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Azienda Ospedaliera “V. Cervello” Palermo
I° DIVISIONE DI PNEUMOLOGIAG. Ferrara
Corticosteroidi e broncodilatatori nell’asma bronchiale
Giuseppe Ferrara
23-24 maggio, Acireale
TRATTAMENTO
Obiettivo: controllo dell’asma
Prevenire l’evoluzione dell’asma in ostruzione irreversibile del flusso aereo
Prevenire emergenze e ricoveri
Ridurre gli effetti indesiderati dei farmaci antiasmatici
Consentire al paziente di svolgere qualsiasi attività
Ridurre la variabilità circadiana del PEF al di sotto del 20%
Selezione di farmaci appropriati
Utilizzo di farmaci a lungo termine
Trattamento degli attacchi d’asma
Identificazione dei meccanismi che peggiorano l’asma per evitarli
Educazione del paziente a gestire la propria condizione
Monitoraggio e modifica della cura dell’asma per ottenere il controllo a lungo termine
TRATTAMENTO
Obiettivo: controllo dell’asma
*Controllo dell’asma*Controllo dell’asma
TERAPIADI FONDO (soprattutto anti-infiammatori)
TERAPIASINTOMATICA (soprattutto broncodilatatori short-acting)
TRATTAMENTO
Obiettivo: controllo dell’asma
La somministrazione per via inalatoriaLa somministrazione per via inalatoriaè preferitaè preferita::
• • altealte concentrazione di farmaco liberata concentrazione di farmaco liberata
direttamente nelle vie aereedirettamente nelle vie aeree
• • potente effetto terapeutico potente effetto terapeutico
•• scarsi effetti collaterali sistemiciscarsi effetti collaterali sistemici
TRATTAMENTO
Vie di somministrazione
Flogosicronica
L’infiammazione porta nel tempo ad alterazioni strutturali delle vie aeree
Flogosi acuta
Rimodellamentodelle vie aeree
Aumento della membrana basale, ispessimento fibrotico della parete bronchiale
Infiltrazione di celluleinfiammatorie nella parete bronchiale, sfaldamento epiteliale
Liberazione di mediatori da cellule infiammatorie (iperemia, edema, broncospasmo)
Chronic inflammation
Structural changes
Acuteinflammation
Steroidresponse
Time
Infiammazione nell’asma
Barnes PJ
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
TOTALE severapersistente
moderatapersistente
lievepersistente
lieveintermittente
antinfiammatori beta 2-agonisti a breve durata
Terapia rivolta a risolvere gli episodi acuti piuttosto che a prevenirne l’insorgenza
Evoluzione della terapia dell’asma
1975 1980 1985 1990 1995 2000
BroncospasmoInfiammazione
Rimodellamento
steroidiinalatori
ß2-agonisti
Inibitori deileucotrieni
1992
Beta 2 agonisti a breveBeta 2 agonisti a brevedurata per via inalatoria
TERAPIA FARMACOLOGICA
Steroidi per via inalatoria
Teofillina a rilascio prolungato
Farmaci di fondoFarmaci di fondo
DA PRENDERE CONTINUATIVAMENTEDA PRENDERE CONTINUATIVAMENTE
Steroidi per via inalatoriaSteroidi per via inalatoria
Steroidi per via sistemicaSteroidi per via sistemica
Farmaci sintomaticiFarmaci sintomatici
DA PRENDERE AL BISOGNO DA PRENDERE AL BISOGNO
durata per via inalatoria
Steroidi per via sistemicaSteroidi per via sistemica
AnticolinergiciAntileucotrieni
Steroidi per via inalatoria
Beta2agonisti inalatori a lungadurata d’azione
LIVELLI DI CONTROLLO DELL’ASMA
CARATTERISTICHE CONTROLLATOPARZIALMENTE CONTROLLATO
NON CONTROLLATO
Sintomi giornalieri Nessuno (<2/settimana) >2/settimana
3 o più aspetti presenti nell’asma parzialmente controllato
Limitazione delle attività
Nessuna Qualche
Sintomi notturni / risvegli
Nessuno Qualche
Necessità di farmaco al bisogno
Nessuna (<2/settimana) >2/settimana
Funzione polmonare (PEF o FEV1) §
Normale<80% del predetto o del personal best (se noto)
Esacerbazioni Nessuna 1 o più per anno *1 in qualsiasi settimana $
* Qualsiasi esacerbazione dovrebbe essere prontamente seguita da una revisione del trattamento di mantenimento per assicurarsi che esso sia adeguato
$ Per definizione, 1 esacerbazione in una qualsiasi delle settimane di monitoraggio rende l’intera settimana non controllata
§ La funzione polmonare è valutabile solo in individui con età superiore a 5 anni
GINA ‘06
Il controllo dell’asma
Approccio progressivo alla terapiadell’asma nell’adulto
CSI = corticosteroidi inalatori; LABA = long-acting β2-agonisti; LR = a lento rilascio
* nei pazienti con asma e rinite rispondono bene agli Anti-leucotrieni
** nei pazienti allergici ad allergeni perenni e con livelli di IgE totali sieriche compresi tra 30 e 700 U/ml
Controllo ambientale e Immunoterapia, quando indicati
Programma di educazione
β2-agonisti a breve azione al bisogno
aggiungere 1 o più:
Anti-leucotrieniAnti-IgE (omalizumab) **Teofilline-LRCS orali
aggiungere 1 o più:
Anti-leucotrieniTeofilline-LR
CSI a bassa dose + anti-leucotrieni *CSI a bassa dose + teofilline-LRCSI a dose medio-alta
Anti-leucotrieni *Cromoni
Altre opzioni(in ordine decrescente di efficacia)
Opzione principale
CSI a alta dose + LABA
CSI a media dose + LABA
CSI a bassa dose + LABA
CSI a bassa doseβ2-agonisti a breve azione al bisogno
STEP 5STEP 4STEP 3STEP 2STEP 1
Gravità dell’asma
Proprietà farmacologiche e disponibilità delle varie formulazioni dei farmaci antiasmatici
Considerazioni di costo-efficacia
Valutazione della aderenza del paziente al piano di trattamento
Iniziare con lo step 2 o 3, a seconda della gravità della malattia: mentre il controllo a lungo termine può non essere differente iniziando la terapia con step 2 o 3, si può ottenere un più rapido raggiungimento del controllo iniziando con lo step 3
Stabilire piani per il trattamentoa lungo termine dell’asma nell’adulto
La scelta del trattamento nel paziente alla prima osservazione dovrebbe essere guidata da:
Livello
Controllato
Non controllato
Parzialmente controllato
Riacutizzazione
Azione
Continua o step-down
Step-up
Valutare lo step-up in base a considerazioni di “costo-efficacia”
Trattare riacutizzazione e considerare lo step-up
Stabilire piani per il trattamentoa lungo termine dell’asma
nell’adulto
Farmaci per il controllo dell’asma
Glucocorticosteroidi inalatori
ICS + ß2-agonisti a lunga durata d’azione
Antagonisti recettoriali dei leucotrieniIn sottogruppi
Anti-IgE (omalizumab)
Glucocorticosteroidi orali
Metilxantine a lento rilascio
Cromoni
Terapia farmacologica
Ad oggi, i glucocorticosteroidi inalatori sono i più efficaci farmaci per il controllo dell’asma e sono raccomandati per l’asma persistente ad ogni livello di gravità
I corticosteroidi inalatori:• Riducono la mortalità per asma
• Prevengono le riacutizzazioni
• Controllano i sintomi e l’uso addizionale di farmaco d’emergenza
• Migliorano la funzione polmonare
• Riducono l’infiammazione bronchiale e possono ridurre il rimodellamento
Terapia farmacologica
Farmaci per il sollievo dei sintomi:
ß2-agonisti inalatori a rapida azione
Glucocorticosteroidi sistemici
Anticolinergici
Metilxantine ad azione rapida
Terapia farmacologica
Farmaci quotidiani per il controllo
Altre opzioni
Step 1 • Nessuno
Step 1: Adulti
Farmaci antiasmatici raccomandati
Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2- agonisti a rapida azione q.o., in uso occasionale.
Farmaci quotidiani per il controllo
Altre opzioni (in ordine di efficacia
globale)
Step 2 • Glucocorticosteroidi inalatori (< 500 μg BDP o equivalenti), anche in singola dose giornaliera
• Antileucotrieni• Cromoni
Step 2: Adulti
Farmaci antiasmatici raccomandati
Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2- agonisti a rapida azione q.o., in uso occasionale.
Nei pazienti con asma lieve persistente e/o sintomi non quotidiani e funzione polmonare
nella norma, le basse dosi di corticosteroidi inalatori sono più efficaci delle altre
opzioni terapeutiche (A)
Esiste tuttavia una eterogeneità di risposta al trattamento con
i diversi farmaci antiasmatici, anche in relazione a polimorfismi genetici, da valutare
in ogni singolo caso con metodi oggettivi (B);
in tal caso, le altre opzioni terapeutiche possono essere considerate in alternativa
all’opzione principale.
Farmaci antiasmatici raccomandati
Step 2: Adulti
Farmaci quotidiani per il controllo
Altre opzioni (in ordine di efficacia globale)
Step 3 • Glucocorticosteroidi inalatori (200 – 500 μg BDP o equivalenti) più β2- agonisti inalatori a lunga durata d’azione
• Glucocorticosteroidi inalatori (200– 500 μg BDP o equivalenti) più antileucotrieni, o
• Glucocorticosteroidi inalatori (200 – 500 μg BDP o equivalenti) più teofillina a lento rilascio, o
• Glucocorticosteroidi inalatori a dosi medio-alte (> 1000 μg BDP o equivalenti)
Farmaci antiasmatici raccomandati
Step 3: Adulti
Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2- agonisti a rapida azione q.o., in uso occasionale.
La combinazione tra corticosteroidi inalatori a dosi
medio-basse + un beta2-agonista a lunga durata
d’azione si è dimostrata più efficace rispetto alle
altre opzioni su vari indicatori di controllo
dell’asma (sintomi, funzione polmonare,
riacutizzazioni) e sulla possibilità di ottenere il
buon controllo (A)
Farmaci antiasmatici raccomandati
Step 3: Adulti
-5
0
5
10
15
20
25
30
35
FEV1 (% from run-in)
Placebo 50 100 200 400 500 800 1000ICS daily dose (µg)
fluticasoneI
Budesonide
Assenza di effetto dose-risposta dei corticosteroidi nei pazienti con asma
moderato
fluticasoneI
fluticasoneI
fluticasoneI
Recettore per icorticosteroidi
ß2-recetore
Il legame tra corticosteroide e recettore potenzia l’affinità recettoriale verso i broncodilatatori A sua volta, il legame tra LABA e recettore facilita il legame tra steroide e recettore
corticosteroide
Effetto antinfiammatorio
LABA
Broncodilatazione
Interazione sinergica tra broncodilataotre e corticosteroide
-20-100
10203040506070
0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77Days
L/min
-3084
FP 250
Placebo †
FP-salm 50/250
SALM 50 †
FP+salm 50/250 mcg verso i singoli componenti
Shapiro et al, AJRCCM 2000
Farmaci quotidiani per il controllo
Altre opzioni (in ordine di efficacia globale)
Step 4 • Glucocorticosteroidi inalatori (500 – 1000 μg BDP o equivalenti) più β2- agonisti inalatori a lunga durata d’azione
• Glucocorticosteroidi inalatori (500 – 1000 μg BDP o equivalenti) più antileucotrieni, o
• Glucocorticosteroidi inalatori (500 – 1000 μg BDP o equivalenti) più
teofillina a lento rilascio
Farmaci antiasmatici raccomandati
Step 4: Adulti
Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2- agonisti a rapida azione q.o., in uso occasionale.
La combinazione con una dose più alta di CSI ha una efficacia maggiore rispetto alla combinazione con una dose più bassa di CSI (A)
L’aggiunta di antileucotrienico alla combinazione con dosi medio-alte di CSI può migliorare il controllo, specialmente nei pazienti con concomitante rinite (B)
Farmaci antiasmatici raccomandati
Step 4: Adulti
Farmaci quotidiani per il controllo
Altre opzioni
Step 5 • Glucocorticosteroidi inalatori (> 1000 μg BDP o equivalenti) più β2-agonisti a lunga durata d’azione
• Più uno o più dei seguenti, se necessario:
- Antileucotrieni - Anti IgE - Teofillina a lento rilascio - Glucocorticosteroidi orali (solo dopo
aver ottimizzato tutto il resto)
• Valutare possibili fattori aggravanti o che possono rendere la malattia non controllata (aderenza al trattamento, fattori psico-sociali, esposizione ad allergeni, RGE, rino-sinusite, sensibilità ad ASA, etc)
Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2- agonisti a rapida azione q.o., in uso occasionale.
Farmaci antiasmatici raccomandati
Step 5: Adulti
L’assenza di controllo della malattia a qualsiasi livello deve determinare un incremento della terapia di base, secondo le variazioni previste all’interno e tra le classi di gravità
L’ottenuto controllo dell’asma per lungo tempo (almeno 3-6 mesi) può permettere una riduzione del livello di terapia, secondo le variazioni previste all’interno e tra le classi di gravità (D)
Uno studio ha dimostrato che la riduzione della terapia nei pazienti in trattamento con la combinazione CSI inalatori + LABA può essere più efficace nel mantenere il controllo dell’asma quando si utilizza la combinazione precostituita, a dosaggio di CS inferiore, mantenendo quindi il LABA, rispetto all'utilizzo del solo CS al dosaggio presente nella combinazione in atto (B)
Step-up e step-down
Il controllo totale dell’asma Il controllo totale dell’asma miglioramigliora
con il trattamento prolungatocon il trattamento prolungato
Bateman et al , ARJCCM 2004Bateman et al , ARJCCM 2004
100100
2020
8080
00
6060
4040
SettimaneSettimane
Salm/FP Salm/FP
FluticasoneFluticasone
-4-4 00 44 4040 4444 48481212 1616 2424 2828 3232 3636 525288 2020
% d
i paz
ien
ti c
on
tro
llati
%
di p
azie
nti
co
ntr
olla
ti
og
ni s
etti
man
a o
gn
i set
tim
ana
p = 0.03 overallBUD 800µg/day + theophyllineBUD 1600µg/day
% p
red
icte
d F
EV
1
7.5
-2.5Baseline 963
Week
5.0
2.5
0
12
Budesonide e teofillina nell’asma moderato
Evans et al, NEJM 1997
* p < 0.001
-20 -10 0 10 20 30 40 50
23456789
Combined
Favourstheophylline
Favours salmeterol
Stu
dy
*
1
Metanalisi di confronto tra teofillina e salmeterolo
Davies et al, Resp Med 1998
Quali strategie terapeutiche nell’asma
Scegliere la strategia che ottiene e mantiene il Scegliere la strategia che ottiene e mantiene il controllo dell’asmacontrollo dell’asma• Non realistico un effetto sulla storia naturaleNon realistico un effetto sulla storia naturale
• Di incerto significato l’effetto sull’infiammazione Di incerto significato l’effetto sull’infiammazione bronchialebronchiale
Scegliere la strategia che permetteScegliere la strategia che permette• L’uso della dose più bassa possibile di CSIL’uso della dose più bassa possibile di CSI
• Una semplificazione della terapia che migliori l’aderenza Una semplificazione della terapia che migliori l’aderenza al trattamentoal trattamento
• Una buona accettazione da parte del pazienteUna buona accettazione da parte del paziente