OCR Document

Ringkasan

Sel progenitor jantung ditemukan di janin dan juga jantung orang dewasa pada banyak spesies mamalia termasuk juga manusia yang sedang dalam tahap pertengahan, selama proses differensiasi dari sel stem embrio. Meskipun termasuk dalam bidang biologi, dalam hal molekuler mencoba untuk mengidentifikasi perbedaan-perbedaan kumpulan dari sel progenitor jantung dan menjelaskan asal muasal juga turunan, hubungan dari populasi sel ini dan akan meningkatkan aplikasi klinik seperti terapi sel serta menyeleksi obat seperti halnya menemukan setitik cahaya pada mekanisme patogenik penyakit jantung yang mendasari.

Summary

Multipotent cardiac progenitor cells are found in the fetal and adult heart of many mammalian species including humans and form as intermediates during the differentiation of embryonic stem cells. Despite similar biological properties, the molecular identities of these different cardiac progenitor cell populations appear to be distinct. Elucidating the origins and lineage relationships of these cell populations will accelerate clinical applications such as drug screening and cell therapy as well as shedding light on the pathogenic mechanisms underlying cardiac diseases.

I. Pendahuluan

Penelitian modern kedokteran mencari jalan dari beberapa organisme seperti jamur, lalat, ikan, dan tikus untuk kepentingan kesehatan manusia. Namun seperti yang dikutip oleh William Osler, hampir semua dari penyakit manusia adalah berdasarkan penelitian pada pasien itu sendiri. Akhir-akhir ini pencapaian ini sudah meluas pada pencapaian penyakit manusia berdasarkan kultur sel manusia dewasa. Penemuan tentang reseptor low density lipoprotein (LDL) pada kulit dengan fibroblast dari pasien dengan hiperkolesterolemia, dimana penemuan ini memberi arti yang besar pada kepentingan klinik di bidang kardiovaskular. Bagaimanapun, banyak teka-teki penyakit jantung tidak bisa secara tepat dipelajari karena kelenjar sel jantung manusia yang spesifik, seperti: cardiomyocytes, sel endotel, dan sel otot halus pembuluh darah tidak bisa diterapi. Meskipun pada model hewan penelitian ini akan terus dikembangkan, akan didapatkan keuntungan yang besar dalam mempelajari sel jantung spesifik dari pasien dengan penyakit jantung yang spesifik. Penemuan sel jantung progenitor multipotent tidak hanya ada di embrio mamalia dewasa, tapi juga pada tahap intermediate saat proses differensiasi dari sel embrio stem adalah hal yang penting dalam mencapai tujuan penelitian ini.

Kepuasan pencapaian genetik pada model organisme memberi kesempatan yang unik untuk membedakan awal dan asal dari sel progenitor jantung. Ini memberi kita banyak sekali tentang potensi dan kemampuan sel itu untuk berdifferensiasi menjadi sel turunan jantung yang mempunyai fungsi utama cardiomyocytes, endothelial cells (ECs), dan Vascular Smooth Muscle Cells (VSMCs), dan cardiac fibroblasts. Keberadaan dari sel progenitor pada jantung orang dewasa sangat menarik karena jantung sudah sejak lama dianggap tidak ada kumpulan dari sel stem. Kita mendiskusikan sel progenitor dari jantung pada janin dan orang dewasa dan dari differfensiasi secara in vitro sel stem, karena :

1. Gangguan pada sel progenitor jantung selama perkembangan ada hubungannya dengan penyakit jantung kongenital.

2. Kultur sel progenitor jantung secara potensial paling efisien untuk memproduksi sel kardiovaskular dalam jumlah yang besar untuk seleksi obat dan terapi sel di masa depan.

3. Target gen pada sel stem manusia adalah tujuan yang menjanjikan untuk menghasilkan generasi sel progenitor jantung dan turunannya secara spesifik, secara klinis mutasi gen menjelaskan mekanisme penyakit.

Pada bahasan ini, laporan terakhir tentang reprogramming secara langsung pada kulit manusia dengan sel fibroblas untuk menginduksi sel stem pluripotent dengan sel yang mirip stem embryonic sangat menarik sekali karena jika turunan dari pasien dengan sifat pembawa (karier) mutasi gen mempengaruhi system kardiovaskular, sangat mungkin untuk memenuhi sel progenitor jantung dengan mutasi yang sama. Ini akan memberi kesempatan pada level seluler dan molekuler dan genetik untuk memerlukan obat penyakit berdasarkan fenotipenya

II. Sel progenitor jantung pada jantung janin tikus dan tikus dewasa

Awal dari bentuk sel jantung dan perannya pada perkembangan organ telah memuaskan para ahli biologi selama lebih dari seabad. Penelitian awal yang saat itu menggunakan hewan bertulang belakang katak dan ayam mencetak patokan untuk perkembangan modern bidang jantung dengan mengidentifikasi mesoderm sebagaimana berpengaruh terhadap pembentukan jantung (cardiogenesis) (Rawles, 1943). Prekursor untuk sel pembentuk jantung pada transisi mesoderm hewan bertulang belakang dari ekspansi Brachyury T, sebuah T-boxfaktor transkripsi untuk mengekspresikan mesoderm posterior 1 (Mesp-1) ketika memasuki stadium perkembangan, mesoderm pre cardiac (Solloway dan Harvey, 2003).

Sel Mesp 1 melewati semua sel progenitor jantung dan ekspresi Mesp-1

Mereka menghilang ketika migrasi melewati celah primitif. Selama migrasi, sel prekursor jantung secara cepat berpindah ke anterior dan lateral plate dari mesoderm dimana kemudian bergenerasi menjadi bentuk bulan sabit yang disebut jantung sabit. Sel Mesp 1 belum berubah menjadi bentuk jantung, tidak seperti derivat dan mesoderm paraxial dan otot dari tulang kepala dan Ieher. Adalah pada stadium jantung bentuk bulan sabit dimana sel prekursor jantung menunjukkan atau menjadi sel progenitor jantung dimana kunci ekspresi perkembangan faktor transkripsi seperti Nkx 2.5 dan Isl-1.

Potensi perkembangan progresifitas dipercaya mengambil peran selama periode ini yang memberi kontribusi secara luas ekspresi Mesp-1 untuk kesemua 4 tipe sel utama jantung. Sel kardiogenik Isl-1 atau Nkx 2.5 memberi kontribusi primer terhadap cardiomyocytes dan VSCMs dengan kontribusi terbatas pada ECs. Perkembangan differensiasi seI progenitor jantung dapat digunakan teknik marker genetik seperti Cre-Lox, untuk menilai hubungan sel dengan perkembangan jantung. Dengan pencapaian ini diketahui bahwa sel yang terdeteksi pada lapang jantung pertama (yang ditandai dengan ekspresi Tbx 5 atau gelombang pertama Nkx 2.5) meningkat pada ventrikel kiri dan juga terbagi ke atrium kanan dan kiri, dimana sel pada lapang jantung kedua (yang diekspresikan oleh Isl 1 atau gelombang kedua dari Nkx 2.5) memberi kontribusi ke ventrikel kanan, dan ke kedua atrium (Cai, et al, 2003). Menariknya, dengan menggunakan analisis secara retrospektif, sebuah kekuatan genetik mencapai penandaan sel tunggal selama perkembangan awal didemonstrasikan oleh embrionik yang secara umum untuk beberapa sel pada lapang jantung yang pertama dan kedua (dibahas pada Buckingham et al, 2005).

Adapun, mamberi Cre-Lox berdasarkan pencapaian ekspresi kunci dari faktor transkripsi dari jantung, dimana analisis klonal diperlihatkan ketika multipotensial dianggap sebagai populasi sel progenitor yang baru yang diidentifikasi berdasarkan ekspresi dari gen yang spesifik. Dengan mengkombinasi ekspresi transgenic dari protein fluorescent dan Fluorescence Activated Cell Soning (FACS), fenotipe biologi dan kebiasaan molekuler dari sel embrionik ini telah dijelaskan. Tergantung dari marker yang digunakan dan tahap pengembangan yang diteliti, sel progenitor embrionik jantung bisa menjadi 2 atau 3 potensi dan berdifferensial secara spontan menjadi 1 atau 3 sel turunan, cardiomyocytes, \/SMCs, dan ECs. Secara kolektif, penelitian ini memberikan kita pandangan yang berbeda tentang pengertian pembentukan jantung mamalia.. Yaitu, sel progenitor multipoten yang memberi kontribusi membentuk jantung yang berfungsi dengan membuat pilihan pada level sel tunggal. Ini mirip dengan perkembangan dari sel stem yang lain seperti : darah, kulit, dan saluran pencernaan. Keberadaan dari sel embryonic multipoten jantung ini memberi jawaban terhadap penelitian tentang jantung postnatal.

Laugwitz, et al (2005) mengidentifikasi Isl-1 populasi sel progenitor jantung neonatal dengan kapasitas untuk berdiferensiasi menjadi cardiomyocytes yang benar-benar matang. Dengan menyisakan sel embryonic progenitor jantung mempunyai kemampuan untuk memperbaiki diri dan divisi asirnetri yang mempertemukan definisi yang pasti dari sel stem jantung. Jika begitu, perkembangan sel stem embrionik jantung dari prekursor ke sel stem jantung dewasa telah dijelaskan, walaupun tidak memiliki identitas molekul yang sama.

Catatan bahwa jantung dewasa mamalia dapat mengganggu sel stem dengan replikasi dan kapasitas regeneratif disarankan melalui penelitian infark miokard (Beltrami, et al, 2001). Penelitian ini menunjukkan jumlah cardiomyocytes imatur dengan kapasitas untuk divisi mitosis pada zona infark yang mungkin berasal dari sirkulasi sel stem. Penelitian yang sama secara subsequent terisolasi galur negatif positif c-Kit (Lin- ; Kit-) populasi sel dari tikus dewasa yang dilepaskan secara klonogenik, dapat memperbarui diri sendiri, dan mampunyai untuk berdiferensiasi menjadi cardiomyocytes, VSMCs, dan ECs (Beltrami, et al, 2003). Kemudian, dua grup dilaporkan isolasi dari sel stem jantung dewasa yang berdasarkan dari ekspresi dari Sca-1 atau dari ikatan ATP transporter. Tiga populasi dari populasi sel progenitor jantung dewasa (c-Kit, Sca-1, atau SP) adalah secara fenotipikal berbeda dan memberikan gambaran perbedaan ekspresi dari marker permukaan (Murry et al, 2006; Evans et al, 2007; Laugwitz et al, 2006; Parmacek and Epstein, 2005.

Gambar 1. Asal dari sel progenitor jantung didalam perkembangan organ jantung (Wu. SM, Cell. 132, 2008).

Tiga populasi sei ini memperlihatkan 1%-2% dari jumlah total sel yang ada di Jantung. Analisis sel mengekspresikan c-Kit diikuti transplantasi dari label GFP sumsum tulang mononuclear ke tikus dewasa tipe liar dimana sel c-Kit pada jantung dewasa turunan lebih banyak dari transplantasi sel sumsum tulang (Fazel et al, 2006), sel yang tidak diturunkan dari sel transplantasi tapi ada pada inangnya dapat berarti penemuan populasi c-Kit pada beberapa organ termasuk jantung (Mussoerg et al, 2007). Sel-sel c-Kit ini keluar dari sumsum tulang dalam hitungan menit dan berada di jaringan perifer dimana mereka mencari molekul yang patogen dan menyajkan respon imun lokal. Injeksi sel stem jantung dewasa langsung pada tikus miokard infark yang diIaporkan memperlihatkan peningkatan fungsi jantung (Beltrami et al, 2003; Oh et al, 2003; Messina et al, 2004).

IV. Sel Progenitor Jantung Janin dan Orang Dewasa

Kehadiran progenitor endogen jantung pada janin tikus dan jantung tikus devvasa memberikan kelanjutan penelitian pada populasi sel yang ada pada jantung manusia dewasa. Sebuah penelitian menjelaskan pengisolasian dari sebuah populasi heterogen atau sel dari atrium dan ventrikel manusia yang diambil secara biopsi yang berbentuk klonal multiseluler yang disebut cardiosphere (Messina at al, 2004). Cardiosphere ini mengandung sel c-Kit pada intinya dan sel yang mengekspresikan marker jantung dan sel endotel pada jaringan perifer. Cardiomyocytes yang diturunkan dari cardiosphere yang diisolasi dengan efisiensi yang ditingkatkan dari biopsi jantung pria dewasa bagian endomiokardial ventrikel kanan (Smith et al, 2007). Beberapa penelitian mengidentifikasi sebuah populasi sel c-Kit endogen dari pasien dengan stenosis aorta atau transplantasi jantung (Quaini et al, 2002; Urbanek et al, 2003). Sel-sel ini disebut MDR-1 (Multidrug Resistence gene 1) tetapi tidak mengekspresikan hematopoetic atau marker progenitor jantung. Ketika diisolasi oleh FACS, sel c-Kit manusia dilaporkan untuk menaikkan cardiomyocytes, VSCMs, dan ECs secara in vitro dan diikuti oleh transplantasi ke tikus yang mengalami imunodefisiensi (Bearzi, et al, 2007).

Menariknya, beberapa dari sel c-Kit teridentifikasi sebagai populasi yang tampak sebagai sel mast, berdasarkan dari kehadiran enzim triotase dan hilangnya ekspresi Nkx 2.5 atau Isl-1 (Pouly et al, 2008). Walaupun tidak semua sel G-Kit terhitung sebagai sel mast, hasil ini meningkatkan kemungkinan aplikasi klinis di masa yang akan datang. Perbedaan populasi sel dengan kapasitas proliferasi dan bentuk cardiomyocytes pada kultur sel adheren terisolasi dari kedua biopsi jantung baik dari jantung janin dan jantung orang dewasa atau kemampuan untuk mengikat anti-mouse Sca-1 antibodi. Sca-1 diperdebatkan bukan sebuah determinan dari sel manusia dan 5-azacytidine diperlukan untuk menginduksi diferensiasi. Diferensiasi dari sel-sel ini mungkin bergantung dari populasi sel lain yang penting pada jantung, yang menggenerasikan matrix ekstraseluler darl memperlihatkan jantung dengan elastisitas dan kekuatan mekanik. Sel seperti cardiomyocytes, ECs, dan sel syaraf juga meningkatkan koroner dari VSMCs dan juga ECs. Jika fibroblas jantung orang dewasa mengrekapitulasi esensi dari turunan sel epikardium pada penyakit miokard, itu akan mendukung hipotesis bahwa epikardium juga berawal dari progenitor dari jantung orang dewasa (Lepilina et al, 2006). Penelitian membidik hubungan antaro Isl-1 pada lapangan jantung kedua dan sel progenitor untuk proepicardial akan membantu mengklarifikasi perbedaan antara kedua populasi sel ini.

IV. Sel Progenitor Jantung dari Sel Embrionik dan Sel iPS

Sel pluripotent ES diidentifikasi dan dikarakterkan populasl sel pada awal tahap dan turunan sel itu, dimana sulit untuk mempelajarinya dalam bentuk embrio. Pada manusia, sel ES adalah derivat dari embrio awal setelah fertilisasi secara in vitro. Proses tersebut dapat diinduksi dengan berbagai cara dan metode dalam berdiferensiasi ke mesoderm (mengekspresikan Brachyuri T) dan kemudian ke progenitor jantung (mengekspresikan GATA-4, Nkx 2.5,dan Isl1). Yang terakhir, berdiferensiasi menjadi cardiomyocytes (mengekspresikan MHC, cTNl, alpha-actinin, dan protein lain dari mesin kontraktil; Beqqali et al, 2006; Kehat et al, 2001; Passier et al, 2005). Sel jantung yang berasal dari derivat sel ES sangat bermanfaat untuk beberapa alasan : sel tersebut dapat secara natural membawa atau menginduksi mutasi gen untuk analisis fungsional dan penyeleksian obat. Bagaimanapun, target terbaik untuk ekspansi dalam kultur adalah bukan undifferentiated sel stemnya, tapi lebih mengarah ke turunan dari progenitor atau berdifferensiasi tanpa adanya pengaruh dari sel ES.

Transfer gen memberi tantangan dalam sel ES manusia, jadi sekarang hanya menentukan antibodi mana yang digunakan dalam perbedaan tingkatan dari perkembangan jantung. Kebanyakan dari sel ES manusia hanya mengandung fenotipe janin dan tidak sepenuhnya matur sampai sel tersebut berada dalam lingkungan dengan jaringan yang normal. Turunan cardiomyocytes dari sel manusia juga secara general imatur dengan potensial aksi yang rendah (Mummery et al, 2003). Walaupun ini memberi keuntungan di masa depan untuk terapi sel untuk janin dan bukan untuk orang dewasa, cardiomyocytes bertahanI dalam transplantasi jantung (Koh et al, 1995; Klug et al, 1996). Beberapa penelitian menyebutkan transplantasi yang sukses dan dapat bertahan lama dari kontraksi sel ES manusia yang mengandung cardiomyocytes (Caspi et al, 2007; Laflamme et al, 2007; van Laake et al, 2007), bagaimanapun belum pernah ada yang malaporkan bahwa perkembangan jangka panjang dan cangkoknya dapat saja terisolasi menjadi myocardium.

Berlawanan dengan terapi sel, seleksi obat atau analisis fisiologis dari penyakit in vitro lebih membutuhkan fenotipe cardiomyocytes dewasa. Walaupun sel ES manusia mewakilkan suatu media untuk perkembangan teknologi, target gen dari sel ini dan kreasi dari model penyakit dalam kultur adalah sangat menantang untuk dipecahkan permasalahannya. Strategi alternatif dengan menggunakan sel somatic dari pasien dewasa dengan penyakit yang spesifik dan kemudian turunan dari garis sel ES dari kloning embrio terlihat memungkinkan untuk berhasil pada hewan primata (Byrne et al, 2007). Bagaimanapun, efisiensi yang rendah dan kekurangan dari sel telur manusia menjadikan nilai statistik yang rendah dalam penelitian ini.

Hal yang mengejutkan ditemukan bahwa sel fibroblas kulit manusia dapat diubah menjadi sel yang mirip dengan sel ES manusia (Takahashi et al, 2007; Yu et aI, 2007). Ekspresi sel iPS ini juga mengekspresikan marker dari sel ES manusia dan mempunyai kemampuan untuk berdiferensiasi menjadi beberapa garis keturunan secara in vitro dan in vivo, karakterisitik dari sel stem poten. Syarat yang digunakan untuk memasukkan 3-4 gen melalui media virus ke sel somatik manusia dewasa akan menghasilkan penggunaan terapi sel di masa depan. Juga, perbedaan epigenetik antara sel Eps dan sel ES manusia yang menyatakan bahwa sel iPS mungkin tidak sama identik dengan sel ES manusia. Akan tetapi sel iPS mungkin dapat berguna untuk penelitian (merupakan terapi translational terbalik) yang memungkinkan pembuatan dari model yang akurat dari penyakit genetik pada cawan kultur.

Sebagai contoh, pasien dengan sindroma QT panjang (dimana aksi potensial listrik selama kontraksi jantung yang memanjang yang menuju ke kematian jantung mendadak) atau kardiomyopati hipertropik (dimana pertumbuhan yang berlebihan pada otot jantung dan menginduksi kelainan fungsi jantung dan meningkatkan resiko aritmia yang mematikan). Dapat mendonasikan sel kulit mereka yang kemudian diubah menjadi sel iPS. Hasil sel iPS dapat dibedakan menjadi sel jantung progenitor dan turunannya yang memungkinkan untuk menahan mutasi genetik sama dengan pasien. Dalam menggunakan teknik yang dikembangkan untuk sel ES manusia, elektrofisiologi dasar perbandingan genom dan proteom yang kemudian dapat digunakan untuk memahami mekanisme dari patogenesa penyakit dan strategi untuk mengembangkan proses menyembuhkan.

Jelasnya, sel iPS tidak mungkin mencegah keinginan untuk melanjutkan penelitian sel ES manusia, dan tidak diperlukan lagi ratusan informasi yang diambil dari sel ES manusia untuk aplikasi dan signifikansi sel iPS lebih lanjut.

Gambar 2. Implikasi terapi dari sel progenitor jantung (Wu, SM, Cell. 132, 2008)

V. Sel Progenitor Jantung dan Implikasinya untuk Pengobatan

Pengobatan yang berdasar dari sel stem dan sel progenitor mengandung harapan yang besar untuk memperbaiki fungsi jantung dalam berbagai macam penyakit degeneratif termasuk kardiomiopati sistemik dan penyakit sistem konduksi (seperti disfungsi SA node dan AV blok) begitu juga penyakit jantung kongenital (seperti ASD, VSD, dimana dinding antar ruang atrium dan ventrikel tidak secara lengkap terbentuk). Prospek masa depan untuk

memperoleh penyembuhan kardiomiopati sifstemik dengan sel stem dirasakan sangat berguna. Percobaan klinik telah dilakukan dengan menggunakan sel stem dewasa autologous dari berbagai macam sumber non-kardiak (Janssens at al, 2006; Assmus et al, 2006; Lunde et al, 2006; Schachinger et al, 2006). Percobaan ini dipersiapkan untuk memperlihatkan kemajuan fungsi jantung lewat neocardiomyogenesis dengan perkembangan yang terlihat sebagai prinsip ilmiah yang menyokong strategi. Hal ini sekarang jelas bahwa sel stem non-cardiac sepertinya tidak akan menghasilkan pembentukan jumlah yang cukup sel jantung yang baru untuk mempengaruhi fungsi jantung, meskipun terlepas dari tipe sel yang diinjeksikan hal ini tampaknyakecil tetapi secara statistik menunjukkan perkembangan yang signifikan pada fungsi jantung.

Hipotesis baru mengatakan bahwa aksi parakrin dari sel yang tertransplantasi atau pembentukan pembuluh darah yang diinduksi dapat berpengaruh untuk penelitian peningkatan kemampuan ini hanya tinggal menunggu konfirmasi saja (dibahas pada Lalarnme et al, 2007). Apakah pengalaman dari penelitian awal terapi sel stem memprediksikan hasil dari penelitian masa depan penggunaan sel stem jantung atau sel progenitor dari jantung dewasa atau yang berasal dari sel ES atau sel iPS? Terlepas dari apakah sel ES atau iPS endogen yang berasal dari sel progenitor jantung dapat menjadl sel yang dapat ditranplantasikan sebagai sumber sel untuk terapi. Hal ini menjadi jelas bahwa sel ini akan memberi harapan pada mekanisme dasar yang penting untuk pembentukan sel jantung dan regenerasinya.

Dengan mendefinisikan identitas molekuler dari sel progenitor jantung multipotensial, dan bagaimana cara mereka dapat membuat keturunan apakah akan menjadi otot jantung, VSMCs, atau sel ES, atau fibroblas, kita yang menentukan terapi jantung yang paling menjanjikan. Ini membutuhkan pembentukan pencangkokan jaringan yang berisi otot jantung dengan ECs dan VSMCs diatur dalam pembuluh darah, identifikasi jalur baru untuk membentuk target obat bahkan pembentukan jantung buatan. Dalam beberepa kasus, aksesibilitas sel jantung progenitor memberi keuntungan yang signifikan melebihi sel yang berdiferensiasi atau sel stem pluripoten yang tidak berdiferensiasi untuk meraih produksi skala besar sel jantung bebas tumor untuk aplikasi klinis.

VI. Penutup

Perkembangan terbaru pemahaman kita tentang perkembangan biologi sel stem pada sistem jantung dan pembuluh membuat kita lebih dekat untuk membentuk regenerasi jantung mamalia dalam klinis secara nyata. Hal ini membuka sebuah paradigma baru dari penelitian, dimana dasar observasi pada manusia yang kemudian diikuti pada analisa mekanisme yang teliti pada model organisme. Strategi ini dapat diaplikasikan pada sejumlah penyakit dimana terdapat beberapa model hewan saja seperti penyakit kromosom yang kompleks, gangguan banyak gen dimana memberikan kerentangan atau resistensi terhadap penyakit dan gangguan genetik yang mudah dikenali yang tidak dapat secara cukup diterapkan pada model hewan. Selain itu penemuan obat-obatan, dan toksisitas pada jantung dari obat-obatan baru dan identifikasi, target terapi segera dilakukan secara langsung pada sel jantung manusia yang berasal dari pasien tersebut. Sel stem jantung dan pembuluh darah dapat membuka era baru pada era kedokteran.VII. Daftar Pustaka

Anderson, D., Self, Y, Mellor, I.RA. , Goh, G., Hill, S.J., and Denning, C, (2007) Mol. Ther, 15,2027-2036.

Beltrami, AP., Urbanek, K., Kajstura, J., Yan, S.M., Finato, N., Bussani, R., Nadal-Ginard, B., Silvestri, E, Leri, A, Beltrami, CA, and Anversa, R (2001). Engl. J, Med. 344,1750-1757.

Beqqali, A., Kloots, J., Ward-van Oostwaard, D., Mummery, C., and Passier, R. (2006). Stem Cells 24,1956-1967.

Feinberg, AW., Feigel, A, Shevkoplyas, S,S., Sheehy, S., Whitesides, G,M., and Parker, K,K. (2007). Science 317,1366-1370.

Ferreira, L.S, Gerecht, S., Shieh, H,F, Watson, N., Rupnick, MA, Dallabrida, S.M., Vunjak-Novakovic, G., and Langer, R. (2007). Circ. Res. 101, 286-294.

Hudon-David, E, Bouzehrane, F., Couture, R, and Thibault, G. (2007). J. Mol. Cell. Cardiol. 42, 991-1000.

Messina, E., De Angelis, L., Frati, G., Morrone S., Chimenti, S., Fiordaliso, A., Solio, M,: Battaglia, tvl., Latronico, M.V" Colelta, 'A., et al. (2004). Circ. Res. 95, 911-921.

Meyer, N., Jaconi, M., Landopoulou, A., Fort, P., and Puceat, M. (2000). FEBS Lett. 478,151-158.

Mummery. C,. Ward-van Oostwaard. D., Doevendans. P., Spijker, R., van den Brink,S., Hassink, R., VI.\l1 der Heyden. M., Oplhof, T.. Pera, M.. de la Riviere. A.B.. et al. (2C03). Circulation 107. 2733-2740.

Murry, C.E., Reinecke, H., and Pabon. L.M. (2006). J. Am. Coli. Cardiol. 47,1777-1785.

Passier, A., Oostwaard, D.W., Snapper, J., Kloots, J., Hassink, R.J., Kuijk, E., Roelen, B., de la Riviere, A.B., and Mummery, C. (2005). Stem Cells 23, 772-780.

Pfister, O., Mouquet, F., Jain, M., Summer, R., Helmes, M., Fine, A., Colucci, W.S., and Liao. R. (2005). Circ. Res. 97, 52-61.

Quaini, F., Urbanek, K, Beltrami, A.P., Finato, N.. Beltrami, C.A., Nadal-Ginard, B., Kajstura, J., Lurl, A., and Anversa, P.N. (2002). N. Engl. J. Med. 346, 5-15.

Qyang, Y., Martin-Pulg, S., Chiravurl, M., Chen, S.. Xu, H., Bu, L., Jiang, X., Lin, L, Granger, A., Moretti, A., et al. (2007). Cell Stem Cell 1, 165-179.

Saga, Y., Kitajima, S., and Miyagawa-Tomita, S. (2000). Trends Cardiovasc. Med. 10, 345-352.

Schachinger, v., Erbs, S., Elsasser, A., Haberbosch, W., Hambrecht, R., Holschermann, H., Yu, J., Corti, R., Mathey, D.G., Hamm, C.W., et al. (2006). N. Engl. J. Med. 355. 1210-I221.

Smith, R.R., Barlle, L., Cho, H.C., Leppo, MK, Hare, J.M., Messina, E.. Giacomello, A., Abraham, M.A., and Marban, E. (2007). Circulation 115, 896-908.

Solloway, M.J., and Harvey, R.P. (2003). Cardiovasc. Res. 58, 264-277.

Stanley, E.G., Biben, C., Elefanty, A., Barnett, L., Koentgen, F.. Robb, L., and Harvey. R.P. (2002).

Wu, S.M., Fujiwara, Y., Cibulsky, S.M., CIapham. D.E., Lien, C.L., and Orkin, S.H. (2006). Cell 127, 1137-1150.

AWAL DAN ASAL SEL PROGENITOR KARDIOVASKULER

Prof.DR.Dr. Djanggan Sargowo, SpPD, SpJP(K), FIHA, FACC, FAPSC

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS BRAWIJAYA

M A L A N G

2008

EMBED Word.Picture.8

PAGE 13

_1071839725.doc