Az Európai Unió Az Európai Unió farmakovigilancia farmakovigilancia

szabályozásaszabályozása

Dr. Horváth Dóra (dora.horvath@nefmi.gov.hu)Dr. Horváth Dóra (dora.horvath@nefmi.gov.hu)Nemzeti Erőforrás MinisztériumNemzeti Erőforrás MinisztériumNemzetközi és Európai Ügyek Nemzetközi és Európai Ügyek Egészségügyi Ágazati FőosztályaEgészségügyi Ágazati Főosztálya

FarmakovigilanciaFarmakovigilancia• 1970.”Hatékony gyógyszer nincs kockázat 1970.”Hatékony gyógyszer nincs kockázat

nélkül. Nem lehet ismerni az összes kockázatot nélkül. Nem lehet ismerni az összes kockázatot a forgalmazás előtt.” Committee on Safety of a forgalmazás előtt.” Committee on Safety of Drugs - UKDrugs - UK

• A farmakovigilancia rendszerek célja, hogy A farmakovigilancia rendszerek célja, hogy a a gyógyszereknek a betegek egészségét vagy a gyógyszereknek a betegek egészségét vagy a közegészséget érintő kockázatairól, így közegészséget érintő kockázatairól, így különösen a gyógyszer alkalmazásából eredő különösen a gyógyszer alkalmazásából eredő mellékhatásokról információt lehessen gyűjteni. mellékhatásokról információt lehessen gyűjteni.

• Információk kiértékelése, kockázatok Információk kiértékelése, kockázatok minimalizálása, szükséges intézkedések minimalizálása, szükséges intézkedések meghozatal. meghozatal.

A GyógyszerkódexA Gyógyszerkódex Az Európai Parlament és a Tanács 2001/83/EK irányelve az Az Európai Parlament és a Tanács 2001/83/EK irányelve az

emberi felhasználású gyógyszerek közösségi kódexérőlemberi felhasználású gyógyszerek közösségi kódexéről

Átfogó szabályozási keret, amely kiterjed az alábbi területekreÁtfogó szabályozási keret, amely kiterjed az alábbi területekre

- - Forgalomba hozatalForgalomba hozatal- Gyártás és importGyártás és import- Címke és betegtájékoztatóCímke és betegtájékoztató- Gyógyszerek osztályozásaGyógyszerek osztályozása- NagykereskedelemNagykereskedelem- Reklámozás és tájékoztatásReklámozás és tájékoztatás- FarmakovigilanciaFarmakovigilancia- Felügyelet és szankciókFelügyelet és szankciók

A gyógyszerkódex irányelvA gyógyszerkódex irányelv

Az Az IrányelvIrányelv – – olyan uniós jogszabály, amely tagállamokat valamilyen cél elérésére olyan uniós jogszabály, amely tagállamokat valamilyen cél elérésére kötelezi anélkül, hogy az eszközt meghatározná.kötelezi anélkül, hogy az eszközt meghatározná.((Ellentétben a rendelettelEllentétben a rendelettel amely közvetlenül hatályos a tagállamokbanamely közvetlenül hatályos a tagállamokban))

Tehát az irányelvek végrehajtásához (implementációjához) további jogalkotásra van Tehát az irányelvek végrehajtásához (implementációjához) további jogalkotásra van szükség a tagállamok vagy az Európai Bizottság részéről.szükség a tagállamok vagy az Európai Bizottság részéről.

Az implementáló jogszabályokAz implementáló jogszabályok- - Európai Parlament és a Tanács Európai Parlament és a Tanács 726/2007/E726/2007/EKK rendelete az unió által engedélyezett rendelete az unió által engedélyezett gyógyszerekről és az Európai Gyógyszerügynökség létrehozásárólgyógyszerekről és az Európai Gyógyszerügynökség létrehozásáról

- 2005- 2005. évi XCV. törvény. évi XCV. törvény az emberi felhasználású gyógyszerekről…az emberi felhasználású gyógyszerekről…- 2006. évi XCVIII. Törvény - a biztonságos és gazdaságos gyógyszer- és gyógyászati - 2006. évi XCVIII. Törvény - a biztonságos és gazdaságos gyógyszer- és gyógyászati segédeszköz ellátás, valamint a gyógyszerforgalmazás általános szabályairólsegédeszköz ellátás, valamint a gyógyszerforgalmazás általános szabályairól- - végrehajtó miniszteri rendeletek végrehajtó miniszteri rendeletek (pl. (pl. 52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozatalárólforgalomba hozataláról))

HatályosHatályos farmakovigilanciai rendelkezések farmakovigilanciai rendelkezések

- Jelentéstétel az orvosok és eü-i szakemberek részéről,Jelentéstétel az orvosok és eü-i szakemberek részéről,- Tagállami farmakovigilancia rendszerek létrehozása,Tagállami farmakovigilancia rendszerek létrehozása,- Forg.hoz engedélyes rendelkezésére áll egy fv. felelős személyForg.hoz engedélyes rendelkezésére áll egy fv. felelős személy- Forg.hoz engedélyes nyilvántartási és jelentéstételi kötelezettsége Forg.hoz engedélyes nyilvántartási és jelentéstételi kötelezettsége

(PSUR)(PSUR)- Jelentés az Eurdravigilance adatbázisba a hatóságon keresztülJelentés az Eurdravigilance adatbázisba a hatóságon keresztül- Iránymutatások (Eudralex IX. kötet)Iránymutatások (Eudralex IX. kötet)- Tájékoztatás a hatóságok között és az engedélyes felé az Tájékoztatás a hatóságok között és az engedélyes felé az

engedély, felfüggesztésére/visszavonása/módosítása engedély, felfüggesztésére/visszavonása/módosítása tekintetébentekintetében

- Súlyos feltételezett mellékhatások (bejelentés 15 napon belül) Súlyos feltételezett mellékhatások (bejelentés 15 napon belül) egyéb feltételezett mellékhatás 90 napegyéb feltételezett mellékhatás 90 nap

4+4 OJ oldal !!!4+4 OJ oldal !!!

A farmakovigilancia új európai uniós A farmakovigilancia új európai uniós szabályozása - előzményekszabályozása - előzmények

2008. december – Közösségi gyógyszercsomag2008. december – Közösségi gyógyszercsomag(farmakovigilancia, gyógyszerhamisítás, vényköteles gyógyszerekkel (farmakovigilancia, gyógyszerhamisítás, vényköteles gyógyszerekkel

kapcsolatos betegtájékoztatás)kapcsolatos betegtájékoztatás)

Farmakovigilancia javaslat: Farmakovigilancia javaslat:

- A 2001/83/EK irányelv farmakovigilancia tekintetében történő módosítása A 2001/83/EK irányelv farmakovigilancia tekintetében történő módosítása (farmakovigilancia irányelv)(farmakovigilancia irányelv)

- A 726/2004/EK rendelet farmakovigilancia tekintetében történő módosítása A 726/2004/EK rendelet farmakovigilancia tekintetében történő módosítása (farmakovigilancia rendelet)(farmakovigilancia rendelet)

Uniós tárgyalás menete:Uniós tárgyalás menete:

- Cseh, svéd, spanyol elnökség kiemelt prioritású javaslatként tárgyalta.Cseh, svéd, spanyol elnökség kiemelt prioritású javaslatként tárgyalta.- 2010 júniusában megállapodást ért el a javaslatról az EP és a Tanács2010 júniusában megállapodást ért el a javaslatról az EP és a Tanács

A farmakovigilancia új európai uniós A farmakovigilancia új európai uniós szabályozásaszabályozása

2010. decembere – két új jogszabály2010. decembere – két új jogszabály

- A 2001/83/EK irányelv farmakovigilancia tekintetében történő A 2001/83/EK irányelv farmakovigilancia tekintetében történő módosítása (farmakovigilancia irányelv)módosítása (farmakovigilancia irányelv)

- A 726/2004/EK rendelet farmakovigilancia tekintetében történő A 726/2004/EK rendelet farmakovigilancia tekintetében történő módosítása (farmakovigilancia rendelet)módosítása (farmakovigilancia rendelet)

Összesen kb. 40 OJ oldal !!!Összesen kb. 40 OJ oldal !!!

Alkalmazás: 2012. július 2-tól (rendelet), 2012. július 21-től (irányelv)Alkalmazás: 2012. július 2-tól (rendelet), 2012. július 21-től (irányelv)

Irányelv esetében transzpozíció szükséges!Irányelv esetében transzpozíció szükséges!

8

EU farmakovigilancia rendszer EU farmakovigilancia rendszer szereplőiszereplői

MAH /

szponzorHatóságok

Egészségügyi

szakemberek

Betegek

farmakovigilancia

9

MAH feladataiMAH feladatai

Farmakovigilancia rendszer kiépítése és fenntartásaFarmakovigilancia rendszer kiépítése és fenntartása

QPPV (Qualified Person Responsible for Pharmacovigilance) QPPV (Qualified Person Responsible for Pharmacovigilance) foglalkoztatása foglalkoztatása

Egyedi mellékhatások jelentése illetékes hatóságok felé Egyedi mellékhatások jelentése illetékes hatóságok felé (meghatározott időn belül, elektronikusan)(meghatározott időn belül, elektronikusan)

PSUR beadásPSUR beadás

Haszon-kockázat folyamatos értékeléseHaszon-kockázat folyamatos értékelése

Szükséges intézkedések (hatósági kérésre vagy önként pl. PASS, Szükséges intézkedések (hatósági kérésre vagy önként pl. PASS, kísérőiratok módosítása, kivonás/felfüggesztés) kísérőiratok módosítása, kivonás/felfüggesztés)

10

Orvos, gyógyszerész Orvos, gyógyszerész (eü. szakemberek) feladatai (eü. szakemberek) feladatai

Az észlelt nemkívánatos események jelentése a Az észlelt nemkívánatos események jelentése a nemzeti hatóság / MAH felénemzeti hatóság / MAH felé

((minél részletesebb esetleírásminél részletesebb esetleírás)) Az alkalmazási előírást, a DHPC leveleket, oktatási Az alkalmazási előírást, a DHPC leveleket, oktatási

csomagot elolvasni és figyelembe vennicsomagot elolvasni és figyelembe venni

2005. évi XCV. törvény 18. § (1) A forgalomba hozatali engedély jogosultja, valamint a gyógyszert

alkalmazó orvos, illetve a kiszolgáltatást végző gyógyszerész köteles az általa észlelt vagy tudomására jutott mellékhatásokat haladéktalanul a gyógyszerészeti államigazgatási szervnek bejelenteni, ha aza) a gyógyszer alkalmazási előírásában nem szerepel,b) súlyos és nemkívánatos, illetvec) a gyógyszer további alkalmazását megakadályozza.

11

Beteg „feladatai”Beteg „feladatai”

Betegtájékoztatót elolvasniBetegtájékoztatót elolvasni Észlelt nemkívánatos események jelentése Észlelt nemkívánatos események jelentése

kezelőorvos kezelőorvos felé felé (illetve az OGYI-nak vagy MAH-nak)(illetve az OGYI-nak vagy MAH-nak)

12

Spontán mellékhatás Spontán mellékhatás jelentésekjelentések

166126242

324231 200

97182

245234315

525611

773

1085

0

200

400

600

800

1000

1200

1995 1997 1999 2001 2003 2005 2007 2009

OGYI adatok

13

1788 1753

14181337

782 755 754

616569 558

456 447

276 246178

13056

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

DK SE NO NL FI ES BE IT SK DE CZ PT GR HU EE LV RO

SSpontpontán jelentések száma 1millió án jelentések száma 1millió lakosra számítva (lakosra számítva (2007 2007 –– 2009 2009))

14

„„Gyerek” jelentések száma 1 millió Gyerek” jelentések száma 1 millió lakosra számítva lakosra számítva (2(2007,2008, 2009007,2008, 2009 év átlaga) év átlaga)

DE included children 0-15 and did not provide the numbers of vaccines´ reports

249

183

11095

82

5637 28 18 16 10 10 8 7 4 4 1

0

50

100

150

200

250

300

NL IT SE DE ES CZ NO SK DK BE FI PT HU GR LV RO EE

15

HPHP és és MAHMAH jelentések aránya jelentések aránya (összes jelentés(összes jelentés 2007 2007 –– 2009 2009))

16

Kik jelentik a mellékhatásokat?Kik jelentik a mellékhatásokat?

OrszágOrszág %% Kórházi Kórházi gyógyszerészgyógyszerész

Közforg. Közforg. gytárban gytárban dolgozókdolgozók

KanadaKanada 88,388,3 ++ --

USAUSA 6868 ++ --

AusztráliaAusztrália 40,340,3 ++ ±±

HollandiaHollandia 40,240,2 -- ++

JapánJapán 3939 ?? ++

Spanyol Spanyol országország

25,925,9 ++ ++

Van Grootheest et al; Res Soc Adm Pharm 2005;1:126-33

17

Spontán bejelentések

Posztmarketing klin. vizsgálatok

Epidemiológiai vizsgálatok

Szignál : jelzés, új mellékhatás

Kísérőiratok módosítása

Lehetséges új mellékhatás azonosítása

Farmakovigilancia irányelv – főbb Farmakovigilancia irányelv – főbb rendelkezések I.rendelkezések I.

Mellékhatás:Mellékhatás: a gyógyszerek által kiváltott káros, nem a gyógyszerek által kiváltott káros, nem kívánt hatás.kívánt hatás.

►►tág értelmezéstág értelmezés

(törölve a folytatás! (törölve a folytatás! ….amely az emberen történő ….amely az emberen történő alkalmazáskor a megelőzéshez, a felismeréshez vagy alkalmazáskor a megelőzéshez, a felismeréshez vagy a betegségek kezeléséhez, illetve az élettani funkciók a betegségek kezeléséhez, illetve az élettani funkciók helyreállítása, javítása vagy módosítása érdekében helyreállítása, javítása vagy módosítása érdekében használt szokásos adag mellett lép fel.használt szokásos adag mellett lép fel.) )

Farmakovigilancia irányelv – főbb Farmakovigilancia irányelv – főbb rendelkezések II.rendelkezések II.

Az engedélyesre és a hatóságokra háruló Az engedélyesre és a hatóságokra háruló részletesebb kötelezettségek:részletesebb kötelezettségek:

• Farmakovigilancia-rendszer kialakítása és Farmakovigilancia-rendszer kialakítása és működtetése működtetése

• Adott esetben kockázatkezelési rendszer Adott esetben kockázatkezelési rendszer működtetéseműködtetése

• A gyógyszer biztonságosságának folyamatos A gyógyszer biztonságosságának folyamatos figyelemmel kísérésefigyelemmel kísérése

• Mellékhatások jelentése (lásd később)Mellékhatások jelentése (lásd később)

Farmakovigilancia irányelv – főbb Farmakovigilancia irányelv – főbb rendelkezések III.rendelkezések III.

Forgh. engedélyezés kiegészítő feltételeiForgh. engedélyezés kiegészítő feltételei (fv intézkedések, (fv intézkedések, engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsg., használat engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsg., használat korlátozása stb.)korlátozása stb.)

Kivételes forgalomba hozatali engedélyezés feltételei Kivételes forgalomba hozatali engedélyezés feltételei (nem változik)(nem változik)

Forgalomba hozatalt követően előírt követelményekForgalomba hozatalt követően előírt követelmények

- engedélyezést követő gyógyszerbiztonsági vizsgálat (PASS)- engedélyezést követő gyógyszerbiztonsági vizsgálat (PASS)

- gyógyszerrel kapcs. aggodalmak, a betegséggel kapcsolatos új - gyógyszerrel kapcs. aggodalmak, a betegséggel kapcsolatos új információk miattinformációk miatt

Farmakovigilancia irányelv – főbb Farmakovigilancia irányelv – főbb rendelkezések III.rendelkezések III.

Létrejönnek a nemzeti internetes gyógyszerportálok és az európai Létrejönnek a nemzeti internetes gyógyszerportálok és az európai internetes gyógyszerportál ( ≠ Eudravigilance adatbázis)internetes gyógyszerportál ( ≠ Eudravigilance adatbázis)

Közzé kell tenni: a nyilvános értékelő jelentéseket és azok Közzé kell tenni: a nyilvános értékelő jelentéseket és azok összefoglalását, az alkalmazási előírást és a betegtájékoztatót, a összefoglalását, az alkalmazási előírást és a betegtájékoztatót, a kockázatkezelési tervek összefoglalóit, a kiegészítő monitorozás kockázatkezelési tervek összefoglalóit, a kiegészítő monitorozás alatt álló gyógyszerek jegyzékét)alatt álló gyógyszerek jegyzékét)

Engedélyes általi közlemények előzetes (és nem szimultán!) Engedélyes általi közlemények előzetes (és nem szimultán!) bemutatása a hatóságok részére.► Szükséges egységes hatósági bemutatása a hatóságok részére.► Szükséges egységes hatósági kommunikáció.kommunikáció.

Uniós Farmakovigilancia eljárások (sürgősségi eljárás, PSUR értékelés) Uniós Farmakovigilancia eljárások (sürgősségi eljárás, PSUR értékelés) közös vonásaiközös vonásai

PRAC értékelés

CMDh CMPH

Európai Bizottság határozata

Tagállami végrehajtás

Csak nemzeti, MRP, DC

engedélyek Min. 1 db centrális engedély

konszenzusTöbbségi vélemény megküldése

javaslat

PRAC véleménytől eltérést mindig indokolni!!!

Farmakovigilancia irányelv – főbb Farmakovigilancia irányelv – főbb rendelkezések IV.rendelkezések IV.

Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések (PSURs)Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések (PSURs)szükség esetén több gyógyszerre közös:szükség esetén több gyógyszerre közös:- referencia dátum- referencia dátum- frekvencia- frekvencia- értékelés- értékelés- intézkedések (- intézkedések (hivatalbólhivatalból is) is)- PSUR-ok egységes nyilvántartása egy EMA adattárházban - PSUR-ok egységes nyilvántartása egy EMA adattárházban (repository)(repository)

Eljárás:Eljárás:

60 nap + 30 nap + 15 nap60 nap + 30 nap + 15 nap

Tagállam/előadó értékelő jelentést készít – a MAH és a hatóság Tagállam/előadó értékelő jelentést készít – a MAH és a hatóság észrevételeket tehet – PRAC ajánlást fogad el – végső döntést a észrevételeket tehet – PRAC ajánlást fogad el – végső döntést a koordinációs csoport vagy a CHMP hozzakoordinációs csoport vagy a CHMP hozza

Farmakovigilancia irányelv – főbb Farmakovigilancia irányelv – főbb rendelkezések V.rendelkezések V.

Engedélyezést követő gyógyszerbiztonsági vizsgálatok (PASS)Engedélyezést követő gyógyszerbiztonsági vizsgálatok (PASS)

Cél: - a promóció kizárása, a vizsgálati eredmények megfelelő Cél: - a promóció kizárása, a vizsgálati eredmények megfelelő hasznosításahasznosítása

- Önkéntes és kötelező PASSÖnkéntes és kötelező PASS- Vizsgálati terv jóváhagyatása a tagállami hatóságnál, vagy a Vizsgálati terv jóváhagyatása a tagállami hatóságnál, vagy a

farmakovigilanciai kockázatértékelő bizottságnál (PRAC).farmakovigilanciai kockázatértékelő bizottságnál (PRAC).

(letter of consent)(letter of consent)- Módosítások bejelentéseMódosítások bejelentése

-- Vizsgálati eredmények értékeléseVizsgálati eredmények értékelése- Az engedélyes felhívása a módosítási kérelem stb. benyújtása irántAz engedélyes felhívása a módosítási kérelem stb. benyújtása iránt

Farmakovigilancia irányelv – főbb rendelkezések VI.Farmakovigilancia irányelv – főbb rendelkezések VI.

Sürgősségi uniós eljárásSürgősségi uniós eljárás

Amennyiben Amennyiben a farmakovigilanciával kapcsolatos tevékenységekből származó a farmakovigilanciával kapcsolatos tevékenységekből származó adatok értékelése eredményeképpen sürgős fellépésre van szükség, adatok értékelése eredményeképpen sürgős fellépésre van szükség,

ha forgalomba hozatali engedély felfüggesztését vagy visszavonását tervezik;ha forgalomba hozatali engedély felfüggesztését vagy visszavonását tervezik; ha azt tervezik, hogy megtiltják egy gyógyszer forgalmazását;ha azt tervezik, hogy megtiltják egy gyógyszer forgalmazását; ha azt tervezik, hogy elutasítják egy forgalomba hozatali engedély ha azt tervezik, hogy elutasítják egy forgalomba hozatali engedély

megújítását;megújítását; ha egy forgalomba hozatali engedély jogosultja biztonsági aggályok miatt ha egy forgalomba hozatali engedély jogosultja biztonsági aggályok miatt

megszakítottamegszakította vagy meg akarja szakítani vagy meg akarja szakítani egy forgalmazását; egy forgalmazását; új ellenjavallatok feltüntetésére, az ajánlott dózis csökkentésére vagy a új ellenjavallatok feltüntetésére, az ajánlott dózis csökkentésére vagy a

javallatok korlátozására van szükség.javallatok korlátozására van szükség.

-- bejelentések egységes kezelése, eljárás kiterjesztése más bejelentések egységes kezelése, eljárás kiterjesztése más (jellemzően azonos hatóanyagú) gyógyszerekre, (jellemzően azonos hatóanyagú) gyógyszerekre, -- és egységes kivizsgálása,és egységes kivizsgálása,-- egységes intézkedés.egységes intézkedés.

- Indokolt esetben nyilvános közmeghallgatás (Public hearing) !!!- Indokolt esetben nyilvános közmeghallgatás (Public hearing) !!!

Farmakovigilancia irányelv – főbb Farmakovigilancia irányelv – főbb rendelkezések VII.rendelkezések VII.

Spontán jelentésekSpontán jelentések-- Az engedélyes által közvetlenül az Eudravigilance adatbázisba, minden Az engedélyes által közvetlenül az Eudravigilance adatbázisba, minden

olyan feltételezett mellékhatást, amelyet nem ír le a szakirodalom.olyan feltételezett mellékhatást, amelyet nem ír le a szakirodalom.

- A tagállamok közvetlenül az Eudravigilance adatbázisba minden olyan A tagállamok közvetlenül az Eudravigilance adatbázisba minden olyan feltételezett mellékhatást, amelyet az egészségügyi szakemberek vagy a feltételezett mellékhatást, amelyet az egészségügyi szakemberek vagy a beteg jelentenek be.beteg jelentenek be.

Az Eudravigilance-hez hozzáfér Az Eudravigilance-hez hozzáfér

- minden tagállami hatóság. Az előfordulás országa azonnali értesítést is minden tagállami hatóság. Az előfordulás országa azonnali értesítést is kap. kap.

- az engedélyes, csak a gyógyszerére vonatkozóan.az engedélyes, csak a gyógyszerére vonatkozóan.

Farmakovigilancia rendelet – főbb rendelkezések I.Farmakovigilancia rendelet – főbb rendelkezések I.

Létrejön a Létrejön a farmakovigilanciai kockázatértékelő bizottságfarmakovigilanciai kockázatértékelő bizottság (pharmacovigilance risk assessment committee – PRAC (tagállami (pharmacovigilance risk assessment committee – PRAC (tagállami hatóságok, EP, és Európai bizottság)hatóságok, EP, és Európai bizottság)

Véleményétől csak indokolással térhet el a Cmdh és a CMPHVéleményétől csak indokolással térhet el a Cmdh és a CMPH

Megerősödik az Megerősödik az EudraVigilance adatbázisEudraVigilance adatbázis szerepe szerepe

Létrejön Létrejön az intenzív monitorozás alatt álló gyógyszerek listájaaz intenzív monitorozás alatt álló gyógyszerek listája

SPC/PIL: „Ez a gyógyszer intenzív monitorozás alatt áll” + SPC/PIL: „Ez a gyógyszer intenzív monitorozás alatt áll” + sablonszöveg, és szimbólum.sablonszöveg, és szimbólum.

kötelező az új hatóanyagú vagy biológiai gyógyszerek esetében!!!kötelező az új hatóanyagú vagy biológiai gyógyszerek esetében!!!

„„AA ma jelentése ma jelentése a holnap biztonsága!”a holnap biztonsága!”