Upload
senja-tsamrotul
View
34
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
Menopause berasal dari bahasa Yunani yaitu mens yang berarti bulan dan pausis yang berarti
berhenti. Seorang wanita dikatakan menopause jika tidak mengalami haid selama minimal 12
bulan. Pada pemeriksaan laboratorium akan ditemukan kadar follicle stimulating hormone
(FSH) darah > 40 mIU/ml; dan kadar estradiol < 30 pg/ml. 1,2
Pada periode menars, wanita umumnya memiliki siklus haid yang lebih panjang selama 5
sampai 7 tahun kemudian panjang siklus haid akan semakin pendek seperti pada usia
reproduksi, dan memasuki usia 40 tahun siklus haid akan memanjang kembali dan wanita
akan lebih sering mengalami siklus haid anovulasi selama 2 sampai 8 tahun sebelum
memasuki periode menopause. 1,2
Sherman, dkk melaporkan usia wanita menopause rata-rata 45 tahun dan dijumpai
peningkatan sedikit kadar hormon estradiol pada masa perimenopause yaitu 1 tahun sebelum
terjadinya menopause.1,2,3
Penelitian Womens Health Across the Nation (SWAN) melaporkan usia wanita rata-rata saat
memasuki periode menopause berkisar 51,4 tahun; dan saat mencapai usia menopause dapat
terjadi lebih awal pada wanita yang memiliki kebiasaan merokok, pendidikan rendah, status
ekonomi yang rendah, dan wanita yang mengalami menopause di usia yang lebih tua dapat
dipengaruhi oleh jumlah paritas dan penggunaan pil kontrasepsi.2,3
2.1. Produksi Hormon Pasca Menopause.
Osteoporosis merupakan suatu gangguan metabolisme tulang yang dapat dialami oleh hampir
semua wanita pasca menopause. Salah satu faktor resiko terpenting yang menyebabkan
terjadinya osteoporosis adalah penurunan kadar hormon estrogen dan diperkirakan akan
meningkatkan risiko terjadinya osteoporosis sampai tiga kali jika gangguan keseimbangan
hormonal ini tidak diterapi.5
Wanita pasca menopause akan mengalami peningkatan kadar hormon FSH sebanyak 10
sampai 20 kali dan peningkatan hormon luteinizing hormone (LH) sebanyak 3 kali nilai
normal dan mencapai kadar tertinggi setelah 1 sampai 3 tahun pasca menopause, yang
Universitas Sumatera Utara
memperlihatkan kegagalan fungsi ovarium; yang disebabkan oleh perubahan sel stroma
ovarium menjadi jaringan mesenkim sehingga menurunkan kemampuan ovarium dalam
menghasilkan hormon steroid.1,2
Pada masa menopause, ovarium mensekresikan hormon androstenedion dan testosteron
sehingga terjadi peningkatan kadar hormon ini 1.5 kali pada saat menjelang menopause.
Produksi hormon androstenedion pada masa menopause sebagian besar berasal dari kelenjar
adrenal ginjal dan sebagian kecil diproduksi oleh ovarium. Hal ini terutama terjadi pada tahun
pertama pasca menopause. 1,2
Pada awal pasca menopause hormon tetosteron ini dihasilkan oleh perubahan hormon
androstenedion di perifer, dan pada masa menopause lanjut hormon testosteron ini dihasilkan
oleh kelenjar supra renal. Kadar estradiol didalam darah pada wanita pasca menopause
diperkirakan sebesar 10-20 pg/ml dan sebagian besar hormon estrogen ini berasal dari
perubahan androstenedion menjadi estrone dan kemudian berubah menjadi estradiol di
jaringan perifer. Kecepatan rata-rata dari produksi hormon estrogen pada wanita pasca
menopause adalah 45 g/ 24 jam.2
Tabel 1. Perubahan kadar hormon steroid di sirkulasi darah wanita pasca menopause2
Premenopause Pasca menopause
Estradiol 40 400 pg/ml 10 -20 pg/ml
Estrone 30 200 pg/ml 30 -70 pg/ml
Tetosterone 20 80 ng/ml 15 -70 ng/ml
Androstenedion 60 300 ng/ml 30 - 150 ng/ml
Perubahan androstenedion menjadi estrogen ini dipengaruhi oleh peningkatan berat badan
yang mempengaruhi perubahan proses aromatisasi androgen, Saat aktivitas produksi hormon
steroid dari jaringan ovarium terhenti maka akan terjadi peningkatan sekresi dari hormon FSH
dan LH sehingga aktivitas steroidogenesis di ovarium terhenti.1,2
Universitas Sumatera Utara
2.2. Dampak Penurunan Kadar Hormon Estrogen pada Wanita Pasca Menopause.
Wanita yang memasuki periode menopause akan mengalami gangguan keseimbangan hormon
steroid. Penurunan kadar estrogen didalam darah dapat mengakibatkan terjadinya gangguan
vasomotor, gangguan kardiovaskuler, gangguan psikis dan daya ingat, metabolisme, serta
terjadinya osteoporosis. 1,2,4
Wanita pasca menopause membutuhkan pelayanan kesehatan yang optimal untuk mencegah
terjadinya gangguan-gangguan yang diakibatkan perubahan status hormonal dan peningkatan
kualitas hidup wanita pasca menopause.4
2.3. Definisi Osteoporosis.
Osteoporosis berasal dari kata osteos (tulang) dan porous (keropos); sehingga osteoporosis
disebut juga pengeroposan tulang yaitu tulang menjadi tipis, rapuh, dan keropos serta mudah
patah.2
WHO (1994) menyatakan definisi osteoporosis sebagai suatu gangguan pada tulang yang
ditandai oleh penurunan massa tulang dan kerusakan mikroarsitektur jaringan tulang; yang
meningkatkan risiko terjadinya patah tulang.3
National Institute of Health (NIH) Consensus (2000) menyatakan definisi osteoporosis
sebagai suatu gangguan pada tulang dimana terjadi penurunan kekuatan tulang dan
meningkatkan resiko terjadinya patah tulang. Kekuatan tulang ditentukan oleh densitas
mineral tulang dan kualitas tulang.7
2.4. Fisiologi Tulang.
Jaringan tulang mengalami proses remodeling yang berlangsung secara terus menerus dimana
terjadi proses resorpsi dan formasi tulang yang berlangsung secara bersamaan. Proses
remodeling ini sangat diperlukan tulang untuk beradaptasi terhadap gangguan mekanik dan
perubahan fisiologi tulang sehingga susunan matriks tulang menjadi kuat. 1,6,17
Integritas massa tulang ditentukan oleh keseimbangan antara proses formasi dan resorpsi
tulang. Perubahan dalam proses remodeling tulang akan mengakibatkan terjadinya
ketidakseimbangan antara proses penghancuran tulang dan pembentukan tulang, proses ini
merupakan dasar terjadinya hampir semua gangguan metabolisme tulang dan osteoporosis.1,
3,11,19
Universitas Sumatera Utara
Proses remodeling tulang merupakan hasil kerja dari dua jenis sel yang bekerja secara
berlawanan memegang peranan penting terhadap proses ini yaitu sel osteoblast yang bekerja
membentuk matriks tulang baru dan sel osteoclast yang menghancurkan matriks tulang.15
2.5. Komposisi jaringan tulang.
2.5.1. Struktur makro tulang.
Jaringan tulang bersama kartilgo merupakan penyusun sistem skeletal pada tubuh manusia
yang berfungsi untuk melindungi sumsum tulang; organ-organ vital yang lemah; dan
pergerakan tubuh manusia. Selain itu jaringan tulang juga mempunyai fungsi untuk menjaga
keseimbangan ion kalsium dan fosfat di dalam tubuh.1,6,11,12
2.5.2. Struktur Dasar Dan Komposisi Tulang.
Jaringan tulang secara mendasar terbagi atas 2 tipe dasar yang menyusun kerangka manusia
yaitu tulang kortikal dan tulang trabekular.17
Tulang kortikal meliputi 80% dari kerangka. Tulang kortikal memiliki struktur yang sesuai
untuk fungsi mekanik, struktural dan protektif karena 80-90% dari jaringan tulang kortikal
telah terkalsifikasi dan padat. Tulang kortikal adalah komponen mayor dari tulang panjang
dan merupakan permukaan perlindungan luar dari seluruh tulang. Tulang kortikal memiliki
aktifitas metabolik tulang yang relatif rendah.1,6,17
Tulang trabekular atau cacellanous bone merupakan penyusun 20% jaringan tulang dari
kerangka manusia. Tulang trabekular memiliki aktifitas metabolik yang relatif lebih tinggi
bila dibandingkan dengan tulang kortikal; relatif kurang padat, dan hanya 5-20% tulang
trabekular yang terkalsifikasi. Secara mikroskopis, tulang trabekular memiliki gambaran
seperti sarang madu karena diikat dengan trabekula yang dapat meningkatkan luas area
permukaan tulang. Karena proses remodeling atau metabolisme tulang hanya terjadi pada
daerah permukaan tulang saja, maka struktur tulang trabekular ini menyebabkan peningkatan
aktifitas metabolisme yang lebih tinggi pada tulang trabekular. Sehingga meskipun tulang
kortikal memiliki jumlah empat kali lipat dari tulang trabekular, tetapi jumlah total aktifitas
metabolik dari kedua tipe tulang tersebut hampir sama.1,6,12,17.
Jaringan kolagen tipe 1 merupakan penyusun lebih dari 90% matriks organik tulang.
Meskipun jaringan ikat dan beberapa jaringan lainnya pada tubuh juga mengandung jaringan
kolagen tipe 1, tetapi jaringan tulang memiliki lebih banyak jaringan kolagen tipe 1 ini dan
lebih banyak mengalami proses pergantian protein kolagen. Jaringan kolagen tipe 1 pada
Universitas Sumatera Utara
tulang ini memiliki struktur tripel heliks dari 3 rantai, dan salah satunya memiliki gugusan
asam amino proline dan hydroxyproline . Jaringan kolagen tipe 1 ini disintesis oleh peptida
tambahan yang relatif banyak sebagai prekursor pada gugus karboksiterminal dan ujung
aminoterminal; protein tambahan ini pecah selama sekresi dan proses pembentukan urat saraf.
Kolagen tipe 1 dari jaringan tulang berbeda dari kebanyakan jaringan lainnya yang
mengandung ikatan hydroxylysylpyridinoline dan lysylpyridinoline. Ikatan ini berlangsung
antara lysine atau residu hydroksylisyne pada gugus karboksiterminal non heliks atau ujung
aminoterminal,dan disebut sebagai telopeptide; dan pada bagian heliks dari kolagen-kolagen
yang berdekatan. Proses ini membentuk satu ikatan pyridynoline dan deoksypiridynoline pada
struktur kolagen tipe 1.6,12,17.
2.5.3. Matriks tulang inorganik
Matriks tulang inorganik terutama terdiri dari mineral tulang yang merupakan penyusun 70%
dari jaringan inorganik tulang dewasa, yang terutama terdiri dari ion kalsium dan ion
phosphat yang terikat dalam bentuk kristal hidroksiapatit yang memperkuat jaringan organik
tulang. 12,17
Kristal-kristal mineral tulang biasanya berukuran kecil dan merupakan penyaring masuknya
ion kalsium dan fosfat ke dalam tulang. Pemberian diet nutrisi yang kaya kation seperti
magnesium dan strontium akan menyebabkan ion-ion tersebut berikatan dengan mineral
tulang menggantikan ion kalsium pada ikatan kalsium laktat. 1,6,12.
2.5.4. Sel-sel yang Terlibat dalam Metabolisme Tulang.
Sel osteoclast dan osteoblast merupakan komponen biologi yang berperan penting pada
metabolism tulang yang berlangsung pada unit metabolisme tulang (BMU). Osteoclast
berfungsi untuk meresorbsi tulang yang ada dan aktif dalam siklus remodeling tulang.
Osteoclast merupakan turunan dari penyatuan sel-sel monosit yang bergaris-garis dan
biasanya berinti banyak dengan bagian atas dan basolateral yang berbeda secara morfologi
dan fungsional. Bagian atas dari osteoclast merupakan lapisan matriks tulang yang berfungsi
untuk sekresi enzim dan proton yang berperan penting dalam proses remodeling tulang.
Membran kutub basolateral dari osteoclast memiliki reseptor hormon dan substansi lainnya.
6,12,17
Osteoclast bekerja dengan memisahkan komponen-komponen mikro melalui penetrasi
membran yang disebut dengan sealing zone. Komponen mikro ekstrasesluler yang
Universitas Sumatera Utara
terisolasi ini akan menyebabkan terjadinya penurunan pH. Pada sealing zone juga
ditemukan enzim-enzim yang poten antara lain phosphatase acid, aryl-sulfatase,
metalloproteinase, beta-glucuronidase, cystein-proteinase, dan beta-glycerophosphatase
yang berperan dalam proses resorbsi tulang. Komponen-komponen mikro dan enzim ini
berfungsi untuk mengikis tulang dan membentuk terminal yang melengkung dan disebut
sebagai lacuna. 6,12,17.
Osteoblast merupakan komponen biologi yang terlibat dalam proses pembentukan tulang.
Setelah proses pengikisan tulang dan pembentukan lakuna oleh osteoclast maka akan
terbentuk osteoid, yang terdapat pada bone metabolisme unit (BMU). Osteoblast secara
histologi memiliki satu inti dan mempunyai hubungan yang luas terhadap jaringan retikulum
endoplasma, organela-organela yang bertanggung jawab terhadap sintesa protein yang
merupakan penyusun matriks tulang. Sebagian dari osteoblast terperangkap dalam matriks
tulang dan akan membentuk osteosit; dan sering dianggap inaktif secara metabolik. Osteosit
dapat mendeteksi mikrofraktur atau gangguan dalam struktur tulang dan kemudian
memberikan sinyal kepada osteoblast mengenai adanya defek pada tulang tersebut.6,12
2.5.5. Proses Remodeling Tulang Pada Wanita Pasca Menopause.
Semua tulang manusia dewasa adalah turunan dari tulang-tulang sebelumnya yang mengalami
proses remodeling yang berlangsung terus menerus; dimana bila terjadi mikrolesi pada tulang
maka akan diikuti perbaikan tulang . Setiap tahun akan terjadi proses remodeling pada tulang
trabekuler sebanyak 25 % dan pada tulang kortikal sebanyak 3 %. 1,19.
Penurunan massa tulang disebabkan oleh ketidakseimbangan antara proses resorpsi dan
formasi tulang oleh sel osteoclast dan osteoblast. Osteoporosis pasca menopause secara
biokimia disebabkan oleh penurunan hormon estrogen yang menyebabkan terjadinya
peningkatan aktivitas osteoclast yang berlebihan, sehingga proses osteoporosis pertama sekali
akan menghancurkan tulang-tulang trabekuler.1,5,11.
Proses remodeling tulang ini berlangsung di permukaan tulang; proses penghancuran tulang
oleh osteoclast ini memerlukan waktu antara 7-10 hari dan proses pembentukan tulang oleh
osteoblast memerlukan waktu antara 2-3 bulan.19
Gambar dibawah ini akan memperlihatkan proses remodeling tulang yang terjadi hanya pada
satu arah, dengan koordinasi yang baik, dan dipengaruhi oleh hormon-hormon dan faktor
faktor lain. 17
Universitas Sumatera Utara
Seperti yang diperlihatkan pada gambar diatas, proses remodeling tulang selalu dimulai pada
fase yang tidak bergerak ( quiscence). Aktivasi osteoclast diawali oleh sitokin yang akan
merangsang monosit-monosit yang merangsang aktivasi osteoclast sehingga terjadi ikatan
osteoclast dan matriks ekstraselular tulang. 1,6,17
Enzim proteolitik seperti enzim kathepsin K kolagenase membantu kerja osteoclast dalam
demineralisasi tulang. Osteoclast akan mengaktifkan pompa proton dan membuka pintu ion
klorida (CIC-7) dan terjadilah penurunan pH pada tempat terjadinya resorpsi tulang dilakuna
Howships dengan diameter lakuna kira-kira 100 m dan dalamnya 50 m, kemudian terjadi
penghancuran kristal hidroksiapatit. Proses resorpsi tulang ini akan kemudian terhenti dan
osteoblast akan ditarik ke sisi unit metabolisme tulang (BMU). 1,6,12,17
Aktivasi osteoblast dimulai pada sisi dalam lakuna Howships yang tersusun dibawah matriks
osteoid, yang terutama terdiri dari jaringan kolagen tipe 1. Proses pengisian lakuna oleh
osteoid ini memerlukan waktu sekitar 80 hari. Pembentukan matriks yang baru ini akan
mengandung mineral hydroxyapatite, dan menyebabkan unit metabolisme tulang (BMU)
dapat meregang. Area yang diperbaiki ini kemudian akan melewati fase tidak bergerak untuk
menyelesaikan siklus tulang selama 60 sampai 120 hari. Osteocalsin merupakan matriks yang
disekresikan oleh osteoblast dan memegang peranan penting dalam proses mineralisasi
kristal-kristal hydroxyapatite. 1,6,17,19,20.
Proses remodeling tulang ini membutuhkan keseimbangan koordinasi yang baik antara
osteoblast, osteoclast dan sel-sel endotel. Pada wanita usia reproduksi, keseimbangan proses
ini berjalan dengan baik, dan memasuki masa klimakterium maka akan terjadi gangguan
keseimbangan proses ini yang dipengaruhi oleh penurunan hormon estrogen; dimana terjadi
penurunan kecepatan pembentukan tulang baru oleh osteoblast dan peningkatan kerja
Universitas Sumatera Utara
osteoclast dan dengan sendirinya proses penggantian tulang akan berlangsung dengan sangat
cepat (High Turnover).1,11.
Peningkatan aktivasi unit multiseluler tulang pada wanita pasca menopause akan
menyebabkan terjadinya peningkatan jumlah osteoclast dan proses resopsi tulang dilakuna
(gambar 4a). Jika terjadi peningkatan resopsi tulang maka akan terjadi peningkatan formasi
tulang (gambar 4b).6
In post-menopausal osteoporosis, the decrease of estrogen will lead to increased numbers of osteoclasts and, thus, enhanced numbers of bone multi-cellular units (A). As a consequence, the urinary excretion of calcium and collagen degradation products, such as deoxypyridinoline crosslinks, will be increased. Since more bone multi-cellular units are present in the skeleton of a post-menopausal woman, the number of active osteoblasts will be enhanced, and because of that, the serum level of osteocalsin will be increased (B). The more severe the osteoporosis, the more bone multi-cellular units will be present, and therefore the number of active osteoblasts and serum osteocalsin levels will be an indicator of "high turnover" osteoporosis. However, since the individual osteoblasts are less-wellfunctioning because of the lack of estrogen, the net effect of resorption and bone formation will be such that the amount of bone tissue will decrease
Secara fisiologis 10% dari jaringan akan mengalami proses pergantian tulang setiap tahunnya,
dan terdapat seribu BMU pada berbagai fase dari siklus tulang setiap waktunya. Sehingga
proses defisit pada BMU secara bertahap dapat berperan dalam keropos tulang dari waktu ke
waktu. Pada osteoporosis akan terjadi penipisan pada tulang kompakta dan spongiosa,
sedangkan aktivitas tulang pada jaringan trabekuler masih berlangsung, sehingga
ketidakseimbangan proses remodeling tulang ini dapat diperbaiki dengan terapi yang adekuat. 1,6,12,17.
Pada wanita terdapat percepatan penurunan densitas tulang pada usia pasca menopause yaitu
pada usia 45-60 tahun. Kehilangan jaringan tulang ini disebut sebagai osteoclast-
mediated; karena pada proses ini osteoclastt akan mengikis lakuna yang lebih dalam dari
50m. Proses kehilangan ini akan mengaktifkan osteoblast pembentuk tulang, matriks dari
lakuna yang lebih dalam pulih secara tidak komplit selama fase pembentukan siklus tulang. 20
Universitas Sumatera Utara
Secara umum, protein dan substansi lainnya diproduksi, dimodifikasi, dan dikeluarkan atau
didegradasi oleh pengaktifan sel osteoclast dan osteoblast pada fase yang berbeda dari siklus
sel dan menunjukkan penanda biokimia yang digunakan dapat untuk memantau proses
metabolisme tulang.18,19,20.
Osteocalsin merupakan salah satu dari penanda aktivitas metabolisme tulang spesifik yang
dihasilkan oleh sel osteoblast yang terdapat didalam matriks tulang organik dan digunakan
sebagai penanda aktivitas pembentukan tulang. Osteocalsin merupakan protein spesifik yang
dapat dideteksi melalui pemeriksaan ELISA. 18,19,20.
Pada wanita pasca menopause yang menderita osteoporosis terjadi peningkatan osteocalsin
yang disebabkan oleh peningkatan aktivitas osteoblast. Pada wanita pasca menopause akan
terjadi peningkatan jumlah sel osteoclast yang sama dengan peningkatan jumlah sel osteoblast
yang berperan dalam proses pembentukan tulang bersamaan dengan proses resorpsi sehingga
terjadi penurunan densitas mineral tulang. 18,19,20.
2.5.6. Pengaturan Metabolisme Tulang
Proses metabolisme tulang diatur oleh hubungan yang terjadi antara hormon dan faktor-
faktor lainnya. Fibroblast Growth Factors (FGF, tipe asam dan basa) akan meningkatkan
proses proliferasi osteoblast dan sintesis jaringan kolagen di dalam tulang. FGF umumnya
terpisah dan berada disekitar sel osteoblast tetapi mekanisme kerja FGF yang tepat belum
diketahui. FGF dasar merupakan aktivator yang lebih kuat. Insuline-like growth factors (IGF,
tipe 1 dan 2) atau somatomedin, yang meningkatkan jumlah protein dari osteoid dengan cara
mempromosikan proliferasi preosteoblast dan dengan mengurangi degradasi kolagen yang
diikuti oleh peningkatan sintesis protein.2,6,12.
Perubahan bentuk faktor-faktor pertumbuhan (TGF, 1 dan 2) yang diduga berperan penting
pada proses pematangan sel dengan merangsang sel-sel prekursor menjadi osteoblast; dan
sintesis alkaline fosfatase; ekspresi TGF- yang juga berhubungan dengan sintesis jaringan
kolagen tipe 1. Faktor pertumbuhan yang berasal dari platelet (PDGF) juga ditemukan pada
matriks tulang yang juga merangsang kerja sel osteoprogenitor dan pembentukan
protein.2,6,12
Osteoblast dan osteoclast responsif terhadap berbagai macam prostaglandin, dan faktor
nekrosis jaringan (=cachectin dan =lymphotoxin) dapat meningkatkan sintesa jaringan
kolagen pada preosteoblast, tetapi dapat menurunkan sintesa jaringan kolagen pada banyak
Universitas Sumatera Utara
sel matur lain. Colony stimulating factors (CSF) terlibat dalam proses proliferasi osteoclast
dan penghantaran informasi antara osteoclast dan osteoblast.2,6,12
Tabel dibawah ini memperlihatkan keterlibatan hormon-hormon sistemik pada pengaturan
metebolisme tulang. hormon-hormon ini dapat mempengaruhi kerja sel progenitor, osteoblast
dan/atau osteoclast. 17
Universitas Sumatera Utara
Tabel 2. Hormones and Factors Involved in Bone Metabolism
Hormone or Factor
Effect on Bone
Turnover
Cells Effected
Mechanism of Effect
Parathyroid hormone
Increase Progenitor, osteoblasts
High level stimulate osteoblasts causing increased osteoclast activity, increased activation frequency, and accelerated bone loss.
Thyroxine (T3) Increase Osteoclasts High concentrations increase resorption with differential effects on cortical and cancellous bone; cortical bone lost preferentially
Estrogen Decrease Osteoblasts With deficiency, osteblasts stimulated causing increased osteoclast activity, increased activation frequency, and accelerated bone loss
Testosterone Decrease Osteoblasts With deficiency osteblasts stimulated causing increased osteoclast activity, increased activation frequency, and accelerated bone loss
Vitamin D (calcidol, calcitriol)
Decrease Osteoblasts Deficiency causes increased activation frequency but also inhibits mineralization of newly synthesized osteoid matrix
Cortisol Increase Progenitor, osteoblasts osteoclasts
Increased concentration have profound effect by both increasing bone resorption and inhibiting bone formation, leading to accelerated bone loss
Calcitonin Decrease ? Inhibits bone resorption; used therapeutically to treat increased bone loss, e.g. Pagets disease and high turnover osteoporosis
Insulin Decrease Osteoblasts Causes increased IGF-1 synthesis in liver, resulting in increased collagen synthesis by osteoblasts
Vitamin D terdiri dari 2 substansi, calcifediol (1,25-dihydroxyvitamin D) dan calcitriol (1,25-
trihydroxivitamin D). Efek kelebihan hormon paratiroid yang dimodulasi oleh IGF-1 dan
CSF. Hormon Paratiroid ini dibutuhkan untuk mengubah calsifediol menjadi calsitriol karena
hormon ini merupakan stimulator utama pada aktifitas 1- hydroxylase di ginjal. Perubahan
calsifediol menjadi calsitriol berperan dalam proses maturasi osteoblast. Penurunan
konsentrasi dari calsifediol dan calsitriol berhubungan dengan peningkatan aktifasi unit
metabolisme pada tulang atau BMU. Bila dibandingkan dengan hormon kortisol, hormon
paratiroid ( hormon kalsitropik ) dan vitamin D akan beraksi secara tidak langsung dalam
menyebabkan keropos tulang.2,6,8,17
Universitas Sumatera Utara
Hormon estrogen berperan penting dalam pengaturan dasar remodeling tulang dan terapeutik
pada wanita. Penurunan estrogen dapat menurunkan produksi matriks osteoid, peningkatan
pembentukan tulang trabekular, dan memacu proses resorpsi tulang dan peningkatan turnover
tulang.Hormon glukokortikoid juga dapat menyebabkan peningkatan sensitivitas osteoclast
terhadap efek resorbsi tulang dari konsentrasi PTH yang beredar di sirkulasi. 2,6,8,17,20
Reseptor estrogen yang berada di dalam sitosol, yaitu reseptor estrogen (ER), dan ER
diekspresikan terbanyak pada jaringan epitel dan mesenkim termasuk osteoblast. Stimulasi
reseptor estrogen pada osteoblast akan mengaktivasi aktivitas anabolik osteoblast dan
menurunkan mengaktivasi osteoclast dan menghalangi aktivitas resorbsi tulang. Reseptor
estrogen tidak hanya dapat mengikat estrogen, tetapi dapat juga mengikat modulator reseptor-
estrogen selektif (SERMs), yang mengaktivasi reseptor estrogen pada tulang. Hormon
estrogen juga berperan dalam pengaturan prostaglandin. Prostaglandin E2 (PGE2) merupakan
stimulator yang kuat terhadap proses resorpsi tuang dan pembentukan osteoclast.2,6,17,20.
Manolagas (2000) melaporkan bahwa hormon estrogen dapat menurunkan apoptosis sel
osteoblast sehingga memperpanjang umur sel-sel osteoblast, hal inilah yang merupakan
mekanisme estrogen untuk mengendalikan proses pembentukan tulang. 6
Chen,dkk (2005) melaporkan bahwa hormon estrogen mempengaruhi apoptosis dari sel
osteoblast dan sel osteoclast melalui mekanisme fosforilasi Erk, sejak diketahui bahwa
hormon estrogen menyebabkan fosforilasi transien di sel osteoblast, osteocytes dan
osteoclast.6
Hormon kalsitonin merupakan hormon kalsitropik yang merupakan penghambat yang efektif
terhadap proses resorbsi tulang. Saat ini, mekanisme kerja hormon kalsitonin tidak diketahui,
tetapi hormon tersebut telah digunakan untuk mengobati pasien dengan turnover osteoporosis
yang tinggi, penyakit paget, dan hiperkalemi yang terjadi pada penyakit keganasan.1,2,4,17,20
Peningkatan konsentrasi hormon tiroid, hormon prolaktin, hormon pertumbuhan akan
meningkatkan produksi IGF-1 oleh osteoblast, sehingga terjadi peningkatan proliferasi
preosteoblastik, sintesa protein dan penurunan degradasi protein.2,4,17.
Hormon kortisol dan steroid dapat meningkatkan turnover tulang secara langsung merangsang
proses resorpsi dan formasi tulang. Pengobatan jangka pendek dengan glukokortikoid akan
meningkatkan sintesis jaringan kolagen tipe 1, yang berhubungan dengan ikatan IGF-1.
Pengobatan kortikosteroid jangka panjang menurunkan proliferasi dari sel preosteoblastik,
Universitas Sumatera Utara
berkurangnya pembentukan osteoid, sehingga akan mengakibatkan terjadinya osteoporosis
pada tulang.1,2,17
2.6.Faktor Risiko Osteoporosis.
Risiko terjadinya patah tulang sangat tergantung pada kekuatan tulang. Kekuatan tulang
ditentukan oleh beberapa faktor utama yaitu massa tulang, kandungan mineral tulang, dan
mikroarsitektur tulang. Massa tulang maksimal ( peak bone mass) pada wanita 25 sampai
40% lebih rendah daripada massa tulang maksimal pria. Massa tulang maksimal dicapai pada
usia antara 25 sampai 30 tahun, sedangkan densitas mineral tulang maksimal dicapai pada
usia 18 tahun. Densitas mineral tulang berhubungan oleh mikroarsitektur tulang dan densitas
mineral tulang. 1,4,7.
Peningkatan usia akan mengakibatkan terjadinya penurunan massa tulang. Proses
pembongkaran tulang (absorbsi) lebih cepat daripada proses pembentukan tulang ( formasi ).
Lebih kurang 20 % kehilangan massa tulang pada wanita ini terjadi pada 5 sampai 7 tahun
pasca menopause, sehingga di perkirakan kehilangan massa tulang ini berhubungan dengan
penurunan kadar estrogen.1,4,7,8
Faktor risiko terjadinya osteoporosis4
Tabel 3. Risk factor that identify who should be assesed for osteoporosis
Major Risk Factor Minor Risk Factor
Age 65 years
Vertebral compression fracture
Fragility fracture after age 40
Family history of osteoporotic fracture
Systemic glucocorticoid therapy 3 months
Malabsorbtion syndrome
Primary hyperparatiroidism
Propensity to fall
Osteopenie appearent on X-ray film
Hypogonadism
Early menopause ( before age 45 )
Rheumatoid artritis
Past history of clinical hyperthyroidism
Chronic anticonvulsant therapy
Low dietary calsium intake
Smoker
Excessive alcohol intake
Excessive caffeine intake
Weight 57 kg
Weight loss 10% of weight at age 25
Chronic heparin therapy
Beberapa faktor resiko osteoporosis yang tidak dapat dicegah antara lain yaitu riwayat
keluarga yang menderita osteoporosis; riwayat pernah mengalami fraktur tulang; ras kulit
Universitas Sumatera Utara
putih; usia lanjut ( > 65 tahun ); jenis kelamin wanita; penyakit sistemik; gangguan absorbsi;
dan gangguan hormonal.4,8.
Beberapa faktor risiko terjadinya osteoporosis yang dapat dicegah antara lain yaitu merokok;
konsumsi kalsium dan vitamin D yang kurang; kebiasaan minum alkohol; konsumsi kafein;
kebiasaan olahraga dan aktivitas harian; dan lain-lain. 4,8.
Berikut ini akan dijelaskan beberapa faktor risiko osteoporosis yang dapat dicegah yaitu :
a. Kalsium.
Beberapa penelitian yang telah dilakukan terhadap wanita pada awal pasca menopause untuk
melihat hubungan suplementasi kalsium dalam pencegahan terjadinya osteoporosis. Penelitian
ini menunjukkan bahwa kehilangan kalsium yang berlangsung cepat pada wanita pasca
menopause berhubungan dengan penurunan kadar estrogen yang terjadi pada wanita tersebut,
sehingga mereka memerlukan suplementasi kalsium yang adekuat. 2
Lateef, 2009 melaporkan hubungan korelasi negatif antara jumlah konsumsi kalsium dengan
kadar penanda osteocalsin dan C-telopeptide pada kelompok pasca menopause dan
premenopause dengan r = -0.44 dan r = -0.21.26
Salleh, 2010 melaporkan hubungan korelasi yang tidak bermakna antara kadar penanda proses
remodeling tulang dan jumlah konsumsi kalsium harian.27
Kalsium dibutuhkan tubuh untuk membentuk dan mempertahankan kekuatan tulang dan gigi;
membantu proses pembekuan darah dan penyembuhan luka; penghantaran rangsangan saraf;
produksi hormon dan enzim-enzim; kontraksi otot; transpor ion melalui membran sel; dan
pencegahan osteoporosis.49
Penyerapan kalsium di dalam tubuh dipengaruhi oleh beberapa hormon tubuh antara lain
hormon paratiroid, kalsitonin, vitamin D dan estrogen. Penurunan penyerapan kalsium oleh
tubuh pada wanita pasca menopause disebabkan oleh penurunan kadar hormon estrogen yang
menyebabkan terjadinya penurunan kadar 1,25-dihydroxyvitamin D. Sehingga pemberian
suplementasi kalsium pada wanita pasca menopause sebaiknya diberikan bersama hormon
estrogen dan vitamin D.2
Universitas Sumatera Utara
Pada wanita pasca menopause yang memperoleh terapi sulih hormon membutuhkan asupan
kalsium sebanyak 1000 mg per hari untuk mencegah terjadinya osteoporosis dan mencapai
kecukupan keseimbangan kalsium nol ( zero calsium balance ). Jumlah kalsium yang
diperoleh dari makanan sehari-hari diharapkan memenuhi kebutuhan kalsium sebanyak 500
mg perhari, sehingga wanita tersebut hanya membutuhkan tambahan asupan kalsium 500 mg.
Sedangkan pada wanita pasca menopause yang tidak memperoleh terapi sulih hormon
membutuhkan kalsium sebanyak 1500 mg. Asupan kalsium yang cukup sebanyak 1000 mg
perhari pada wanita usia reproduksi antara usia 25 sampai 50 tahun dapat membentuk tulang
yang kuat dan mencegah terjadinya osteoporosis saat memasuki masa menopause. Wanita
hamil dan menyusui juga dianjurkan untuk mengkonsumsi kalsium sebanyak 1500 mg
perhari.2
Sumber kalsium dapat diperoleh dari susu dan produk susu, kacang-kacangan, biji-bijian,
brokoli dan lain-lain. Susu kemasan berkalsium tinggi akan mengandung kalsium sebanyak
300-600 mg. Saat ini telah banyak dipasarkan produk suplemen kalsium dalam bentuk
kalsium karbonat (40% kadar elemen kalsium); kalsium sitrat (21% kadar elemen kalsium);
kalsium glukonat (9% kadar elemen kalsium); kalsium laktat (13% kadar elemen kalsium);
dan kalsium fosfat ( 39% kadar elemen kalsium). Sediaan kalsium sitrat tidak memerlukan
asam lambung dalam penyerapannya sehingga sediaan ini paling baik jika diberikan pada
wanita yang berusia lanjut.2,49.
b. Konsumsi alkohol.
Kebiasaan minum alkohol sebanyak 2-3 ons perhari mempermudah terjadinya osteoporosis.
Alkohol dapat mengganggu proses absorbsi kalsium dengan cara menghambat kerja enzim
yang merubah vitamin D in aktif menjadi bentuk aktif. Alkohol juga dapat meningkatkan
kadar hormon paratiroid sehingga meningkatkan terjadinya resorpsi kalsium dari tulang dan
mengganggu keseimbangan kalsium tubuh. 2,50.
Wanita yang mengkonsumsi alkohol secara kronis dapat menyebabkan terjadinya gangguan
menstruasi dan menyebabkan terjadinya penurunan kadar estrogen dan testosteron sehingga
terajdi penurunan aktivitas osteoblast yang berperan dalam proses formasi tulang. Alkohol
juga dapat meningkatkan sekresi hormon kortisol sehingga terjadi peningkatan aktifitas
resorpsi tulang. 2,50
Universitas Sumatera Utara
c. Konsumsi kafein.
Beberapa penelitian melaporkan bahwa konsumsi kafein dengan jumlah besar berhubungan
dengan peningkatan risiko terjadinya osteoporosis. 2 Konsumsi kafein sebanyak 300-400 mg
perhari atau 4 cangkir kopi perhari dapat menyebabkan terjadinya gangguan keseimbangan
kalsium pada tulang; hal ini disebabkan sifat asam dari kafein yan gdapat menyebabkan
terjadinya peningkatan resorpsi tulang sehingga lebih banyak kalsium yang dikeluarkan dari
urin dan feses.4,49,50.
Cooper C,dkk (1992) melaporkan bahwa konsumsi kafein yang tinggi tidak memiliki
hubungan yang bermakna dengan peningkatan kadar penanda remodeling tulang yang
menunjukkan aktifitas remodeling tulang. 51
Konsumsi kafein dengan jumlah banyak atau sebanyak 300-400 mg per hari tidak akan
menyebabkan terjadinya osteoporosis jika diberikan asupan kalsium yang cukup. 2,51
d. Merokok.
Merokok berhubungan dengan peningkatan risiko terjadinya osteoporosis pada tulang panggul
sebanyak 40-45 %. Wanita perokok akan mengalami masa menopause lebih cepat sehingga
terjadi penurunan kadar hormon estrogen dan peningkatan osteoporosis pada periode awal
menopause. 2
e. Indeks massa tubuh.
Salleh, dkk (2010) melaporkan indeks massa tubuh memiliki hubungan yang bermakna
dengan risiko osteoporosis; dimana wanita pasca menopause dengan indeks massa tubuh yang
tinggi akan memiliki indeks massa tubuh yang rendah. Hal ini berkaitan dengan
adypocytokine seperti leptin terhadap sel osteoblast dan osteoclast yang berperan dalam
remodeling tulang.27
Wanita dengan indeks massa tubuh yang rendah dan kurang dari 20 kg/m2 akan meningkatkan
risiko osteoporosis. 4,49,50. Morin, dkk (2009) melaporkan bahwa indeks massa tubuh yang
rendah memiliki hubungan yang bermakna dengan peningkatan risiko terjadinya osteoporosis
pada wanita yang berusia 40 sampai 59 tahun.52
Universitas Sumatera Utara
f. Olahraga.
Kebiasaan olahraga bermanfaat untuk menjaga densitas tulang. Olahraga yang bermanfaat
bagi tulang antara lain yaitu: olahraga aerobik; olahraga fleksibilitas; olahraga keseimbangan;
olahraga beban; dan olahraga keseimbangan. 2,50
Olahraga aerobik.
Olahraga aerobik dapat memperbaiki fungsi jantung dan peredaran darak ke tulang sehingga
dapat mencegah risiko terjadinya osteoporosis. Beberapa olahraga aerobik yang dapat
dilakukan antara lain berlari, sepeda statis, senam, berenang; menari, dan naik turun tangga.
Pada gerakan aerobik kedua kaki akan bergantian menyentuh tanah sehingga kedua tungkai
dan panggul bergerak bergantian. Aktivitas olahraga ini sebaiknya dilakukan selama 30 menit
dengan frekuensi olahraga minimal 3 kali per minggu. 2,50.
Olahraga beban.
Olahraga beban (weight bearing exercise) adalah olahraga yang dilakukan dimana seluruh
tubuh bertumpu pada kedua tungkai dan melawan gravitasi bumi. Beberapa contoh olahraga
beban ini adalah jalan, lari, bola basket, melompat tali dan meloncat. Olahraga lompat tali
yang dilakukan sebanyak 50-100 kali perhari sebanyak 3 kali perminggu telah dilaporkan
dapat meningkatkan massa tulang secara bermakna.50
Olahraga berjalan kaki telah dilaporkan dapat meningkatkan massa tulang panggul dan
menurunkan risiko osteoporosis pada wanita pasca menopause terutama pada jika dilakukan
dengan intensitas yang tinggi dengan kecepatan 8-10 km perjam. 2,50.
Olahraga fleksibilitas.
Olahraga fleksibilitas adalah olahraga peregangan otot yang bertujuan untuk keseimbangan
dan menghindari jatuh dan membuat sendi menjadi lebih kuat dan lentur; menyangga berat
badan sehingga dapat merangsang pertumbuhan tulang yang baru. Contoh olahraga
fleksibilitas adalah yoga.50
Olahraga tahanan (resistance taraining).
Olahraga tahanan ini memakai beban dengan berat tertentu dan terdiri dari gerakan menahan,
melawan, dan mendorong sesuatu. Olahraga ini bertujuan untuk merangsang pertumbuhan
Universitas Sumatera Utara
tulang dan metabolisme tulang dan kekuatan otot. Contoh olahraga ini adalah naik turun
tangga; mengangkat barbell dan dumbell di anggota gerak atas dan bawah.50
2.7. Gejala dan Tanda Osteoporosis
Osteoporosis merupakan penyakit tulang sistemik yang ditandai oleh penurunan densitas
mineral tulang dan kerusakan mikroarsitektur jaringan tulang, yang ahirnya mengakibatkan
terjadinya kerapuhan tulang dan patah tulang.1,4,7
Pada tahap awal, osteoporosis ini tidak memperlihatkan gejala kemudian penderita akan
mengeluhkan nyeri pada tulang punggung, penurunan tinggi badan dan kemampuan mobilitas
tubuh. Nyeri pada tulang vertebra biasanya menunjukkan terjadinya fraktur kompresi tulang
vertebra. Di Amerika Serikat, osteoporosis bertanggung jawab terhadap terjadinya patah
tulang lebih dari 1.5 juta orang pertahun. Di Canada, diperkirakan terjadinya 1 orang
menderita fraktur tulang dari 4 orang wanita yang menderita osteoporosis. 1,3,7.
Penelitian epidemiologi melaporkan kejadian fraktur yang sering terjadi pada wanita
menopause yaitu fraktur kompresi tulang vertebra; fraktur Colles; fraktur tulang sendi femur;
kehilangan gigi; kerusakan dan kehilangan tulang alveolar gigi berhubungan erat dengan
terjadinya penurunan densitas mineral tulang dan osteoporosis di tulang spinal dan penurunan
kadar hormon estrogen di dalam darah. 1,3,7
2.7.1. Diagnosa Osteoporosis.
National Institutes of Health Consensus Conference (2001) menyatakan definisi osteoporosis
sebagai suatu kelainan pada tulang yang ditandai oleh adanya penurunan kekuatan tulang
yang merupakan faktor risiko terjadinya fraktur tulang.4
Kekuatan tulang dinilai berdasarkan hasil pemeriksaan densitas mineral tulang dan kualitas
tulang. densitas mineral tulang dinyatakan berdasarkan gram per volume area tulang. Kualitas
tulang dipengaruhi oleh susunan matriks tulang seperti aktivitas tulang ( bone turn over);
mikroarsitektur tulang; derajat kalsifikasi dan jaringan kolagen tulang. 7
Saat ini, penilaian kualitas tulang tidak hanya berdasarkan atas hasil pemeriksaan tulang
secara klinis tetapi berdasarkan hasil pemeriksaan aktivitas metabolisme tulang melalui
pemeriksaan penanda biokimia tulang dari proses formasi dan resorpsi tulang (bone turn
over).4,7
Universitas Sumatera Utara
Berikut ini adalah diagram penatalaksanaan pemeriksaan osteoporosis dan pemilihan terapi
berdasarkan hasil pemeriksaan kadar penanda penghancuran dan pembentukan tulang
berdasarkan National Institutes of Health Consensus Conference (2001):7
Fig. 1. Diagnosis of osteoporosis and selection of drugs by measuring markers of bone
turnover. *Bisphosphonate therapy requires at least 6-month washout time; **bisphophonate,
selective estrogen receptor modulators (SERMs; e.g., raloxifene), estrogen, calcitonin, and
ipriflavone are known as anti-bone resorptive drugs. DPD, deoxypyridinoline; NTX, type I
collagen crosslinked N-telopeptide; CTX, type I collagen crosslinked C-telopeptide; BAP,
bone alkaline phosphatase
Diagnosed as osteoporosis
Check drugs that influence calcium metabolism. Discontinue the drug if applicable.*
1. Measuring bone resorption markers (DPD, NTX, CTX) 2. Measuring bone formation markers (BAP)
1 is low - normal Either 1 or 2 is high
Few risks of fracture
Check bone diseases (metastatic bone tumor, etc) & abnormal bone/calcium metabolism.
Fracture, bone mass, risk factors, complications & patient background, etc, should be considered to select drugs
No
High in 2
High in 1
Yes
Treat underlying disease first & measure the bone turnover marker to monitor the disease
Higher risks of fracture
Select anti-bone resorptive drugs* *
Universitas Sumatera Utara
Keberhasilan penatalaksanaan penegakan diagnosa osteoporosis dan pencegahan fraktur
osteoporosis pada wanita menopause dinilai dengan penurunan kadar penanda tulang (bone
turnover) sampai kadar normal sebelum wanita menopause. 16,17,24.
2.7.1.1. Pemeriksaan ketebalan densitas mineral tulang.
Pemeriksaaan densitas mineral tulang merupakan pemeriksaan yang dianjurkan terhadap
wanita pasca menopause yang memiliki faktor resiko terjadinya patah tulang; dan tidak
dianjurkan sebagai pemeriksaan rutin tanpa indikasi yang jelas. Jenis pemeriksaan densitas
mineral tulang yang saat ini sering dilakukan untuk menegakkan diagnosa osteoporosis dan
melihat resiko fraktur tulang dengan menggunakan radioisotop single photon absorptiometry;
double photon absorptiometry (DXA) ; computed tomography (QCT). Pemeriksaaan DXA
merupakan pemeriksaan standarisasi internasional (g/cm2) dengan bahaya radiasi yang kecil
(3-10 uSV) dan membutuhkan waktu pemeriksaan yang singkat.1,4,7,15.
Quantitative ultrasonometry (QUS) merupakan pemeriksaan yang sederhana dan tidak
memiliki bahaya radiasi sama sekali. Pengukuran densitas mineral tulang dilakukan pada
tulang kalkaneus, tibia atau phalang. Nilai normal pengukuran densitas mineral tulang dengan
pemeriksaan QCT ini adalah > 120 mg hidroksilapatit/cm3. Osteopeni ditegakkan jika
ditemukan nilai densitas mineral tulang antara 80 dan 120 HA/cm3 ; dan dikatakan
osteoporosis jika ditemukan nilai densitas mineral tulang < 80HA/cm3 . 1,3
Pemeriksaan densitas mineral tulang dengan DXA dinyatakan dengan nilai T-skor dan Z-skor.
Menurut WHO, densitas mineral tulang dikatakan normal jika ditemukan nilai T-skor >-1SD;
osteopeni jika ditemukan T-skor berada diantara -1 dan -2.5 SD; dan osteoporosis jika
ditemukan nilai T-skor < 2.5. Z-skor adalah skor yang digunakan untuk memperkirakan
risiko fraktur di masa akan datang sehingga dapat diambil tindakan pencegahan. Nilai Z-skor
mensintesis matriks tulang yang memperbaiki kavitas-kavitas dan mengalami mineralisasi
primer yang cepat yang diikuti oleh mineralisasi sekunder jangka panjang yang lambat.6,10,17,
Pembentukan tulang bisa dideteksi dengan marker biochemical seperti osteocalsin (OC),
bone-specific alkaline phosphatase (BAP) dan juga N-terminal dan C-terminal propeptida
dari procollagen type I (P1NP, P1CP). Collagen type I merupakan protein matrix tulang yang
paling diabaikan. P1NP dan P1CP terbentuk selama metabolisme ekstraseluler dari
procollagen dan dilepaskan ke darah, sementara bagian tengah dari molekul berhubungan
dengan matriks tulang. P1NP dan P1CP tidak spesifik untuk tulang, akan tetapi tulang
memiliki metabolisme yang lebih cepat dari pada jaringan lain yang mengandung collagen
type I dan kebanyakan serum P1NP dan P1CP berasal dari tulang. 5,12,13,48
Tabel 4. Biochemical markers reflecting bone formation
Marker Method Bone-specific alkaline phosphatase (Bone ALP)
HPLC electrophoresis, all isoforms semiquantitavely determined after pretreatment lectin precipitation and calculation, activity measured IRMA or ELISA, mass concentration measured immunoextraction with a monoclonal antibody, activity measurement
Osteocalsin (OC) several RIAs, bovine OC as immunogen, intact OC and several fragments measured several RIAs and IRMAs, or methods with other than radioactive label, with human OC as immunogen, measuring intact OC, its N-Mid-fragment or both or in addition smaller fragments
Procollagen I carboxy-terminal propeptide (PICP)
RIA or ELISA
Procollagen I amino-terminal propeptide (PINP)
RIA measuring intact PINP ELISA and automated ECIA measuring intact PINP and Col 1 fragment of PINP
BAP adalah enzim yang berlokasi di permukaan luar dari osteoblast, kemungkinan terlibat
pada regulasi dari proses mineralisasi osteoid. OC merupakan protein yang tergantung
vitamin K dan disintesa oleh osteoblast dan odontoblast. OC terdiri dari tiga residu
gammacarboxyglutamic dan fungsinya belum jelas. Kadar serum dari marker pembentukan
tulang berhubungan dengan parameter histomorfometrik dari pembentukan tulang. 15
Penyerapan tulang bisa diamati dengan beberapa biochemical marker, seperti N-terminal dan
C-terminal crosslinking telopeptida dari collagen tipe I (NTX-1 dan CTX-1), C-terminal
crosslinking telopeptida dari collagen tipe I oleh metalloproteinase (CTX-MMP, ICTP),
helical peptida 620-633, deoxypyridinoline (DPD), hydroxylysin (HLys), glikosida,
Universitas Sumatera Utara
hydroxyproline (HPro) atau isoform 5b dari Tartrate-resisten acid phosphatase (TRACP5b).
NTX-1, CTX-1, ICTP dan helical peptida 620-633 adalah campuran hasil katabolisme dari
collagen tipe I yang mengandung squensi asam amino spesifik dan bersifat antigenik epitop. 11,13,15
Tabel 5. Biochemical markers reflecting bone resorption
Marker
Method
Type I Collagen-derived markers Urinary excretion of pyridinoline and deoxypiridinoline
Total Pyr, total DPD Free Pyr, total DPD Free Pyr and DPD Free DPD
HPLA after hydroliysis HPLC without ptreeceding hydroliysis ELISA ELISA, automated methods (CIA)
Peptide-bound crosslink excretion
Crosslinked amino-terminal telopeptides, NTX. Crosslinked carboxy-terminal telopeptides, CTX
ELISA, automated methods (CIA). ELISA for CTX-beta; RIA for CTX-alpha.
Serum crosslinked telopetides of type I collagen
Crosslinked amino-terminal telopeptides, NTX Crosslinked carboxy-terminal telopeptides, CTX Carboxy-terminal telopeptides ICTP,or CTX-MMP.
ELISA ELISA or automated ECIA for beta isomer. RIA
Tartrate resistant acid phosphatase TRACP in serum
Several assay which measure either activity or consentration
Osteoclastic tartrate resistant acid phosphatase TRACP 5b in serum.
Immunoextraction and measurement of activity
Bone sialoprotein BSP in serum
RIA (not commercially available).
Penelitian histomorfometrik dan radiotracer menunjukkan bahwa kadar bone turnover
markers (BTM) merupakan penanda yang baik dari proses metabolik yang terjadi pada
tingkat jaringan di seluruh tulang. Bagaimanapun, dalam proses fisiologi maupun patologi,
pembentukan tulang dan resorpsi merupakan proses yang berdampingan. Oleh karena itu,
marker resorpsi tulang mungkin berhubungan dengan histomorfometrik dan radiotracer
kinetic yang mengindikasi pemebentukan tulang, dimana kadar serum marker pembentukan
berhubungan dengan histomorfometrik dan kinetik yang mengindikasikan resorpsi
tulang.14,18,20.
Universitas Sumatera Utara
Beberapa pemeriksaan biokimia yang merupakan penanda pembentukan dan penghancuran
tulang.
a. Osteocalsin
Osteocalsin merupakan matriks protein spesifik pada tulang yang terutama dihasilkan oleh
sel-sel osteoblast tulang yang dimulai di fase laten pada proses pembentukan tulang. 14
Osteocalsin merupakan protein G1a yang merupakan penanda pembentukan tulang.
Osteocalsin merupakan protein yang tergantung kepadda vitamin K dan vitamin D yang
dihasilkan osteoblast.14
Osteocalsin merupakan polipeptida yang terdiri dari 49 residu (5.8 kDa). Pada manusia, gen
pembentuk osteocalsin berada pada kromosom-1 (1q25-q31) dan jumlah produksi osteocalsin
dipengaruhi oleh kadar 1,25-dyhydroxy-vitamin D3. Osteocalacin memiliki ikatan yang kuat
terhadap hidroksiapatit pada tulang. osteocalsin disintesis dalam bentuk preproosteocalsin
dengan 98 rantai residu (11 kDa). Osteocalsin terbagi atas 3 bagian besar yaitu bagian yang
terdiri dari 23 residu berperan dalam proses translasi; 26 residu propeptide yang merupakan
protein target carboxylation dan 49 residu yang merupakan protein yang matur. Protein
osteocalsin yang matur terdiri dari 2 rantai heliks yang antiparalel yang terdiri dari rantai
residu 16-25 dan 30-41 dan terikat dengan rantai residu 26-29 pada rantai terminal C;
rantai-rantai tersebut terikat oleh ikatan disulfida. Proses translasi dari carboxylation
membutuhkan vitamin K (phylloquinone)sebagai kofaktor nya. 10,14.
Osteocalsin merupakan penanda dari proses pembentukan tulang. Sebagian besar osteocalsin
terikat pada bagian tulang yang akan mengalami proses pembentukan tulang dan sebagian
kecil di sekresikan kedalam sirkulasi darah sehingga dapat terdeteksi di dalam serum darah
melalui pemeriksaan immunoassay.20
Gundberg (1998), dkk melaporkan bahwa fragmen osteocalsin disekresikan sejak proses
resorpsi tulang dalam bentuk immunoreaktif ke dalam sirkulasi darah.
Osteocalsin dapat dihasilkan oleh proses pembentukan tulang dan penghancuran tulang
sebelum fragmen osteocalsin ini dimetabolisme oleh enzim matriks metalloproteinase yang
berada di dalam ginjal dan hepar. Sehingga pemeriksaan kadar osteocalsin serum dapat
digunakan untuk menilai kecepatan proses pembentukan tulang, penghancuran tulang, atau
kecepatan proses remodeling tulang ( turnover ). Sebagian besar osteocalsin yang
disekresikan oleh osteoblast akan terikat pada jaringan matriks ekstraselular tulang dan kadar
osteocalsin yang terdapat di dalam serum. Osteocalsin dalam bentuk ter karboksilasi akan
terikat dalam bentuk hidroxyapatite. 9,10,14,22
Universitas Sumatera Utara
Osteocalsin di dalam serum juga dapat memperlihatkan keadaan tulang yang meliputi
histomorphometry tulang dan keseimbangan kadar kalsium tulang dan mobilisasi kalsium dari
tulang, sehingga osteocalsin dapat juga digunakan sebagai penanda proses penghancuran
matriks tulang.14
Pada wanita pasca menopause, kadar osteocalsin berhubungan dengan pembentukan tulang
dan mobilisasi kalsium. Peningkatan kadar osteoclacin pada wanita menopause sebesar 10%
akan diikuti oleh peningkatan penanda resorpsi tulang sebanyak 50%. Peningkatan kadar
osteocalsin ini berhubungan dengan peningkatan resiko terjadinya fraktur tulang di lengan
bawah distal. Pemeriksaan kadar osteocalsin serum secara rutin dapat dipergunakan untuk
melihat perbaikan metabolisme tulang pasca pemberian terapi dan untuk memperkirakan
hilangnya matriks tulang pada wanita pasca menopause.14,25,39.
Kadar osteocalsin didalam serum juga memiliki nilai yang bervariasi mengikuti siklus harian,
dan kadar puncak osteocalsin di dalam serum biasanya ditemukan pada pagi hari; dan kadar
osteocalsin tertinggi pada usia reproduksi biasanya ditemukan pada masa fase luteal.
Peningkatan kadar osteocalsin pada wanita pasca menopause dapat diturunkan dengan
pemberian terapi hormon pengganti.1418,,47,48.
Osteocalsin dapat diperiksa melalui pemeriksaan radio immuno assay (RIA),
immunoradiometric assay (IRMA), enzyme immunoassay (EIA).14,18,20,22.
b. C-telopeptide.
Tulang memiliki sistem pengaturan terhadap proses anabolisme dan katabolisme tulang. Pada
tulang yang normal akan ditemukan jaringan kolagen tipe 1 yang matur dan telah terdegradasi
menjadi molekul-molekul kecil yang terdistribusi melalui sistem kardiovaskular dan
diekskresikan melalui ginjal.18
Pemeriksaan penanda resorpsi tulang akan memperlihatkan aktivitas remodeling tulang atau
aktivitas turn over tulang. Peningkatan aktivitas resorpsi tulang baik pada keadaan fisiologis
seperti pada proses penuaan yang menyebabkan terjadinya osteoporosis; dan pada keadaan
patologis maka akan terjadi peningkatan jaringan kolagen yang disekresikan ke dalam aliran
darah. 17,18
C-telopeptide merupakan protein spesifik yang merupakan indikator biokimia terhadap proses
resorpsi tulang yang memperlihatkan aktivitas osteoclast pada tulang. Molekul C-telopeptide
yang spesifik terhadap tulang dan merupakan gugusan asam amino yang unik mendeteksi
aktivitas osteoclast. 8,9,10
Jaringan kolagen merupakan matriks protein ekstraseluler, yang merupakan komponen
terpenting yang menyusun struktur dan fungsi jaringan pengikat vertebra. Jaringan kolagen
Universitas Sumatera Utara
tipe 1 terdiri dari 3 gugusan asam amino glysine X-Y yang merupakan penyusun dari proline
dan hydroxyproline. Lebih dari 90% jaringan tulang matriks organik tulang terdiri jaringan
kolagen tipe 1 yang terutama disintesa di dalam tulang. Jaringan kolagen tipe 1 merupakan
jaringan kolagen interstisial. Jaringan kolagen tipe 1 merupakan ikatan heterodimer yang
terdiri dari rantai alfa-1 dan alfa-2 dan diujungnya terdapat gugus non-helikal telopeptide.
Gen pembentuk C-telopeptide merupakan gen COL1A1 pada kromosom-17 dan gen COL1A2
pada kromosom-7 yang menetukan struktur alfa-1 dan alfa-2. 1,3,17,19,20
Fragmen jaringan kolagen tipe 1 yang beredar di sirkulasi darah terutama merupakan C-
terminal telopeptide (CTx). C-terminal telopeptide (CTx) terutama terdiri dari gugusan -
asam aspartat yang berubah menjadi gugus -asam aspartat seiring dengan pertambahan usia
tulang. Isomerisasi asam aspartat ini (-CTx) merupakan penanda spesifik terhadap proses
resorpsi tulang dan degradasi jaringan kolagen tipe 1 yang merupakan jaringan kolagen utama
pada tulang. 1,3,17,19,20
Peningkatan kadar C-terminal telopeptide tipe 1 yang terisomerisasi terjadi pada tulang yang
mengalami degradasi tulang, dan kadarnya akan kembali normal dalam 3 bulan jika diberikan
terapi obat anti resorpsi tulang dan terapi sulih hormon. Pemeriksaan C-telopeptide serum
dapat dilakukan dengan metode ELISA ( enzyme linked immuno absorbent assays ) dari
serum dan urin. Pemeriksaan C-terminal telopeptide tipe 1 pada serum memiliki variabilitas
diurnal dan akan meningkat pada pagi hari; fase lutheal , dan pada penderita dengan fungsi
kecepatan bersihan glomerular yang rendah.20,22
2.8. Penatalaksanaan Osteoporosis Pada Wanita Pasca Menopause.1,2,3,4,18,21,23.
Penatalaksanaan osteoporosis pada wanita pasca menopause yang utama adalah upaya
pencegahan terjadinya osteoporosis. Penatalaksanaan ditujukan untuk mencegah terjadinya
fraktur osteoporosis karena terapi yang diberikan tidak dapat memperbaiki kerusakan tulang
secara menyeluruh. 1,3,4,7
Terapi profilaksis diberikan kepada wanita pasca menopause tanpa gejala osteoporosis
bertujuan untuk mencegah proses demineralisasi tulang dan fraktur tulang. Terapi pengobatan
osteoporosis diberikan jika ditemukan gejala dan tanda osteoporosis.7,18,21
Penatalaksanaan osteoporosis pada wanita pasca menopause antara lain terapi sulih hormon;
selective estrogen receptor modulators; gestagen; androgen dan anaboliknya; bifosfonat;
kalsium; kalsitonin; vitamin K2; fluoride.2,7,8,18,21.
Universitas Sumatera Utara
2.9. Kerangka Penelitian.
Remodeling tulang
Kadar C-telopeptide
Kadar osteocalsin
Konsumsi kafein Konsumsi kalsium
BMI Jumlah paritas
Aktifitas fisik/olahraga Lama menopasue
Formasi tulang osteoblast
Resorpsi tulang osteoclast
Universitas Sumatera Utara