension des indications thérapeutiques, ou dans les données qui ont été prises en compte dans la fixation du prix du médicament, l'entreprise qui exploite le médicament est tenue d'en faire part au ministre chargé de la sécurité sociale et à la Haute Autorité de santé ; celui-ci en informe le ministre chargé de la santé et le comité économique des produits de santé. A cette occasion, les conditions d'inscription peuvent être modifiées à l'initiative des ministres chargés de la sécurité sociale et de la santé ou à la demande de l'entreprise qui exploite le médicament, après avis de la commission mentionnée à l'article R. 163-15 […] ». A ce titre, en date du 09/06/2017, le laboratoire a informé la Commission de la modification de l’AMM pour les spécialités IMBRUVICA concernant une nouvelle indication obtenue le 25/08/2016, à savoir « IMBRUVICA, en association à la bendamustine et au rituximab (BR), est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur ». Le laboratoire ne sollicite pas l’inscription d’IMBRUVICA dans cette indication. Pour rappel, dans son avis d’inscription en date du 17/06/2015, la commission de la Transparence avait estimé dans l’indication du « traitement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur » que « IMBRUVICA en monothérapie, au même titre que ZYDELIG en association au rituximab, apporte une amélioration

1 Avis de la Commission du 08 février 2017. SMR insuffisant en monothérapie, pour le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités, éligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose et SMR important en monothérapie, pour le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités, non éligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose 2 Avis de la Commission du 30 novembre 2016. SMR insuffisant.


du service médical rendu modérée (ASMR III) dans la stratégie de prise en charge des patients adultes atteints d’une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur » et qu’IMBRUVICA en monothérapie est un traitement de deuxième ligne et plus, au même titre que l’idélalisib en association au rituximab.

03 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION

La Commission prend acte du fait que le laboratoire ne demande pas l’inscription de la spécialité IMBRUVICA dans cette indication et rappe lle que de ce fait cette spécialité n’est pas remboursable et n’est pas agréée aux collectivi tés dans l’indication : « IMBRUVICA, en association à la bendamustine et au rituximab (BR), est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’une LLC ayant reçu au m oins un traitement antérieur ».



17 mai 2017

Date d’examen par la Commission : 19 avril 2017

L’avis de la commission de la Transparence adopté l e 3 mai 2017 a fait l’objet d’observations écrites examinées le 17 mai 2017

ibrutinib

IMBRUVICA 140 mg, gélules Boite de 90 gélules (CIP : 34009 279 498 4 5) Boite de 120 gélules (CIP : 34009 279 499 0 6)



Motif de l’examen Réévaluation de l’Amélioration du Service Médical R endu à la demande du laboratoire.

Listes concernées Sécurité Sociale (CSS L.162-17) Collectivités (CSP L.5123-2)

Indications concernées

« IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des pati ents adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechut e ou réfractaire »


ASMR

Compte tenu : - du résultat en termes de survie sans progression dé sormais observé en

faveur d’IMBRUVICA par rapport au temsirolimus, qui est un comparateur cliniquement pertinent,

- malgré l’absence de différence sur la survie global e entre les groupes IMBRUVICA et temsirolimus,

- du besoin médical qui n’est que partiellement couve rt, - et d’un profil de tolérance plus favorable d’IMBRUV ICA par rapport au

temsirolimus en termes d’événements indésirables de grade ≥3 avec un taux de 67,6% versus 87,1% respectivement,

la Commission considère que IMBRUVICA apporte une a mélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) par rappor t au temsirolimus dans le traitement des patients adultes présentant un ly mphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire.

Place dans la stratégie thérapeutique

IMBRUVICA, en monothérapie, est une option thérapeu tique préférentielle au temsirolimus dans la prise en charge des patients a yant un lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire, dans le respect des contraintes liées à son profil de tolérance, notamm ent pour les patients sous traitement antiplaquettaire ou anticoagulant. Les données disponibles ne permettent pas de répond re à la question du taux de succès d’une éventuelle greffe de cellules souches hématopoïétiques après traitement par IMBRUVICA.



AMM AMM initiale (procédure centralisée) : 21/10/2014 Plan de Gestion des Risques

Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier

Liste I Médicament orphelin Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en hématologie ou médecins compétents en maladie du sang Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Classification ATC

2017 L L01 L01X L01XE L01X27

Antinéoplasiques et immunomodulateurs Antinéoplasiques Autres antinéoplasiques Inhibiteurs des protéines kinases Ibrutinib

02 CONTEXTE

Le laboratoire sollicite une réévaluation de l’amélioration du service médical rendu (ASMR) d’IMBRUVICA dans le traitement du lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire, sur la base essentiellement d’une étude de phase III (MCL30011) comparative versus temsirolimus. En date du 17 juin 2015, dans le cadre de son inscription, la commission de la Transparence avait attribué un SMR important et une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la stratégie de prise en charge des patients adultes atteints de lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire, sur la base d’une étude de phase II (étude PCYC-1104-CA2) non comparative d’évaluation de l’efficacité d’ibrutinib chez 115 patients ayant un LCM en rechute ou réfractaire. IMBRUVICA, est une molécule inhibitrice de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). La BTK est une molécule importante des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B (BCR) et du récepteur des cytokines. La voie du BCR est impliquée dans la pathogénèse de plusieurs hémopathies malignes à cellules B, incluant le lymphome à cellules du manteau et la leucémie lymphoïde chronique.

03 INDICATIONS THERAPEUTIQUES

« IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des patien ts adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire . IMBRUVICA, en monothérapie, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités.

1 Dreyling M, Jurczak W, Jerkeman M et al. Ibrutinib versus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: an international, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2016 ; 387:770-8. 2 Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2013 ;369(6):507-16.


IMBRUVICA, en monothérapie ou en association à la bendamustine et au rituximab (BR), est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur3. IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’une macroglobulinémie de Waldenström (MW) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou comme traitement de première intention chez les patients pour lesquels une chimio-immunothérapie n’est pas appropriée. »

04 POSOLOGIE

« Le traitement par IMBRUVICA doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux. La posologie recommandée pour le traitement du LCM est de 560 mg (quatre gélules) une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou intolérance du patient. […] Population particulière Population âgée Aucune adaptation posologique spécifique n’est requise chez les patients âgés (âge ≥ 65 ans). Insuffisance rénale Aucune étude clinique spécifique n'a été conduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Des patients avec une insuffisance rénale légère ou modérée ont été traités dans les études cliniques d’IMBRUVICA. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine supérieure à 30 mL/min). Une hydratation doit être maintenue et le taux de créatinine sérique surveillé périodiquement. Administrer IMBRUVICA chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) seulement si le bénéfice est supérieur au risque et surveiller étroitement ces patients pour tout signe de toxicité. Il n’existe pas de données chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ni chez les patients sous dialyse (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique Ibrutinib est métabolisé dans le foie. Dans une étude conduite dans l’insuffisance hépatique, les données ont montré une augmentation de l’exposition à ibrutinib (voir rubrique 5.2). Pour les patients avec une insuffisance hépatique légère (classe A de l’échelle Child-Pugh), la posologie recommandée est de 280 mg par jour (deux gélules). Pour les patients avec une insuffisance hépatique modérée (classe B de l’échelle Child-Pugh), la posologie recommandée est de 140 mg par jour (une gélule). Surveiller les patients pour tout signe de toxicité d’IMBRUVICA et suivre les recommandations relatives aux modifications de dose le cas échéant. Il n’est pas recommandé d’administrer IMBRUVICA aux patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C de l’échelle Child-Pugh). Maladie cardiaque sévère Les patients ayant une maladie cardiovasculaire sévère ont été exclus des études cliniques conduites avec IMBRUVICA. Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. »

3 Ancien libellé : « IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur ». La commission n’a pas évalué l’indication dans son nouveau libellé en vigueur depuis le 25/08/2016.


05 BESOIN MEDICAL

Le lymphome à cellules du manteau (LCM) est une forme rare de lymphome non-Hodgkinien (LNH), qui affecte les lymphocytes B dans la région du ganglion lymphatique nommée « zone du manteau ». Son diagnostic repose sur l’immunophénotypage et la démonstration de la présence de la translocation entre les chromosomes 11 et 14, avec surexpression de la cycline D1. Le LCM est caractérisé par une évolution rapide, une résistance aux traitements et des rechutes itératives. Il représente l’entité la plus agressive des lymphomes non hodgkiniens (LNH) dits indolents. La maladie devient généralement agressive et réfractaire à la chimiothérapie, ce qui explique que le LCM soit associé à l’un des pronostics les plus défavorables parmi les LNH à cellules B avec une médiane de survie de 3-4 ans quel que soit l’âge des patients4. L’âge médian des patients ayant un LCM serait compris entre 72 et 74 ans5,6 chez l’homme et chez la femme avec une nette prédominance masculine (rapport M/F de 4:1). On estime à 659 le nombre de nouveaux cas de LCM en France en 20127. Chez les patients en rechute et/ou réfractaires, les recommandations nationales4 et internationales8,9 mentionnent l’absence de standard de traitement de la maladie. Le traitement doit être adapté en fonction des caractéristiques du patient et de sa maladie, de la durée de la rémission de la ligne précédente ainsi que de ses traitements antérieurs. La chimiothérapie intensive avec greffe de cellules souches hématopoïétiques est proposée aux patients éligibles. La prise en charge des patients ayant un LCM en rechute et/ou réfractaire repose sur des protocoles de polychimiothérapies plus ou moins associées au rituximab (R-CHOP10, R- bendamustine, R-DHAP11, R-ICE12, haute dose de cytarabine et cisplatine,…). Ces protocoles précèdent, chez les patients éligibles et répondeurs au traitement de rattrapage, une chimiothérapie intensive avec greffe de cellules souches hématopoïétiques. En cas de rechutes multiples, le bortezomib peut être proposé (hors AMM). A ce jour, les médicaments disposant d’une AMM spécifique dans le traitement du LCM en rechute et/ou réfractaire sont :

- l’ibrutinib, - le temsirolimus positionné dans la stratégie thérapeutique en 3ème ligne et plus13 - le lénalidomide : option thérapeutique dans la prise en charge des patients inéligibles à la

greffe, utilisation uniquement en l’absence d’alternative thérapeutique disponible chez les patients présentant une charge tumorale élevée14 et dans le cadre d’un suivi étroit15. En l’absence de donnée comparative, le lénalidomide n’avait pu être positionné vis-à-vis de l’ibrutinib15.

En 201516, IMBRUVICA en monothérapie avait été positionné dans la stratégie thérapeutique du LCM en rechute ou réfractaire en tant que traitement de recours. En rechute ou chez les patients réfractaires aucun traitement ne permettant réellement la guérison, le besoin médical n’est que partiellement couvert.

4 Société Française d’hématologie. Référentiel. 2009 http://sfh.hematologie.net/hematolo/UserFiles/File/REFERENTIEL%20COMPLET%20VERSION%20FINALE %20SFH20082009(1).pdf 5 Leux C, Maynadié M, Troussard X et al. Mantle cell lymphoma epidemiology: a population-based study in France. Ann Hematol 2014 ; 93 : 1327-33. 6 Monnereau A, Remontet L, Maynadié M, et al. Estimation nationale de l’incidence des cancers en France entre 1980 et 2012. Partie 2 – Hémopathies malignes. Saint-Maurice : Institut de veille sanitaire 2013, 88 p. 7 Institut National du Cancer. Les cancers en France. Edition 2013. 8 Dreyling M, Geisler C, Hermine O et al. Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014; 25 Suppl 3:iii83-92 9 National Comprehensive Cancer Network – Clinical Practice in Oncology: Non-Hodgkin’s Lymphomas. Version 2. 2015. 10 Rituximab + cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone 11 Rituximab + dexamethasone, cytarabine et cisplatine 12 Rituximab + ifosfamide, carboplatine et etoposide 13 HAS. Avis de la commission de la Transparence TORISEL. 27 janvier 2010. 14 Une charge tumorale élevée a été définie comme la présence d’au moins une lésion mesurant ≥ 5 cm de diamètre ou d’au moins 3 lésions mesurant ≥ 3 cm. 15 HAS. Avis de la commission de la Transparence REVLIMID. 08 mars 2017. 16 HAS. Avis de la commission de la Transparence IMBRUVICA. 17 juin 2015.


06 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS

06.1 Médicaments La prise en charge des patients ayant un LCM en R/R repose sur des protocoles de polychimiothérapies ± rituximab (R-CHOP, R- bendamustine, R-DHAP, R-ICE, haute dose de cytarabine et cisplatine,…). Ces protocoles précèdent, chez les patients éligibles et répondeurs au traitement de rattrapage, une chimiothérapie intensive avec greffe de cellules souches hématopoïétiques. En cas de rechutes multiples, le bortezomib peut être proposé (hors AMM). Deux autres médicaments disposent d’une AMM spécifique dans le traitement du LCM en R/R : lénalidomide et temsirolimus (en 3eme ligne et plus).

DCI (spécialité) Laboratoire

CPT* Indication17 Date de

l’avis de la CT

SMR ASMR Pris en charge

Temsirolimus (TORISEL)

solution pour perfusion

Pfizer

Non

Traitement des patients adultes atteints de lymphome des cellules du manteau en rechute et/ou réfractaire

27/01/2010 (extension

d’indication) Important

Au vu des données disponibles, la Commission considère que TORISEL apporte une ASMR mineure (ASMR IV) dans la prise en charge des adultes atteints de lymphome des cellules du manteau en échec à au moins 2 traitements antérieurs.

Oui18

Lénalidomide (REVLIMID)

gélule

Celgène

Non

Traitement des patients adultes présentant un lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire19

08/03/2017 (extension

d’indication)

Important

Compte tenu : - d’un gain modeste observé sur la survie sans progression en faveur de REVLIMID par rapport à des mono-chimiothérapies qui ne figurent plus dans la prise en charge actuelle, - et en l’absence de différence sur la survie globale entre les groupes REVLIMID et mono-chimiothérapie, avec l’observation de décès dans les 20 premières semaines de traitement numériquement plus importants dans le groupe REVLIMID, la Commission considère que REVLIMID en monothérapie, n’apporte pas d’ASMR (ASMR V) par rapport aux mono-chimiothérapies (cytarabine, gemcitabine, fludarabine, rituximab et chlorambucil) dans le traitement des patients adultes présentant un LCM en rechute ou réfractaire.

Non dans le LCM20

17 Pour les indications AMM complètes : cf RCP. 18 Médicament réservé à l’usage hospitalier. 19 Extension d’indication en date du 08/07/2016. 20 Uniquement inscrit sur la liste collectivités.


06.2 Comparateurs non médicamenteux

Dans le cadre des rechutes de LCM ou chez les patients réfractaires, la greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) peut être curative et permettre des rémissions à long terme. Elle est proposée aux patients éligibles (âge, comorbidité, ...). � Conclusion Les comparateurs d’IMBRUVICA cités sont tous cliniq uement pertinents.

07 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATION AL

Pays Prise en charge de l’indication LCM

Oui / Non / Evaluation en cours

Périmètres (indications) et condition(s) particulière(s)

Allemagne, Autriche, Belgique, Danemark, Ecosse, Espagne, Grèce, Irlande, Italie, Pays-Bas, Portugal, Suisse

Oui R/R

Finlande, Norvège, Angleterre* et Pays de Galles, Suède

Evaluation en cours -

LCM : lymphome à cellules du Manteau, R/R : Rechute ou réfractaire. * Financement via le CDF (Cancer Drug Fund) depuis le 16/01/2015.

08 RAPPEL DES PRECEDENTES EVALUATIONS

Date de l’avis (motif de la demande)

17 juin 2015 (Inscription sécurité sociale et agrément aux collectivités)

Indication IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire. IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première ligne en cas de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée.

SMR (libellé)

Important dans les indications de l’AMM.

ASMR (libellé)

IMBRUVICA en monothérapie, au même titre que ZYDELIG en association au rituximab, apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) dans la stratégie de prise en charge des patients adultes atteints d’une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première intention chez les patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 et pour lesquels une immuno-chimiothérapie n’est pas appropriée. IMBRUVICA apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la stratégie de prise en charge des patients adultes atteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire.

Etudes demandées -



30 novembre 2016 (extension d’indication thérapeutique)

Indication IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’une macroglobulinémie de Waldenström (MW) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou comme traitement de première intention chez les patients pour lesquels une chimio-immunothérapie n’est pas appropriée.

SMR (libellé)

- Important en deuxième ligne ou plus de traitement de la macroglobulinémie de Waldenström - Insuffisant pour une prise en charge par la solidarité nationale en première ligne de traitement de la macroglobulinémie de Waldenström en l’absence de donnée dans cette situation.

ASMR (libellé)

Compte tenu : - de la quantité d’effet observée chez des patients prétraités (le nombre

médian de lignes antérieures de traitement était égal à 2), - de l’absence d’alternative validée par une AMM, - du profil de tolérance,

La Commission considère que la monothérapie par IMBRUVICA apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans le traitement de deuxième ligne et plus des patients adultes atteints d’une macroglobulinémie de Waldenström.

Etudes demandées -


8 février 2017 (extension d’indication thérapeutique)

Indication En monothérapie, pour le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités.

SMR (libellé)

Important dans l’extension d’indication « En monothérapie, pour le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités, non éligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose » Insuffisant dans l’extension d’indication « En monothérapie, pour le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités, éligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose »

ASMR (libellé)

Compte tenu de : - la démonstration d’efficacité versus chlorambucil sur la survie sans

progression, - mais l’absence de comparaison directe à un comparateur cliniquement

pertinent, - la méta-analyse de comparaison indirecte qui ne permet pas de

positionner l’ibrutinib, vis-à-vis de ses comparateurs cliniquement pertinents,

- son profil de tolérance caractérisé notamment par la survenue d’événements hémorragiques,

la Commission considère que la monothérapie par IMBRUVICA n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la stratégie de traitement de la LLC chez les patients non précédemment traités, non éligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose qui comprend les médicaments cités au chapitre 06.1.

Etudes demandées -


09 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

L’avis de la Commission du 17 juin 2015 reposait sur une étude de phase II (étude PCYC-1104-CA21) non comparative d’évaluation de l’efficacité d’ibrutinib chez 115 patients ayant un LCM en rechute ou réfractaire. A l’inclusion, 49% (n=54) des patients avaient un score de risque élevé selon le sMIPI22 et 72% (n=80) avaient une maladie à un stade avancé (atteinte extraganglionnaire et/ou médullaire). Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3. Après un suivi médian de 15,3 mois, le taux de réponse globale (critère de jugement principal) a été de 67,6% dont 20,7% de réponse complète et 46,8% de réponse partielle. La durée médiane de la réponse (complète ou partielle) a été de 17,5 mois. Après un suivi médian de 26,7 mois, le bénéfice a été confirmé en termes de taux de réponse globale (66,7% dont 22,5% de réponse complète). La médiane de survie sans progression a été de 13 mois et celle de la survie globale de 22,5 mois. Aucune donnée comparative versus temsirolimus (TORISEL), comparateur avec AMM, n’était alors disponible. Pour étayer sa demande de réévaluation de l’ASMR, le laboratoire a fourni les résultats d’une étude de phase III (MCL3001)23Erreur ! Signet non défini. ayant évalué l’efficacité et la tolérance ’ibrutinib comparativement au temsirolimus chez les patients atteints de LCM en R/R et ayant reçu au moins un traitement précédent. Le laboratoire a également fourni un addendum portant sur des données uniquement exploratoires issues du suivi à long terme de l’étude avec un gel de la base au 31 janvier 2017 (non présentées ci-après en raison de leur caractère exploratoire). Le rapport final de synthèse de l’ATU de cohorte d’ibrutinib, couvrant la période du 28/04/2014 au 21/11/2014, est disponible (cf. paragraphe 09.3).

09.1 Efficacité

9.1.1 Etude versus temsirolimus

Type d’étude Etude de phase III, multicentrique24, randomisée, ouverte, contrôlée par rapport au temsirolimus.

Date, durée Entre le 3 décembre 2012 et le 22 avril 2015

Objectifs de l’étude

Principal

Evaluer l’efficacité d’ibrutinib comparativement au temsirolimus en termes de survie sans progression (PFS) évaluée par un comité de revue indépendant (CRI) selon les critères de Cheson 200725 du « revised response criteria for malignant lymphoma » chez les patients atteints de LCM en rechute ou réfractaire.

Secondaires

Evaluer : • le taux de réponse globale (réponse complète + réponse partielle) • la survie globale et le taux de survie à 1 an • la durée de réponse • le délai jusqu’au traitement suivant • la tolérance • La qualité de vie (« Patient Reported Outcomes » ou PRO) selon les

échelles FACT-Lym (« Functional Assessment of Cancer Therapy-Lymphoma ») et EuroQol (EQ-5D-5L)

21 Wang ML, Rule S, Martin P et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2013 ;369(6):507-16. 22 “Simplified MCL International Prognostic Index” 23 Dreyling M, Jurczak W, Jerkeman M et al. Ibrutinib versus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: an international, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2016 ; 387:770-8. 24 Europe (98 dont 7 sites en France), Corée du Sud, Brésil, Canada, Taïwan, Colombie, Mexique. 25 Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007;25(5):579-86.


Population Patients présentant un diagnostic confirmé de LCM en rechute ou réfractaire (R/R) suite à au moins un traitement de chimiothérapie contenant du rituximab.

Schéma de l’étude

3 phases : • Eligibilité : jusqu’à 30 jours avant l’administration de la 1ère dose de

traitement • Traitement : entre l’administration de la 1ère dose de traitement à J1 du 1er

cycle et la fin de la dernière visite prévue dans les 30 jours après la dernière dose de traitement

• Post-traitement : entre l’arrêt du traitement et le décès du patient, la date de perdu de vue, le retrait de consentement ou la fin de l’étude

Après amendement au protocole (en date du 30/07/2014), les patients traités par temsirolimus et présentant une progression de la maladie confirmée par le comité de revue indépendant étaient éligibles à un changement de bras de traitement et ont été traités par ibrutinib jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou fin de l’étude. Critères d’éligibilité au changement de bras de traitement • Progression de la maladie confirmée par le CRI après un traitement par

temsirolimus • Paramètres hématologiques dans les limites suivantes

o Nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 750/mm3 indépendamment d’un traitement par facteur de croissance

o Taux de plaquettes ≥ 50 000/mm3 indépendant d’un support transfusionnel

• Paramètres biochimiques dans les limites suivantes o ASAT ou ALAT ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) o Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la LSN (sauf si l’augmentation de la

bilirubine était due à un syndrome de Gilbert ou d’origine non hépatique)

o Créatinine sérique ≤ 2,0 LSN • Absence d’antécédents d’AVC ou d’hémorragie intracrânienne dans les 6

mois précédant le changement de bras de traitement • Ne nécessitant pas de traitement anticoagulant par la warfarine ou un AVK

équivalent ou par un puissant inhibiteur du CYP3A4/5

Traitements étudiés

Randomisation (ratio 1 : 1) dans l’un des groupes de traitement suivants : • Ibrutinib 560 mg par jour per os en continu • Temsirolimus par voie intraveineuse (posologie recommandée par l’AMM)

o 175 mg à J1, J8 et J15 du 1er cycle puis o 75 mg à J1, J8 et J15 des cycles suivants de 21 jours

poursuivi jusqu’à progression de la maladie (ou rechute si le patient avait atteint une réponse complète) ou toxicité inacceptable. Randomisation des patients stratifiée selon les facteurs suivants : • Nombre de lignes de traitement précédentes (1 ou 2 vs. ≥ 3) • Score MIPI22 simplifié (risque faible [0-3], risque intermédiaire [4-5] et

risque élevé [6-11])

Principaux critères de sélection

Critères d’inclusion • Patients âgés ≥ 18 ans • Diagnostic de LCM revu et validé par un laboratoire centralisé avant la

randomisation o Diagnostic d’un laboratoire local comprenant une évaluation

morphologique et une expression de la cycline D1 associé à un marqueur des cellules B (CD19, CD20 ou PAX5) et CD5 ou t(11 ; 14) évaluée par cytogénétique, FISH ou PCR ;

o En cas de rapport d’un laboratoire local non disponible, le diagnostic devait être confirmé par un laboratoire centralisé sur la base des critères précités

• Patients précédemment traités par au moins une immuno-chimiothérapie. Les lignes de traitement étaient définies par l’administration de traitements en monothérapie ou en association, séparée par une progression de la


maladie ou un intervalle sans traitement > 6 mois • Rechute documentée ou progression de la maladie après le traitement

précédent • Indice fonctionnel de l’ECOG26 0 ou 1 • Paramètres hématologiques dans les limites suivantes

o NAN ≥ 1 000/mm3 indépendamment d’un traitement par facteur de croissance

o Taux de plaquettes ≥ 75 000/mm3 ou ≥ 50 000/mm3 en cas d’envahissement de la moelle osseuse

o Taux d’hémoglobine ≥ 8 g/dL indépendant d’un support transfusionnel

• Paramètres biochimiques dans les limites suivantes o ASAT ou ALAT ≤ 3 LSN o Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la LSN (sauf si l’augmentation de la

bilirubine était due à un syndrome de Gilbert ou d’origine non hépatique)

o Créatinine sérique ≤ 2,0 LSN o Taux de cholestérol à jeun ≤ 350 mg/dL o Taux de triglycérides à jeun ≤ 400 mg/dL

Critères de non inclusion • Traitement précédent par nitrosourées dans les 6 semaines,

chimiothérapie dans les 3 semaines, anticorps anti-cancéreux dans les 4 semaines, anticorps monoclonaux conjugués à des radio-isotopes ou des toxines dans les 10 semaines, radiothérapie externe ou traitement expérimental dans les 3 semaines ou chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la randomisation

• Traitement précédent par temsirolimus, autre inhibiteur de la protéine mTOR, ibrutinib ou autre inhibiteur de la BTK

• Lymphome touchant le système nerveux central • Antécédents d’AVC ou d’hémorragie intracrânienne dans les 6 mois

précédant la première dose de traitement de l’étude • Traitement anticoagulant par la warfarine ou un AVK équivalent ou par un

puissant inhibiteur du CYP3A4/5 • Infection connue par le VIH, infection active par le VHB ou VHC ou toute

infection systémique active non contrôlée nécessitant un traitement anti-infectieux par voie IV

Critères de jugement

Principal Survie sans progression évaluée par un CRI et définie comme la durée en mois entre la date de la randomisation et la progression de la maladie, la rechute suite à une réponse complète ou le décès toutes causes confondues.

Secondaires

• Taux de réponse globale évalué par un CRI : pourcentage de patients ayant atteint soit une réponse partielle (RP) soit une réponse complète (RC) au moment où avant l’initiation du traitement antinéoplasique ultérieur (critères de Cheson 200727)

• Survie globale : durée en mois entre la date de la randomisation et la date de décès toutes causes confondues

• Taux de survie à 1 an : pourcentage de patients en vie 1 an après la randomisation

• Durée de la réponse : durée en mois pendant laquelle le critère de réponse partielle (RP) ou complète (RC) était rempli, selon le 1er des critères remplis jusqu’à la date de survenue d’une rechute ou d’une progression de la maladie ou d’un décès objectivement documenté

• Délai jusqu’à la réponse (complète ou partielle) : délai en mois entre la date de randomisation et la date de réponse initiale documentée

• Délai jusqu’au traitement suivant : délai en mois entre la date de la randomisation et la date de début du traitement

26 Eastern Cooperative Oncology Group 27 Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25: 579-86.


• Délai jusqu’à aggravation du score de l’échelle FACT-Lym : délai en mois entre la randomisation et la date du début de l’aggravation des symptômes. Une aggravation des symptômes était définie comme une diminution de 5 points du score par rapport à l’inclusion

• Survie sans progression 2 (PFS2) : délai en mois entre la date de randomisation et la date de survenue de l’événement au cours du second traitement (événement défini comme la progression de la maladie évaluée par l’investigateur après le second traitement, le décès toutes causes confondues ou le début du second traitement en cas d’absence de progression de la maladie)

• Variation moyenne par rapport à l’inclusion de l’EQ-5D-5L lors de chaque évaluation post-inclusion

• Tolérance

Taille de l’échantillon

Un effectif de 280 patients était nécessaire (140 patients par groupe) pour démontrer, avec une puissance de 85% (seuil unilatéral de significativité de 2,5%), une différence en termes de survie sans progression entre les 2 groupes de traitement avec un HR=0,64, sur la base d’un test de log-rank stratifié et en prenant les hypothèses suivantes : • Randomisation (ratio 1 : 1) entre les 2 groupes (ibrutinib et temsirolimus) • Minimum de 178 événements de survie sans progression

Méthode d’analyse statistique

• Analyse principale de la survie sans progression (évaluée par le CRI) par un test de log-rank stratifié selon les 2 facteurs de stratification à la randomisation. Le HR et son IC 95% étaient calculés selon un modèle de régression de Cox stratifié selon les 2 mêmes critères.

• Critères secondaires d’efficacité : avec un seuil bilatéral de significativité de 5% de manière hiérarchique séquentielle : 1) ORR 2) OS, etc. L’ensemble des hypothèses était testé uniquement si la significativité statistique était atteinte pour le critère principal et le critère secondaire précédent. Le taux de survie aux points d’intérêt était comparé en utilisant le test stratifié de Cochran-Mantel-Haenszel estimant l’OR et son IC 95%. La survie globale et le délai jusqu’au traitement suivant étaient testés en utilisant la même méthode statistique que pour la PFS.

• Taux de survie à 1 an et délai jusqu’à aggravation du score de l’échelle FACT-Lym : méthode de Kaplan-Meier.

• Statistiques descriptives pour le délai jusqu’à la réponse, la durée de réponse et les critères de qualité de vie.

Populations d’analyse

• Population ITT : Ensemble des patients randomisés. • Population PP : Ensemble des patients de la population ITT à l’exception

de ceux avec une observance au traitement < 75%, une violation des critères d’inclusion ou de non inclusion de l’étude et ayant reçu un mauvais traitement. Si > 95% des patients de la population ITT étaient inclus dans la population PP, aucune analyse n’était réalisée sur la population PP.

• Population de tolérance : Ensemble des patients randomisés ayant reçu au moins une dose du traitement de l’étude.

• Population cross-over : Ensemble des patients ayant permuté de groupe de traitement et reçu au moins une dose d’ibrutinib.

Résultats A la date du 22 avril 2015 (analyse principale), 280 patients (139 dans le groupe ibrutinib et 141 dans le groupe temsirolimus) étaient inclus dans l’étude (population ITT), avec un suivi médian de 20,0 mois (19,4 ; 20,6).


Tableau 1 : Répartition des patients

ibrutinib temsirolimus Total

Population ITT , n (%) Patients n’ayant pas reçu de traitement Patients en cours de traitement Patients ayant arrêté le traitement

139 0

65 (46,8%) 74 (53,2%)

141 2 (1,4%)

15 (10,6%) 124 (87,9%)

280 2 (0,7%)

80 (28,6%) 198 (70,7%)

Principale cause d’arrêt du traitement , n (%) Progression de la maladie ou rechute EI Décès Perdu de vue Grossesse Décision de l’investigateur ou du sponsor Refus de poursuivre le traitement

55 (39,6%) 9 (6,5%) 6 (4,3%)

0 0 0

4 (2,9%)

58 (41,1%) 36 (25,5%) 8 (5,7%)

0 0

6 (4,3%) 16 (11,3%)

113 (40,4%) 45 (16,1%) 14 (5,0%)

0 0

6 (2,1%) 20 (7,1%)

A la date de l’analyse principale, 66 patients (47,5%) du groupe ibrutinib et 78 patients (55,3%) du groupe temsirolimus ont arrêté l’étude. La cause principale d’arrêt de l’étude a été le décès pour 59 patients (42,4%) du groupe ibrutinib et 63 patients (44,7%) du groupe temsirolimus. La principale cause d’arrêt de traitement a été la progression de la maladie ou la rechute, observées en proportion comparable dans le groupe ibrutinib et dans le groupe temsirolimus. Une proportion plus faible de patients a arrêté le traitement dans le groupe ibrutinib pour cause d’EI (6,5% versus 25,5%).

Caractéristiques des patients à l’inclusion Les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient similaires entre les 2 groupes (Tableau 2). La majorité des patients était des hommes (74,3%). L’âge médian était de 68 ans [34 ; 88]. Parmi ces patients, 83 (29,6%) présentaient un LCM réfractaire, c’est-à-dire qu’ils n’avaient pas présenté au moins une réponse partielle à la suite du dernier traitement précédent l’inclusion. Cent quarante-neuf (149) patients (53,4%) présentaient au moins une tumeur mesurant ≥ 5 cm. Près de la moitié des patients (47,9%) avait un risque intermédiaire de progression selon le sMIPI. Les patients inclus dans l’étude présentaient un nombre médian de traitements précédents de 2,0 [1,0 ; 9,0]. Une proportion importante de patients avait une pathologie avancée. Tableau 2 : Caractéristiques des patients à l’inclu sion

ibrutinib N=139

temsirolimus N=141

Total N=280

Age , années Moyenne ± ET Médiane (intervalle)

66,7 (8,7)

67,0 (39 ; 84)

67,1 (9,8)

68,0 (34 ; 88)

66,9 (9,3)

68,0 (34 ; 88) Hommes , n (%) 100 (71,9%) 108 (76,6%) 208 (74,3%) Caucasiens , n (%) 115 (82,7%) 129 (91,5%) 244 (87,1%) Statut fonctionnel ECOG , n (%)

0 1 2

67 (48,2%) 71 (51,1%)

1 (0,7%)

67 (47,5%) 72 (51,1%)

2 (1,4%)

134 (47,9%) 143 (51,1%)

3 (1,1%) Ancienneté du diagnostic de la maladie , mois Moyenne ± ET Médiane (intervalle)

49,98 (42,71) 38,90 (4,2 ; 298.7)

51,17 (33,60) 46,23 (2,7 ; 159,8)

50,58 (38,33) 42,56 (2,7 ; 298,7)

Type histologique Blastoïde Diffus Nodulaire Autre Inconnu

16 (11,5%) 56 (40,3%) 38 (27,3%)

9 (6,5%) 20 (14,4%)

17 (12,1%) 61 (43,3%) 40 (28,4%)

5 (3,5%) 18 (12,8%)

33 (11,8%)

117 (41,8%) 78 (27,9%) 14 (5,0%)

38 (13,6%)


ibrutinib N=139

temsirolimus N=141

Total N=280

Masse ganglionnaire (diamètre le plus large), n (%)

< 5 cm ≥ 5 cm ≥ 10 cm

64 (46,4%) 74 (53,6%) 22 (15,9%)

66 (46,8%) 75 (53,2%) 26 (18,4%)

130 (46,6%) 149 (53,4%) 48 (17,2%)

Masse tumorale , cm3 Moyenne ± ET Médiane (intervalle)

60,79 (70,00)

32,72 (1,7 ; 440,9)

66,31 (72,44)

40,74 (1,4 ; 347,7)

63,58 (71,17)

36,48 (1,4 ; 440,9) Score simplifié MIPI , n (%) Risque faible (1-3) Risque intermédiaire (4-5) Risque élevé (6-11)

44 (31,7%) 65 (46,8%) 30 (21,6%)

42 (29,8%) 69 (48,9%) 30 (21,3%)

86 (30,7%)

134 (47,9%) 60 (21,4%)

Nombre de traitements précédents Moyenne ± ET Médiane (intervalle)

1-2, n (%) 3-5, n (%) > 5, n (%)

2,1 (1,4)

2,0 (1 ; 9) 95 (68,3%) 41 (29,5%)

3 (2,2%)

2,2 (1,3)

2,0 (1 ; 9) 93 (66,0%) 45 (31,9%)

3 (2,1%)

2,2 (1,3)

2,0 (1 ; 9) 188 (67,1%) 86 (30,7%)

6 (2,1%) Type d’indication , n (%) Maladie en rechutea, n (%) Maladie réfractaireb, n (%)

103 (74,1%) 36 (25,9%)

94 (66,7%) 47 (33,3%)

197 (70,4%) 83 (29,6%)

Pathologie à un stade avancé , n (%) Oui

Envahissement de la moelle osseuse Pathologie extranodulaire

66 (47,5%) 83 (59,7%)

85 (60,3%) 85 (60,3%)

151 (53,9%) 168 (60,0%)

a : Une maladie en rechute était définie comme une rechute ou une progression de la maladie après avoir atteint au moins une réponse partielle lors du traitement précédant l’entrée dans l’étude. b : Une maladie réfractaire était définie comme un échec à l’atteinte d’au moins une réponse partielle au cours du traitement précédant l’entrée dans l’étude.

L’ensemble des patients randomisés avait précédemment été traité par du rituximab (critère d’inclusion). Tableau 3 : Traitements précédents

Traitements précédents , n (%) ibrutinib N=139

temsirolimus N=141

Total N=280

Chirurgie liée au cancer 39 (28,1%) 33 (23,4%) 72 (25,7%) Radiothérapie 26 (18,7%) 26 (18,4%) 52 (18,6%) Systémique

Rituximab Alkylant Vincalcaloïde Anthracycline Cytarabine Greffe de cellules souches Bortezomib Analogue de la purine Lenalidomide

139 (100,0%) 138 (99,3%) 138 (99,3%) 128 (92,1%) 129 (92,8%) 67 (48,2%) 33 (23,7%) 30 (21,6%) 23 (16,5%)

8 (5,8%)

141 (100,0%) 141 (100,0%) 140 (99,3%) 127 (90,1%) 123 (87,2%) 75 (53,2%) 33 (23,4%) 20 (14,2%) 26 (18,4%)

7 (5,0%)

280 (100,0%) 279 (99,6%) 278 (99,3%) 255 (91,1%) 252 (90,0%) 142 (50,7%) 66 (23,6%) 50 (17,9%) 49 (17,5%) 15 (5,4%)

Tous les patients du groupe temsirolimus et 139/141 patients du groupe ibrutinib ont reçu au moins une dose de traitement au cours de l’étude. La durée médiane de traitement dans le groupe ibrutinib était de 14,39 mois versus 3,02 mois dans le groupe temsirolimus. Les patients du groupe ibrutinib ont reçu 21 cycles de traitement en médiane versus 5 cycles dans le groupe temsirolimus. Des traitements ultérieurs ont été reçus par 31,7% des patients du groupe ibrutinib et 58,2% du groupe temsirolimus. Les traitements ultérieurs les plus fréquemment utilisés dans les 2 groupes étaient le rituximab (15,1% dans le bras ibrutinib et 25,5% dans le bras temsirolimus), la bendamustine (10,8% et 15,6% respectivement), le cyclophosphamide (8,6% et 13,5%) et la cytarabine (7,2% et 11,3%). Un total de 32 patients (22,7%) dans le groupe temsirolimus a reçu ibrutinib comme traitement ultérieur (dont 23 dans le cadre de la permutation de groupe prévue au


protocole). Une greffe de cellules souches a été réalisée chez un patient (0,7%) du groupe ibrutinib et quatre (2,8%) du groupe temsirolimus après arrêt du traitement de l’étude. Résultat sur le critère de jugement principal A la date de l’analyse principale, 52,5% des patients du bras ibrutinib et 78,7% du bras temsirolimus ont présenté une progression de la maladie ou sont décédés. La médiane de PFS était de 14,6 mois dans le groupe ibrutinib comparativement à 6,2 mois dans le groupe temsirolimus, avec une réduction statistiquement significative du risque de progression ou de décès en faveur du groupe ibrutinib : HR=0,43 ; IC 95% [0,32 ; 0,58] ; p<0,0001. Tableau 4 : Survie sans progression évaluée par un CRI (population ITT)

Survie sans progression ibrutinib N=139

temsirolimus N=141

Evénements , n (%) Progression de la maladie ou décès Censurés lors du cut-off

73 (52,5%) 66 (47,5%)

111 (78,7%) 30 (21,3%)

Survie sans progression , moisa

Quantile 25% (IC 95%) Médiane (IC 95%) Quantile 75% (IC 95%)

4,5 (3,1 ; 6,8)

14,6 (10,4, NE) NE (NE, NE)

2,2 (2,1 ; 3,5) 6,2 (4,2 ; 7,9)

12,5 (10,3 ; 14,6) Taux de PFS estimé , %

6 mois (IC 95%) 12 mois (IC 95%) 18 mois (IC 95%) 24 mois (IC 95%)

73% (65%; 80%) 56% (47% ; 64%) 48% (40% ; 57%) 41% (29% ; 52%)

54% (45%; 62%) 27% (19%; 35%) 15% (10%; 23%) 7% (1%; 22%)

Hazard Ratio (IC 95%)c pb

0,43 (0,32 ; 0,58) < 0,0001

a : Sur la base d’un modèle de Kaplan-Meier. b : Calcul du HR basé sur un modèle de régression de Cox stratifié par les facteurs de randomisation. Un HR < 1 indique un résultat en faveur d’ibrutinib. c : Calcul du p basé sur un modèle de log Rank stratifié par les facteurs de randomisation. Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression évaluée par un CRI (population ITT)

Les résultats de l’analyse principale sur la survie sans progression ont été confirmés dans l’ensemble des analyses de sensibilité.


Résultats sur les critères de jugement secondaires • Réponse globale

Le taux de réponse globale (partielle et complète) déterminé par le CRI était statistiquement supérieur dans le groupe ibrutinib comparativement au groupe temsirolimus : 71,9% versus 40,4% (p<0,0001), OR=3,98 ; IC95% [2,38 ; 6,65] ; p<0,0001. Le taux de réponse complète était supérieur dans le groupe ibrutinib par rapport au groupe temsirolimus (18,7% vs 1,4%). Tableau 5 : Taux de réponse globale évalué par le C RI (population ITT)

Taux de réponse globale ibrutinib N=139

temsirolimus N=141

Meilleure réponse , n (%) Réponse complète (RC) Réponse partielle (RP) Maladie stable Progression de la maladie Non évaluable Pas d’évidence de maladie

26 (18,7%) 74 (53,2%) 15 (10,8%) 15 (10,8%) 7 (5,0%) 2 (1,4%)

2 (1,4%)

55 (39,0%) 43 (30,5%) 23 (16,3%) 17 (12,1%) 1 (0,7%)

Réponse globale (RC ou RP), n (%) 100 (71,9%) 57 (40,4%) Odds Ratio (IC 95%)a pb

3,98 (2,38 ; 6,65) <0,0001

a : Odds Ratio estimé par le test de Mantel-Haenszel stratifié par le score simplifié MIPI et les lignes précédentes de traitement. b : Calcul du p à partir d’un test de Chi2 stratifié par le score simplifié MIPI et les lignes précédentes de traitement.

• Survie globale A la date de l’analyse principale, la médiane de survie globale n’était pas encore atteinte dans le groupe ibrutinib et était de 21,3 mois dans le groupe temsirolimus. Tableau 6 : Survie globale (population ITT)

Survie globale ibrutinib N=139

temsirolimus N=141

Statut des patients , n (%) Décès Censurés

59 (42,4%) 80 (57,6%)

63 (44,7%) 78 (55,3%)

Survie globale (mois)a


9,2 (6,2 ; 12,4) NE (18,6 ; NE) NE (NE ; NE)

6,4 (4,0 ; 8,6)

21,3 (13,0 ; NE) NE (NE ; NE)

HR (IC 95%)b pc

0,76 (0,53 ; 1,09) 0,1324

a : Sur la base d’un modèle de Kaplan-Meier. b : Calcul du HR basé sur un modèle de Cox stratifié par le score simplifié MIPI et les lignes précédentes de traitement. Un HR < 1 indique un résultat en faveur d’ibrutinib. c : Calcul du p basé sur un test de log Rank stratifié par le score simplifié MIPI et les lignes précédentes de traitement. Un pourcentage plus élevé de patients a bénéficié d’un traitement ultérieur par antinéoplasique systémique dans le groupe temsirolimus (58,2%) versus 31,7% dans le groupe ibrutinib. Parmi ces patients, 32 (22,7%) ont reçu ibrutinib comme traitement ultérieur (dont 23 dans le cadre d’une permutation de groupe prévue au protocole).

• Délai jusqu’au traitement suivant A la date de l’analyse principale, le délai jusqu’au traitement suivant était supérieur dans le groupe ibrutinib comparativement au groupe temsirolimus : HR=0,37 ; IC 95% [0,25 ; 0,53] ; p<0,0001. Le délai médian jusqu’au traitement suivant n’était pas encore atteint dans le groupe ibrutinib et était de 11,6 mois dans le groupe temsirolimus.


Tableau 7 : Délai jusqu’au traitement suivant (popu lation ITT)

Délai jusqu’au traitement suivant ibrutinib N=139

temsirolimus N=141

Patients ayant reçu un traitement suivant, n (%) Patients censurés, n (%)

44 (31,7%) 95 (68,3%)

82 (58,2%) 59 (41,8%)

Délai jusqu’au traitement suivant (mois)a


10,4 (5,8 ; 14,7) NE (NE ; NE) NE (NE ; NE)

4,9 (3,4 ; 6,0)

11,6 (8,0 ; 13,3) 22,0 (16,4 ; NE)

HR (IC 95%)b pc

0,37 (0,25 ; 0,53) < 0,0001

a : Sur la base d’un modèle de Kaplan-Meier. b : calcul du HR basé sur un modèle de Cox stratifié par le score simplifié MIPI et les lignes précédentes de traitement. Un HR < 1 indique un résultat en faveur d’ibrutinib. c : Calcul du p basé sur un test de log Rank stratifié par le score simplifié MIPI et les lignes précédentes de traitement.

• Délai jusqu’à aggravation du score de l’échelle FAC T-Lym Une proportion inférieure de patients du groupe ibrutinib (26,6%) a montré une aggravation des symptômes comparativement aux patients du groupe temsirolimus (51,8%). Tableau 8 : Délai jusqu’à aggravation du score de l ’échelle FACT-Lym (population ITT)

Délai jusqu’à aggravation du score de l’échelle FACT-Lym

ibrutinib N=139

temsirolimus N=141

Statut des patients , n (%) Aggravation Censurés

37 (26,6%) 102 (73,4%)

73 (51,8%) 68 (48,2%)

Délai jusqu’à aggravation (semaines)a


19,4 (9,4 ; 65,4) NE (81,1 ; NE) NE (NE ; NE)

5,1 (3,4 ; 6,3) 9,7 (7,3 ; 15,3) 45,4 (30,3 ; NE)

Taux estimé de patients sans événement , % (IC 95%)

12 semaines 24 semaines 36 semaines 48 semaines 72 semaines

83% (75% ; 89%) 72% (63% ; 80%) 71% (62% ; 79%) 70% (60% ; 78%) 65% (53% ; 75%)

49% (38% ; 58%) 36% (26% ; 46%) 31% (22% ; 41%) 23% (14% ; 34%) 18% (9% ; 29%)

HR (IC 95%)b pc

0,27 (0,18 ; 0,41) < 0,0001

a : Sur la base d’un modèle de Kaplan-Meier. b : Calcul du HR basé sur une model de Cox stratifié par le score simplifié MIPI et les lignes précédentes de traitement. Un HR < 1 indique un résultat en faveur d’ibrutinib. c : Calcul du p basé sur un test de log Rank stratifié par le score simplifié MIPI et les lignes précédentes de traitement

09.2 Qualité de vie

Un pourcentage supérieur de patients a présenté une amélioration des symptômes (≥ 5 points par rapport à l’inclusion) mesurée par le score de l’échelle FACT-Lym dans le groupe ibrutinib (61,9%) comparativement au groupe temsirolimus (35,5%). Le délai médian jusqu’à l’amélioration cliniquement significative du score de l’échelle FACT-Lym était inférieur dans le bras ibrutinib (6,3 semaines ; IC 95% [3,6 ; 9,7]) comparativement au bras temsirolimus (57,3 semaines ; IC 95% [15,3 ; 107,7]). A l’inclusion, la valeur moyenne d’utilité EQ-5D-5L était de 0,7 [ET : 0,2] pour les 2 groupes et la valeur moyenne de l’échelle visuelle analogique (EVA) comparable (66,6 [ET : 19,3] dans le groupe ibrutinib et 64,5 [ET : 21,9] dans le groupe temsirolimus). Une amélioration du score EVA était observée au cours du temps dans le groupe ibrutinib alors qu’il demeurait constant au cours du temps dans le groupe temsirolimus.


09.3 Tolérance/Effets indésirables

9.3.1 Données issues de l’étude clinique versus temsiroli mus

L’exposition au traitement des patients du groupe ibrutinib était plus de 4 fois supérieure à celle des patients du groupe temsirolimus (exposition médiane respectivement de 14,4 mois et 3,0 mois), malgré une durée de traitement jusqu’à progression dans les deux groupes. Les taux de patients ayant rapporté un événement indésirable était du même ordre. Tableau 9 : Tolérance générale de l’étude MCL3001 ( population de tolérance)

Population de tolérance ibrutinib N=139

temsirolimus N=139

Tout EI , n (%) Grade ≥ 3 Lié au traitement

138 (99,3%) 94 (67,6%) 115 (82,7%)

138 (99,3%) 121 (87,1%) 133 (95,7%)

Tout EIG , n (%)

Grade ≥ 3 Lié au traitement

67 (48,2%) 63 (45,3%) 29 (20,9%)

80 (57,6%) 68 (48,9%) 53 (38,1%)

EI ayant conduit à l’arrêt du traitement , n (%)

18 (12,9%) 41 (29,5%)

EI ayant mené au décès , n (%) 15 (10,8%) 11 (7,9%) EI : événement indésirable ; EIG : événement indésirable grave. Les EI les plus fréquemment rapportés (≥ 20% des patients) dans le groupe ibrutinib étaient la diarrhée (28,8%), la toux (22,3%) et la fatigue (22,3%) et dans le groupe temsirolimus : thrombocytopénie (56,1%), anémie (43,2%), diarrhée (30,9%), fatigue (28,8%), neutropénie (25,9%), épistaxis (23,7%), toux (22,3%), œdème périphérique (22,3%), nausée (21,6%), fièvre (20,9%) et stomatite (20,9%). Le seul EI rapporté avec une fréquence ≥ 10% dans le groupe ibrutinib comparativement au groupe temsirolimus était les spasmes musculaires (respectivement 18,7% et 2,9%). Les EI rapportés avec une fréquence ≥ 10% dans le groupe temsirolimus comparativement au groupe ibrutinib étaient : anémie, thrombocytopénie, neutropénie, épistaxis, asthénie, stomatite, hyperglycémie, inflammation des muqueuses, hypercholestérolémie et hypertriglycéridémie. Les EI considérés comme liés au traitement ont été rapportés chez 82,7% des patients du groupe ibrutinib et chez 95,7% des patients du groupe temsirolimus. Les EI considérés comme liés au traitement les plus fréquemment rapportés (≥ 15% des patients) dans le groupe ibrutinib étaient : diarrhée et fatigue. Les EI considérés comme liés au traitement les plus fréquemment rapportés (≥ 15% des patients) dans le groupe temsirolimus étaient : thrombocytopénie, neutropénie, fatigue, anémie, diarrhée, stomatite, asthénie et hyperglycémie. Le pourcentage de patients ayant rapporté des EI de grade ≥ 3 était inférieur dans le groupe ibrutinib (67,6%) comparativement au groupe temsirolimus (87,1%). Les EI de grade ≥ 3 les plus fréquemment rapportés (≥ 10% des patients de l’un des groupes de traitement) étaient des EI hématologiques : thrombocytopénie, neutropénie et anémie. Des cas de pneumonies de grade ≥ 3 ont été rapportées chez 7,9% des patients du groupe ibrutinib et 6,5% des patients du groupe temsirolimus. Des décès au cours du traitement ou dans les 30 jours suivant l’arrêt du traitement ont été rapportés chez 24 patients (17,3%) du groupe ibrutinib et 15 patients (10,8%) du groupe temsirolimus.


Tableau 10 : Décès survenus dans les 30 jours suiva nt la dernière dose de traitement (population de tolérance)

ibrutinib N=139

Temsirolimus N=139

Décès survenus dans les 30 jours après la dernière dose de traitement , n (%) 24 (17,3%) 15 (10,8%)

Cause principale de décès Progression de la maladie Evénement indésirable Inconnue Autre

15 (10,8%)

9 (6,5%) 0 0

7 (5,0%) 8 (5,8%)

0 0

La cause la plus fréquente de décès dans le groupe ibrutinib a été la progression de la maladie (15 patients, 10,8%). Un EI grave a été rapporté chez 48,2% des patients du groupe ibrutinib et 57,6% des patients du groupe temsirolimus. Des saignements majeurs28 ont été rapportés chez 10,1% des patients du groupe ibrutinib et 6,5% des patients du groupe temsirolimus. Des saignements de grade ≥ 3 ont été rapportées chez 7,2% des patients du groupe ibrutinib et 5,0% du groupe temsirolimus. Des EI hématologiques ont été rapportés chez 36,0% des patients du groupe ibrutinib et 71,2% des patients du groupe temsirolimus. Des infections ont été rapportées chez 69,8% des patients du groupe ibrutinib et 71,2% des patients du groupe temsirolimus. La fibrillation auriculaire (FA) était, tous grades confondus, l’événement cardiaque le plus fréquemment rapporté dans les 2 groupes de traitement : 4,3% dans le groupe ibrutinib (6 patients [3,6%], 5 EI de grade ≥ 3) et 2,2% dans le groupe temsirolimus (3 patients [1,4%], 2 EI de grade ≥ 3).

9.3.2 Données issues des PSUR

Le laboratoire a fourni les 3 premiers rapports périodiques de pharmacovigilance (PSUR) de l’ibrutinib, couvrant les périodes du 21 octobre 2014 au 20 avril 2015, du 21 avril 2015 au 20 octobre 2015 et du 13 novembre 2015 au 12 mai 2016, précédemment examinés par la Commission dans son avis du 08 février 2017.

9.3.3 Données issues du RCP

« Le profil de sécurité d’emploi est basé sur des données poolées provenant de 981 patients traités par IMBRUVICA dans trois études cliniques de phase 2 et quatre études de phase 3 randomisées ainsi que de l’expérience post-commercialisation. Les patients traités pour un LCM dans les études cliniques ont reçu IMBRUVICA à la dose de 560 mg une fois par jour et les patients traités pour une LLC ou une MW dans les études cliniques ont reçu IMBRUVICA à la dose de 420 mg une fois par jour. Tous les patients dans les études cliniques ont reçu IMBRUVICA jusqu’à progression de la maladie ou intolérance. Les effets indésirables survenant le plus fréquemment (≥ 20 %) ont été diarrhée, neutropénie, hémorragie (par exemple ecchymose), douleur musculo-squelettique, nausées, rash, et pyrexie. Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (≥ 5 %) ont été neutropénie, pneumonie, thrombopénie et neutropénie fébrile. »

28 Les saignements majeurs étaient définis comme tout saignement grade ≥ 3, grave ou tout saignement du système nerveux central de tous grades.


9.3.4 Plan de gestion des risques

Le plan de gestion des risques européen d’IMBRUVICA, incluant des mesures de minimisation des risques de routine, prévoit le suivi des risques « importants » suivants :

• risques identifiés : leucostase, hémorragie, syndrome de lyse tumorale, hépatotoxicité (incluant insuffisance hépatique), cancer cutané non mélanomateux, pneumopathies intersticielles,

• risques potentiels : interactions médicamenteuses, anémie, neutropénie, thrombopénie, infections, arythmies cardiaques, troubles gastro-intestinaux sévères, autres malignités, hypersensibilité, tératogénicité, troubles oculaires, insuffisance rénale, hypertension

Les informations manquantes sont : utilisation hors AMM en pédiatrie, utilisation durant l’allaitement, utilisation chez des patients avec une maladie cardiaque sévère, utilisation chez des patients avec une atteinte rénale sévère, utilisation chez des patients avec une atteinte hépatique sévère et utilisation au long cours (> 2 ans).

09.4 Données d’utilisation en ATU

Parmi les patients atteints de LCM et inclus dans l’ATU de cohorte, la plupart était des hommes (n=115, 73,2%), avec un âge médian de 71 ans [43 ; 89]. La médiane d’ancienneté de la maladie était de 4,1 ans [0,0 ; 18,6]. Les patients avaient précédemment reçu une médiane de 3 lignes de traitement [1 ; 10], avant de recevoir un traitement par ibrutinib. Les traitements précédents comprenaient des protocoles d’immuno-chimiothérapie tels que R-CHOP, R-MINICHOP et/ou R-DAHP, R-DHAOX, R-DHAC pour respectivement 69,5% et 64,3% des patients. Une proportion de 30,5% des patients (n=47) avaient reçu précédemment du temsirolimus. En outre, 54 patients avaient reçu au moins une greffe de cellules souches hématopoïétiques, majoritairement autologue. Au moins une évaluation de suivi a été reçue par le laboratoire pour 117 patients atteints de LCM, dont 106 patients pour lesquels une évaluation des données d’efficacité du traitement par ibrutinib était disponible. Avec un suivi médian de 2,6 mois (80 jours), la meilleure réponse au traitement rapportée était :

• Taux de réponse globale (n=83 ; 78,3%) • Réponse complète (n=23 ; 21,7%) • Réponse partielle (n=48 ; 45,3%) • Réponse partielle + lymphocytose (n=12 ; 11,3%) • Maladie stable (n=15 ; 14,2%) • Progression de la maladie (n=8 ; 7,5%)

Entre décembre 2013 et avril 2014 (période d’ATU nominative), 4 arrêts de traitement définitifs ont été rapportés dont les causes étaient : événement indésirable (n=1), décès (n=2), manque d’efficacité (n=1). Entre 2014 et novembre 2014 (période d’ATU de cohorte), 29 arrêts de traitement définitifs ont été rapportés dont les causes étaient : progression de la maladie (n=14), événement indésirable (n=3), refus du patient de poursuivre le traitement (n=1), décès (n=11).

09.5 Résumé & discussion

Une étude29 de phase III (MCL3001) a évalué l’efficacité et la tolérance d’ibrutinib en comparaison au temsirolimus, chez des patients atteints de LCM en rechute ou réfractaire ayant reçu un nombre médian de traitements précédents de 2,0 [1,0 ; 9,0]. Le temsirolimus fait partie des comparateurs cliniquement pertinents, même s’il n’est pas fréquemment utilisé en France (30,5% des patients suivis par le biais de l’ATU avaient reçu du temsirolimus contre plus de 60% des patients qui avaient reçu des protocoles d’immuno-chimiothérapie). Dans l’étude, 280 patients ont été randomisés avec un ratio 1 :1 entre les 2 groupes. 29 Dreyling M, Jurczak W, Jerkeman M, et al. Ibrutinib versus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: an international, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2016 ; 387:770-8.


A la date de l’analyse principale, la médiane de survie sans progression (critère de jugement principal) était de 14,6 mois dans le groupe ibrutinib et de 6,2 mois dans le groupe temsirolimus, soit une différence absolue de 8,4 mois en faveur du groupe ibrutinib avec un HR=0,43 ; IC 95% [0,32 ; 0,58] ; p<0,0001. L’analyse des critères de jugement secondaires a mis en évidence une amélioration du taux de réponse globale (71,9% dans le groupe ibrutinib versus 40,4% dans le groupe temsirolimus, p<0,0001), une absence de mise en évidence d’une différence statistiquement significative en termes de survie globale avec une médiane de survie globale non atteinte dans le groupe ibrutinib versus 21,3 mois dans le groupe temsirolimus (NS) avec un suivi médian de 20 mois. La Commission regrette l’absence de mise en évidence d’une différence statistiquement significative en termes de survie globale en faveur d’ibrutinib. Les résultats observés sur les échelles de qualité de vie étaient en faveur de l’ibrutinib. S’agissant d’une étude ouverte, la Commission s’interroge sur l’impact de ce biais sur les résultats observés et notamment sur le suivi des patients dans les 2 groupes. Les taux de patients ayant rapporté un événement indésirable étaient du même ordre dans les 2 groupes. Les EI les plus fréquemment rapportés (≥ 20% des patients) dans le groupe ibrutinib étaient la diarrhée, la toux et la fatigue et dans le groupe temsirolimus : thrombocytopénie, anémie, diarrhée, fatigue, neutropénie, épistaxis, toux, œdème périphérique, nausée, fièvre et stomatite. Le pourcentage de patients ayant rapporté des EI de grade ≥ 3 était inférieur dans le groupe ibrutinib (67,6%) comparativement au groupe temsirolimus (87,1%). Les EI de grade ≥ 3 les plus fréquemment rapportés par plus de 10% des patients de l’un des groupes de traitement étaient de type hématologique. La Commission relève que la survenue d’événements hémorragiques et le fait que les anti-vitamines K ne doivent pas être administrés de façon concomitante à IMBRUVICA représentent des freins à son utilisation, en particulier chez le sujet âgé. L’utilisation concomitante d’IMBRUVICA qui doit être évitée avec des inhibiteurs/inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 est une autre contrainte à prendre en compte. On ne dispose pas de résultats en termes d’impact sur l’organisation des soins, en lien notamment avec l’administration par voie orale d’IMBRUVICA.

09.6 Programme d’études

Une étude de phase III (MCL3002), randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo et évaluant l’efficacité et la tolérance d’ibrutinib en association à la bendamustine et au rituximab (BR), est actuellement en cours chez les patients atteints de LCM nouvellement diagnostiqués (résultats attendus en 2018).


010 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE

Le LCM est une maladie agressive qui se caractérise par une évolution rapide, une résistance aux traitements et des rechutes fréquentes et itératives. Au diagnostic, la majorité des patients présente une forme avancée de la maladie et nécessite une mise sous traitement immédiate. En 1ere ligne, chez les patients éligibles à la greffe de cellules souches hématopoïétiques, la prise en charge repose sur un traitement associant rituximab à une polychimiothérapie intensive (ex : à base d’aracytine à forte dose) suivie d’une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Lorsque la greffe n’est pas réalisable (âge, comorbidités, refus, …), les recommandations préconisent notamment l’instauration du protocole R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone) ou R-bendamustine (rituxmimab, bendamustine) considéré comme moins agressif, suivi d’un traitement d’entretien par rituximab seul (hors AMM). Le bortézomib est une nouvelle option, pour ces patients, approuvée en 2015, en association avec le rituximab, la cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (VR-CAP). Chez les patients en rechute, les recommandations nationales4 et internationales8,9 mentionnent l’absence de standard de traitement de la maladie. Le traitement doit être adapté en fonction des caractéristiques du patient et de sa maladie, de la réponse et de la durée de la rémission de la ligne précédente ainsi que des traitements antérieurs. La chimiothérapie intensive, avec greffe de cellules souches hématopoïétiques est proposée aux patients éligibles. Lorsqu’elle n’est pas possible, les alternatives sont les polychimiothérapies, plus ou moins associées au rituximab, ainsi que bortézomib (hors AMM), ibrutinib, lénalidomide et temsirolimus.

Les recommandations de la Société Française d’Hématologie4 (SFH), datant de 2009, indiquent plusieurs options thérapeutiques : monothérapie sans rituximab (dont fludarabine, thalidomide, temsirolimus, ibritumomab et bortézomib) ainsi que les polychimiothérapies plus ou moins associées au rituximab (R-lenalidomide, R-thalidomide, R-bendamustine).

L’ESMO8 mentionne les protocoles R-BAC et R-CHOP ; l’ajout du rituximab étant recommandé lorsque la durée de la rémission de la ligne précédente à base de rituximab a été supérieure à 6-12 mois. L’ESMO mentionne également le temsirolimus, bortézomib, ibrutinib et le lenalidomide.

Les recommandations NCCN9 citent le lénalidomide, plus ou moins associé au rituximab, comme une alternative thérapeutique sans toutefois hiérarchiser les différentes possibilités de traitement. Ibrutinib est également mentionné, en précisant que « le rapport bénéfice/risque doit être évalué chez les patients sous traitement antiplaquettaire ou anticoagulant et chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire ». Place de IMBRUVICA IMBRUVICA, en monothérapie, est une option thérapeu tique préférentielle au temsirolimus dans la prise en charge des patients ayant un lymph ome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire, dans le respect des contraintes lié es à son profil de tolérance, notamment pour les patients sous traitement antiplaquettaire ou anticoagulant. Les données disponibles ne permettent pas de répond re à la question du taux de succès d’une éventuelle greffe de cellules souches hématop oïétiques après traitement par IMBRUVICA. Le résumé des caractéristiques du produit doit être respecté.



Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime :

011.1 Amélioration du Service Médical Rendu

Compte tenu : - du résultat en termes de survie sans progression dé sormais observé en faveur de

IMBRUVICA par rapport au temsirolimus, qui est un c omparateur cliniquement pertinent,

- malgré l’absence de différence sur la survie global e entre les groupes IMBRUVICA et temsirolimus,

- du besoin médical qui n’est que partiellement couve rt, - et d’un profil de tolérance plus favorable de IMBRU VICA par rapport au temsirolimus

en termes d’événements indésirables de grade ≥3 avec un taux de 67,6% versus 87,1% respectivement,

la Commission considère que IMBRUVICA apporte une a mélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) par rapport au temsirolimu s dans le traitement des patients adultes présentant un lymphome à cellules du mantea u en rechute ou réfractaire .

011.2 Population cible

La population cible d’IMBRUVICA est représentée par les patients ayant un LCM en R/R. Le nombre de nouveaux cas de LCM en France était estimé à 659 en 2012. La quasi-totalité des patients atteints de LCM présente une rechute et/ou est réfractaire dès la première ligne de traitement. Selon les experts, environ 75% des patients sont candidats à un traitement ultérieur. Estimation En conséquence, la population cible d’IMBRUVICA dan s le traitement des patients adultes atteints d’un LCM en R/R, est estimée à un maximum de 500 nouveaux cas par an.

012 RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION

� Conditionnements La présentation en flacon de 120 gélules est adaptée à la posologie recommandée pour le traitement du LCM, à savoir 4 gélules (560 mg) une fois par jour.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economiqu e et de Santé Publique 1/25 Avis Post Audition


8 février 2017

Date d’examen par la Commission : 7 décembre 2016

L’avis de la commission de la Transparence adopté l e 7 décembre 2016 a fait l’objet d’une audition le 8 février 2017.

L’avis ci-après a été adopté.

ibrutinib




Motif de l’examen Extension d’indication


Indication concernée « En monothérapie, pour le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités. »


SMR

Important dans l’extension d’indication « En monothérapie, po ur le traitement des patients adultes atteints d’une leuc émie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités, non éligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose » Insuffisant dans l’extension d’indication « En mono thérapie, pour le traitement des patients adultes atteints d’une leuc émie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités, éligibles à un trai tement à base de fludarabine à pleine dose »

ASMR

Compte tenu de : - la démonstration d’efficacité versus chlorambucil sur la survie sans progression, - mais l’absence de comparaison directe à un compar ateur cliniquement pertinent, - la méta-analyse de comparaison indirecte qui ne p ermet pas de positionner l’ibrutinib, vis-à-vis de ses comparate urs cliniquement pertinents, - son profil de tolérance caractérisé notamment par la survenue d’événements hémorragiques, la Commission considère que la monothérapie par IMB RUVICA n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V ) dans la stratégie de traitement de la LLC chez les patients non précédem ment traités, non éligibles à un traitement à base de fludarabine à p leine dose qui comprend les médicaments cités au chapitre 06.1.

ISP IMBRUVICA n’est pas susceptible d’avoir un impact s ur la santé publique.


En cas de délétion 17p ou de mutation TP53, IMBRUVI CA en monothérapie reste un traitement de 1 ère ligne de la LLC. Chez les patients non porteurs de ces mutations, IMBRUVICA en monothérapie représente une nouvelle option thérapeutique en 1 ère ligne, chez les patients adultes atteints d’une LL C, non précédemment traités et non éligibles à un traiteme nt par la fludarabine à pleine dose (cf paragraphe 0).



AMM

AMM initiale (procédure centralisée) : 21/10/2014 Extension d’indication (procédure centralisée) en monothérapie, pour le traitement des patients adultes atteints d’une LLC non précédemment traités : 26/05/2016 Plan de Gestions des Risques


Liste I Médicament orphelin Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en hématologie ou médecins compétents en maladie du sang Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Classification ATC

2016 L Antinéoplasiques et immunomodulateurs L01 Antinéoplasiques L01X Autres antinéoplasiques L01XE Inhibiteurs des protéines kinases L01XE27 Ibrutinib

02 CONTEXTE

Le laboratoire sollicite l’inscription de IMBRUVICA, sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités et sur la liste sécurité sociale dans une extension d’indication en monothérapie chez les patients adultes atteints d’une LLC, non précédemment traités. IMBRUVICA, est une molécule inhibitrice de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). La BTK est une molécule importante des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B (BCR) et du récepteur des cytokines. La voie du BCR est impliquée dans la pathogénèse de plusieurs hémopathies malignes à cellules B, incluant le lymphome à cellules du manteau et la leucémie lymphoïde chronique.


« IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire. IMBRUVICA, en monothérapie, est indiqué pour le tra itement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précéd emment traités 1 (voir rubrique 5.1). IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur. IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’une macroglobulinémie de Waldenström (MW) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou comme traitement de

1 L’ancien libellé est « en première ligne en cas de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée. » (SMR important – ASMR III – Avis du 17 juin 2015).


première intention chez les patients pour lesquels une chimio-immunothérapie n’est pas appropriée2. »

04 POSOLOGIE

« Le traitement par ce médicament doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux. Leucémie lymphoïde chronique La posologie recommandée pour le traitement de la LLC est de 420 mg (trois gélules) une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou intolérance du patient. […] Population particulière Population âgée Aucune adaptation posologique spécifique n’est requise chez les patients âgés (âge ≥ 65 ans). Insuffisance rénale Aucune étude clinique spécifique n'a été conduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Des patients avec une insuffisance rénale légère ou modérée ont été traités dans les études cliniques d’IMBRUVICA. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine supérieure à 30 mL/min). Une hydratation doit être maintenue et le taux de créatinine sérique surveillé périodiquement. Administrer IMBRUVICA chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) seulement si le bénéfice est supérieur au risque et surveiller étroitement ces patients pour tout signe de toxicité. Il n’existe pas de données chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ni chez les patients sous dialyse (voir rubrique 5.2 du RCP). Insuffisance hépatique Ibrutinib est métabolisé dans le foie. Dans une étude conduite dans l’insuffisance hépatique, les données ont montré une augmentation de l’exposition à ibrutinib (voir rubrique 5.2 du RCP). Pour les patients avec une insuffisance hépatique légère (classe A de l’échelle Child-Pugh), la posologie recommandée est de 280 mg par jour (deux gélules). Pour les patients avec une insuffisance hépatique modérée (classe B de l’échelle Child-Pugh), la posologie recommandée est de 140 mg par jour (une gélule). Surveiller les patients pour tout signe de toxicité d’IMBRUVICA et suivre les recommandations relatives aux modifications de dose le cas échéant. Il n’est pas recommandé d’administrer IMBRUVICA aux patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C de l’échelle Child-Pugh). Maladie cardiaque sévère Les patients ayant une maladie cardiovasculaire sévère ont été exclus des études cliniques conduites avec IMBRUVICA. »

2 Cette extension d’indication est en cours d’examen par la Commission (1er examen le 09/11/2016 - adoption le 30/11/2016).


05 BESOIN MEDICAL

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une hémopathie maligne caractérisée par l’accumulation de lymphocytes B d’aspect mature, avec envahissement sanguin et médullaire. Elle est le plus souvent découverte de façon fortuite, en l’absence de tout symptôme clinique, à partir du résultat d’une analyse sanguine. En 2012, en France, on estime à 4 464 le nombre de nouveaux cas de LLC et lymphome lymphocytique (LL), dont 60% survenant chez l’homme3. La LLC est une maladie du sujet âgé, avec un âge médian des patients au diagnostic de 71 ans chez l’homme et de 74 ans chez la femme. Plus de 44% des cas sont observés chez les plus de 75 ans. La LLC peut se transformer, dans 3 à 10% des cas, en lymphome de haut grade de malignité : c’est le syndrome de Richter. Mais dans la majorité des cas, elle a une évolution chronique et un nombre important de patients ne seront pas traités, bénéficiant alors d’une simple surveillance. La classification de Binet4 permet de classer la LLC en 3 stades pronostiques, en fonction du nombre d’aires ganglionnaires atteintes, du taux d’hémoglobine et du taux de plaquettes :

- les patients de stade A, asymptomatiques et sans critères de gravité sont habituellement de bon pronostic avec une durée médiane de survie de plus de 10 ans,

- les patients de stade B, de pronostic intermédiaire ont une survie médiane d’environ 5 ans, - les patients de stade C, de mauvais pronostic, ont une survie médiane réduite à environ 1,5

ans. La présence d’une délétion 17p ou d’une mutation TP53 est associée à un pronostic défavorable en raison d’un faible taux de réponse et d’une réponse de courte durée aux traitements standards par immuno-chimiothérapie5,6. Chez les patients porteurs d’une délétion 17p ou d’une mutation TP53, la médiane de survie globale est inférieure à 36 mois et le taux de survie à 10 ans inférieur à 30%7. Le choix du traitement de la LLC dépend de l’âge, des comorbidités, du statut cytogénétique, de l’état général du patient et des traitements antérieurs. La maladie évolue en phases successives, nécessitant habituellement plusieurs lignes de traitement. Selon les recommandations de la Société Française d’Hématologie (SFH) de 2012, en 1ère ligne de traitement de la LLC chez les patients sans comorbidité significative, l’association rituximab + fludarabine + cyclophosphamide (protocole R-FC) est le traitement de référence. Les patients atteints d’une LLC avec des comorbidités (insuffisance rénale sévère et sujets fragiles, dont les comorbidités impacteraient l’aptitude à tolérer une infection sévère) ne sont pas éligibles au protocole standard R-FC en 1ère ligne (protocole à base de fludarabine à «pleine dose» réservé aux patients sans comorbidités compte tenu de sa toxicité hématologique). Chez les patients avec comorbidités, le traitement par chlorambucil (Clb) en monothérapie était historiquement considéré comme le traitement habituel de première ligne8. Bien que ce médicament soit moins myélotoxique que les autres médicaments disponibles en première intention, le taux de réponse complète reste faible (<10%). Ainsi, l’ajout du rituximab au Clb (protocole R-Clb) est préconisé : cette association a montré une amélioration des résultats par rapport au chlorambucil seul avec un taux de réponse complète restant toutefois limité à 12%. 3 Institut National du Cancer. Les cancers en France. Edition 2015. 4 Binet J.L et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981; 48:198-206. 5 Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2013 update on diagnosis, risk stratification and treatment. Am J Hematol 2013; 88:804-16. 6 Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008;111:5446-56. 7 Rossi D, Rasi S, Spina V, et al. Integrated mutational and cytogenetic analysis identifies new prognostic subgroups in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2013;121:1403-12. 8 HAS. Avis de la commission de la Transparence CHLORAMINOPHENE. 05/01/2011.


Les alternatives sont des associations à base de purine à dose réduite (rituximab + fludarabine + cyclophosphamide [R-FC] ou pentostatine + cyclophosphamide + rituximab). Cependant, les données d’essais réalisés avec ces médicaments ont concerné uniquement des sujets de moins de 65 ans et sans comorbidités8.

Pour les patients naïfs de traitement et présentant des comorbidités les rendant inéligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose, la Commission a considéré que :

- l’obinutuzumab (GAZYVARO), en association au chlorambucil est un médicament de 1ère intention, avec une efficacité supérieure de l’association obinutuzumab/chlorambucil à rituximab/chlorambucil, principalement en termes de réduction du taux de maladie résiduelle mais une toxicité plus élevée de la bithérapie comprenant l’obinutuzumab à celle comprenant du rituximab, principalement hématologique ou liée à des réactions à la perfusion (Avis du 18/02/2015),

- l’ofatumumab (ARZERRA), en association au chlorambucil ou à la bendamustine, fait partie des traitements de 1ère ligne (Avis du 03/06/2015),

- la bendamustine (LEVACT) est un traitement de 1ère ligne dans la prise en charge des

patients non éligibles à une polychimiothérapie comportant de la fludarabine, avec une utilisation principalement en association à d’autres molécules comme le rituximab, son utilisation en monothérapie (dans le cadre de son indication validée par l’AMM) étant devenue restreinte dans cette situation (Avis du 29/06/2016).

Chez les patients âgés de plus de 70 ans ou les patients plus jeunes avec comorbidités significatives, les recommandations américaines de 20169 préconisent l’utilisation de l’obinutuzumab + chlorambucil ou de l’ibrutinib avec un haut niveau de preuve (catégorie 1). Dans son avis du 17/06/2015, la Commission avait estimé qu’IMBRUVICA en monothérapie était un traitement de 1ère ligne de la LLC uniquement en cas de délétion 17p ou de mutation TP53, au même titre que l’idélalisib10 en association au rituximab. Dans les autres cas de LLC, IMBRUVICA en monothérapie est un traitement de 2ème ligne et plus, au même titre que l’idélalisib en association au rituximab11. La présente évaluation ne remet pas en cause la place dans la stratégie thérapeutique d’IMBRUVICA en cas de délétion 17p ou de mutation TP53 (cf paragraphe 010). La maladie évolue en phases successives, nécessitant habituellement plusieurs lignes de traitement. Le besoin médical n’est donc que partiellement couvert.

9 National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Non-Hodgkin’s Lymphomas. Version 3.2016. 10 Depuis octobre 2016, ZYDELIG (idélalisib) est indiqué en association au rituximab (ou ofatumumab) pour le traitement de patients adultes atteints de la LLC comme traitement de première intention en présence d’une délétion 17p ou d’une mutation TP53 chez les patients qui ne sont éligibles à aucun autre traitement. 11 HAS. Avis de la commission de la Transparence IMBRUVICA. 17/06/2015 (SMR important – ASMR III)



06.1 Médicaments

NOM (DCI)

Laboratoire

CPT* identique oui / non

Indication Date de l’avis SMR ASMR

(Libellé)

Prise en charge Oui/non

Chimiothérapie

CHLORAMINOPHENE (chlorambucil)

Techni-Pharma Non Leucémie lymphoïde chronique

05/01/2011 (réévaluation

ASMR) 07/11/2012 (renouvelle-

ment)

Important

ASMR modérée (niveau III ) en termes de tolérance dans la stratégie de prise en charge en première intention de la leucémie lymphoïde chronique dans une population restreinte constituée de patients âgés de plus de 65 ans et/ou atteints de comorbidités12.

Oui

LEVACT (bendamustine) Mundipharma

Non

Traitement de première ligne de la LLC (stade Binet B ou C) des patients chez qui une poly-chimiothérapie comportant de la fludarabine n’est pas appropriée.

29/06/2016 Important

Compte tenu des données limitées versus chlorambucil seul et en l’absence de donnée comparative versus les traitements actuellement recommandés dans le cadre d’association, l’apport thérapeutique de LEVACT ne peut être quantifié dans ce contexte. Par conséquent, la Commission considère que LEVACT en monothérapie n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la stratégie thérapeutique actuelle13.

Oui

Anticorps monoclonal anti CD20 (en association au c hlorambucil)

MABTHERA (rituximab)

Roche Non

Leucémie Lymphoïde Chronique en première ligne en association à une chimiothérapie.


Dans le traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique, MABTHERA en association à une chimiothérapie par fludarabine plus cyclophosphamide apporte une ASMR mineure (niveau IV ) en termes d'efficacité par rapport à cette chimiothérapie seule.

Oui


Compte tenu : - des données actualisées de l’étude ML17102 en faveur, malgré des réserves méthodologiques (étude ouverte, analyse complémentaire non prévue au protocole), de la supériorité de MABTHERA en association à fludarabine/cyclophosphamide (R-FC) par rapport à fludarabine/cyclophosphamide (FC),

12 Une réévaluation de l’ASMR est en cours. 13 Avis de la Commission LEVACT du 06/10/2010 : ASMR III par rapport au chlorambucil en termes d’efficacité dans la LLC lorsqu’une polychimiothérapie comportant de la fludarabine n’est pas appropriée.


- de la place de cette association R-FC comme traitement de référence en particulier chez les patients ayant peu de comorbidités, La Commission de la Transparence, considère que MABTHERA en association à fludarabine/cyclophosphamide apporte une ASMR modérée de niveau III , en termes d’efficacité par rapport à fludarabine/cyclophosphamide chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique non précédemment traités.

ARZERRA (ofatumumab)

Novartis Pharma Non

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC), en association avec le chlorambucil ou la bendamustine chez des patients qui n’ont pas reçu de traitement préalable et inéligibles à un traitement à base de fludarabine.


Compte tenu de l’absence de démonstration d’une efficacité supérieure de l’ofatumumab par rapport aux comparateurs pertinents actuellement utilisés, la Commission considère qu’ Arzerra, en association avec le chlorambucil ou la bendamustine, n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V), dans le traitement des patients atteints d’une LLC, qui n’ont pas reçu de traitement préalable et qui ne sont pas éligibles à un traitement à base de fludarabine.

Oui

GAZYVARO (obinutuzumab)

Roche Non

En association au chlorambucil pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités, et présentant des comorbidités les rendant inéligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose.


En prenant en compte : - d’une part, d’une efficacité supérieure de l’association GAZYVARO/chlorambucil à rituximab/chlorambucil, principalement en termes de réduction du taux de maladie résiduelle et - d’autre part, d’une toxicité plus élevée de la bithérapie comprenant l’obinutuzumab à celle comprenant du rituximab, principalement hématologique ou liée à des réactions à la perfusion, la Commission considère que GAZYVARO + chlorambucil apportent une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) dans le traitement des patients atteints d’une LLC non précédemment traitée et présentant des comorbidités les rendant inéligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose.

Oui

06.2 Comparateurs non médicamenteux

Sans objet. � Conclusion Les comparateurs cités dans le tableau sont tous cl iniquement pertinents, à l’exception du chlorambuci l en monothérapie dans la mesure où l’ajout du rituximab au chlorambucil (protocole R-Clb) est désormais préconisé. Par ailleurs, la be ndamustine (LEVACT) est utilisée principalement en association à d’autres molécules comme le rituximab et son utilisation en monothérap ie (dans le cadre de son indication validée par l’AMM) est devenue restreint e dans cette situation.



Pays Prise en charge

Oui (date de début) / Non / Evaluation en cours

Périmètres (indications) et condition(s) particulière(s)

Allemagne, Danemark, Grèce

Oui LLC (R/R et 1L), LCM, MW

Autriche, Portugal Oui LLC (R/R), LCM

Belgique, Espagne, Irlande, Italie, Pays-Bas, Suisse

Oui LLC (R/R), LCM, MW

Finlande, Pays de Galle

Evaluation en cours -

Norvège*, Suède LLC (R/R) : oui LLC (R/R)

Angleterre

LLC : oui LCM et MW : Evaluation en cours

LLC (R/R et 1L) del17p

Ecosse Oui LLC (R/R) et LCM

LCM : lymphome à cellules du manteau, LLC : leucémie lymphoïde chronique, MW : macroglobulinémie de Waldenström, R/R : en rechute ou réfractaire, 1L : 1ère ligne. *LCM : Evaluation en cours

08 RAPPEL DES PRECEDENTES EVALUATIONS


17 juin 2015 (Inscription sécurité sociale et agrément aux collectivités)

Indication IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire. IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première ligne en cas de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée.

SMR (libellé)

Important dans les indications de l’AMM.

ASMR (libellé)

IMBRUVICA en monothérapie, au même titre que ZYDELIG en association au rituximab, apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) dans la stratégie de prise en charge des patients adultes atteints d’une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première intention chez les patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 et pour lesquels une immuno-chimiothérapie n’est pas appropriée. IMBRUVICA apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la stratégie de prise en charge des patients adultes atteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire.

Etudes demandées -



A l’appui de sa demande, le laboratoire a fourni : - les résultats d’une étude de phase III (PCYC-1115-CA ou RESONATE-2)14, randomisée,

en ouvert, ayant évalué l’efficacité et la tolérance de l’ibrutinib en comparaison au chlorambucil, chez 269 patients atteints d’une LLC ou d’un lymphome lymphocytique (LL), non précédemment traités et âgés de 65 ans et plus. En cas de progression de la maladie confirmée par le comité de revue indépendant15 (CRI) ou lorsque l’étude était terminée, les patients pouvaient être inclus dans l’étude d’extension PCYC-1116-CA. Les résultats, soumis à l’EMA dans le cadre de la demande d’AMM, correspondent à un suivi médian de 18,4 mois (analyse finale le 28 mai 2015 du critère principal de survie sans progression).

- une analyse actualisée de la survie (analyse le 29 février 2016, suivi médian de 28,1 mois) réalisée à la demande de la FDA et dont les résultats n’étaient pas disponibles au moment de la demande d’AMM.

- les résultats à long terme (3 ans) d’une étude PCYC-1103-CA (phase d’extension de l’étude de phase Ib/II PCYC-1102-CA, non comparative, ayant évalué l’efficacité et la tolérance de l’ibrutinib chez des patients âgés de 65 ans et plus, atteints d’une LLC ou d’un LL en rechute ou réfractaire ou naïfs de traitement)16. Les données à 5 ans ont été présentées lors du congrès de l’ASH en décembre 201617. Le sous-groupe des patients non précédemment traités représente un effectif de 31 patients.

- les résultats d’une méta-analyse pour estimer l’efficacité relative et la tolérance de l’ibrutinib par rapport aux autres traitements et protocoles thérapeutiques actuellement disponibles chez les patients atteints d’une LLC, non précédemment traités et non éligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose.

09.1 Efficacité

9.1.1 Etude versus chlorambucil

Type d’étude Etude de phase III randomisée, en ouvert, versus chlorambucil.

Date, durée Etude réalisée entre le 21 mars 2013 et le 28 mai 2015 (date de l’analyse finale).

Cadre et lieu de l’étude

88 sites investigateurs aux Etats-Unis (18 centres), en Europe (42) et dans le reste du monde (6).

Objectifs de l’étude

Principal Evaluer l’efficacité de l’ibrutinib comparativement au chlorambucil en termes de survie sans progression (PFS) évaluée en aveugle18 par un comité de revue indépendant (CRI) selon les critères de l’international Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL 2008), chez des patients âgés de 65 ans et plus atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) ou de lymphome lymphocytique (LL) naïfs de traitement.

Secondaire Comparer les 2 traitements en termes de :

14 Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, et al. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2015;373(25):2425-37. 15 Les patients pouvaient alors recevoir un traitement post-progression selon le choix de l’investigateur, incluant ibrutinib pour les patients du groupe chlorambucil. 16 Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Three-year follow-up of treatment-naïve and previously treated patients with CLL and SLL receiving single-agent ibrutinib. Blood 2015;125(16):2497-506. 17 O/Brien S, Furman RR, Coutre S, et al. Five-Year Experience With Single-Agent Ibrutinib in Patients With Previously Untreated and Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Leukemia. ASH 2016. 18 Pour la PFS, l’ORR et l’EFS, le CRI a évalué la progression en aveugle pour l’assignation du traitement ainsi que pour les données relatives au nombre absolu de lymphocytes.


• Taux de réponse globale (ORR) évalué en aveugle par un CRI selon les critères de l’IWCLL de 2008

• Taux de maladie résiduelle minimale (MRD)-négative • Survie globale (OS) • Critères évalués par le patient (« Patient-Reported Outcomes » ou PRO) selon

l’échelle FACIT-fatigue • Amélioration continue des constantes hématologiques (taux d’hémoglobine et

nombre de plaquettes) • Tolérance

Population Patients âgés de 65 ans et plus atteints de LLC ou LL, présentant un nodule mesurable par tomodensitométrie, une pathologie remplissant au moins 1 critère d’initiation du traitement selon l’IWCL, un indice fonction ECOG de 1 ou 2.

Schéma de l’étude 3 phases : • Une phase d’éligibilité : avant l’administration de la 1ère dose de traitement,

l’éligibilité et les caractéristiques des patients étaient déterminées, • Une phase de traitement : de la randomisation jusqu’à l’arrêt du traitement. Les

patients recevaient le traitement par ibrutinib ou bien par chlorambucil jusqu’à progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.

• Une phase de suivi : jusqu’à la progression de la maladie évaluée par un CRI, le décès ou la date de l’analyse finale. Après l’atteinte d’une progression de la maladie évaluée par le CRI ou après l’analyse finale, les patients pouvaient entrer dans la phase d’extension PCYC-1116-CA.

Traitements étudiés Les patients sélectionnés étaient randomisés (ratio 1:1), dans l’un des 2 groupes : • ibrutinib : 420 mg/jour per os en 1 prise par jour • chlorambucil : per os à J1 et J15 de chaque cycle de traitement de 28 jours,

pendant 3 à 12 cycles au maximum. Dose initiale de 0,5 mg/kg. En cas de tolérance satisfaisante, cette dose pouvait être augmentée à partir du cycle 2, en respectant une augmentation de 0,1 mg/kg à J1 de chaque cycle, jusqu’à un maximum de 0,8 mg/kg.

Stratification lors de la randomisation selon : • le score de performance ECOG (0 ou 1 versus 2) • le stade de la LLC selon la classification RAI (0-2 versus 3-4)

Principaux critères de sélection

Critères d’inclusion : • Hommes ou femmes âgés de 65 ans ou plus. Les patients âgés de 65 à 70 ans

devaient présenter au moins l’une des comorbidités suivantes qui excluaient l’utilisation d’un traitement par fludarabine à pleine dose (protocole R-FC) :

- clairance de la créatinine estimée selon la formule de cockroft-Gault < 70 mL/min

- nombre de plaquettes < 100 000/µL ou taux d’hémoglobine < 10 g/dL - cytopénie auto-immune cliniquement apparente (anémie hémolytique

auto-immune (AHAI) ou thrombocytopénie immune (TPI) • Diagnostic de LLC ou de LL selon les critères de l’IWCLL de 2008 :

- cellules monoclonales B (chaines légères kappa ou lambda uniquement) qui expriment au moins l’un des marqueurs de cellule B (CD19 ou CD20) et CD5

- < 55 % de prolymphocytes dans le sang • Maladie active nécessitant un traitement selon au moins un des critères IWCLL suivants :

- preuves d’insuffisance médullaire progressive (apparition ou aggravation de cytopénies : anémie [hémoglobine < 10g/dL] et/ou thrombopénie [nombre de plaquettes < 100 000 µL])

- splénomégalie volumineuse (débord sous-costal > 6 cm) ou progressive ou symptomatique

- adénopathies volumineuses (au moins 10 cm sur le diamètre le plus long) ou progressives ou symptomatiques

- progression de la lymphocytose avec une augmentation de plus de 50% sur 2 mois ou temps de doublement (TDL) inférieur à 6 mois

- cytopénie auto-immune (AHAI ou TPI) ne répondant pas aux corticoïdes ou autres traitements standards

- symptômes constitutionnels (documentation avant la randomisation) : perte de poids non intentionnelle > 10% dans les 6 mois avant la


sélection, fatigue significative (incapacité à travailler ou réaliser des activités quotidiennes), fièvre > 38,0°C pendant au moins 2 semaines avant la sélection sans preuve d’infection

• Présence d’un nodule mesurable par tomodensitométrie : au moins un nodule lymphocytaire > 1,5 cm (diamètre le plus long) au niveau d’un site non précédemment irradié. Une lésion irradiée pouvait être utilisée pour définir un nodule mesurable uniquement en cas de progression documentée de cette lésion depuis la fin de la radiothérapie

• Indice fonctionnel ECOG de 1 ou 2 • Espérance de vie > 4 mois à partir de la randomisation Critères de non inclusion : • Envahissement connu du système nerveux central dû à un lymphome ou à une

leucémie • Antécédent ou présence de syndrome de Richter ou de leucémie pro-

lymphocytaire • Documentation de délétion sur le bras court du chromosome 17 : del(17p13.1),

définie par del17p chez plus de 20% des cellules examinées par fluorescence in situ après hybridation (FISH) ou évaluation cytogénétique

• Anémie hémolytique auto-immune non contrôlée ou purpura thrombocytopénique idiopathique avec une réduction du taux d’hémoglobine ou du nombre de plaquettes secondaire à la destruction auto-immune dans les 4 semaines avant la première dose de traitement, ou les patients nécessitent une dose journalière ≥ 20 mg de prednisone (ou un corticoïde équivalent), afin de contrôler la maladie auto-immune

• Antécédent de traitement pour traiter spécifiquement la LLC/LL • Prise d’une immunothérapie, d’un vaccin ou d’un traitement expérimental dans

les 4 semaines avant la randomisation • Présence de maladie engageant le pronostic vital, affection médicale ou

dysfonction organique-systémique pouvant mettre en danger la sécurité du patient ou mettre l’étude à risque

Critères de jugement

Principal Survie sans progression (PFS) évaluée en aveugle par un CRI selon les critères de l’IWCLL de 2008.

Secondaires • Taux de réponse globale (ORR) évalué en aveugle par le CRI selon les critères de l’iWCLL de 2008

• Survie globale (OS : Overall Survival) • Survie sans événement (EFS : Event-Free Survival) évaluée en aveugle par le CRI • Taux d’amélioration continue du nombre de plaquettes, du taux d’hémoglobine, • Taux de maladie résiduelle minimale négative (MRD-négative) • Taux d’amélioration cliniquement significative du score FACIT-fatigue • Tolérance

Taille de l’échantillon Nombre de patients à inclure calculé pour démontrer une réduction du risque de progression ou de décès de 50% dans le groupe ibrutinib versus le groupe chlorambucil (HR=0,5 [test du log-rank]), soit une médiane de PFS doublée en faveur du groupe ibrutinib (respectivement, médiane de PFS attendue de 30 mois dans le groupe ibrutinib versus 15 mois dans le groupe chlorambucil). Sur la base des hypothèses suivantes : • ratio de randomisation 1:1 entre les 2 groupes • taux de recrutement uniforme d’environ 40 patients par mois • absence d’analyse intermédiaire Soit au minimum 272 patients pour un HR de 0,5, avec une puissance de 85% et un risque alpha de 0,025 (test unilatéral).

Analyse statistique L’analyse finale devait avoir lieu après que les patients recrutés aient terminé au moins 12 mois de traitement et/ou le suivi et après a) la survenue de 81 événements de PFS (progression ou décès) ou b) la fin d’une période de 15 mois après la randomisation du dernier patient, quel que soit l’événement survenant le premier. En cas de significativité statistique du critère principal, les critères secondaires pouvaient être testés à un taux de significativité de 0,05 selon la hiérarchie :


1. Taux de réponse globale (ORR) 2. Survie globale (OS) 3. Survie sans événement (EFS) 4. Taux de d’amélioration continue du nombre de plaquettes 5. Taux de d’amélioration continue du taux d’hémoglobine 6. Taux de réponse MRD-négative 7. Taux d’amélioration cliniquement significative du score FACIT-Fatigue

Populations d’analyse • Population ITT : Ensemble des patients randomisés. • Population de tolérance : Ensemble des patients randomisés ayant reçu au

moins une dose du traitement de l’étude. Résultats : Analyse finale (le 28 mai 2015) Au total, 269 patients ont été randomisés : 136 patients dans le groupe ibrutinib et 133 patients dans le groupe chlorambucil (Population ITT). Parmi ces patients, 267 ont reçu au moins une dose de traitement: 135 dans le groupe ibrutinib et 132 dans le groupe chlorambucil (Population de tolérance). Deux patients (1 dans chaque groupe) sont sortis de l’étude pour cause de retrait du consentement après randomisation et avant d’avoir reçu une dose de traitement. A la date de l’analyse finale, 118 patients (86,8%) étaient en cours de traitement dans le groupe ibrutinib et 53 patients (39,8%) avaient reçu les 12 cycles de traitement dans le groupe chlorambucil. Le taux de patients sortis d’étude était inférieur dans le groupe ibrutinib (12,5% [17/136]) versus le groupe chlorambucil (59,4% [79/133]). La principale cause d’arrêt du traitement était la survenue d’un événement indésirable (EI) (8,8% [12/136] dans le groupe ibrutinib et 22,6% [30/133] dans le groupe chlorambucil). Un taux de 27,8% (37/133) des patients a arrêté le traitement sur décision de l’investigateur dans le groupe chlorambucil versus aucun arrêt de traitement sur décision de l’investigateur dans le groupe ibrutinib. A la date de l’analyse finale, 24,8% (33/133) des patients du bras chlorambucil ont bénéficié d’un changement de groupe de traitement, avec une durée médiane de suivi de 9,5 mois [0,8 ; 16,7] depuis le changement de traitement. Analyse actualisée (le 29 février 2016) A la date de l’analyse actualisée, parmi les 269 patients initialement randomisés dans l’étude, 215 (79,9%) participaient toujours au suivi de l’étude, 22 (8,2%) étaient perdus de vue et n’avaient pas effectué au moins 24 mois de suivi et 32 (12%) étaient décédés. A cette date, un total de 40,6% (54/133) des patients du bras chlorambucil a bénéficié d’un changement de groupe de traitement 19, avec une durée médiane de suivi de 12,5 mois [0,03 ; 26,4] depuis le changement de groupe de traitement. Tableau 1 : Statut des patients (population ITT ; a nalyse le 29 février 2016)

Ibrutinib Chlorambucil Total Total Avec

changement Sans

changement N=136 N=133 N=54 N=79 N=269

Décès, n (%) 11 (8,1) 21 (15,8) 5 (9,3) 16 (20,3) 32 (11,9) Patients non décédés, n (%) 125 (91,9) 112 (84,2) 49 (90,7) 63 (79,7) 237 (88,1)

En cours de suivi, n (%) 118 (86,8) 97 (72,9) 48 (88,9) 49 (62,0) 215 (79,9) Perdus de vue, n (%) 7 (5,1) 15 (11,3) 1 (1,9) 14 (17,7) 22 (8,2)

19 Les patients traités par chlorambucil qui présentaient une progression de la maladie confirmée par le CRI dans l’étude PCYC-1115-CA ou une progression évaluée par les investigateurs dans la phase d’extension PCYC-1116-CA, pouvaient recevoir un traitement par ibrutinib.


Caractéristiques des patients A l’inclusion, les caractéristiques des patients étaient similaires entre les 2 groupes de traitement. Tableau 2 : Caractéristiques des patients à l’inclu sion (population ITT ; analyse le 28 mai 2015)

Ibrutinib N=136

Chlorambucil N=133

Total N=269

Caractéristiques démographiques Age Moyenne (ET) 73,1 (5,67) 73,4 (5,95) 73,3 (5,81) Médiane (min-max) 73,0 (65 ; 89) 72,0 (65 ; 90) 73,0 (65 ; 90) ≥ 65 à < 70 ans 40 (29,4) 40 (30,1) 80 (29,7) ≥ 70 ans 96 (70,6) 93 (69,9) 189 (70,3) Sexe, n (%) Homme 88 (64,7) 81 (60,9) 169 (62,8) Femme 48 (35,3) 52 (39,1) 100 (37,2) Caractéristiques de la maladie Histologie, n (%) LLC 123 (90,4) 126 (94,7) 249 (92,6) LL 13 (9,6) 7 (5,3) 20 (7,4) Durée entre le diagnostic initial et la date de ran domisation, en mois Moyenne (ET) 45,1 (45,33) 50,4 (57,50) 47,7 (51,68) Médiane (min-max) 30,5 (1 ; 241) 31,0 (1 ; 294) 31,0 (1 ; 294) Stade RAI, n (%) 0 3 (2,2) 2 (1,5) 5 (1,9) I 32 (23,5) 28 (21,1) 60 (22,3) II 41 (30,1) 41 (30,8) 82 (30,5) III 28 (20,6) 29 (21,8) 57 (21,2) IV 32 (23,5) 33 (24,8) 65 (24,2) Stade Binet lors du recrutement , n (%) A 26 (19,1) 24 (18,0) 50 (18,6) B 55 (40,4) 61 (45,9) 116 (43,1) C 55 (40,4) 48 (36,1) 103 (38,3) Score de performance ECOG, n (%) 0 60 (44,1) 54 (40,6) 114 (42,4) 1 65 (47,8) 67 (50,4) 132 (49,1) 2 11 (8,1) 12 (9,0) 23 (8,6) Score CIRS , n (%) > 6 42 (30,9) 44 (33,1) 86 (32,0) ≤ 6 79 (58,1) 75 (56,4) 154 (57,2) Donnée manquante 15 (11,0) 14 (10,5) 29 (10,8) Score médian (min-max)* 5,0 (0 ; 20) 5,0 (0 ; 19) 5,0 (0 ; 20) Clairance de la créatinine (mL/min)** < 30 2 (1,5) 2 (1,5) 4 (1,5) ≥ 30 à < 60 58 (42,6) 65 (48,9) 123 (45,7) ≥ 60 76 (55,9) 66 (49,6) 142 (52,8) Médiane (min-max) 62,0 (26 ; 165) 60,0 (19 ; 129) 61,2 (19 ; 165) Maladie volumineuse ( ≥ 5 cm), n (%)

54 (39,7) 40 (30,1) 94 (34,9)

Délétion 11q22.3, n (%) 29 (21,3) 25 (18,8) 54 (20,1) Cytopénie, n (%) Hémoglobine ≤ 11 g/dL 51 (37,5) 55 (41,4) 106 (39,4) Plaquettes ≤ 100 x 109/L 35 (25,7) 28 (21,1) 63 (23,4) Nombre absolu de neutrophiles ≤ 1,5 x 109/L

10 (7,4) 7 (5,3) 17 (6,3)

Absence de cytopénie 72 (52,9) 73 (54,9) 145 (53,9) * Score médian calculé à partir des données de 121/136 patients dans le groupe ibrutinib et 119/133 patients dans le groupe chlorambucil, soit 240/269 patients au total. ** Clairance de la créatinine calculée à partir de la formule de Cockroft-Gault.


Résultat sur le critère de jugement principal (Surv ie sans progression) Analyse finale (le 28 mai 2015) Une réduction statistiquement significative du risque de progression ou de décès a été mise en évidence dans le groupe ibrutinib par rapport au groupe chlorambucil (HR=0,161 ; IC 95% [0,091 ; 0,283], p<0,0001). Tableau 3 : Survie sans progression évaluée par le CRI (population ITT ; analyse le 28 mai 2015)

ibrutinib N=136

chlorambucil N=133

ibrutinib vs chlorambucil

Evénements , n (%) 15 (11,0) 64 (48,1)

Progression de la maladie, n 12 57 Décès, n 3 7 Censurés lors de l’analyse, n (%) 121 (89,0) 69 (51,9)

Survie sans progression, mois Médiane [IC 95%]a NE [NE ; NE] 18,9 [14,1 ; 22,0] HR (IC 95%)b

0,161 [0,091 ; 0,283]

pc <0,0001 Taux de PFS estimé , % a

6 mois 97,8 76,7 21,0 12 mois 93,2 61,7 31,5 15 mois 89,9 54,3 35,6 18 mois 89,9 51,5 38,4 24 mois 83,9 - -

NE : non estimable a Estimation selon la méthode de Kaplan-Meier. b Estimation selon un modèle stratifié de régression de Cox ayant le traitement pour seule covariable. c Calcul à partir du test du log-rank stratifié selon les critères de stratification lors de la randomisation.

Analyse actualisée (analyse le 29 février 2016) Après un suivi médian de 28,1 mois, une réduction statistiquement significative du risque de progression ou de décès a été mise en évidence dans le groupe ibrutinib par rapport au groupe chlorambucil avec un HR de 0,122 ; IC 95% [0,073 ; 0,204], p<0,0001). Selon la méthode de Kaplan-Meier, la durée médiane de PFS n’était pas encore atteinte dans le groupe ibrutinib après un suivi médian de 28,1 mois et était de 15,2 mois dans le groupe chlorambucil. Le taux de PFS à 24 mois était estimé à 88,7% dans le groupe ibrutinib et 35,8% dans le groupe chlorambucil.

Critères de jugement secondaires � Taux de réponse globale

A la date de l’analyse finale, le taux de réponse globale évaluée par le CRI était statistiquement supérieur dans le groupe ibrutinib (82,4%) par rapport au groupe chlorambucil (35,3%), p<0,0001. Cinq (5) patients dans le groupe ibrutinib (3,7%) et 2 dans le groupe chlorambucil (1,5%) ont obtenu une réponse complète. Un patient supplémentaire (0,7%) dans le groupe ibrutinib a par ailleurs obtenu une réponse complète avec récupération médullaire incomplète. Tableau 4 : Taux de réponse globale selon le CRI (p opulation ITT; analyse le 28 mai 2015)

ibrutinib N=136

chlorambucil N=133

ibrutinib vs chlorambucil

Taux de réponse globale (RC, RCi, RPn ou RP), n (%) 112 (82,4) 47 (35,3)

Ratio (IC 95%) 2,32 (1,82 ; 2,95) P <0,0001

� Survie globale

Analyse finale (le 28 mai 2015) Un total de 20 patients était décédé dont 3 (2,2%) dans le groupe ibrutinib et 17 (12,8%) dans le groupe chlorambucil. Il a été mis en évidence une réduction statistiquement significative du risque


de décès dans le groupe ibrutinib par rapport au groupe chlorambucil avec un HR de 0,163 ; IC 95% : [0,048 ; 0,558], p=0,0010). Selon la méthode de Kaplan-Meier, la durée médiane de survie globale n’était atteinte dans aucun des 2 groupes après un suivi médian de 18,4 mois. Le taux de survie globale à 18 mois était estimé à 97,8% dans le groupe ibrutinib et 87,2% dans le groupe chlorambucil. Analyse actualisée (analyse le 29 février 2016) A la date de l’analyse actualisée, 32 (11,9%) patients étaient décédés parmi les 269 patients randomisés, dont 11 (8,1%) dans le groupe ibrutinib et 21 (15,8%) dans le groupe chlorambucil (incluant 5 (9,3%) patients qui avaient bénéficié d’un changement de traitement et reçu ibrutinib). Malgré la proportion élevée de patients ayant bénéficié d’un changement de traitement (40,6%), l’analyse actualisée de l’OS (non ajustée sur le changement de traitement) a montré une réduction statistiquement significative du risque de décès dans le groupe ibrutinib par rapport au groupe chlorambucil avec un HR de 0,457 ; IC 95% [0,220 ; 0,947], p=0,0309). Selon la méthode de Kaplan-Meier, la durée médiane de survie globale n’était pas atteinte dans les 2 groupes. Le taux de survie globale à 24 mois était estimé à 94,7% dans le groupe ibrutinib et 84,3% dans le groupe chlorambucil.

� Survie sans événement A la date de l’analyse finale, 23 (16,9%) événements (progression de la maladie, décès ou non-réponse dans les 12 mois suivants la randomisation) ont été analysés dans le groupe ibrutinib versus 84 (63,2%) dans le groupe chlorambucil. L’analyse actualisée de la survie a mis en évidence une réduction statistiquement significative du risque de progression, de décès ou de non-réponse au traitement dans le groupe ibrutinib par rapport au groupe chlorambucil avec un HR de 0,165 ; [IC 95% [0,103 ; 0,262] ; p<0,0001). Selon la méthode de Kaplan-Meier, le taux de survie sans événement à 18 mois était estimé à 83,8% dans le groupe ibrutinib et 32,2% dans le groupe chlorambucil.

� Amélioration des constantes hématologiques Une amélioration continue des constantes hématologiques a été observée chez une proportion significativement supérieure de patients dans le groupe ibrutinib par rapport au groupe chlorambucil, en termes de nombre de plaquettes (respectivement 27,2% versus 11,3%, p<0,0009) et de taux d’hémoglobine (45,6 versus 20,3%, p<0,0001). La proportion de patients avec une thrombocytopénie et une anémie à l’inclusion, et ayant montré une amélioration continue des constantes hématologiques était significativement supérieure dans le groupe ibrutinib par rapport au groupe chlorambucil (77,1% versus 42,9%, p=0,0054 pour le nombre de plaquettes et 84,3% versus 45,5%, p<0,0001 pour le taux d’hémoglobine).

� Maladie résiduelle minimale Après évaluation de la maladie résiduelle minimale (MRD) sur l’ensemble des patients ayant présenté une réponse complète selon les investigateurs (16 [11,8%] patients dans le groupe ibrutinib et 9 [6,8%] patients dans le groupe chlorambucil ; NS [Test exact de Fischer]), aucun n’a présenté de MRD négative dans les deux groupes de traitement. Ce résultat a conduit à un arrêt de la séquence hiérarchique prévue pour l’analyse des critères de jugement secondaires d’efficacité.

9.1.2 Etude de suivi à long terme

Une étude PCYC-1102-CA, de phase Ib/II, multicentrique, non randomisée, en ouvert, non comparative a évalué l’efficacité et la tolérance de l’ibrutinib chez 132 patients atteints de LLC/LL en rechute ou réfractaire (n=101) ou naïfs de traitement (n=31). Selon la méthode de Kaplan-Meier, la médiane de PFS n’était toujours pas atteinte dans le sous-groupe de patients non précédemment traités (n=31) après un suivi médian de 35,2 mois et 60 mois. Le taux de PFS était estimé à 96% à 30 mois et 92% à 60 mois. En termes de survie globale (OS), la médiane n’était pas encore atteinte après 3 et 5 ans de suivi dans ce sous-groupe. Le taux d’OS était estimé à 97% à 30 mois et 92% à 60 mois. Le taux de réponse globale (évaluée par les investigateurs)


dans le sous-groupe des patients non précédemment traités était de 84%, dont 29% de réponse complète.

9.1.3 Méta-analyse en réseau

Une méta-analyse en réseau a été réalisée dans l’objectif d’estimer l’efficacité relative et la tolérance de l’ibrutinib par rapport aux autres traitements et protocoles thérapeutiques disponibles dans cette indication. Le laboratoire a procédé à une revue systématique de la littérature en date du 19 octobre 2015, ainsi qu’à une recherche de documents non référencés par les revues médicales sur la période de deux ans précédant la revue systématique de la littérature. Au total, 6 essais cliniques randomisés et contrôlés (dont l’essai PCYC-1115-CA de l’ibrutinib), ont été identifiés portant sur des patients adultes atteints d’une LLC, non précédemment traités et non éligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose, incluant un total de 1 865 patients :

• CLL11 : obinutuzumab-chlorambucil (G-Clb) versus rituximab-chlorambucil (R-Clb) vs chlorambucil (Clb) (phase III) ;

• COMPLEMENT1 (OMB110911) : ofatumumab-chlorambucil (O-Clb) versus chlorambucil (Clb) (phase III) ;

• Knauf et al. 2012 : bendamustine (B) versus chlorambucil (Clb) (phase III) ; • PCYC-1115-CA : ibrutinib versus chlorambucil (Clb) (phase III) ; • MaBLe : bendamustine-rituximab (BR) versus rituximab-chlorambucil (R-Clb) (phase III)*; • Nikitin et al. 2013 : fludarabine à dose réduite-cyclophosphamide-rituximab (FCR-Lite)

versus rituximab-chlorambucil (R-Chl)*. *essais disponibles seulement sous la forme d’abstract

La durée du suivi était précisée dans 4 essais (COMPLEMENT1, Knauf et al, PCYC-1115-CA et Nikitin et al). Quatre essais (CLL11, COMPLEMENT1, Knauf 2012 et PCYC-1115-CA) ont été conduits en ouvert, tandis qu’un changement entre les bras de traitement évalués était autorisé pour 2 essais (CLL11 et PCYC-1115-CA). Aucune information sur l’aveugle ou le possible changement de traitement n’était en revanche disponible pour les essais MaBLe and Nikitin 2013. L’évaluation de la survie sans progression et de la survie globale n’était pas disponible dans l’essai Nikitin et al. Les résultats de la méta-analyse en réseau conduite à partir de 6 essais cliniques randomisés chez les patients atteints d’une LLC, non précédemment traités et non éligibles à un traitement par fludarabine à pleine dose suggèrent que l’ibrutinib présenterait la probabilité la plus élevée d'être considéré comme supérieur à tous les autres traitements en termes de survie sans progression et survie globale. Les probabilités appariées ont mis en évidence une supériorité de l’ibrutinib par rapport à tous les autres traitements, allant de 69,2% à 100% pour la survie sans progression et de 91,1% à 99,9% pour la survie globale. L’ibrutinib conduisait à une fréquence inférieure d’arrêts de traitement (définitifs ou pour cause d’EI), bien qu’aucun ajustement sur l'exposition au traitement n’ait pu être réalisé (à la défaveur de l’ibrutinib, dont l’administration est poursuivie jusqu’à progression de la maladie). Toutefois, les limites suivantes atténuent la portée de ces résultats :

- une hétérogénéité entre les essais sur les critères d’inclusion/exclusion relatifs aux mutations génétiques, à la sévérité de la pathologie et à l’âge,

- des variations entre les traitements en termes de durée d'exposition et de suivi ayant pu impacter les effets des traitements sur les critères de tolérance. En effet, la durée du suivi variait entre 18,4 et 54 mois en fonction des études. En outre, tous les traitements comparateurs étaient administrés sur une durée déterminée, à l’exception de l’ibrutinib dont l’administration est poursuivie jusqu’à progression de la maladie.

- l’absence de prévision de l’évaluation des critères par l’investigateur ou un comité de revue indépendant (Knauf et al. 2012), la variabilité de la méthodologie des essais, ainsi que celle des caractéristiques des patients à l’inclusion et de la dose cumulative du chlorambucil, utilisé comme comparateur commun dans plusieurs essais, constituaient d’autres limites de la MAR.



9.2.1 Données issues des études cliniques

9.2.1.1 Etude versus chlorambucil Résultats à la date de l’analyse finale de l’effica cité (28 mai 2015). La durée médiane d’exposition au traitement était environ 2,5 fois supérieure dans le groupe ibrutinib (17,4 mois [0,7 ; 24,7]) par rapport au groupe chlorambucil (7,1 mois [0,5 ; 11,7]). La proportion de patients ayant présenté au moins un événement indésirable (EI) apparu au cours du traitement20 était de 98,5% dans le groupe ibrutinib et 93,9% dans le groupe chlorambucil. Tableau 5 : Résumé des EI apparus au cours du trait ement (population de tolérance)

Patients avec un :

Ibrutinib Chlorambucil N=135 N=132 n (%) n (%)

EI 133 (98,5) 124 (93,9) EI de grade ≥ 3 89 (65,9) 68 (51,5) EI lié au traitementa 114 (84,4) 101 (76,5) EI de grade ≥ 3 lié au traitement 48 (35,6) 51 (38,6) EI ayant conduit à une réduction de dose 13 (9,6) 25 (18,9) EI ayant conduit à un arrêt du traitement 14 (10,4) 30 (22,7) EI grave 55 (40,7) 33 (25,0) EI grave de grade ≥ 3 45 (33,3) 27 (20,5) EI grave lié au traitement 17 (12,6) 13 (9,8) EI ayant conduit au décès 3 (2,2) 4 (3,0) a Possiblement lié ou lié au traitement selon l’investigateur.

Les diarrhées (42,2% dans le groupe ibrutinib et 16,7% dans le groupe chlorambucil) et la toux (respectivement 22,2% et 15,2%) étaient plus fréquemment rapportées dans le groupe ibrutinib par rapport au groupe chlorambucil. La fréquence des autres EI (incidence ≥ 20% dans un groupe) était inférieure dans le groupe ibrutinib : nausées (respectivement 22,2% et 39,4%), fatigue (30,4% et 37,9%), neutropénie (15,6% et 22,7%), anémie (18,5% et 20,5%) et vomissements (13,3% et 20,5%). Dans le groupe ibrutinib, la majorité des EI rapportés au cours de l’étude étaient de grade 1 et 2, tandis que l’ensemble des EI de grade 3 ou 4 étaient rapportés avec une incidence ≤ 10%. Trois (2,2%) patients dans le groupe ibrutinib et 4 (3,0%) dans le groupe chlorambucil sont décédés à la suite de la survenue d’un EI. Les EI liés au traitement les plus fréquemment rapportés étaient les diarrhées (32,6% dans le groupe ibrutinib et 8,3% dans le groupe chlorambucil), les nausées (respectivement 13,3% et 31,1%) et les neutropénies (11,9% et 21,2%). Les EI de grade ≥ 3 les plus fréquemment rapportés étaient les neutropénies (10,4% dans le groupe ibrutinib et 18,2% dans le groupe chlorambucil), l’anémie (respectivement 5,9% et 8,3%), l’hypertension (4,4% et 0%), les diarrhées (3,7% et 0%) et les pneumonies (3,7% et 1,5%). EI d’intérêt particulier L’incidence des événements hémorragiques (définis comme les hémorragies à l’exception des termes biologiques [SMQ21]) était de 47,4% dans le groupe ibrutinib et 15,2% dans le groupe

20 Défini par un événement indésirable apparu ou aggravé entre la date de la première prise du traitement et jusqu’à 30 jours après la date de la dernière prise ou l’initiation d’un traitement anti-tumorale ultérieur, quel que soit l’événement survenant le premier, et le lien de causalité au traitement (lié ou possiblement lié). 21 Termes MedDRA standardisés (« Standardized MedDRA Query »).


chlorambucil, dont respectivement 3,7% et 1,5% d’événements hémorragiques de grade 3 ou 4. Aucun événement hémorragique de grade 5 n’a été rapporté dans les deux groupes de traitement. Les événements hémorragiques les plus fréquemment rapportés étaient :

• Groupe ibrutinib : contusions (8,1%), épistaxis (5,9%), hématurie (5,9%), tendance accrue aux ecchymoses (5,9%) ;

• Groupe chlorambucil : épistaxis (3,8%), tendance accrue aux ecchymoses (3,0%), hématurie (2,3%).

Six (6) (4,4%) patients dans le groupe ibrutinib et 2 (1,5%) dans le groupe chlorambucil ont présenté des événements hémorragiques majeurs. Un total de 18,5% des patients dans le groupe ibrutinib et 20,5% dans le groupe chlorambucil a présenté une anémie, dont respectivement 10,4% et 8,3% étaient de grade ≥ 3. La fréquence des neutropénies était de 15,6% dans le groupe ibrutinib et 22,7% dans le groupe chlorambucil, dont respectivement 10,4% et 18,2% étaient de grade ≥ 3. Un total de 8,1% des patients dans le groupe ibrutinib et 12,9% dans le groupe chlorambucil a présenté une thrombocytopénie, dont respectivement 2,2% et 6,1% étaient de grade ≥ 3. Trois patients (2,2%) dans chaque groupe ont présenté une neutropénie fébrile (tous de grade ≥ 3). Un total de 64,4% des patients dans le groupe ibrutinib et 50,8% dans le groupe chlorambucil a présenté un événement de type « infections et infestations ». Les infections les plus fréquemment rapportées étaient (incidence ≥ 5%) :

• Groupe ibrutinib : infections des voies respiratoires supérieures (17,0%), infections des voies urinaires (10,4%), conjonctivite (8,1%), rhinopharyngite (7,4%), cellulite (6,7%), pneumonie (6,7%), sinusite (5,2%), infection cutanée (5,2%) ;

• Groupe chlorambucil : infections des voies respiratoires supérieures (17,4%), infections des voies urinaires (7,6%), zona (5,3%).

L’incidence des infections de grade ≥ 3 était respectivement de 17,8% dans le groupe ibrutinib et 7,6% dans le groupe chlorambucil. Dans le bras ibrutinib, 8 patients (5,9%) ont présenté une fibrillation auriculaire et 2 (1,5%) un flutter auriculaire. Parmi ces cas, respectivement 2 fibrillations et 1 flutter auriculaire étaient de grade 3. Aucun cas de grade 4 ou 5 n’a été observé au cours de l’étude. La fréquence des cas d’hypertension était de 14,1% dans le groupe ibrutinib (n=19). Aucun cas n’a été rapporté dans le groupe chlorambucil, à l’exception d’un cas d’augmentation de la pression artérielle.

9.2.1.2 Etude non comparative de suivi à long terme Après un suivi de 3 ans, la durée médiane sous traitement était de 30 mois chez les patients non précédemment traités, avec un total de 81% des patients toujours en cours de traitement et 81% ayant reçu ibrutinib pour une durée supérieure à 2 ans. Le taux d’arrêt de traitement pour cause d’EI était de 10%. Les EI de grade ≥ 3 les plus fréquemment rapportés étaient l’hypertension (23%) et les pneumonies (6%). L’incidence des EI de grade ≥ 3 (≥ 5% les années 1, 2 et 3) a été réduite au cours du suivi à 3 ans : pneumonies (6%), neutropénies (3%), thrombocytopénies (3%), diarrhées (16%) et fatigue (3%). L’incidence de l’hypertension (23%) et des cas de fibrillation auriculaire (6%) a été stable sur la période. A 5 ans de suivi des patients non précédemment traités et en rechute ou réfractaire, les EI les plus fréquemment rapportés étaient l’hypertension (26%), les pneumonies (22%), les neutropénies (17%) et les fibrillations auriculaires (9%). Le taux d’arrêts de traitement pour cause d’EI était de 20%.


Le laboratoire a fourni les 3 premiers rapports périodiques de pharmacovigilance (PSUR) de l’ibrutinib, couvrant les périodes du 21 octobre 2014 au 20 avril 2015, du 21 avril 2015 au 20 octobre 2015 et du 13 novembre 2015 au 12 mai 2016. Les hémorragies d’évolution fatale, les événements associés à une hypersensibilité, tels que les érythèmes, les urticaires et les angiœdèmes, l’insuffisance hépatique, la pneumopathie interstitielle


diffuse, le cancer cutané non mélanomateux ont été ajoutés au RCP européen d’IMBRUVICA. L’ajout des leucoencéphalopathies multifocales progressives a été refusé par l’EMA. Toutefois, le laboratoire doit suivre cet événement et le commenter dans le prochain PSUR ou lorsque de nouvelles données seront disponibles.


« Résumé du profil de sécurité d’emploi Le profil de sécurité d’emploi est basé sur des données poolées provenant de 555 patients traités par IMBRUVICA dans trois études cliniques de phase 2 et deux études de phase 3 randomisées ainsi que de l’expérience post-commercialisation. Les patients traités pour un LCM dans les études cliniques ont reçu IMBRUVICA à la dose de 560 mg une fois par jour et les patients traités pour une LLC ou une MW dans les études cliniques ont reçu IMBRUVICA à la dose de 420 mg une fois par jour. Tous les patients dans les études cliniques ont reçu IMBRUVICA jusqu’à progression de la maladie ou intolérance. Les effets indésirables survenant le plus fréquemment (≥ 20%) ont été diarrhée, douleur musculo-squelettique, infection des voies respiratoires supérieures, hémorragie, ecchymose, rash et nausée. Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (≥ 5%) ont été anémie, neutropénie, pneumonie et thrombopénie. »

9.2.4 Plan de gestion des risques

Le plan de gestion des risques européen d’IMBRUVICA, incluant des mesures de minimisation des risques de routine, prévoit le suivi des risques « importants » suivants :

• risques identifiés : leucostase et hémorragies, syndrome de lyse tumorale, hépatotoxicité (incluant insuffisance hépatique)

• risques potentiels : interactions médicamenteuses, anémie, neutropénie, thrombopénie, infections, arythmies cardiaques, troubles gastro-intestinaux sévères, autres malignités, hypersensibilité, tératogénicité, troubles oculaires, insuffisance rénale, hypertension

Les informations manquantes sont : utilisation hors AMM en population pédiatrique, utilisation durant l’allaitement, utilisation chez des patients avec une maladie cardiaque sévère, utilisation chez des patients avec une atteinte rénale sévère, utilisation chez des patients avec une atteinte hépatique sévère et utilisation au long cours (> 2 ans).

09.3 Données d’utilisation/de prescription

L’AMM comporte une mesure post-autorisation dans la LLC, à savoir la soumission des résultats actualisés annuellement pour l’étude PCYC-1112-CA en terme de progression et décès et ce jusqu’à atteinte de la maturité dans le bras ibrutinib, par exemple 70%, et de préférence également les résultats PFS2 ou au moins la durée du nouveau traitement (Q4 2017).


Une étude de phase III a évalué l’efficacité de l’ibrutinib par rapport au chlorambucil chez 269 patients atteints de LLC/LL, non précédemment traités et non éligibles à un traitement par fludarabine à pleine dose (à l’exclusion de patients porteurs de délétion 17p). Après un suivi médian de 18,4 mois (analyse finale), il a été mis en évidence une différence statistiquement significative en faveur de l’ibrutinib par rapport au chlorambucil en termes de survie sans progression (PFS) évaluée par le comité de revue indépendant (critère de jugement principal), avec une réduction statistiquement significative du risque de progression ou de décès dans le groupe ibrutinib (11,0%) par rapport au groupe chlorambucil (48,1%,HR 0,161 ; IC 95% [0,091 ; 0,283], p<0,0001)). La durée médiane de PFS n’était pas encore atteinte dans le groupe ibrutinib et était de 18,9 mois dans le groupe chlorambucil.


Après un suivi médian de 28,1 mois (analyse actualisée), la différence statistiquement significative en termes de PFS en faveur de l’ibrutinib par rapport au chlorambucil a été confirmé (HR 0,122 ; IC 95% [0,073 ; 0,204], p<0,0001). La durée médiane de PFS n’était toujours pas atteinte dans le groupe ibrutinib, et était de 15,2 mois dans le groupe chlorambucil. La PFS à 24 mois était estimé à 88,7% et 35,8%, respectivement. Concernant les critères de jugement secondaires hiérarchisés, à la date de l’analyse finale : - le taux de réponse globale évaluée par le comité de revue indépendant était de 82,4% des patients dans le groupe ibrutinib versus 35,3% des patients dans le groupe chlorambucil (p<0,0001). Le taux de réponse globale incluant les réponses partielles avec lymphocytose était de 86,0% dans le groupe ibrutinib versus 35,3% dans le groupe chlorambucil (p<0,0001). - 3 patients (2,2%) dans le groupe ibrutinib versus 17 (12,8%) dans le groupe chlorambucil étaient décédés (HR=0,163 ; IC 95% [0,048 ; 0,558], p=0,0010). La durée médiane de survie globale n’était pas atteinte dans les 2 groupes après un suivi médian de 18,4 mois. Le taux de survie globale à 18 mois était estimé à 97,8% dans le groupe ibrutinib et 87,2% dans le groupe chlorambucil. Malgré la proportion élevée de patients ayant bénéficié d’un changement de traitement (40,6%), le bénéfice a été confirmé en faveur de l’ibrutinib à la date de l’analyse actualisée de la survie sans ajustement sur le changement de traitement (HR=0,457 ; IC 95% [0,220 ; 0,947], p=0,0309). Après ajustement sur le changement de traitement par différentes méthodes statistiques, le bénéfice en termes de survie a été confirmé (HR<1 et p<0,05). La durée médiane de survie globale n’a pas été atteinte dans les 2 groupes de traitement après un suivi médian de 28,1 mois. Le taux de survie globale à 24 mois était estimé à 94,7% dans le groupe ibrutinib et 84,3% dans le groupe chlorambucil. - les événements (progression de la maladie, décès ou non-réponse dans les 12 mois suivants la randomisation) survenus dans le groupe ibrutinib étaient au nombre de 23 (16,9%) versus 84 (63,2%) dans le groupe chlorambucil (HR=0,165 ; IC 95% [0,103 ; 0,262], p<0,0001). Le taux de survie sans événement à 18 mois était estimé à 83,8% dans le groupe ibrutinib versus 32,2% dans le groupe chlorambucil. - le taux d’amélioration continue du nombre de plaquettes était de 27,2% dans le groupe ibrutinib versus 11,3% (p<0,0009) dans le groupe chlorambucil et du taux d’hémoglobine 45,6% versus 20,3% (p<0,0001). Il n’a pas été mis en évidence de différence statistiquement significative entre les 2 groupes en termes de maladie résiduelle minimale, parmi les patients ayant présenté une réponse complète selon les investigateurs et pour lesquels la MDR a été évaluée (11,8% dans le groupe ibrutinib versus 6,8% dans le groupe chlorambucil). A long terme, dans le sous-groupe de patients non précédemment traités de l’essai PCYC-1103-CA (étude d’extension de l’essai de phase Ib/II PCYC-1102-CA), après un suivi respectif de 3 et 5 ans, la survie sans progression a été de 96% à 30 mois et 92% à 60 mois ; la survie globale de 97% à 30 mois et de 92% à 60 mois, la réponse globale de 84% avec un taux de réponses complètes de 29%). La durée médiane d’exposition au traitement a été environ 2,5 fois supérieure dans le groupe ibrutinib (17,4 mois) par rapport au groupe chlorambucil (7,1 mois). Le taux d’arrêt de traitement pour cause d’EI a été faible dans le groupe ibrutinib (10,4%) et inférieur à celui observé dans le groupe chlorambucil (22,7%). Les EI les plus fréquents dans les deux groupes de traitement (incidence ≥ 20% dans un groupe) ont été les diarrhées, la fatigue, la toux, les nausées, les neutropénies, l’anémie et les vomissements. Les diarrhées (42,2% dans le groupe ibrutinib et 16,7% dans le groupe chlorambucil) et la toux (respectivement 22,2% et 15,2%) ont été plus fréquentes dans le groupe ibrutinib, mais avec une majorité d’événements de grades 1 ou 2. La fréquence des autres EI (incidence ≥ 20%) a été inférieure dans le groupe ibrutinib : nausées (respectivement 22,2% et 39,4%), fatigue (30,4% et 37,9%), vomissements (13,3% et 20,5%). La fréquence des neutropénies (15,6% et 22,7%) et de l’anémie (18,5% et 20,5%) du groupe ibrutinib a été inférieure à celle du groupe chlorambucil.


La fréquence des événements hémorragiques était plus élevée dans le groupe ibrutinib (47,4%) par rapport au groupe chlorambucil (15,2%). Ceux-ci étaient en majorité de grade 1 ou de grade 2. L’incidence des événements hémorragiques de grade 3 ou 4 était de 3,7% dans le groupe ibrutinib et 1,5% dans le groupe chlorambucil. La survenue d’événements hémorragiques peut constituer un frein à l’utilisation d’IMBRUVICA chez les sujets âgés sous anticoagulant. Les résultats de qualité de vie de l’étude RESONATE 2 n’ont pu être pris en compte en raison des résultats non significatifs sur la maladie résiduelle minimale ayant conduit à un arrêt de la séquence hiérarchique prévue pour l’analyse des critères de jugement secondaires d’efficacité. On ne dispose pas de résultats en termes d’impact sur l’organisation des soins. Le chlorambucil, comparateur de l’étude RESONATE 2, n’est pas un comparateur pertinent dans la mesure où, dans les situations où il n’est pas possible d’utiliser la fludarabine à pleine dose, le chlorambucil en monothérapie est très peu utilisé en France. L’absence de comparaison de l’ibrutinib à un comparateur pertinent atténue la portée, et par conséquent la transposabilité, des résultats d’efficacité et de tolérance de l’étude RESONATE 2. La méta-analyse, non exempte de limites, ne permet pas non plus de positionner IMBRUVICA par rapport à ses comparateurs cliniquement pertinents. En conséquence, IMBRUVICA apporte une réponse partielle au besoin médical identifié.


Etudes de phase III actuellement en cours avec l’ibrutinib susceptibles de conduire à des extensions d’indications :

- Etude PCYC-1127-CA, randomisée, en double-aveugle, contrôlée par placebo et évaluant l’efficacité et la tolérance de l’ibrutinib en association au rituximab chez les patients atteints d’une macroglobulinémie de Waldenstrom, non précédemment traités (résultats attendus en 2019) ;

- Etude MCL3001, randomisée, en double-aveugle, contrôlée par placebo et évaluant l’efficacité et la tolérance de l’ibrutinib en association à la bendamustine et au rituximab chez les patients atteints d’un lymphome à cellules du Manteau nouvellement diagnostiqué (résultats attendus en 2018) ;

- Etude DBL3001, randomisée, en double-aveugle, contrôlée par placebo et évaluant l’efficacité et la tolérance de l’ibrutinib en association à un protocole R-CHOP (rituximab-cyclophosphamide/doxorubicine/vincristine/prednisone) chez les patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B à centre non germinal (non-GCB) nouvellement diagnostiqué (résultats disponibles en 2018) ;

- Etude FLR3001, randomisée, en double-aveugle, contrôlée par placebo et évaluant l’efficacité et la tolérance de l’ibrutinib en association soit à BR soit à un protocole R-CHOP chez les patients atteints d’un lymphome non hodgkinien indolent, précédemment traités (résultats disponibles en 2017).



Le résumé des caractéristiques du produit doit être respecté. En cas de délétion 17p ou de mutation TP53, IMBRUVICA en monothérapie reste un traitement de 1ère ligne de la LLC11. Chez les patients non porteurs de ces anomalies, en l’absence de comparaison à un comparateur cliniquement pertinent, la Commission n’est pas en mesure de hiérarchiser les différents traitements disponibles. IMBRUVICA en monothérapie représente une nouvelle option thérapeutique en 1ère ligne, chez les patients adultes atteints d’une LLC, non précédemment traités et non éligibles à un traitement par la fludarabine à pleine dose, correspondant aux patients :

- âgés de plus de 70 ans, - âgés de 65 à 70 ans avec une des comorbidités suivantes :

o une clairance de la créatinine estimée selon la formule de Cockroft-Gault < 70 mL/min22

o une cytopénie auto-immune cliniquement apparente (anémie hémolytique auto-immune (AHAI) ou thrombocytopénie immune (TPI).

22 Si la clairance de la créatinine sérique est comprise entre 30 et 70 ml/min, la dose de FLUDARA doit être réduite jusqu'à 50 % et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité (cf RCP de FLUDARA).




011.1 Service Médical Rendu

�� La leucémie lymphoïde chronique (stades B et C de Binet), caractérisée par la prolifération et l’accumulation d’un clone malin de lymphocytes matures de la lignée B dans la moelle osseuse, le sang et les organes lymphoïdes, engage le pronostic vital. �� Il s’agit d’un traitement spécifique de la LLC à visée curative. �� Le rapport efficacité/effets indésirables dans cette extension d’indication est important. �� Il existe des alternatives médicamenteuses. �� IMBRUVICA en monothérapie est un traitement de 1ère ligne de la LLC en cas de délétion 17p ou de mutation TP53. Chez les patients non porteurs de ces anomalies, IMBRUVICA en monothérapie représente une nouvelle option thérapeutique en 1ère ligne, chez les patients non éligibles à un traitement par la fludarabine à pleine dose (cf paragraphe 010).

�� Intérêt de santé publique : Compte tenu de :

- la gravité de la LLC (stades B et C de Binet) qui engage le pronostic vital, - la faible prévalence de la LLC avec comorbidités, - du besoin médical partiellement couvert, - la réponse partielle au besoin identifié apportée par IMBRUVICA, - l’absence d’impact démontré sur la qualité de vie ou sur l’organisation des soins,

IMBRUVICA n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santé publique. Compte tenu de ces éléments, la Commission considèr e que le service médical rendu par IMBRUVICA est :

- important dans l’extension d’indication « En monoth érapie, pour le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités, non éligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose »,

- insuffisant dans l’extension d’indication « En mono thérapie, pour le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités, éligibles à un traitement à b ase de fludarabine à pleine dose ».

La Commission donne :

- un avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agr éées à l’usage des collectivités dans l’extension d’indication « En monothérapie, po ur le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités, non éligibles à un traitement à base de fl udarabine à pleine dose» et aux posologies de l’AMM.

- un avis défavorable à l'inscription sur la liste de s spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agr éées à l’usage des collectivités dans l’extension d’indication « En monothérapie, po ur le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités, éligibles à un traitement à base de fludar abine à pleine dose» et aux posologies de l’AMM.

� Taux de remboursement proposé : 100%



Compte tenu de : - la démonstration d’efficacité versus chlorambucil sur la survie sans progression, - mais l’absence de comparaison directe à un compar ateur cliniquement pertinent, - la méta-analyse de comparaison indirecte qui ne p ermet pas de positionner l’ibrutinib, vis-à-vis de ses comparateurs clinique ment pertinents, - son profil de tolérance caractérisé notamment par la survenue d’événements hémorragiques, la Commission considère que la monothérapie par IMB RUVICA n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) da ns la stratégie de traitement de la LLC chez les patients non précédemment traités, non éli gibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose qui comprend les médicame nts cités au chapitre 06.1.


La population cible d’IMBRUVICA dans cette extension d’indication est représentée par les patients atteints de LLC au stade B ou C de Binet, en 1ère ligne de traitement et qui ne sont pas éligibles à une polychimiothérapie comportant de la fludarabine à pleine dose. En 2012, l’incidence de la LLC en France était estimée à 4 464 nouveaux cas3,23.

Les patients diagnostiqués aux stades B et C de la maladie, qui relèvent d’un traitement, représentent environ 40% des cas, soit 1790 patients par an24. Selon avis d’experts, environ la moitié des patients présente des facteurs de comorbidités8. Estimation Au total, la population cible d’IMBRUVICA, à savoir les patients atteints d’une LLC, non précédemment traités et non éligibles à un traiteme nt à base de fludarabine à pleine dose, peut être estimée à environ 1 000 patients par an.


� Conditionnements : La présentation en flacon de 90 gélules est adaptée à la posologie recommandée pour le traitement de la LLC, à savoir 3 gélules (420 mg) une fois par jour. La présentation en flacon de 120 gélules est adaptée à la posologie recommandée pour le traitement du LCM, à savoir 4 gélules (560 mg) une fois par jour.

23 Monnereau A, Remontet L, Maynadié M, et al. Estimation nationale de l’incidence des cancers en France entre 1980 et 2012. Partie 2 – Hémopathies malignes. Septembre 2013. 24 Watson L, Wyld P, Catovsky D et al. Disease burden of chronic lymphocytic leukaemia within the European Union. European Journal of Haematology 2008;81:253-8.


CCOOMMMMIISSSSIIOONN DDEE LLAA TTRRAANNSSPPAARREENNCCEE Avis

30 novembre 2016

Date d’examen par la Commission : 9 novembre 2016

ibrutinib



Code ATC (2014) L01XE (Inhibiteurs des protéines kinases)

Motif de l’examen Inscription



« IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des pati ents adultes atteints d’une macroglobulinémie de Waldenström (MW) ayant r eçu au moins un traitement antérieur, ou comme traitement de premiè re intention chez les patients pour lesquels une chimio-immunothérapie n’ est pas appropriée. »


SMR

- important en deuxième ligne ou plus de traitement d e la macroglobulinémie de Waldenström - insuffisant pour une prise en charge par la solid arité nationale en première ligne de traitement de la macroglobulinémie de Wald enström en l’absence de donnée dans cette situation.

ASMR

Compte tenu : - de la quantité d’effet observée chez des patients p rétraités (le

nombre médian de lignes antérieures de traitement é tait égal à 2), - de l’absence d’alternative validée par une AMM, - du profil de tolérance,

La Commission considère que la monothérapie par IMB RUVICA apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans le traitement de deuxième ligne et plus des patients adultes atte ints d’une macroglobulinémie de Waldenström.


La monothérapie par IMBRUVICA est un traitement de deuxième ligne et plus des patients adultes atteints d’une macroglobuliném ie de Waldenström.

ISP Pas d’ISP

Recommandation

La Commission donne : - un avis favorable à l'inscription d’IMBRUVICA en de uxième ligne ou

plus de traitement de la macroglobulinémie de Walde nström. - un avis défavorable à l'inscription d’IMBRUVICA en première ligne de

traitement de la macroglobulinémie de Waldenström. sur la liste des spécialités remboursables aux assu rés sociaux et sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités



AMM 21 octobre 2014 (procédure centralisée) 03/07/2015 (extension d’indication dans la macroglobulinémie de Waldenström)


Liste I Médicament orphelin Prescription hospitaliére réservée aux spécialistes en hématologie ou médecins compétents en maladie du sang Médicament necessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Classification ATC

2014 L Antinéoplasiques et immunomodulateurs L01 Antinéoplasiques L01X Autres antinéoplasiques L01XE Inhibiteurs des protéines kinases L01XE27 ibrutinib

02 CONTEXTE

Le laboratoire sollicite l’inscription de IMBRUVICA 140 mg, gélule, sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités et sur la liste sécurité sociale dans une extension d’indication : la macroglobulinémie de Waldenström. IMBRUVICA, est une molécule inhibitrice de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). La BTK est une molécule importante des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B (BCR) et du récepteur des cytokines. La voie du BCR est impliquée dans la pathogénèse de plusieurs hémopathies malignes à cellules B, incluant le lymphome à cellules du manteau et la leucémie lymphoïde chronique.


« IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire. IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première ligne en cas de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée. IMBRUVICA, en monothérapie, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités (voir rubrique 5.1 du RCP). Cette indication n’a pas fait l’objet d’un avis d’évaluation par la Commission de la Transparence (évaluation en cours). IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des patien ts adultes atteints d’une macroglobulinémie de Waldenström (MW) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou comme traitement de première intention chez les pat ients pour lesquels une chimio-immunothérapie n’est pas appropriée. »


04 POSOLOGIE

« Le traitement par ce médicament doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux. Leucémie lymphoïde chronique et macroglobulinémie de Waldenström (MW) : La posologie recommandée pour le traitement de la LLC et de la MW est de 420 mg (trois gélules) une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou intolérance du patient. »

05 BESOIN THERAPEUTIQUE

La macroglobulinémie de Waldenström (MW) est un syndrome lymphoprolifératif B caractérisé par une infiltration médullaire de cellules lymphoplasmocytaires monotypiques, qui produisent et sécrètent une immunoglobuline M (IgM) monoclonale. La MW est associée à diverses manifestations cliniques ou biologiques (cytopénies, hyperviscosité, neuropathie périphérique, cryoglobulinémie, atteinte extra-médullaire). La MW est une maladie rare représentant 1 à 2% des hémopathies malignes B, incurable et mettant en jeu le pronostic vital. Elle affecte principalement les sujets âgés (âge médian de 63 - 68 ans)1. L’instauration d’un traitement est guidée par la symptomatologie de la maladie. L’objectif du traitement est notamment de corriger les symptômes de la MW et d’éviter la progression de la maladie. Outre le traitement médicamenteux fondé principalement sur une immunochimiothérapie, la plasmaphérèse est recommandée en premier lieu pour un contrôle immédiat de la maladie notamment chez les patients avec une hyperviscosité symptomatique. Dans certains cas, si le patient est éligible, la greffe de cellules souches peut également être une option pour des patients jeunes, en bon état général, et en échec d’un traitement antérieur. Des traitements de rattrapage peuvent impliquer l'utilisation des agents initiaux ou d'agents d'une classe différente, seuls ou combinés. Le temps de survie médian est de 5 à 6 ans après le début du traitement, mais la MW peut se stabiliser ou progresser lentement pendant plusieurs années avant de nécessiter un traitement2. De ce fait le besoin thérapeutique peut être considéré comme partiellement couvert.


06.1 Médicaments

Aucun médicament ne dispose d’une indication superposable à celle de IMBRUVICA. Cependant les recommandations notamment européennes1 préconisent l’utilisation d’autres médicaments tels que : la fludarabine, le bendamustine, le bortézomib si le patients ne les a pas reçu lors des traitements antérieurs.

1 Buske, C. et al. Waldenstrom's macroglobulinaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2013, Vol. 24 Suppl 6:vi, 155-9 2 Macroglobulinémie de Waldenström. Site orphanet : http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=33226


06.2 Autres technologies de santé

- la plasmaphérèse est recommandée pour un contrôle immédiat de la maladie notamment chez les patients ayant une hyperviscosité symptomatique.

- la greffe de cellules souches hématopoïétiques. � Conclusion Aucun médicament ne dispose d’une indication superp osable à celle de IMBRUVICA.


Pays Prise en charge

Oui (préciser date de début) /Non/Evaluation en cours

Périmètres (indications) et condition(s) particulières

Royaume-Uni Pas de soumission à ce jour NA Allemagne Dossier en cours d’évaluation Périmètre du libellé EMA Pays-Bas Oui Périmètre du libellé EMA Belgique Dossier en cours d’évaluation NA Espagne Oui Périmètre du libellé EMA

Italie Dossier en cours d’évaluation NA Suisse Dossier en cours d’évaluation NA Grèce Oui Périmètre du libellé EMA

Canada Dossier en cours d’évaluation (Patients

MW R/R) NA

Etats-Unis Oui Libellé FDA : Waldenstrom’s

macroglobulinemia (1ère ligne et patients R/R)

R/R : en rechute ou réfractaires


08.1 Efficacité

Le dossier déposé comporte une étude de phase II (étude PCYC-118) non comparative analysée ci-après. Etude PCYC-118

Etude de phase II non comparative ayant évalué l’efficacité de l’ibrutinib chez des patients atteints de la Macroglobulinémie de Waldenström, en échec à au moins un traitement antérieur. L’étude a été conduite entre le 18 mai 2012 et le 28 février 2014. IMBRUVICA a été administré par voie orale à la dose de 420 mg, une fois par jour, jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable Les principaux critères d’inclusion étaient : • Diagnostic clinico-pathologique de la macroglobulinémie de Waldenström et éligibilité aux

critères d’initiation de traitement tels que définis par le panel international IWWM • Maladie mesurable, définie par la présence d’immunoglobuline M (IgM) avec un taux d’IgM au

moins 2 fois supérieur à la limite normale supérieure • Echec à au moins un traitement antérieur pour la MW


• Statut de performance ECOG ≤ 2 • Age ≥ 18 ans • Fonction hématologique, rénale et hépatique adéquate • Pas de thérapie en cours pour d’autres cancers, à l’exception de thérapies topiques pour les

cancers cutanés des cellules basales ou des cellules squameuses. Les principaux critères de non-inclusion comprenaient l’usage de warfarine et la présence d’un lymphome du système nerveux central. Le critère de jugement principal était le taux de réponse globale selon le critère de réponse IWWM évalué par l’investigateur. Le taux de réponse globale était défini par une réponse mineure ou plus (≥ 25% de réduction des taux d’IgM sérique) évaluée par l’investigateur. L’évaluation du critère de réponse par un comité de revue indépendant (IRRC) était utilisée pour l’analyse de sensibilité. Parmi les critères de jugement secondaires : • Le taux de réponse majeure :

o Défini comme une réponse partielle (RP) ou plus, avec une RP signifiant ≥50% de réduction du taux d’IgM sérique.

• La durée de réponse : o Pour la réponse globale, définie à partir de la date initiale de réponse mineure

ou plus, et jusqu’à la date la plus précoce de progression de la maladie, de décès ou de date de censure.

• Le délai jusqu’à l’obtention d’une réponse. • La survie sans progression (SSP) :

o Définie comme le délai entre la 1ère dose jusqu’à la date de progression de la maladie (incluant l’administration d’un nouvel agent anti-cancéreux), de décès ou de date de censure.

• La survie globale (SG) : o Définie comme le délai entre le 1er jour de l’étude et le décès ou la date de

censure. • L’amélioration du taux d’hémoglobine (Hb) :

o Pour les sujets avec un taux d’Hb à l’inclusion ≤ 11 g/dL, l’amélioration de l’Hb était définie comme une augmentation pour atteindre un taux > 11 g/dL avec au moins une augmentation de 0,5 g/dL ou une augmentation ≥ 2 g/dL par rapport au taux d’Hb à l’inclusion.

o Pour les sujets avec un taux d’Hb à l’inclusion > 11 g/dL, l’amélioration de l’Hb était définie comme une augmentation de ≥ 2 g/dL par rapport au taux d’Hb à l’inclusion.

o Une amélioration du taux d’Hb maintenue était définie comme une amélioration maintenue continuellement pendant ≥ 56 jours sans transfusion sanguine ni facteurs de croissance.

Résultats :

Un total de 63 patients a été inclus dont l’âge médian était de 63 ans (min-max : 44-86 ans). Tous les patients avaient, à l’inclusion, un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Le délai médian depuis le diagnostic initial était de 73,7 mois (min-max : 6,3 mois à 334 mois). Quarante-huit sujets (76,2%) présentaient un score IPSSWM intermédiaire ou élevé. La concentration médiane d’hémoglobine était de 10,5 g/dL à l’inclusion et 60,3% des sujets avaient un taux d’hémoglobine ≤ 11 g/dL. La plupart des patients (81%) présentait des atteintes extra-médullaires (i.e. adénopathies ou splénomégalies), mais ces atteintes étaient souvent limitées. L’envahissement médullaire médian à l’inclusion était de 60%. Le taux médian d’IgM était de 34,9 g/L et 73% des patients avaient un taux d’IgM ≥ 30 g/L. Le nombre médian de lignes antérieures de traitement était de 2 (de 1 à 11 thérapies). La raison la plus fréquente d’initiation d’un traitement dans l’étude était l’anémie (74,6%).


Tableau 1 : Caractéristiques des sujets à l’inclusi on (Toute la population traitée)

Ibrutinib N=63 c

Age (années)a

Moyenne (ET)

Médiane (Min-Max)

64,5 (10,7)

63 (44 – 86)

Groupe d’âge (n, %)

<65 ans

≥65 ans

32 (50,8)

31 (49,2)

Sexe (n, %)

Homme

Femme

48 (76,2)

15 (23,8)

Race (n, %)

Caucasienne

Autre

60 (95,2)

3 (4,8)

Mois depuis le diagnostic initial (mois)

Moyenne (ET)

Médiane (Min-Max)

90,3 (71,4)

73,7 (6,3-334,0)

Score de risque IPSSWM à l’inclusion (n, %)

Faible

Intermédiaire

Elevé

15 (23,8)

27 (42,9)

21 (33,3)

Taux d’IgM sérique (g/L)

Moyenne (ET)

Médiane (Min-Max)

37,6 (16,2)

34,9 (7,2-83,9)

β2 Microglobuline (mg/L)b3

Moyenne (ET)

Médiane (Min-Max)

4,6 (2,4)

3,9 (1,4-14,2)

β2 Microglobuline (n, %) b

>3 mg/L

≤3 mg/L

43 (68,3)

17 (27,0)

Cytopénie (n, %)

Toutes

Hb ≤ 11g/dL

Plaquettes ≤ 100x109/L

Numération des neutrophiles ≤ 1,5x109/L

40 (63,5)

38 (60,3)

7 (11,1)

3 (4,8)

Taux d’Hb (g/dL)

Médiane (Min-Max)

10,5 (8,1-13,8)

Statut ECOG (n,%)

0

1

47 (74,6)

16 (25,4)

Nombre de lignes de thérapies précédentes

Médiane (Min, Max)

1

2

3

4

5+

2 (1-11)

18 (28,6)

14 (22,2)

8 (12,7)

7 (11,1)

16 (25,4)

3 N=60


a Age défini comme l’année du recrutement – année de naissance b N=60 patients pour la microglobuline β2 La durée médiane de suivi au moment du gel de la base, le 28 février 2014, était de 14,8 mois. �� Critère de jugement principal Le taux de réponse globale évalué par l’investigateur a été de 87,3% et de 82,5% selon l’évaluation par le comité indépendant principalement sous forme de réponse partielle. Aucune réponse complète n’a été observée. Tableau 2 : Taux de réponse globale dans la populat ion traitée

Evaluation par l’investigateur

N=63

Evaluation par l’IRRC N=63

Meilleure réponse – n (%)

Réponse Complète (RC)

Très Bonne Réponse Partielle (TBRP)

Réponse Partielle (RP)

Réponse Mineure (RM)

Maladie Stable

Maladie Progressive

Non évaluable*

Non Réalisé

0 (0%)

9 (14,3%)

35 (55,6%)

11 (17,5%)

7 (11,1%)

1 (1,6%)

0 (0%)

0 (0%)

0 (0%)

7 (11,1%)

32 (50,8%)

13 (20,6%)

9 (14,3%)

1 (1,6%)

1 (1,6%)*

0 (0%)

Taux de Réponse Globale (RC+TBRP+RP+RM) – n (%)

55 (87,3%)

52 (82,5%)

*Non évaluable : patient initialement évalué par l’investigateur comme avec une réponse mineure. �� Résultats sur les critères secondaires de jugement

Le taux de réponse majeure évalué par l’investigateur a été de 69,8%, et de 61,9% selon le comité indépendant. La durée médiane de réponse n’était pas atteinte au moment de l’évaluation. Le délai médian de réponse a été de 1,0 mois selon les évaluations par l’investigateur ou l’IRRC. La médiane de survie sans progression (SSP) et la médiane de survie globale n’ont pas été atteintes. Le taux de SSP estimé à 18 mois était de 83,2% (évaluation par l’investigateur). Chez 38 patients ayant une valeur d'hémoglobine ≤ 11 g/dL à l’inclusion, 31 ont eu une amélioration durable (≥ 8 semaines) au cours de l'étude. La médiane du taux d’Hb a été de 10,5 g/dL à l’inclusion, 11,4 g/dL au cycle 2, 13,4 g/dL au cycle 12.


Figure 1 : Evolution des taux d’hémoglobine

Les données de suivi avec un recul supplémentaire de 10 mois (décembre 2014) ont suggéré un taux de réponse globale de 90,5% IC95% [80,4 - 96,4]. A cette date, 43 des 63 patients continuaient à recevoir le traitement à l’étude (68%).


Les arrêts de traitement pour événements indésirables ont concerné 10% des patients de l’étude. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des troubles gastro-intestinaux (79% des cas et dont 37% de diarrhée]), une neutropénie (25%), des nausées, une fatigue et des spasmes musculaires (21% chacun), une épistaxis, une sinusite et une infection des voies respiratoires supérieures (19% chacun), une thrombocytopénie (18%) et une anémie (16%). Près de 50% des patients ont eu un EI de grades 3 ou 4 principalement hématologiques (neutropénie [18%] et thrombocytopénie [13%]).


L’évaluation de l’apport thérapeutique d’ibrutinib (IMBRUVICA) dans le traitement de la Macroglobulinémie de Waldenström est fondée sur une étude de phase II non comparative ayant inclus 63 patients atteints de cette maladie et en échec à au moins un traitement antérieur. IMBRUVICA a été administré par voie orale à la dose de 420 mg, une fois par jour, jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. L’âge médian des patients était de 63 ans et tous les patients avaient à l’inclusion un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Quarante-huit sujets (76,2%) présentaient un score IPSSWM intermédiaire ou élevé. L’envahissement médullaire médian à l’inclusion était de 60%. Le taux médian d’IGM était de 34,9 g/L et 73% des patients avaient un taux d’IgM ≥ 30 g/L. Le nombre médian de lignes antérieures de traitement était de 2. La raison la plus fréquente d’instauration d’un traitement dans l’étude était l’anémie (74,6%). La concentration médiane d’hémoglobine était de 10,5 g/dL à l’inclusion et 60,3% des sujets avaient un taux d’hémoglobine ≤11 g/dL. Avec une durée médiane de suivi de 14,8 mois, le taux de réponse globale évalué par l’investigateur (critère de jugement principal) a été de 87,3% et de 82,5% selon l’évaluation par le comité indépendant principalement sous forme de réponse partielle. Aucune réponse complète n’a été observée.


Le taux de réponse majeure évalué par l’investigateur a été de 69,8%, et de 61,9% selon le comité indépendant. La durée médiane de réponse n’était pas atteinte au moment de l’évaluation. Le délai médian de réponse a été de 1,0 mois selon les évaluations par l’investigateur ou l’IRRC. La médiane de survie sans progression et la médiane de survie globale n’ont pas été atteintes. Le taux de SSP estimé à 18 mois était de 83,2% (évaluation par l’investigateur). Chez 38 patients ayant une valeur d'hémoglobine ≤11 g/dL à l’inclusion, 31 ont eu une amélioration durable (≥ 8 semaines) au cours de l'étude. La médiane du taux d’Hb a été de 10,5 g/dL à l’inclusion, 11,4 g/dL au cycle 2, 13,4 g/dL au cycle 12. Les données de tolérance sont limitées. Près de 50% des patients de l’étude ont eu un EI de grades 3 ou 4 principalement hématologiques (neutropénie [18%] et thrombocytopénie [13%]). Cette étude n’ayant pas inclus de patient correspondant au libellé de l’indication de l’AMM en « traitement de première intention chez les patients pour lesquels une chimio-immunothérapie n’est pas appropriée », aucune donnée n’est disponible chez les patients non préalablement traités. Au total, compte tenu des données disponibles limitées à une étude de phase II non comparative (n=63 patients) montrant notamment un taux de réponse globale (essentiellement partielle) et en l’absence de données comparatives versus les monothérapies recommandées notamment en seconde ligne de traitement (fludarabine, bendamustine, bortézomib, …), il n’est pas attendu d’impact d’IMBRUVICA sur la morbi-mortalité et la qualité de vie pour ces patients. En l’absence de donnée, il n’est pas attendu d’impact sur l’organisation des soins.


Une étude de phase III randomisée (nommée INNOVATE) est en cours avec une comparaison de l’association d’ibrutinib/rituximab versus rituximab/placebo chez des patients atteints de MW naïfs ou en échec à un traitement antérieur contenant du rituximab (promoteurs : Pharmacyclics, Janssen). La fin de l’étude est prévue en janvier 2019.


Selon les recommandations de société européenne d'oncologie médicale (ESMO)4, le traitement de première ligne de la macroglobulinémie de Waldenström est fondé sur une association du rituximab à une chimiothérapie notamment par analogues de purine (fludarabine ou cladribine) ou par bortézomib. Chez les patients ne pouvant recevoir une chimiothérapie, une monothérapie par rituximab est une option thérapeutique. Dans la maladie récidivante le choix du rituximab / chimiothérapie dépend du traitement antérieur. Si le patient a été traité d'abord avec du rituximab en association à des agents alkylants (dexaméthasone, cyclophosphamide et rituximab), le traitement de rechute peut être du rituximab en association avec des analogues de purine, rituximab / bendamustine ou rituximab / bortézomib. Place de IMBRUVICA dans la stratégie thérapeutique : La monothérapie par IMBRUVICA est un traitement de deuxième ligne et plus des patients adultes atteints d’une macroglobulinémie de Waldenström.

4 Buske, C. et al. Waldenstrom's macroglobulinaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2013 ; Vol. 24 Suppl 6:vi : 155-9.





�� La macroglobulinémie de Waldenström (MW) est une maladie rare et mettant en jeu le pronostic vital en particulier après échec de plusieurs lignes de traitement. �� Il s’agit d’un traitement spécifique de la MW à visée curative. �� Le rapport efficacité/effets indésirables est important uniquement en traitement de deuxième

ligne et plus. En traitement de première ligne, en l’absence de donnée clinique ce rapport n’est pas établi.

�� Il n’existe pas d’alternative médicamenteuse disposant d’une AMM dans cette indication, néanmoins les recommandations actuelles préconisent l’utilisation d’autres médicaments comme précisé dans le chapitre « médicaments de comparaison ».

�� Il s’agit d’un traitement de deuxième ligne et plus de la MW.

�� Intérêt de santé publique : Compte tenu de : - la gravité de la macroglobulinémie de Waldenström , - la faible incidence de cette maladie, - le besoin médical qui est partiellement couvert, - l’absence de donnée comparative permettant d’évaluer un impact éventuel d’IMBRUVICA sur la morbi-mortalité et la qualité de vie pour ces patients, - l’absence d’impact sur l’organisation des soins, IMBRUVICA n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santé publique dans cette indication.

Compte tenu de ces éléments, la Commission considèr e que

- le service médical rendu par IMBRUVICA est importan t en deuxième ligne ou plus de traitement de la macroglobulinémie de Waldenström

- le service médical rendu par IMBRUVICA est insuffis ant pour une prise en charge par la solidarité nationale en première ligne de traitement de la de la macrogl obulinémie de Waldenström en l’absence de donnée dans cette si tuation.


Compte tenu : - de la quantité d’effet observée chez des patients prétraités (le nombre médian de

lignes antérieures de traitement était égal à 2), - de l’absence d’alternative validée par une AMM, - du profil de tolérance, La Commission considère que la monothérapie par IMB RUVICA apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans le traitement de deuxième ligne et plus des patients adultes atteints d’une macroglobuliném ie de Waldenström.


La population cible de IMBRUVICA correspond aux patients atteints par la MW et traités en 2ème ligne et plus. En l’absence de donnée épidémiologique permettant d’estimer la prévalence des patients atteints d’une MW en 2ème ligne et plus, cette estimation est approchée en associant les données de la


base PMSI et celles issues des FICHCOMP relatives à la consommation des médicaments onéreux issus de la liste en sus. L’objectif de l’analyse de la base PMSI était de déterminer le nombre de patients atteints par la MW traités par chimiothérapie en 2014, après échec de la première ligne de chimiothérapie, c’est-à-dire les patients en rechute ou réfractaires. Etant donné que certains traitements utilisés dans la MW sont inscrits sur la liste en sus, afin de conduire cette analyse, les données de la base PMSI MCO 2014 ont été couplées aux données FICHCOMP :

• Données PMSI MCO 2006 à 2014 (incluant le chaînage des patients) o L’analyse de la base PMSI MCO 2014 a porté sur les codes CIM 10 C880

Macroglobulinémie de Waldenström • Données FICHCOMP 2008 à 2014 relatives à la consommation des médicaments onéreux

issus de la liste en sus (les données relatives à FICHCOMP antérieures à 2008 ne sont pas accessibles).

L’analyse n’a couvert que le périmètre des établissements publics et ESPIC (Etablissements de Santé Privés d’Intérêts Collectifs).

Figure 2 : Graphique illustrant la démarche d’ident ification de la population cible

L’estimation fournie par cette analyse indique que le nombre de patients atteints par la MW et traités en 2ème ligne et plus a été d’environ 400 patients en 2014. Les recommandations indiquent que pour les patients ayant répondu de manière durable à la thérapie antérieure (≥ 12 mois), un retraitement est préconisé ; aucune donnée n’est disponible pour quantifier cette proportion de patients. La population cible d’IMBRUVICA dans cette extensio n d’indication est donc estimée à moins de 400 patients / an.



�� Conditionnements : Ils sont adaptés aux conditions de prescription selon l’indication, la posologie et la durée de traitement. La Commission donne :

- un avis favorable à l'inscription d’IMBRUVICA sur l a liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste d es spécialités agréées à l’usage des collectivités en deuxième ligne ou plus de trai tement de la macroglobulinémie de Waldenström.

- un avis défavorable à l'inscription d’IMBRUVICA sur la liste des spécialités

remboursables aux assurés sociaux et sur la liste d es spécialités agréées à l’usage des collectivités en première ligne de traitement d e la macroglobulinémie de Waldenström.

�� Taux de remboursement proposé : 100%


CCOOMMMMIISSSSIIOONN DDEE LLAA TTRRAANNSSPPAARREENNCCEE Avis

17 juin 2015

L’avis de la Commission de la transparence adopté l e 4 mars 2015 a fait l’objet d’une audition le 17 juin 2015.



DCI ibrutinib

Code ATC (2014) L01XE27 (Inhibiteurs des protéines kinases)

Motif de l’examen Inscription



« IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des pati ents adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechut e ou réfractaire. IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des patien ts adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première ligne en cas d e délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée. »


SMR

Important

ASMR

• Dans la LLC IMBRUVICA en monothérapie, au même titre que ZYDELI G en association au rituximab, apporte une amélioration du service médi cal rendu modérée (ASMR III) dans la stratégie de prise en charge des patients adultes atteints d’une LLC ayant reçu au moins un traitement antérie ur, ou en première intention chez les patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 et pour lesquels une immuno-chimiothérapie n’est p as appropriée.

• Dans le LCM IMBRUVICA apporte une amélioration du service médic al rendu mineure (ASMR IV) dans la stratégie de prise en charge des patients adultes atteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire.


• Dans la LLC : IMBRUVICA en monothérapie est un traitement de prem ière ligne de la LLC en cas de délétion 17p ou de mutation TP53, au même titre que l’idélalisib en association au rituximab. Dans les autres cas de LLC, IMBRUVICA en monothérap ie est un traitement de deuxième ligne et plus, au même titre que l’idél alisib en association au rituximab.

• Dans le LCM IMBRUVICA en monothérapie est un traitement de reco urs chez les patients atteints de lymphome à cellules du manteau en rechu te ou réfractaire.



AMM (procédure) 21 octobre 2014 (procédure centralisée) Plan de gestion des risques


Liste I Médicament orphelin Prescription hospitaliére réservée aux spécialistes en hématologie ou médecins compétents en maladie du sang Médicament necessitant une surveillance particuliére pendant le traitement ATU nominative depuis le 27 décembre 2013 et ATU de cohorte approuvée le 13 février 2014

Classification ATC

2014 L Antinéoplasiques et immunomodulateurs L01 Antinéoplasiques L01X Autres antinéoplasiques L01XE Inhibiteurs des protéines kinases L01XE27 ibrutinib

02 CONTEXTE

Le laboratoire sollicite l’inscription de IMBRUVICA 140 mg, gélules, dont le principe actif est l’ibrutinib, sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités et sur la liste sécurité sociale. IMBRUVICA est un médicament orphelin, administré par voie orale en une prise quotidienne. Il s’agit d’une molécule inhibitrice de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). La BTK est une molécule importante des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B (BCR) et du récepteur des cytokines. La voie du BCR est impliquée dans la pathogénèse de plusieurs hémopathies malignes à cellules B, incluant le lymphome à cellules du manteau (LCM) et la leucémie lymphoïde chronique (LLC).


« IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire. IMBRUVICA est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première ligne en cas de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée. »


04 POSOLOGIE

« Le traitement par ce médicament doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux. Lymphome à cellules du manteau : La posologie recommandée pour le traitement du LCM est de 560 mg (quatre gélules) une fois par jour. Leucémie lymphoïde chronique : La posologie recommandée pour le traitement de la LLC est de 420 mg (trois gélules) une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Adaptation posologique Les inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4 augmentent l’exposition à ibrutinib. La posologie d’IMBRUVICA doit être diminuée à 140 mg une fois par jour (une gélule) en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A4. La posologie d’IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg une fois par jour (une gélule) ou le traitement doit être interrompu jusqu’à 7 jours en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4. Le traitement par IMBRUVICA doit être interrompu en cas de survenue ou d’aggravation d’une toxicité non-hématologique de grade ≥ 3, d’une neutropénie de grade 3 ou plus avec infection ou fièvre, ou de toxicités hématologiques de grade 4. Une fois que les symptômes de la toxicité sont revenus au grade 1 ou à l’état initial (résolution), le traitement par IMBRUVICA peut être réinstauré à la dose initiale. Si la toxicité revient, la dose quotidienne doit être réduite d’une gélule (140 mg). Une seconde réduction de dose de 140 mg peut être envisagée si nécessaire. Si ces toxicités persistent ou reviennent après deux réductions de dose, arrêter le médicament. Les modifications de dose recommandées sont décrites ci-dessous : Survenue d’une toxicité Modification de la dose

après résolution pour le LCM

Modification de la dose après résolution pour la LLC

Première Reprendre à 560 mg par jour Reprendre à 420 mg par jour Deuxième Reprendre à 420 mg par jour Reprendre à 280 mg par jour Troisième Reprendre à 280 mg par jour Reprendre à 140 mg par jour Quatrième Arrêter IMBRUVICA Arrêter IMBRUVICA

Dose oubliée Si une dose n’est pas prise à l’heure habituelle, celle-ci peut être prise dès que possible le jour même, avec un retour à l’heure habituelle le jour suivant. Le patient ne doit pas prendre de gélules supplémentaires pour compenser la dose oubliée. »


05 BESOIN THERAPEUTIQUE1

05.1 Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une hémopathie maligne caractérisée par l’accumulation de lymphocytes B d’aspect matures, avec envahissement sanguin et médullaire. Elle est le plus souvent découverte de façon fortuite, en l’absence de tout symptôme clinique, à partir du résultat d’une analyse sanguine.

En 2012, en France, on estime à 4 464 le nombre de nouveaux cas de LLC et lymphome lymphocytique (LL), dont 60% survenant chez l’homme2. La LLC est une maladie du sujet âgé, l’âge médian des patients au diagnostic est de 71 ans chez l’homme et de 74 ans chez la femme. Plus de 44% des cas sont observés chez les plus de 75 ans. La LLC peut se transformer, dans 3 à 10% des cas, en lymphome de haut grade de malignité : c’est le syndrome de Richter. Mais dans la majorité des cas, elle a une évolution chronique et un nombre important de patients ne seront pas traités, bénéficiant alors d’une simple surveillance. La classification de Binet3 permet de classer la LLC en 3 stades pronostiques, en fonction du nombre d’aires ganglionnaires atteintes, du taux d’hémoglobine et du taux de plaquettes :

- les patients de stade A, asymptomatiques et sans critères de gravité sont habituellement de bon pronostic avec une durée médiane de survie de plus de 10 ans,

- les patients de stade B, de pronostic intermédiaire ont une survie médiane d’environ 5 ans, - les patients de stade C, de mauvais pronostic, ont une survie médiane réduite à environ 1,5

ans.

La stratégie thérapeutique est définie en accord avec le patient et en lien avec le médecin traitant, sur la base de l’avis rendu en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP). Elle repose sur l’association d’immunothérapie et de chimiothérapie, et est guidée par l’âge, l’existence de comorbidité(s), le statut cytogénétique (présence d’une délétion 17p) et la nature des traitements antérieurs.

Les recommandations de la SFH 2012 préconisent la recherche de la délétion 17p par la technique de l'hybridation in situ en fluorescence (FISH) lors du bilan pré-thérapeutique. La recherche de la mutation TP53 n’est pas systématique en pratique clinique. La présence d’une délétion 17p ou d’une mutation TP53 est associée à un pronostic défavorable en raison d’un faible taux de réponse et d’une réponse de courte durée aux traitements standards par immuno-chimiothérapie4 5. Les patients porteurs de la mutation del17p ou TP53 présentent une médiane de survie globale inférieure à 36 mois et un taux de survie à 10 ans inférieur à 30%6.

Les traitements habituellement utilisés dans le traitement de la LLC, indépendamment de la ligne de traitement sont :

1 HAS - Service des Maladies chroniques et dispositifs d’accompagnement des malades / INCa - Département des recommandations pour les professionnels de santé. Guide ALD 30 « Leucémie Lymphoïde Chronique ». Juin 2011 2 Institut National du Cancer. Les cancers en France. Edition 2013. 3 Binet J.L et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer. 1981; 48:198-206 4 Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2013 update on diagnosis, risk stratification and treatment. Am J Hematol 2013; 88:804-16 5 Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111:5446-56. 6 Rossi D, Rasi S, Spina V, et al. Integrated mutational and cytogenetic analysis identifies new prognostic subgroups in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2013;121:1403-12


- les chimiothérapies : la fludarabine (essentiellement en association au rituximab), le cyclophosphamide (souvent en association au rituximab et à la fludarabine : RFC), la bendamustine (souvent en association au rituximab), le chlorambucil (avec ou sans rituximab).

Les polychimiothérapies de type CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone), CVP (cyclophosphamide, vincristine, prednisone) sont utilisées plus rarement depuis l’arrivée de la fludarabine et du rituximab.

- les immunothérapies par anti-CD20 ou anti-CD54 : le rituximab, l’obinutuzumab, l’ofatumumab et l’alemtuzumab (disponible en ATU nominative).

La maladie évolue en phases successives, nécessitant habituellement plusieurs lignes de traitement.

05.2 Lymphome à cellules du manteau (LCM)

Le lymphome à cellules du manteau (LCM) est une forme rare de lymphome malin non-Hodgkinien (LMNH), qui affecte les lymphocytes B dans la région du ganglion lymphatique nommée « zone du manteau ». Le LCM est caractérisé par une évolution rapide, une résistance aux traitements et des rechutes itératives. Il représente l’entité la plus agressive des lymphomes non hodgkiniens (LNH) dits « indolents ». La maladie devient généralement par la suite plus agressive et réfractaire à la chimiothérapie, ce qui explique que le LCM soit associé à un des plus sombres pronostics parmi les LNH à cellules B. L’âge médian des patients atteints de LCM est de 74 ans chez l’homme et chez la femme7, avec une nette prédominance masculine (rapport M/F de 4:1) 8. On estime à 659 le nombre de nouveaux cas de LCM en France en 20122. Chez les patients en rechute, il n’existe actuellement pas de réel consensus pour la prise en charge thérapeutique du LCM. Le temsirolimus (TORISEL) est actuellement le seul médicament indiqué en France dans le traitement du LCM en rechute et/ou réfractaire.

7 Monnereau A, Remontet L, Maynadié M, et al. Estimation nationale de l’incidence des cancers en France entre 1980 et 2012. Partie 2 – Hémopathies malignes. Saint-Maurice : Institut de veille sanitaire ; 2013. 88 p 8 Orphanet. Lymphome à cellules du manteau. Consulté le 16 janvier 2015.



06.1 Médicaments

6.1.1 Dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC)

Le choix du traitement de la LLC dépend de l’âge, des comorbidités, du statut cytogénétique, de l’état général du patient et des traitements antérieurs. L’ofatumumab et l’alemtuzumab (disponible en ATU) sont les traitements habituellement utilisés en 2eme ligne chez les patients atteints d’une LLC. L’alemtuzumab est le traitement recommandé en 1ere ligne des LLC avec del17p.

DCI (NOM) Laboratoire


Indications Date de l’avis CT SMR ASMR Prise en charge

Oui/non

Ofatumumab (ARZERRA) GlaxoSmithKline

non ARZERRA est indiqué dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) chez les patients réfractaires à la fludarabine et à l’alemtuzumab. **

06/10/2010 Modéré ASMR V. Oui

Alemtuzumab (CAMPATH) Genzyme

non Traitement de la leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) pour laquelle une polychimiothérapie comportant de la fludarabine n’est pas appropriée.

NA*** NA*** NA*** ATUn suite abrogation

d’AMM

Idelalisib (ZYDELIG) Gilead

non

Traitement de patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) en association au rituximab : • ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou • comme traitement de première intention chez les patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 et pour lesquels une chimio-immunothérapie n’est pas appropriée

17/06/2015 Important III Oui

*classe pharmaco-thérapeutique ** ARZERRA a obtenu une indication en association avec le chlorambucil ou la bendamustine, dans le traitement des patients atteints d'une LLC, qui n’ont pas reçu de traitement préalable et qui ne sont pas éligibles à un traitement à base de fludarabine. *** NA = Non applicable


6.1.2 Dans le lymphome à cellules du manteau (LCM)

DCI (NOM) Laboratoire


Indications Date de l’avis CT SMR ASMR Prise en charge Oui/non

Temsirolimus (TORISEL) Pfizer

non Traitement des patients adultes atteints de lymphome des cellules du manteau (LCM) en rechute et/ou réfractaire 27/01/ 2010 Important IV Oui

06.2 Autres technologies de santé

La greffe de cellules souches hématopoïétiques est une option thérapeutique pouvant être proposée aux patients éligibles en cas de LLC en rechute précoce après un traitement de référence, ou présentant une délétion 17p ou une mutation TP53. Dans les rechutes du lymphome à cellules du manteau, la greffe de cellules souches hématopoïétiques peut également être proposée chez les patients éligibles. �� Conclusion Les comparateurs cités sont tous cliniquement perti nents.



IMBRUVICA n’est à ce jour pris en charge dans aucun pays européen.


08.1 Efficacité

8.1.1 Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

Le dossier déposé comporte : - une étude de phase Ib/II (étude PCYC-1102-CA9,) non comparative qui a évalué l’efficacité et

la tolérance de l’ibrutinib à deux doses fixes chez 117 patients ayant une LLC ou un lymphome lymphocytique (LL) en rechute ou réfractaire ou naïfs de traitement.

- une étude d’extension (étude PCYC-1103-CA) à 36 mois de l‘étude de phase Ib/II - une étude de phase III (Etude RESONATE10) ouverte randomisée ayant comparé l’efficacité et

la tolérance d’ibrutinib versus ofatumumab chez 391 patients ayant une LLC ou LL en rechute ou réfractaires à au moins une 1ere ligne de traitement.

Compte tenu d’une prise en charge médicale identique entre la LLC et le LL, on ne citera dans le document que le terme LLC pour désigner indifféremment l’une ou l’autre pathologie.

Etude PCYC-1102-CA Etude de phase Ib/II, non comparative, réalisée chez des patients ayant une LLC en rechute ou réfractaires (R/R) ou naïfs de de traitement. L’objectif principal était l’évaluation de la tolérance de 2 doses d’ibrutinib (420 mg/j et 840 mg/j), administré par voie orale jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Au total, 117 patients ont été inclus dans 5 cohortes, parmi lesquels :

- 51 patients (43%) avaient une LLC R/R traités par ibrutinib 420 mg/jour (posologie recommandée par l’AMM).

- seuls 2 patients avaient une LLC del 17p, traités par 420 mg/j et étaient naïfs de traitement.

Parmi les 51 patients R/R traités à posologie de l’AMM, l’âge médian était de 68 ans ([37-82] ans), le délai médian depuis le diagnostic était de 80 mois. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 4 avec 98% (n=50) des patients ayant reçu précédemment du rituximab, 92,2% (n=47) un analogue nucléosidique, 86,3% (n=44) un agent alkylant, 39,2% (n=20) de la bendamustine, 21,6% (n=11) de l’alemtuzumab et 19,6% (n=10) de l'ofatumumab. A l'inclusion, 39,2% (n=20) des patients avaient un Stade IV de Rai et 35,3% (n=18/51) une délétion 17p. Le taux de réponse globale a été évalué par les investigateurs et par un comité de revue indépendant selon les critères de « l'International Workshop » de 2008 pour la LLC. A 24 mois (suivi médian de 22,1 mois), 40 patients sur les 51 ayant une LLC R/R traités à posologie de l’AMM ont obtenu une réponse globale soit un taux de réponse globale de 78,4% (IC95% [64,7 ; 88,7]). La majorité des réponses (75%) était des réponses partielles. Chez les 18 patients del17p ayant une LLC R/R traités par ibrutinib 420 mg/j, le taux de réponse globale était de 61,1% (IC95% [35,7 ; 82,7]). Le temps médian pour obtenir une réponse initiale a été de 1,8 mois.

9 Byrd JC, Furman RR, Coutre SE et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2013 4;369:32-42 10 Byrd JC, Brown JR, O'Brien S, et al. The RESONATE Investigators. Ibrutinib versus Ofatumumab in Previously Treated Chronic Lymphoid Leukemia. N Engl J Med 2014; 371:213-23


La durée médiane de survie globale n’était pas atteinte à cette date, compte tenu du faible taux d’événements survenus. Le taux de survie globale estimé à 24 mois était de 89,6% (IC95% [76,8 ; 95,5]) chez les patients R/R traités à la posologie de l’AMM. Les résultats de suivi à 36 mois (suivi médian de 29,4 mois), ont montré des résultats comparables à ceux observés à 24 mois avec un taux de réponse globale de 89,6% (IC95% [77,3 ; 96,5]) chez les patients R/R traités à la posologie de l’AMM. Etude RESONATE

Etude RESONATE

Objectif principal de l’étude

Comparer l’efficacité de l’ibrutinib par rapport à ofatumumab en termes de survie sans progression (PFS), chez des patients ayant une LLC ou un LL en rechute ou réfractaire à au moins une 1ere ligne de traitement et qui n’étaient pas éligibles à un traitement ou un retraitement par une thérapie à base des analogues des purines.

Méthode Etude randomisée, ouverte, multicentrique, contrôlée versus comparateur actif (ofatumumab), avec évaluation de la PFS par un comité de revue indépendant (CRI)

Date et lieux de l’étude

Etude conduite du 22 juin 2012 au 6 novembre 2013 dans 67 centres répartis aux Etats-Unis, en Europe11 et Australie.

Population étudiée

Critères d’inclusion principaux

- Homme ou femme ≥ 18 ans. - LLC ou LL en rechute ou réfractaire. - Indice de performance égal à 0 ou 1 selon l’ECOG. - Maladie active remplissant au moins un des critères de nécessité de traitement selon l’IWCLL 2008. - patients ayant précédemment reçu au moins un traitement pour leur LLC/LL et n’étant pas éligible à un traitement ou retraitement par une thérapie à base d’un analogue de la purine. Un patient était notamment inéligible à un analogue de purine en cas d’échec de réponse (maladie stable ou en progression sous traitement) ou des intervalles sans progression inférieurs à 3 ans à partir de la première dose de traitement à base d’un analogue de purine et d’un anti-CD20 pendant au moins 2 cycles. - Pathologie nodulaire mesurable par scanner définie comme la présence d’au moins un nodule lymphatique > 1,5 cm dans un site non précédemment irradié.

Critères de non inclusion principaux

- Lymphome ou leucémie du système nerveux central - Leucémie prolymphocytaire ou syndrome de Richter - Résultats des tests cytogénétiques et/ou FISH manquants ou incomplets reflétant l’absence ou la présence de la mutation del17p et le pourcentage de cellules présentant cette délétion avant la randomisation - Anémie hémolytique autoimmune non contrôlée ou purpura thrombocytopénique idiopathique définis comme une diminution des taux d’hémoglobine ou de plaquettes secondairement à une réaction autoimmune au cours de la période d’éligibilité ou nécessitant de fortes doses de stéroïdes (>20 mg/jour de prednisone ou équivalent) - Traitement précédent par ofatumumab ou ibrutinib ou randomisation dans une étude évaluant ibrutinib - Traitement par chimiothérapie, radiothérapie externe, anticorps anticancéreux ou traitement expérimental dans les 30 jours avant la première dose du traitement de l’étude - Traitement par des anticorps monoclonaux conjugués à des radio-isotopes ou à des toxines dans les 10 semaines avant la première dose de traitement de l’étude - Greffe autologue dans les 6 mois avant la première dose de traitement de l’étude - Greffe allogénique de cellules souches dans les 6 mois avant la randomisation ou évidence de maladie du greffon contre l'hôte ou nécessité d’un traitement immunosuppresseur dans les 28 jours avant la première dose de traitement de l’étude - Traitement anticoagulant par la warfarine ou un AVK équivalent dans les 28 jours avant la première dose du traitement de l’étude

11 En France, 9 centres ont participé et 27 patients ont été inclus dans cette étude.


Groupes de traitement

Ratio de randomisation 1 :1. - Groupe ibrutinib: 420 mg/jour administré par voie orale jusqu’à progression de la maladie ou tolérance inacceptable - Groupe ofatumumab : 12 doses (soit 6 mois) en administration IV selon le schéma suivant :

� semaine 1 : 300 mg � semaines 2 à 8 : 2 000 mg/semaine � semaines 12,16, 20 et 24 : 2 000 mg/semaine

Critères de stratification à l’inclusion sur :

1. présence ou absence d’une pathologie réfractaire à un traitement contenant un analogue de la purine et un anti-CD20 ;

2. présence ou absence d’une mutation del17p.

Déroulement de l’étude

L’étude s’est déroulée en 3 phases : - phase d’éligibilité : détermination des caractéristiques des patients - phase de traitement : de la randomisation jusqu’à l’arrêt du traitement. - phase de suivi

� Phase post-traitement : de l’arrêt du traitement jusqu’à la progression de la maladie.

� Phase post-progression de la maladie : de la progression de la maladie jusqu’au décès du patient, sa perte de vue, son retrait de consentement ou la fin de l’étude, quel que soit la survenue du premier événement.

Critère de jugement principal

Survie sans progression (PFS : Progression-Free Survival) évaluée par un CRI selon les critères de « l'International Workshop » de 2008 pour la LLC (IWCLL).

Durée entre la date de randomisation et la date de survenue d’une progression ou du décès quelle qu’en soit la cause (quel que soit l’événement survenant en premier). -

Parmi les critères de jugement secondaires

- Survie globale (OS : Overall Survival) : durée entre la date de randomisation et la date du décès quelle qu’en soit la cause. - Taux de réponse globale (ORR : Objective Response Rate) évalué par le CRI et définie comme la proportion de patients montrant de manière documentée une réponse complète (RC), partielle (RP), une réponse partielle nodulaire (RPn), une réponse complète avec récupération incomplète de la numération formule sanguine (RCi) et une réponse partielle avec lymphocytose (RPl). - Qualité de vie mesurée par le questionnaire FACIT-Fatigue - Amélioration des paramètres hématologiques : durée ≥ 56 jours sans transfusion sanguine ou augmentation du taux de plaquettes et de neutrophiles. - Tolérance

Calcul du nombre de sujets nécessaires

Le nombre de sujets nécessaires a été calculé afin de mettre en évidence une réduction statistiquement significative de 40% sur la PFS dans le groupe ibrutinib par rapport au groupe ofatumumab. Pour détecter un HR de 0,6 sur la PFS, (soit une augmentation de 13,31 mois pour le groupe ibrutinib versus 8 mois pour le groupe ofatumumab), approximativement 176 événements ont été jugés nécessaires, pour atteindre une puissance de 90% à un risque alpha bilatéral de 5%. Un total de 350 patients devait donc être inclus.

Analyse statistique

Une analyse intermédiaire était prévue après la survenue de 117 événements de PFS pour évaluer la supériorité avec un taux de significativité bilatéral de 0,028 (limite d’arrêt d’O’Brien-Fleming) ainsi que la futilité avec un seuil de significativité unilatéral de 0,052. La PFS (évaluée par le comité de revue indépendant) était analysée par un test de log-rank stratifié selon les deux facteurs de stratification de la randomisation (pathologie réfractaire et mutation del17p). Le HR et son IC95% étaient calculés par un modèle de régression de Cox stratifié selon les 2 mêmes critères. Un taux de significativité bilatéral de 0,028 était utilisé pour le critère principal selon le seuil d’O’Brien-Fleming. Les tests pour les critères secondaires d’efficacité étaient réalisés avec un seuil bilatéral de significativité de 5% de manière hiérarchique séquentielle : 1) OS 2) ORR 3) FACIT-Fatigue 4) Amélioration des paramètres hématologiques. L’ensemble des hypothèses était testé uniquement si la significativité statistique était


atteinte pour le critère primaire.

Les analyses d’efficacité ont été réalisées sur la population en intention de traiter (ITT) définie par l’ensemble des patients randomisés.

L’analyse de la tolérance a été réalisée chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du traitement de l’étude (population de la tolérance).

Résultats Au moment de l’arrêt pour l’analyse intermédiaire de la PFS, le 6 novembre 2013, le nombre d’événements de PFS était de 146 (117 attendus initialement), représentant 83% des événements de PFS finaux attendus. La limite de supériorité de la PFS ayant été dépassée (p<0,001), cette analyse intermédiaire a été considérée comme l’analyse finale. Pour rappel, l’analyse finale de la PFS devait avoir lieu après la survenue d’approximativement 176 événements de progression de la maladie. Effectifs de l’étude Un total de 391 patients a été inclus et randomisés dans les 2 groupes suivants : - 195 patients dans le groupe ibrutinib, - 196 patients dans le groupe ofatumumab. Caractéristiques des patients à l’inclusion Les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient homogènes entre les deux groupes de traitement (Tableau 1). L’âge médian était de 67 ans (intervalle allant de 30 à 88 ans), 68% étaient des hommes (n=266). Tous les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Le temps médian depuis le diagnostic initial était de 7,5 ans et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle allant de 1 à 13 traitements). A l’inclusion, 57,5% des patients (n=225) avaient au moins une tumeur ≥ 5 cm. Environ un tiers avait une délétion 17p (n=127) ou une délétion 11q (n=122). Tableau 1 : Etude RESONATE– Principales caractéristiques des patients à l’inclusion

Ibrutinib n=195

Ofatumumab n=196

Total (N=391)

Age , années, moyenne ± ET 66,1 ± 10,15 66,8 ± 8,88 66,5 ± 9,53 Hommes , n (%) 129 (66,2%) 137 (69,9%) 266 (68,0%) Population blanche , n (%) 174 (89,2%) 177 (90,3%) 351 (89,8%) Délai entre le diagnostic in itial et la randomisation , en mois, médiane (min-max)

92,3 (4,9 ; 329,4) 90,7 (6,4 ; 345,8) 91,3 (4,9 ; 345,8)

Histologie , n (%) LLC LL

185 (94,9%) 10 (5,1%)

188 (95,9%)

8 (4,1%)

373 (95,4%) 18 (4,6%)

Statut fonctionnel ECOG , n (%) 0 1

79 (40,5%) 116 (59,5%)

80 (40,8%) 116 (59,2%)

159 (40,7%) 232 (59,3%)

Stade Rai à l’inclusion , n (%) 0 I II III IV

5 (2,6%)

51 (26,2%) 30 (15,4%) 23 (11,8%) 86 (44,1%)

2 (1,0%)

42 (21,4%) 39 (19,9%) 35 (17,9%) 78 (39,8%)

7 (1,8%)

93 (23,8%) 69 (17,6%) 58 (14,8%) 164 (41,9%)

Masse ganglionnaire , n (%) ≥ 5 cm

124 (63,6%) 101 (51,5%)

225 (57,5%)


Ibrutinib n=195

Ofatumumab n=196

Total (N=391)

Anomalies chromosomiques , n (%) del11q

oui non

del17p oui non

63 (32,3%) 127 (65,1%)

63 (32,3%) 132 (67,7%)

59 (30,1%) 132 (67,3%)

64 (32,7%) 132 (67,3%)

122 (31,2%) 259 (66,2%)

127 (32,5%) 264 (67,5%)

Nombre de traitements antérieurs liés à la pathologie, n (%)

Médiane (Min-Max) ≥3

3,0 (1,0-12,0) 103 (52,8%)

2,0 (1,0-13,0) 90 (45,9%)

2,0 (1,0-13,0) 193 (49,4%)

Type de traitements, n (%) Greffe allogénique Agent alkylant

Bendamustine Analogue de la purine Alemtuzumab Anti-CD20

3 (1,5%)

181 (92,8%) 84 (43,1%) 166 (85,1%) 40 (20,5%) 183 (93,8%)

1 (0,5%)

173 (88,3%) 73 (37,2%) 151 (77,0%) 33 (16,8%) 176 (89,8%)

4 (1,0%)

354 (90,5%) 157 (40,2%) 317 (81,1%) 73 (18,7%) 359 (91,8%)

Critère de jugement principal : survie sans progression Lors de l’analyse intermédiaire réalisée le 6 novembre 2013, correspondant à un suivi médian de 9,4 mois (suivi médian de 9,6 mois dans le groupe ibrutinib vs 9,2 mois dans le groupe ofatumumab), la médiane de survie sans progression a été de 8,1 mois dans le groupe ofatumumab et non atteinte dans le groupe ibrutinib (HR=0,215 ; IC95% [0,146 ; 0,317] ; p<0,0001). A cette date, 57 patients (29,1%) initialement randomisés dans le groupe ofatumumab avaient changé de groupe de traitement après progression de leur maladie et ont reçu ibrutinib. Tableau 2 : Etude RESONATE– Analyse du critère principal de survie sans progression (PFS)

Ibrutinib

n=195 Ofatumumab

n=196 p

PFS Nombre d’événements (%) Progression Décès

35 (17,9%)

26 9

111 (56,6%)

93 18

Médiane de PFS (mois), (min-max)

Non estimable NE (0,03 ; 13,96)

8,1 mois

(0,03 ; 13,77)

HR (IC95%) 0,215 (0,146 ; 0,317) <0,0001 (S)

S’agissant des analyses en sous-groupe et notamment dans le sous-groupe des délétions 17p, la réduction du risque de progression ou de décès a été similaire à celui observé dans la population générale (Tableau 3).


Tableau 3 : Etude RESONATE– Analyse du critère principal de survie sans progression dans le sous-groupe des patients del17p

Del17p /mutation TP53 Ibrutinib

n=63 Ofatumumab

n=64 p

PFS Nombres d’événements (%) Progression Décès

16 (25,4%)

12 4

38 (59,4%)

31 7

Médiane de PFS (mois), (min-max)

Non atteinte NE (0,33 ; 13,83)

5,8 mois

(0,03 ; 11,53)

HR (IC95%) 0,247 (0,136 ; 0,450) <0,0001 (S)

Critères de jugement secondaires

� Survie globale A la date du 6 novembre 2013, la médiane de survie globale n’était atteinte dans aucun des deux groupes compte tenu du faible nombre d’événements : 8,2% (n=16) de décès dans le groupe ibrutinib et 16,8% (n=33) dans le groupe comparateur. L’analyse de la survie globale a montré un HR=0,434 (IC95% [0,24 ; 0,79] , p=0,0049) chez les patients du groupe ibrutinib par rapport au groupe ofatumumab (avec censure des 57 patients du groupe ofatumumab qui ont commencé un traitement par ibrutinib). Une analyse de sensibilité a été menée dans laquelle les patients du groupe ofatumumab qui ont présenté une progression documentée de la maladie et qui par conséquent ont reçu un traitement par ibrutinib n’ont pas été censurés. Cette analyse a confirmé ces résultats avec une réduction du risque de décès de 61% en faveur du groupe ibrutinib (HR=0,387 ; IC95% [0,22 ; 0,69], p=0,0010).

L’estimation du taux de survie à 6 mois (courbe de Kaplan-Meier) a été de 94,4% dans le groupe ibrutinib et de 87,4% dans le groupe ofatumumab (p=0,0167).

Les estimations ultérieures notamment à 12 mois ont concerné un très faible effectif, 53 patients au total, et ne permettent pas de tirer de conclusion.

Figure 1 : Etude RESONATE- Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale - Population ITT


� Taux de réponse globale

Ibrutinib

Ofatumumab

Ibru tinib versus

ofatumumab (p)

Dans la population de l’étude Taux de réponse globale (RC,RP,RCi ou RPn)* n, (%) Taux de réponse globale incluant le taux de réponse partielle avec lymphocytose n, (%)

n=195 83 (42,6%) 122 (62,6%)

n=196 8 (4,1%) 8 (4,1%)

<0,0001 (S) <0,0001 (S)

Dans le sous-groupe des patients dep17p Taux de réponse globale (RC,RP,RCi ou RPn)* n, (%)

n=63

30 (47,6%)

n=64 3 (4,7%)

<0,0001

*réponse complète (RC), partielle (RP), réponse partielle nodulaire (RPn), réponse complète avec récupération incomplète de la numération formule sanguine (RCi) et réponse partielle avec lymphocytose (RPl).

� Facit-Fatigue L’évaluation de la qualité de vie par le score Facit-Fatigue a concerné, à 6 mois, environ la moitié de l’effectif de l’étude (58%) suggérant une absence de différence entre les deux traitements. A 9 mois, l’évaluation a porté sur moins du quart de l’effectif total et ne permet pas de tirer de conclusion sur cet item. En raison du transfert des patients initialement randomisés dans le groupe ofatumumab vers le groupe ibrutinib et donc de l’arrêt de la comparaison issue de la randomisation, les analyses ultérieures sur les différents critères n’ont pas de valeur de démonstration et ne seront pas retenues.

8.1.2 Lymphome à cellules du manteau (LCM)

Le dossier déposé comporte une étude de phase II (étude PCYC-1104-CA12) non comparative qui a évalué l’efficacité d’ibrutinib chez 115 patients ayant un LCM en rechute ou réfractaire.

Etude PCYC-1104-CA

Objectif principal de l’étude

Evaluer l’efficacité d’ibrutinib, en termes de taux de réponse globale apprécié par l’investigateur, chez les patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire.

Méthode Etude non comparative

Date et lieux de l’étude Etude conduite du 8 février 2011 et le 26 décembre 2012 dans 18 centres répartis aux Etats-Unis et en Europe.

Population étudiée

Critères d’inclusion principaux

- Homme ou femme ≥ 18 ans - Indice de performance selon l’ECOG ≤ 2 - Diagnostic confirmé de LCM avec soit une surexpression de la cycline D1

soit une t(11 ;14) et une masse mesurable (≥ 2 cm pour le diamètre le plus long)

- Patient ayant reçu au moins 1 et pas plus de 5 traitements de la LCM - Echec documenté de l’atteinte d’au moins une réponse partielle (RP) ou

progression de la maladie documentée lors du dernier traitement

Critères de non inclusion principaux

- Traitement par chimiothérapie dans les 3 semaines, radiothérapie dans les 3 semaines, anticorps anticancéreux dans les 4 semaines ou chirurgie majeure dans les 2 semaines avant la première dose du traitement de l’étude

- Traitement par anticorps monoclonaux dans les 4 semaines

12 Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2013 Aug 8;369(6):507-16.


- Antécédent de traitement par ibrutinib ou randomisation dans une étude évaluant ibrutinib

- Antécédents de cancer dans l’année précédente, à l’exception d’un carcinome baso ou spinocellulaire ou d’un cancer du col de l’utérus traité

- Lymphome touchant le système nerveux central - Toute pathologie menaçant le pronostic vital, toute condition médicale ou

tout dysfonctionnement organique pouvant compromettre la sécurité des patients, interférer avec l’absorption ou le métabolisme d’ibrutinib ou entrainer un risque excessif, selon l’opinion de l’investigateur

- Pathologie cardiovasculaire significative telle qu’une arythmie symptomatique ou incontrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédent l’éligibilité ou une maladie cardiaque de classe 3 (modérée) ou 4 (sévère) selon la classification fonctionnelle de la NYHA (New York Heart Association)

- Anomalies significatives de l’ECG à l’inclusion (y compris bloc de branche gauche, bloc auriculo-ventriculaire de type II de 2nd degré, bloc de 3ème degré, bradycardie ou QTc ≥ 500 ms)

- Une des anomalies biologiques suivantes : • Taux de neutrophiles < 750 cellules/mm3 (0,75x109/L) sauf en

cas d’envahissement de la moelle osseuse • Taux de plaquettes < 50 000 cellules/mm3 (50x109/L)

indépendant d’un support transfusionnel sauf en cas d’envahissement de la moelle osseuse

• ASAT ou ALAT ≥ 3,0 fois la limite supérieure de la normale (LSN)

Groupes de traitement 560 mg d’ibrutinib, administré par voie orale, une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Déroulement de l’étude

Les patients n’étaient pas randomisés mais classés en 2 groupes selon leur exposition antérieure au bortézomib :

• groupe naïf (patients ayant précédemment reçu < 2 cycles de bortézomib)

• groupe non naïf (patients ayant précédemment reçu ≥ 2 cycles de bortézomib).

A la fin de l’étude, tous les patients n’ayant pas progressé et encore sous traitement ibrutinib ont été inclus dans l’étude d’extension CAN-3001 .

Critère de jugement principal

Taux de réponse global e : pourcentage de patients ayant une réponse partielle (RP) ou complète (RC) selon les critères révisés du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-Hodgkinien (LNH) de 2007. Le taux de réponse globale était évalué par les investigateurs.

Parmi les critères de jugement secondaires

• Durée de la réponse (DOR : Duration Of Response) : durée entre l’obtention d’un critère réponse partielle (RP) ou complète (RC) et la survenue d’’une progression de la maladie objectivement documentée ou du décès.

• Délai de réponse (time to response) : intervalle entre l’administration de la première dose et l’obtention d’une réponse (RP ou RC) documentée.

• Survie sans progression (PFS : Progression-Free Survival) : durée entre la date de première administration et la date de survenue d’une progression ou du décès quelle qu’en soit la cause (quel que soit l’événement survenant en premier).

• Survie globale (OS : Overall Survival) : durée entre la date de première administration et la date du décès quelle qu’en soit la cause.

Calcul du nombre de sujets nécessaires

Environ 115 sujets devaient être inclus dans les 2 cohortes de l’étude définies selon l’exposition précédente au bortézomib :

• pour le groupe naïf : 65 sujets devaient être inclus pour tester une différence de 20% vs 40% avec une puissance de 91% et un risque alpha unilatéral de 0,01.

• pour le groupe non naïf : 50 sujets devaient être inclus pour tester une différence de 15% versus 35% avec une puissance de 80% et un risque alpha unilatéral de 0,01.

Analyse statistique Une analyse intermédiaire, basée sur le taux de réponse globale, était prévue dans chaque groupe.


Une méthodologie de recrutement des patients en 2 étapes a été utilisée chez les patients naïfs de bortézomib et chez les patients non naïfs de bortézomib (Méthode de Simon). Le taux de réponse et son IC 95% étaient calculés par une loi binomiale approximée par une loi normale. La durée de réponse, la survie sans progression et la survie globale étaient estimées en utilisant la méthode de Kaplan-Meier.

Les analyses d’efficacité et de tolérance ont été réalisées sur la population traitée définie par l’ensemble des patients randomisés ayant reçu au moins une dose du traitement de l’étude.

Résultats Effectifs de l’étude Un total de 111 patients ont été traités par ibrutinib et répartis sans randomisation dans deux cohortes (prétraité par bortézomib, n=63 ou naïf de bortézomib, n=48). L’analyse de l’efficacité a porté sur les 111 patients. A la date de l’analyse intermédiaire, le 26 décembre 2012 (suivi médian des patients de 15,3 mois), 46 patients (41,4%) étaient encore sous traitement. La principale cause des arrêts de traitement a été la progression de la maladie (44,1%, n=49). A la date de l’analyse de suivi prévue au protocole, le 3 mars 2014 (suivi médian des patients de 26,7 mois), 29 patients (26,1%) étaient encore sous traitement.

Caractéristiques des patients à l’inclusion

L'âge médian était de 68 ans (min-max 40 à 84 ans), 76,6% (n=85) étaient des hommes. Seuls les patients avec un indice de performance ECOG ≤ 2 pouvaient être inclus dans l’étude. Le délai médian depuis le diagnostic était de 42 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle allant de 1 à 5 traitements) dont 89,2% (n=99) des patients ayant reçu précédemment du rituximab, 96,4% (n=107) un alkylant, 24% (n=27) du lénalidomide et 10,8% (n=12) une autogreffe ou une allogreffe de cellules souches. A l’inclusion, 39% (n=43) des patients avaient une maladie à forte masse tumorale (≥ 5 cm), 49% (n=54) avaient un score de risque élevé selon le « Simplified MCL International Prognostic Index » (sMIPI) et 72% (n=80) avaient une maladie à un stade avancé (atteinte extranodale et/ou médullaire). Critère de jugement principal : taux de réponse globale Lors de l’analyse intermédiaire (suivi médian de 15,3 mois), le taux de réponse globale, évalué par l’investigateur, a été de 67,6% dont 20,7% de réponse complète et 46,8% de réponse partielle. La durée médiane de la réponse (complète ou partielle) a été de 17,5 mois. Tableau 4 : Taux de réponse globale – population ITT

Total N=111

Taux de réponse globale (complète et partielle), n (%) [IC95%]

75 (67,6%) [58,9% ; 76,3%]

Meilleure réponse , n (%) [IC 95%]

Réponse complète Réponse partielle Maladie stable Progression de la maladie Non évaluable

23 (20,7%) [13,2% ; 28,3%] 52 (46,8%) [37,6% ; 56,1%] 16 (14,4%) [7,9% ; 20,9%] 19 (17,1%) [10,1%; 24,1%]

1 (0,9%) [0,0%; 2,7%] Lors de l’analyse de suivi (suivi médian de 26,7 mois), le taux de réponse globale était comparable à celui rapporté à l’analyse intermédiaire : 66,7% (IC 95% [57,1% ; 75,3%]).


Les données d’efficacité ont été par la suite évaluées par un comité de revue indépendant et ont montré un taux de réponse globale de 69%, avec un taux de réponse complète (RC) de 21% et un taux de réponse partielle (RP) de 48%. La réponse globale à l’ibrutinib a été indépendante des traitements antérieurs, y compris du bortézomib et du lénalidomide, des facteurs pronostics ou des facteurs de risque sous-jacents, de la masse tumorale de la maladie, du sexe ou de l’âge (Figure 2). Figure 2 : Analyse en sous-groupes du taux de réponse globale lors de l’analyse principale – population ITT

ORR: overall response rate; CI : confidence interval Critères de jugement secondaires La durée médiane de réponse (RP+RC) a été de 17,5 mois (15,8 ; NA) et le temps médian pour obtenir une réponse initiale était de 1,9 mois (1,4 ; 13,7). Lors de l’analyse de suivi (suivi médian de 26,7 mois), la médiane de survie sans progression a été de 13,0 mois (7,0, 17,5) et celle de la survie globale de 22,5 mois.



8.2.1 Données issues des études cliniques

Les patients traités pour un LCM ont reçu ibrutinib à la dose de 560 mg une fois par jour et les patients traités pour une LLC ont reçu ibrutinib à la dose de 420 mg une fois par jour. Tous les patients ont reçu ibrutinib jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Dans la LLC : Etude RESONATE Les données de tolérance de l’étude de phase III (RESONATE) sont issues de l’analyse finale du 6 novembre 2013, initialement prévue pour être l’analyse intermédiaire. A cette date le suivi médian des patients était de 9,6 mois dans le groupe ibrutinib et de 9,2 mois dans le groupe ofatumumab. Un total de 386 patients avait reçu au moins une dose de traitement de l’étude et constitue la population évaluable pour la tolérance avec 195 patients dans le groupe ibrutinib et 191 dans le groupe contrôle (ofatumumab). Le temps médian sous traitement était de 8,6 mois (min-max : 0,2-16,1) dans le groupe ibrutinib et de 5,3 mois (0-7,4) dans le groupe ofatumumab. Huit (4,1%) patients avaient arrêté leur traitement dans le groupe ibrutinib en raison de la survenue d’un événement indésirable (EI) ou d’une tolérance inacceptable par rapport à 9 (4,6%) patients ayant arrêté l’ofatumumab. Evénements indésirables les plus fréquents ( ≥≥≥≥10%) Les EI les plus fréquemment rapportés étaient :

- les troubles digestifs (78,5% dans le groupe ibrutinib versus 55% dans le groupe ofatumumab) avec notamment les diarrhées (47,7% versus 17,8%), les nausées (26,2% versus 18,3%), la constipation (15,4% versus 9,4%) ;

- les troubles hématologiques (50,3% versus 35,1%) avec notamment les anémies (22,6% versus 17,3%), les neutropénies (21,5% versus 14,7%) et les thrombocytopénies (16,9% versus 11,5%).

Evénements indésirables graves Une proportion plus importante d’EI graves était rapportée dans le groupe ibrutinib par rapport au groupe ofatumumab: 41,5% (n=81) dans le groupe ibrutinib versus 30,4% (n=58) dans le groupe ofatumumab. Les EI graves les plus fréquemment rapportés dans les 2 groupes étaient les pneumonies (8,7% dans le groupe ibrutinib et 6,3% dans le groupe ofatumumab). Les EI graves rapportés avec une incidence plus importante (différence ≥ 2%) dans le groupe ibrutinib par rapport au groupe ofatumumab étaient les troubles cardiaques (6,7% versus 3,1%) avec notamment les fibrillations auriculaires (3,1% versus 0,5%). Evénements indésirables de grade ≥≥≥≥3 Une proportion plus importante d’EI de grade ≥3 était rapportée dans le groupe ibrutinib par rapport au groupe ofatumumab: 50,8% (n=99) dans le groupe ibrutinib versus 38,7% (n=74) dans le groupe ofatumumab. Les EI de grade ≥ 3 les plus fréquemment rapportés (≥ 5% dans l’un des 2 groupes de traitement) étaient :

- neutropénies : 16,4% dans le groupe ibrutinib versus 13,6% dans le groupe ofatumumab ; - pneumonies 6,7% vs 4,7% ; - thrombopénies : 5,6% vs 4,2% ; - et anémies 4,6% vs 7,9%.

Décès Au total, 12 patients (6,2%) du groupe ibrutinib et 16 patients (8,4%) du groupe ofatumumab ont présenté des EI ayant entrainé le décès. L’EI ayant entrainé le décès le plus fréquemment rapporté dans les 2 groupe de traitement était la pneumonie (groupe ibrutinib 1,5% vs groupe ofatumumab 1,0%), la LLC (progression de la maladie) (1,0% vs 1,0%) et le sepsis (1,0% vs 0%).


Evénements indésirables d’intérêt particulier • hémorragies qui ont été rapportées, tous grades confondus, chez 43,6% des patients dans

le groupe ibrutinib et 11,5% des patients dans le groupe ofatumumab. Parmi ces hémorragies, la quasi-totalité était de grade 1 ou 2, majoritairement des pétéchies, contusions, épistaxis et risque augmenté d’hématome. Deux patients (1%) du groupe ibrutinib et 3 patients (1,6%) du groupe ofatumumab ont présenté une hémorragie intracrânienne au cours de l’étude.

• infections qui ont été rapportées chez 137 patients (70,3%) du groupe ibrutinib et 104 patients (54,5%) du groupe ofatumumab. Les infections les plus fréquemment rapportées dans le groupe ibrutinib (≥ 5% des patients) étaient : infections des voies respiratoires supérieures (15,9%), sinusite (10,8%), pneumonie (9,7%) et infection urinaire (9,7%). Ces infections étaient également communément rapportées dans le groupe ofatumumab avec une incidence de 10,5%, 6,3%, 6,8% et 5,2% respectivement.

Dans le LCM : Etude PCYC-1104-CA Les données de tolérance reposent sur les données groupées de l’étude de phase II au cours de laquelle 111 patients ont reçu au moins une dose de traitement ainsi que sur les données de l’étude de phase I (PCYC-04753) ayant inclus 9 patients, soit un total de 120 patients. Dans l’étude de phase II, lors de l’analyse intermédiaire du 26 décembre 2012, le suivi médian des patients était de 15,3 mois et 111 patients avait reçu au moins une dose de traitement de l’étude et constitue la population évaluable pour la tolérance. Le temps médian sous traitement était 8,3 mois (0,7-24,8). Un total de 14 (11,7%) patients avait arrêté le traitement en raison de la survenue d’un événement indésirable (EI). Evénements indésirables les plus fréquents ( ≥≥≥≥10%) : Les EI les plus fréquemment rapportés étaient :

- les troubles digestifs (83,3%, n=100) avec notamment les diarrhées (52,5%), les nausées (31,7%) et les vomissements (26,7%) ;

- les infections (75,8%) avec notamment les infections respiratoires hautes (24,2%), les sinusites (14,2%), les infections urinaires (13,2%) et les pneumonies (11,7%)

- les troubles hématologiques (44,2%) avec notamment les thombocytopénies (20,0%), neutropénies (18,3%) et les anémies (15,0%)

Evénements indésirables graves Les EI graves les plus fréquemment rapportés ont été les pneumonies (5,4%), les fibrillations auriculaires (4,5%) et les infections urinaires (6,6%). Evénements indésirables de grade ≥≥≥≥3 Les EI de grade ≥ 3 les plus fréquemment rapportés (≥ 5%) étaient : neutropénie (16,7%) thrombopénie (11,7%), anémie (9,2%), diarrhée (5%), douleurs abdominales (5%) et pneumonie (5%). Décès Au total, 17 patients (14,2%) sont décédés dans les 30 jours après la dernière dose d’ibrutinib. La cause principale de décès était la progression de la maladie (12 patients, 10,8%). Evénements indésirables d’intérêt particulier :

• des hémorragies ont été rapportées, tous grades confondus, chez 47,5% (n=57) des patients, il s’agissait principalement d’épistaxis (10%) et de contusion (17,5%). Huit (n=8, 6,7%) patients ont présenté une hémorragie majeure : 2 patients (1,8%) une hématurie, 1 patients (0,9%) une hémorragie digestive basse et 4 patients (3,6%) un hématome sous-dural.

• infections qui ont été rapportées chez 76% des patients (n=91) Les infections les plus fréquemment rapportées étaient les pneumonies (14%) associées à 2 décès.



Le plan de gestion des risques européen d’IMBRUVICA, incluant un plan de minimisation des risques, prévoit le suivi des risques « importants » suivants :

• risques identifiés : leucostases et hémorragies • risques potentiels : interactions médicamenteuses, anémie, neutropénie, thrombopénie,

infections, arythmies cardiaques, événements gastro-intestinaux graves, autres malignités, hypersensibilité, tératogénicité, syndrome de lyse tumorale, troubles oculaires, insuffisance rénale, hypertension

Les informations manquantes sont : utilisation hors AMM en population pédiatrique, utilisation durant l’allaitement, utilisation chez des patients avec une maladie cardiaque sévère, utilisation chez des patients avec une atteinte rénale sévère, utilisation chez des patients avec une atteinte hépatique sévère et utilisation au long cours (> 2 ans).


Le RCP fournit un résumé du profil de tolérance suivant : « Les effets indésirables survenant le plus fréquemment (≥ 20%) ont été diarrhée, douleur musculosquelettique, infection des voies respiratoires supérieures, ecchymose, rash, nausée, pyrexie, neutropénie et constipation. Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (≥ 5%) ont été anémie, neutropénie, pneumonie et thrombopénie. Sur les 357 patients traités par IMBRUVICA pour une LLC ou un LCM, 6% ont arrêté le traitement, principalement du fait d’effets indésirables. Ces effets incluaient infections et hématome sous-dural. Des effets indésirables ayant conduit à une réduction de dose sont survenus chez approximativement 8% des patients. »

08.3 Données d’utilisation

L’ibrutinib est disponible en France depuis le 27 décembre 2013, d’abord dans le cadre d'une ATU nominative, puis d’une ATU de cohorte depuis le 28 avril 2014. A la date du 3 novembre 2014, 418 et 150 patients ont respectivement bénéficié d’un traitement par ibrutinib dans la LLC et le LCM dans le cadre d’ATU nominatives et de cohorte en France.

8.3.1 Leucémie lymphoïde chronique

Caractéristiques des patients à l’inclusion de l’ATU de cohorte Une analyse des caractéristiques des patients à l’inclusion de l’ATU de cohorte était disponible pour 279 patients atteints de LLC/LL. La plupart de ces patients était des hommes (n=188, 67,4%), avec un âge médian de 69 ans [33 ; 92]. L’ancienneté médiane de la maladie était de 8,9 ans. Les patients avaient précédemment reçu une médiane de 3 lignes de traitement [1 ; 9]. Les traitements précédents comprenaient : F-CR et/ou BR (bendamustine-rituximab) pour respectivement 69,9% et 59,1% des patients. Un petit nombre de patients (n=29) avaient reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques, majoritairement allogénique. Au total, 44,3% des patients (109/246) présentaient une mutation del17p. Données de suivi des patients dans le cadre de l’ATU de cohorte Chez les 166 patients pour lesquels les données étaient disponibles (R/R, naïfs ou R/R del17p), la meilleure réponse au traitement rapportée au cours de la période de suivi était :

- Taux de réponse globale (n=144 ; 86,7%) - Réponse complète (n=7 ; 4,2%) - Réponse partielle (n=57 ; 34,3%)


Entre le 27 décembre 2013 er le 25 juillet 2014, 11 arrêts de traitement définitifs ont été rapportés. Les causes de ces arrêts étaient les suivantes la progression de la maladie (n=4), les événements indésirables (n=2) et les décès (n=5).

8.3.2 Lymphome à cellules du manteau

Caractéristiques des patients à l’inclusion Une analyse des caractéristiques des patients à l’inclusion de l’ATU de cohorte était disponible pour 80 patients atteints de LCM. La plupart de ces patients était des hommes (n=55, 68,8%), avec un âge médian de 72 ans [44 ; 89]. L’ancienneté médiane de la maladie était de 4,2 ans. Les patients avaient précédemment reçu une médiane de 3 lignes de traitement [1 ; 10],

Données de suivi des patients dans le cadre de l’ATU de cohorte Les données d’efficacité du traitement par ibrutinib au cours de l’ATU de cohorte étaient disponibles pour moins de la moitié de l’effectif (45%, n=36) des patients atteints de LCM. Ces données suggèrent pour la meilleure réponse au traitement, rapportée au cours de la période de suivi les points suivants :

- Taux de réponse globale (n=33, 91,7%) - Réponse complète (n=7 ; 19,4%) - Réponse partielle (n=21 ; 58,3%)

La durée de maintien de la réponse n’est pas fournie. Entre le 27 décembre 2013 et le 25 juillet 2014, 7 arrêts de traitement définitifs ont été rapportés. Les causes de ces arrêts étaient les suivantes : la progression de la maladie (n=1), les événements indésirables (n=1) et les décès (n=5).

8.3.3 Données de tolérance

Les données de tolérance des patients traités au cours de la période d’ATU de cohorte (entre le 28 avril 2014 et le 25 juillet 2014) ont rapporté 158 cas de pharmacovigilance dont 78 cas graves, correspondant à 461 EI (316 EI non graves et 145 EI graves). A la lecture des données, qui sont en cours d’analyse par l’ANSM, aucun nouveau signal ne semble mis en évidence

A noter que 5 cas d’évolution fatale ont été rapportés (2 chez des patients atteints de LLC/LL et 3 de LCM). Les 2 patients atteints de LLC/LL sont décédés respectivement d’un événement infectieux et d’un trouble pulmonaire bilatéral associé à une fièvre et une dyspnée. Chez les 3 patients atteints de LCM, la progression de la maladie a été considérée comme la cause du décès.


8.4.1 Efficacité dans la leucémie lymphoïde chronique (LL C)

L’efficacité et la tolérance de l’ibrutinib (IMBRUVICA) dans le traitement de la LLC ont été évaluées dans une étude phase II non comparative et dans une étude de phase III comparative.

Dans l’étude de phase II (PCYC-1102-CA) non comparative, l’objectif principal était l’évaluation de la tolérance de deux doses d’ibrutinib (420 mg/j et 840 mg/j), administré par voie orale chez 117 patients ayant une LLC dont 51 atteints de LLC R/R et traités à la posologie de l’AMM (420 mg/j). Seuls 2 patients, traités à posologie de l’AMM, avaient une LLC avec délétion 17p et étaient naïfs de traitement. Parmi les 51 patients ayant une LLC R/R traités à 420 mg/j, l’âge médian était de 68 ans, le nombre médian de traitements antérieurs était de 5 avec 98% (n=50) des patients ayant reçu précédemment du rituximab, 92,2% (n=47) un analogue nucléosidique, 86,3% (n=44) un agent alkylant, 39,2% (n=20) de la bendamustine, 21,6% (n=11) de l’alemtuzumab et 19,6% (n=10) de l'ofatumumab.


A l'inclusion, 39,2% (n=20) des patients avaient un Stade IV de Rai et 35,3% (n=18) une délétion 17p. A 24 mois (suivi médian de 22,1 mois), le taux de réponse globale a été de 78,4%. La majorité des réponses (75%) était des réponses partielles. Chez les 18 patients del17p, le taux de réponse globale a été de 61,1%. Le temps médian pour obtenir une réponse initiale a été de 1,8 mois. La durée médiane de survie globale n’était pas atteinte à cette date, compte tenu du faible taux d’événements survenus. Le taux de survie globale estimé à 24 mois a été de 89,6% chez les patients R/R traités à la posologie de l’AMM. Les résultats de suivi à 36 mois étaient comparables à ceux observés à 24 mois. L’étude RESONATE de phase III a comparé, en ouvert, l’efficacité et la tolérance de l’ibrutinib administré par voie orale (420 mg/j) jusqu’à progression de la maladie à l’ofatumumab administré par voie intraveineuse sur 24 semaines chez 391 patients ayant une LLC en rechute ou réfractaire. L’âge moyen des patients était de 67 ans. Tous les patients étaient en bon état général (score ECOG de 0 ou 1) et étaient en rechute ou réfractaire avec en moyenne 2 traitements antérieurs reçus par chimiothérapie ou immunothérapie. Trente-deux pourcent (32%, n=127) des patients avaient une délétion 17p. Compte tenu des résultats obtenus sur le critère principal de survie sans progression, l’étude a été arrêtée prématurément. Tous les résultats d’efficacité sont donc issus d’une analyse intermédiaire réalisée avec un suivi médian de 9,6 mois dans le groupe ibrutinib et de 9,2 mois dans le groupe ofatumumab. A cette date, 57 patients (29,1%) initialement randomisés dans le groupe ofatumumab avaient changé de groupe de traitement après progression de la maladie et ont reçu ibrutinib. S’agissant du critère principal de jugement, la médiane de survie sans progression a été de 8,1 mois dans le groupe ofatumumab et non atteinte dans le groupe ibrutinib soit une réduction du risque de progression ou de décès de 78% en faveur de l’ibrutinib (HR=0,215 ; IC95% [0,146 ; 0,317] ; p<0,0001). S’agissant des critères secondaires :

- l’analyse de la survie globale a montré une réduction du risque de décès de 57% (HR=0,434 ; IC95% [0,24 ; 0,79], p=0,0049) chez les patients du groupe ibrutinib par rapport au groupe ofatumumab. Cependant la médiane de survie globale n’a été atteinte dans aucun des deux groupes compte tenu du faible nombre d’événements : 8,2% (n=16) de décès dans le groupe ibrutinib et 16,8% (n=33) dans le groupe comparateur.

- l’estimation du taux de survie à 6 mois (courbe de Kaplan-Meier) a été de 94,4% dans le groupe ibrutinib et de 87,4% dans le groupe ofatumumab (p=0,0167). Les estimations ultérieures notamment à 12 mois ont concerné un très faible effectif, 53 patients au total, et ne permettent pas de tirer de conclusion.

- le taux de réponse globale a été de 42,6% sous ibrutinib versus 4,1% sous ofatumumab (p<0,0001)

- aucune conclusion ne peut être tirée à partir des données de qualités de vie, l’évaluation ayant concerné moins d’un quart des patients à 9 mois.

Enfin, dans le sous-groupe des patients ayant une del17p (en 2eme ligne de traitement et plus) où l’effectif était faible (n=127), la médiane de survie sans progression a été de 5,8 mois dans le groupe ofatumumab et n’a pas été atteinte dans le groupe ibrutinib (HR=0,247 (IC95% [0,136 ; 0,450]). Dans cette sous-population, le taux de réponse globale a été de 47,6% avec ibrutinib versus 4,7% avec ofatumumab. Il convient de noter la courte durée du suivi de cette étude dont la médiane a été de 9,4 mois suite à l’arrêt prématuré de l’essai. Par ailleurs, le choix du comparateur est discutable et on peut estimer que l’ofatumumab en monothérapie n’était pas le meilleur comparateur notamment :

- chez les patients sans délétion 17p où les recommandations préconisent l’association rituximab-bendamustine, d’autant que près de deux tiers des patients du groupe comparateur de l’essai étaient éligibles à cette association ;


- chez les patients avec délétion 17p où les recommandations préconisent l’alemtuzumab. La proportion de patients ayant une LLC avec une délétion 17p ou une mutation TP53 a représenté 32,5% de l’effectif total de l’étude et les antécédents d’un traitement par alemtuzumab n’étaient que de 17% dans le groupe comparateur.

8.4.2 Efficacité dans le lymphome à cellules du manteau ( LCM)

Les données d’efficacité d’IMBRUVICA dans le lymphome du manteau sont très limitées, elles reposent sur une étude de phase II non comparative réalisée chez 115 patients ayant un LCM en rechute ou réfractaire. L'âge médian était de 68 ans, 76,6% (n=85) étaient des hommes. A l’inclusion, 49% (n=54) avaient un score de risque élevé selon le sMIPI et 72% (n=80) avaient une maladie à un stade avancé (atteinte extraganglionnaire et/ou médullaire). Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3. Après un suivi médian de 15,3 mois, le taux de réponse globale (critère de jugement principal) a été de 67,6% dont 20,7% de réponse complète et 46,8% de réponse partielle. La durée médiane de la réponse (complète ou partielle) a été de 17,5 mois. Après un suivi médian de 26,7 mois, le bénéfice a été confirmé en termes de taux de réponse globale (66,7% dont 22,5% de réponse complète). La médiane de survie sans progression a été de 13 mois et celle de la survie globale de 22,5 mois. Les données d’efficacité ont été par la suite évaluées par un comité de revue indépendant et ont montré des résultats comparables à ceux analysés par l’investigateur. Aucune donnée comparative versus TORISEL (temsirolimus), comparateur avec AMM, n’est disponible à ce jour.

8.4.3 Tolérance

Le profil de tolérance de l’ibrutinib a été évalué à partir des données d’un total de 357 patients provenant de l’étude de phase II PCYC-1102-CA et de l’étude de phase III PCYC-1112-CA (Etude RESONATE) dans la LLC, et de l’étude de phase II PCYC-1104-CA dans le LCM. Les arrêts de traitements ont été peu fréquents (6%) et ont été principalement liés à la survenue d’un événement indésirable. Les événements indésirables de grade ≥ 3 les plus fréquemment rapportés (> 5%) dans l’ensemble des études cliniques ont été principalement :

- troubles hématologiques (neutropénie entre 13 et 16%, thrombopénie entre 5 et 10% et anémie entre 5 et 10%)

- hémorragies (7%) - diarrhée (entre 2 et 5%) - troubles cardiaques (hypertension artérielle entre 2 et 8% et fibrillation auriculaire entre 3 et

5%) Les données de tolérance recueillies au cours de l’ATU de cohorte d’ibrutinib ne semblent pas conduire à l’identification de nouveau risque de tolérance.


Dans la LLC : Une étude de phase III (PCI-32765CLL3001), multicentrique, randomisée, contrôlée versus placebo, évaluant l’efficacité et la tolérance d’ibrutinib en association à la bendamustine et au rituximab (BR) chez les patients atteints de LLC/LL en rechute ou réfractaire et ayant reçu au moins une thérapie précédente, est actuellement en cours. Les résultats de cette étude seront disponibles vers mi-2015. Dans le LCM : Une étude de phase III (PCI-32765MCL3001), multicentrique, randomisée, contrôlée par temsirolimus, évaluant l’efficacité et la tolérance d’ibrutinib chez les patients atteints de LCM en rechute ou réfractaire et ayant reçu au moins une thérapie précédente, est actuellement en cours. Les résultats de cette étude seront disponibles au 4eme trimestre 2015.



09.1 Dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC)

La décision de traiter le patient (ou d’attendre) dépend de l’état général du patient (âge et comorbidités), du stade de la maladie et de la présence de marqueurs de mauvais pronostic (temps de doublement des lymphocytes périphériques inférieur à 12 mois, mutation p53, del17p,…). Les cas les plus nombreux de la maladie, c’est à dire les stades A (Binet) ou 0, I, II (Rai), sont asymptomatiques et ne justifient pas de traitement spécifique. L’existence d’une mutation del17p confère une médiocre sensibilité aux chimiothérapies, notamment aux analogues des purines. Le traitement de la LLC avec délétion 17p fait donc appel en première ligne à alemtuzumab (MABCAMPATH), notamment en cas de forte masse tumorale ganglionnaire13. Après échec d’une première ligne de traitement, la mise en route d’une 2eme ligne de traitement repose sur les mêmes critères que ceux en première ligne. Le choix du traitement dépend de plusieurs paramètres, tels que les comorbidités, l’existence d’une mutation del17p (à rechercher de nouveau), la nature du ou des traitements précédents et la durée de la dernière réponse. Les recommandations de la SFH 201213 sont déclinées selon le niveau de risque d’échec avec FCR (l’association fludarabine, cyclophosphamide et rituximab) : � Patients à très haut risque (maladie réfractaire ou en rechute précoce (moins de deux ans en cas de traitement par FCR), ou émergence d’une anomalie de TP53 :

- alemtuzumab (± corticoïdes), - une association incluant de l’aracytine haute dose, des sels de platine et un anti-CD20 - une association bendamustine et anti-CD20.

� Patients à risque intermédiaire (rechute dans un délai de deux à quatre ans après FCR) : - pas d’attitude thérapeutique validée, - l’allogreffe doit être envisagée chez les sujets de moins de 65 ans

� Patients à faible risque (en cas de rechutes tardives dans un délai supérieur à quatre ans) : - FCR - l’association bendamustine et rituximab en l’absence de délétion 17p.

L’ofatumumab est indiqué chez les patients doubles réfractaires. Les recommandations du NCCN (2015) préconisent, en 2ème ligne et plus de traitement : - en l’absence de délétion 17p, l’utilisation d’ibrutinib, idelalisib, ofatumumab ainsi que les immuno-chimiothérapies (rituximab-bendamustine, FCR) - en présence de délétion 17p, l’utilisation d’ibrutinib, d’idelalisib ou lenalidomide ou alemtuzumab ou corticoïdes à haute dose en association ou non au rituximab, d’ofatumumab ainsi que d’une immunochimiothérapie (oxaliplatine, fludarabine, cytarabine, rituximab). En 1ere ligne de traitement et en cas de délétion 17p, les recommandations du NCCN (2015) préconisent l’utilisation d’ibrutinib, alemtuzumab ou FCR. Place d’IMBRUVICA : IMBRUVICA en monothérapie est un traitement de prem ière ligne de la LLC en cas de délétion 17p ou de mutation TP53, au même titre que l’idélalisib en association au rituximab. Dans les autres cas de LLC, IMBRUVICA en monothérap ie est un traitement de deuxième ligne et plus, au même titre que l’idélalisib en as sociation au rituximab. 13 Aurrant T, Callet-Bauchu E, Cymbalista F et al. Recommandations 2012 de la SFH pour le diagnostic, le traitement et le suivi de la leucémie lymphoïde chronique. Hématologie 2013 ; 19 (supp) : 4-9.


09.2 Dans le lymphome à cellules du manteau (LCM)

La prise en charge du LCM dépend de son caractère agressif. Chez les patients en rechute, il n’existe actuellement pas de réel consensus pour la prise en charge thérapeutique du LCM. En première intention, dans les rares stades I et II de Ann Harbor, une chimiothérapie suivie d’une radiothérapie, est habituellement indiquée pour obtenir une longue rémission. Dans les stades évolués, il n’existe pas de traitement curatif, à l’exception de la greffe de moelle allogénique, dont l’utilisation reste néanmoins restreinte en raison de l’âge des patients atteints. Les chimiothérapies conventionnelles habituellement utilisées ne permettent pas d’espérer une guérison. De nombreuses publications et avis de sociétés savantes font état de différentes stratégies de prise en charge thérapeutique dont les plus utilisées sont le CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone), le DHAP (Dexamethasone, Cytarabine et Cisplatine) ou les analogues nucléosidiques, fludarabine (combinée au cyclophosphamide) ou cladribine (combinée au mitoxantrone), généralement associés à une immunothérapie anti-CD20 (rituximab). Le taux de réponses du R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisolone) est proche de 90%, avec environ 40% de rémissions complètes14. Bien que retardée, la rechute semble cependant inévitable à ce jour. C’est pourquoi, chez les patients les plus jeunes et sans comorbidités, après un traitement d’induction ayant entraîné une rémission complète ou une très bonne rémission partielle, une intensification thérapeutique, suivie d’une greffe autologue de cellules souches, peut être proposée15. TORISEL est une alternative thérapeutique après échec à au moins 2 traitements antérieurs. Les recommandations du NCCN (2015) préconisent notamment, en 2eme ligne de traitement, rituximab + bendamustine, FCR ou l’ibrutinib. Place d’IMBRUVICA : IMBRUVICA en monothérapie est un traitement de reco urs chez les patients atteints de lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfrac taire.

14 Howard OM, Gribben JG, et al. Rituximab and CHOP induction therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma: molecular complete response are not predictive of progression-free survival. J Clin Oncol 2002;20:1288-94 15 Dreger P, Corradini P, Kimby E, et al. Indications for allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: the EBMT transplant consensus. Leukemia 2007;21:12-7.





10.1.1 Leucémie lymphoïde chronique

�� La leucémie lymphoïde chronique (stades B et C de Binet), caractérisée par la prolifération et l’accumulation d’un clone malin de lymphocytes matures de la lignée B dans la moelle osseuse, le sang et les organes lymphoïdes, engage le pronostic vital. La présence d’une délétion 17p ou d’une mutation TP53 est associée à un pronostic particulièrement défavorable. �� Il s’agit d’un traitement spécifique de la LLC à visée curative. �� Le rapport efficacité/effets indésirables dans cette indication est important. �� Il existe des alternatives médicamenteuses. �� Il s’agit d’un traitement de 1ere intention dans la LLC en cas de délétion 17p ou de mutation TP53 et de 2ème intention et plus dans les autres cas de LLC.

�� Intérêt de santé publique : Les leucémies lymphoïdes chroniques (LLC) ont un poids modéré sur la santé publique. Le poids des LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur est faible du fait du nombre plus restreint de patients concernés. L’amélioration de la prise en charge thérapeutique des LLC constitue un besoin de santé publique s’inscrivant dans le cadre de priorités établies [Loi de santé publique 200416, Plan Cancer 2014-2019]. Au vu des données disponibles notamment un essai de phase III, en ouvert versus ofatumumab, montrant un gain en termes de survie sans progression, de réponse globale et de survie globale, un impact de IMBRUVICA sur la morbi-mortalité pourrait être attendu. Aucune conclusion ne peut être tirée des données de qualité de vie, dont les données étaient limitées. Toutefois, en l’absence de donnée versus l’association bendamustine + rituximab, association à laquelle était éligible près de deux tiers des patients du groupe témoin de l’essai, cet impact sur la morbi-mortalité par rapport à la prise en charge habituelle ne peut être quantifié. De plus, dans le sous-groupe de patients ayant une délétion 17p et/ou une mutationTP53, malgré les résultats très favorables d’IMBRUVICA dans l’essai, il ne peut être attendu d’impact sur la morbi-mortalité du fait de l’absence de données versus le comparateur de référence (alemtuzumab) chez ces patients. L’impact sur l’organisation des soins n’est pas démontré. Aussi, au vu de ces incertitudes, il est difficile de considérer que la spécialité IMBRUVICA soit en mesure de participer à la réponse au besoin de santé publique identifié. En conséquence, en l’état actuel des connaissances, il n’est pas attendu d’impact sur la santé publique pour la spécialité IMBRUVICA dans cette indication.

Compte tenu de ces éléments, la Commission considèr e que le service médical rendu par IMBRUVICA est important dans l’indication « traitem ent des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant reçu au mo ins un traitement antérieur, ou en première ligne en cas de délétion 17p ou de mutatio n TP53 chez les patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée ».

16 Loi n°2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de Santé Publique


10.1.2 Lymphome à cellules du manteau

�� Le lymphome à cellules du manteau, caractérisé par une évolution rapide, une résistance aux traitements et des rechutes itératives, représente l’entité la plus agressive des lymphomes non hodgkiniens indolents. �� Il s’agit d’un traitement spécifique du lymphome à cellules du manteau à visée curative. �� Le rapport efficacité/effets indésirables dans cette indication est important. �� Il existe des alternatives médicamenteuses. �� Il s’agit d’un traitement de 2eme intention et plus.

�� Intérêt de santé publique : Les lymphomes du manteau sont des situations cliniques graves mettant en jeu le pronostic vital du fait d’une évolution rapide. Le poids sur la santé publique dans la population des patients relevant de l’indication revendiquée est faible compte tenu du nombre restreint de patients concernés. L’amélioration de la prise en charge thérapeutique du lymphome du manteau constitue un besoin de santé publique s’inscrivant dans le cadre de priorités établies [Loi de santé publique 200417, Plan Cancer]. Au vu des données disponibles [uniquement une étude de phase II non comparative montrant notamment un taux de réponse globale (essentiellement partielle) à 15,3 mois de suivi médian] et en l’absence de données comparatives, il n’est pas attendu d’impact d’IMBRUVICA sur la morbi-mortalité et la qualité de vie pour ces patients. En l’absence de données, il n’est pas attendu d’impact sur l’organisation des soins. Aussi, on ne peut considérer que la spécialité IMBRUVICA soit en mesure de participer à la réponse au besoin de santé publique identifié. En conséquence, en l’état actuel des connaissances, il n’est pas attendu d’impact sur la santé publique pour la spécialité IMBRUVICA dans cette indication.

Compte tenu de ces éléments, la Commission considèr e que le service médical rendu par IMBRUVICA est important dans l’indication « traitem ent des patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire ».


IMBRUVICA en monothérapie, au même titre que ZYDELI G en association au rituximab, apporte une amélioration du service médical rendu m odérée (ASMR III) dans la stratégie de prise en charge des patients adultes atteints d’une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première intention chez les patien ts présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 et pour lesquels une immuno-chimiothérapie n’est p as appropriée. IMBRUVICA apporte une amélioration du service médic al rendu mineure (ASMR IV) dans la stratégie de prise en charge des patients adultes a tteints de lymphome du manteau en rechute ou réfractaire.

17 Loi n°2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de Santé Publique



10.3.1 Dans la LLC

La population cible d’IMBRUVICA est celle des patients atteints d’une LLC et ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou bien en première ligne en cas de délétion 17p ou de mutation TP53 chez lesquels une immunochimiothérapie est inadaptée. En 2012, le nombre de nouveaux cas de LLC en France s’élevait à 4 464. La prévalence de la LLC a été estimée à 27/100 000 en Europe18. Les stades B et C de Binet représentent près de 40% des cas19, soit 1 790 nouveaux cas par an. Parmi ces patients, environ trois quarts (78%)20 évolueront vers une rechute ou seront réfractaires au traitement. Selon les données de la littérature, la mutation del17p représente 3 à 10% de la population LLC naïve21, 22, 23. Sur ces bases, le nombre de patients présentant une LLC à un stade B/C :

• En rechute ou réfractaire, peut être estimé à 1 400 patients par an ; • Naïfs et porteurs d’une délétion 17p, peut être estimé entre 60 et 200 patients par an.

En conséquence, la population cible d’IMBRUVICA dan s le traitement des patients adultes atteints d’une LLC ayant reçu au moins un traitemen t antérieur, ou en première ligne en cas de délétion 17p ou de mutation TP53 chez lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée, peut être comprise entre 1 500 et 1 700 nouveaux cas par an.

10.3.2 Dans le LCM

La population cible d’IMBRUVICA est représentée par les patients ayant un LMC en rechute ou réfractaire. On estime à 659 le nombre de nouveaux cas de LCM en France en 2012. Aucune donnée épidémiologique spécifique des patients atteints de LCM R/R n’est actuellement disponible dans la littérature. La quasi-totalité des patients atteints de LCM présentent une rechute et/ou sont réfractaires dès la première ligne de traitement. Selon les experts, environ 75% des patients sont candidats à un traitement ultérieur.

En conséquence, la population cible d’IMBRUVICA dan s le traitement des patients adultes atteints d’un LCM en rechute ou réfractaire, peut ê tre estimée à environ 500 nouveaux cas par an.

18 Orphanet. Les Cahiers d’Orphanet - Prévalence des maladies rares : Données bibliographiques - Mai 2014 - Numéro 1 Disponible sur : http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/FR/Prevalence_des_maladies_rares_par_ordre_alphabetique.pdf 19 Watson L, Wyld P, Catovsky D et al. Disease burden of chronic lymphocytic leukaemia within the European Union. European Journal of Haematology 2008;81:253-8 20 Haute Autorité de Santé. Avis de la Commission de la Transparence de Mabthera. 18 juillet 2012 21 Schnaiter A, Stilgenbauer S. 17p deletion in chronic lymphocytic leukemia: risk stratification and therapeutic approach. Hematol Oncol Clin North Am. 2013;27:289-301. 22 Rodríguez-Vicente AE, Díaz MG, Hernández-Rivas JM. Chronic lymphocytic leukemia: a clinical and molecular heterogenous disease. Cancer Genet. 2013;206:49-62 23 Dohner H, Stilgenbauer S, Benner A, et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343:1910-6



La Commission donne un avis favorable à l'inscripti on d’IMBRUVICA sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et su r la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités dans les indications et a ux posologies de l’AMM.

�� Taux de remboursement proposé : 100% �� Conditionnements Ils sont adaptés aux conditions de prescription selon l’indication, la posologie et la durée de traitement. La présentation en flacon de 90 gélules est adaptée à la posologie recommandée pour le traitement de la LLC, à savoir 3 gélules (420 mg) une fois par jour. La présentation en flacon de 120 gélules est adaptée à la posologie recommandée pour le traitement du LCM, à savoir 4 gélules (560 mg) une fois par jour.

Documents

Avis 13 septembre 2017 ibrutinib IMBRUVICA 140 mg, gélule · Avis 17 mai 2017 Date d’examen par la Commission : 19 avril 2017 L’avis de la commission de la Transparence adopté