BAKGRUNDSDOKUMENTATION Dosering av antibiotika till hund ... · Farmakokinetik Effekten av behandlingen beror även på den exponering (koncentration av den antimikrobiella substansen

18

BAKGRUNDSDOKUMENTATION

Texter publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens/författarnas enskilda. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.

• INFORMATION FR ÅN L ÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT: 2016

Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2016 finns på www.lakemedelsverket.se

Dosering av antibiotika till hund– bakgrundsdokumentation

Strategier vid dosering av antibiotikaCarina Ingvast Larsson, Lena Olsén

Antibiotikakänslighet hos bakterier från hund

Märit Pringle, Christina Greko

Cystit och pyelonefritLena Pelander

ProstatitEva Axnér

Infektioner i livmodern hos tik

Eva Axnér

Luftvägsinfektioner med fokus på pneumoni

Anna Tidholm

Infektioner i mag-tarmkanalenLinda Toresson

Sepsis

Jonas Eriksson

19


INFORMATION FR ÅN L ÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT: 2016 •

BakgrundDosering av antibiotika för att få en optimal terapi är förenat med frågorna gällande hur mycket och hur ofta, men även hur länge läkemedlet ska ges. Dessa frågor är av betydelse både för läkemedlets effekt och för att motverka resistensutveckling, vilket är angeläget då resistensproblematiken ökar, samtidigt som det råder brist på nya antimikrobiella medel. Effektiv te-rapi av en bakteriell infektion är beroende av flera faktorer, såsom bakteriens känslighet för substansen som används, vilken koncentration av substansen som uppnås vid infektions-platsen och hur länge effektiva koncentrationer kvarstår. De senare faktorerna är direkt beroende av doseringsstrategin.

Farmakodynamik och fri koncentrationBakteriens känslighet för olika antibakteriella substanser anges med MIC-värden och är ofta uttryckta i μg/ml eller mg/l. MIC står för den lägsta koncentration in vitro som hämmar tillväxten av bakterien. Effekten av den antimikro-biella substansen på bakterien benämns farmakodynamik (PD, pharmacodynamics) och den mest använda PD-variabeln är MIC (1,2). Vid bakteriell provtagning i samband med infektionssjukdom ger bakteriens MIC-värden för olika antibiotika klinikern en god vägledning för val av antibioti-kum. Det är viktigt att notera att MIC är den fria koncentra-tionen av antibiotika och ska inte jämföras med koncentra-tionen i homogeniserade vävnadsprov (3). För effekt in vivo krävs ofta högre totala koncentrationer än MIC eftersom de antimikrobiella substanserna i varierande grad är bundna till olika vävnadskomponenter, till exempel plasmaproteiner. Den fria koncentrationen av läkemedel i plasma är ett använd-bart surrogat för den fria koncentrationen i vävnaderna (4).

Tids- eller koncentrationsberoende antibiotikaDe olika antibiotikagrupperna kan delas in i tids- eller kon-centrationsberoende relaterat till deras effekt på bakterierna. När aktiviteten mot bakterien är korrelerad till den tid kon-centrationen av läkemedlet är över MIC klassificeras antibio-tikagrupperna som tidsberoende. Ytterligare ökning av koncentrationen ökar inte den avdödande effekten. När den antimikrobiella aktiviteten ökar med ökande koncentrationer av den antimikrobiella substansen klassificeras substanserna som koncentrationsberoende (5).

FarmakokinetikEffekten av behandlingen beror även på den exponering (koncentration av den antimikrobiella substansen över tid) som bakterierna utsätts för vid infektionsplatsen. För att beskriva tidsförloppet av läkemedelskoncentrationen i blod-et och vävnaderna används farmakokinetiska parametrar (PK, pharmacokinetics). Figur 1 illustrerar de mest betydel-sefulla PK-parametrarna, vilka är arean under plasmakon-centrationskurvan (AUC), högsta plasmakoncentrationen (Cmax) som erhålls och tiden (T) då plasmakoncentrationen överskrider MIC (1,2,4,6).

SammanfattningIntegrering av substansers farmakokinetik och farma-kodynamik (PK/PD-index) ger ett rationellt underlag för optimal terapi och i och med det motverkas resistensutveckling vid antibiotikabehandling. Vilken typ av PK/PD-index som är lämpligast varierar mellan olika antibiotikaklasser, medan val av antimikrobiell substans är beroende av bakteriens känslighet. Vilken koncentration av antibiotikan som uppnås vid infektions-platsen och hur länge effektiva koncentrationer kvarstår är direkt beroende av doseringsstrategin. Genom att simulera tidsförloppet av den antimikrobiella koncen-trationen i blodet kan man studera och analysera sanno-lika utfall med hänsyn till den biologiska variationen. Det ger en uppfattning om hur mycket av läkemedlet samt hur ofta och hur länge det bör administreras för en optimal doseringsstrategi. I detta dokument ges exem-pel på simuleringar för några utvalda antibiotika som vanligen används till hund.

Strategier vid dosering av antibiotikaCarina Ingvast Larsson, Lena Olsén

AUC – arean under kurvanMIC – minsta hämmande koncentrationenCmax – högsta plasmakoncentrationenT – den tid serumkoncentrationen överskrider MIC

Fri k

on

ce

ntr

ati

on

i se

rum

/pla

sma

Tid

Cmax

AUC

MIC

T

Figur 1. Tidsförloppet för den fria koncentrationen av antibiotika i serum.


20



Kombination av farmakokinetik och farmakodynamikGenom att kombinera de antimikrobiella substansernas farma-kokinetik och farmakodynamik erhålls så kallade PK/PD- index. De vanligaste är:• T > MIC (den tid antibiotikakoncentrationen ligger

över MIC, gäller för tidsberoende antibiotika).• Cmax/MIC (den högsta koncentrationen, Cmax, som

uppnås i förhållande till MIC, gäller för koncentra-tionsberoende antibiotika).

• AUC24h/MIC (arean under koncentrationskurvan under 24 timmar i förhållande till MIC, gäller för koncentrationsberoende men i viss mån också tidsbero-ende antibiotika).

PK/PD-index beskriver vilka samband mellan PK och PD för olika antibiotikagrupper som är mest avgörande för effekten. I den kliniska situationen erbjuder PK/PD-index en rationell grund för anpassning av doseringen, både till varia-tion i exponeringen av den antimikrobiella substansen (PK) och till variation i bakteriernas känslighet (PD). Det finns övertygande evidens från in vitro-modeller, djurmodeller och även kliniska data (mestadels humanmedicinska data) för att effekten av många kliniskt viktiga antibiotikagrupper korrelerar med olika PK/PD-index (1,2,4,7–9). Det är även viktigt att notera att olika PK/PD-index beräknas baserat på den fria koncentrationen (f) av de flesta antimikrobiella substanserna (3,4). För att betona detta brukar ett f stå före PK/PD-index, exempelvis fAUC

24h/MIC.

Olika antibiotikagrupperAminoglykosiderAminoglykosider, såsom gentamicin, är koncentrationsbero-ende. PK/PD-index för aminoglykosider är väl beskrivna och den antibakteriella effekten och därmed kliniska responsen är oftast bäst korrelerad till fC

max/MIC, men korrelerar även med

fAUC24h

/MIC (8,10,11). Det vanligaste målvärdet för amino-glykosider är fC

max/MIC > 10. Genom att endast dosera en

gång per dygn med målet fCmax/MIC > 10 erhålls en optimal behandlingseffekt samtidigt som njurtoxiciteten reduceras (8).

BetalaktamerBetalaktamer, som penicilliner och cefalosporiner, är tidsberoende och f T > MIC (den tid i procent av ett dosin-tervall som den fria koncentrationen i plasma är över MIC) är det PK/PD-index som bäst korrelerar till aktiviteten mot bakterierna (5).

För betalaktamer har det fastställts att för optimal effekt bör T > MIC vara minst 30–50 % av dosintervallet (9,12–16). Målvärdet för T > MIC är emellertid omdiskuterat och va-rierar bland annat mellan olika bakterier, värddjur och in-fektionsplatser och utifrån vad det kliniska målet är (överlev-nad, bakteriostatisk eller baktericid effekt, minimerad resistensutveckling med mera) (15).

Tid över MIC förlängs bäst genom frekventare dosering. En dubblerad dos ger endast en förlängning av tiden över MIC med en halveringstid, medan en halvering av dosinter-

vallet dubblerar tiden över MIC. En höjning av dosen medför därför mycket sällan en förbättring i effekt, däremot är frek-vent dosering av större betydelse. Dosen kan dock behöva höjas om aktiviteten mot bakterien endast är intermediär, det vill säga om MIC är högt i förhållande till den med rekom-menderad dos uppnådda plasmakoncentrationen.

FluorokinolonerLiksom för aminoglykosider är den antimikrobiella aktivite-ten för fluorokinoloner koncentrationsberoende och både fAUC

24h/MIC och fCmax/MIC är korrelerat med hög anti-

mikrobiell aktivitet. Ett flertal humana kliniska studier har emellertid visat att bästa PK/PD-index troligtvis är fAUC

24h/MIC (5). Målvärdet för bästa antimikrobiella effekt

varierar mellan olika undersökningar, beroende på vilken bakterie som undersöks och hur studien har utformats. Som riktvärde kan ett värde på fAUC

24h/MIC > 100–125 använ-

das. Grampositiva bakterier har dock ett lägre värde (4,6,7,11).

Makrolider och linkosamiderÄldre makrolider, exempelvis erytromycin, är tidsberoende och det PK/PD-index som bäst korrelerar med den anti-mikrobiella effekten anges vara f T > MIC, med målvärdet ungefär 50 % (7,15,17).

TetracyklinerTetracykliner är tidsberoende och har en uttalad post-antibio-tisk effekt. Det PK/PD-index som bäst korrelerar till den antibakteriella effekten är AUC24h/MIC, men även T > MIC har beskrivits korrelera med aktiviteten (5,7,15). Generellt gäller att PK/PD-studier inom denna grupp är knapphändi-ga och målvärden för tetracykliner som har relevans för veterinärmedicinen finns inte rapporterade i litteraturen.

Trimetoprim och sulfonamiderBåde trimetoprim och sulfonamider är tidsberoende och har en kort post-antibiotisk effekt. Den vetenskapliga dokumen-tationen är bristfällig gällande PK/PD-studier, men Martinez och medarbetare anger att f T > MIC bäst korrelerar med effekten (15).

Simulering av olika antibiotika till hundMonte Carlo-simulering är en statistisk modell för att bland annat studera och analysera sannolika utfall av läkemedels-omsättningen, det vill säga simulera tidsförloppet av den antimikrobiella koncentrationen i blodet/plasman. Simule-ringen beskriver populationen med hänsyn till den biologiska variationen i läkemedelsomsättningen för det aktuella läke-medlet. Resultatet blir ett antal möjliga utfall som lägger grunden till ett bra beslut för populationen. Däremot innebär det inte per automatik en optimering för den enskilda individen då man oftast inte har farmakokinetiska data för varje individ.

21



PenicillinerPenicilliner (fenoxymetylpenicillin, bensylpenicillin), som tillhör gruppen betalaktamer, har låg toxicitet även vid höga doser. Penicillinasproducerande stafylokocker är resistenta och selektion av resistenta stammar kan förekomma. De flesta bakteriella isolat från hund med streptokocker och Pasteurella canis har god sensitivitet för penicillin. Följaktligen finns idag ingen indikation att i dessa fall använda aminopenicilliner eller andra betalaktamer med breddat antibakteriellt spektrum.

För optimal effekt av betalaktamer bör T > MIC vara minst 30–50 % av dosintervallet, vilket innebär att dosintervallet bör vara cirka dubbelt så långt som tiden över MIC (9,12–16).

Fenoxymetylpenicillin i doser på 10 mg/kg oralt ger en maximal serumkoncentration på cirka 4,5 μg/ml efter knappt en timme. Samtidigt födointag påverkar absorptionen och ger lägre Cmax, förlängd Tmax och en halveringstid på cirka 30 minuter (18). En serumkoncentration på ≥ 1 μg/ml upp- rätthålls under cirka 4,5 timme efter en dos på 25 mg/kg

(19). Serumproteinbindningen hos hund är cirka 64 % (20). Simuleringar för 200 hundar är gjorda utifrån ovanstående grunddata och med MIC-värden = 0,03 mg/l för streptokocker och MIC-värden = 0,12 mg/l för Pasteurella canis (Figur 2). Simuleringen visar att ett kort dosintervall är nödvändigt för att säkerställa optimal effekt.

AmoxicillinAmoxicillin är ett aminopenicillin som enligt produktinfor-mationen är syrastabil och absorberas nästan fullständigt (cirka 90 %) vid oral tillförsel. Samtidigt födointag påverkar absorptionen i liten grad (18). Normal dosering av amoxicillin är enligt produktinformationen 10 mg/kg oralt två gånger dagligen. Cirka 1–2 timmar efter administreringen uppnås en högsta koncentration på cirka 6–8 μg/ml, vilket innebär en fri koncentration på cirka 5–7 μg/ml då serumproteinbind-ningen är cirka 13 %, se Figur 3 (21).

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Ko

nc

en

tra

tio

n (μ

g/m

l)

10

1

0,1

0,01

Tid (timmar)

Figur 2. Simulering av tidsförloppet för fri koncentration av fenoxymetylpenicillin i blodet för 200 hundar efter en oral administrering, 20 mg/kg, visat i lin log-diagram.

MIC-värden för streptokocker (0,03 mg/l, svart linje) och Pasteurella canis (0,12 mg/l, blå linje). Simuleringen visar att de flesta hundarna ligger > MIC i 4 timmar även om variationen är stor.

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Tid (timmar)Ko

nc

en

tra

tio

n fr

itt

am

oxi

cill

in i

pla

sma

(mg

/l)

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Figur 3. Tidsförloppet för fri koncentration av amoxicillin i blodet efter en oral administrering av rekommenderad dos (10 mg/kg) illustrerat för en medelhund beskriven från produktinformationen (LIF, 2016).

22



Halveringstiden är cirka en timme men i litteraturen finns uppgifter som visar stor individuell variation (medelhalverings-tid 0,91–1,57 timmar, med allt mellan 7 och 36 i CV, coefficient of variation, %) (22–24). Stora individuella variationer finns även visat för distributionsvolym och clearance (32 respektive 33 CV%) (25). Simuleringar för 200 hundar är gjorda uti-från ovanstående grunddata, med variationer och med MIC-värden = 4 mg/l för E. coli (Figur 4a och 4b).

Den röda linjen representerar MIC-värdet 4 mg/l som gäller för E. coli. Vissa av hundarna når aldrig upp till MIC-värdet för E. coli.

Intravenös administrering av ampicillin i dosen 40 mg/kg är simulerat för 200 hundar (Figur 5). För den intravenösa simule-ringen användes en halveringstid på cirka 1,5 timme (variations-

vidd 85–169 minuter) och med en variation för distributionsvo-lym och clearance på 15 respektive 16 CV% (n = 6) (26). Simuleringarna visar att för ett MIC-värde på 4 mg/l krävs både hög dos och kort dosintervall för att säkerställa optimal effekt.

Hur kan vi motverka resistensutveckling?Resistens mot antibiotika hos bakterier som kan orsaka sjuk-dom är ett av de stora hoten mot framtida folk- och djurhälsa. Utvecklingen går att motverka genom klok användning av antibiotika, god hygien och ett aktivt smittskyddsarbete. Grundläggande är att antibiotika endast ska användas när det är nödvändigt. Förekomsten av infektioner ska, när så är möjligt, motverkas genom förebyggande åtgärder.

Ko

nc

en

trat

ion

(μg

/ml)

100

10

1

0,1

0,01

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Tid (timmar)

Figur 4a. Simulering av tidsförloppet för fri koncentration av amoxicillin i blodet för 200 hundar efter en oral administrering av rekommenderad dos (10 mg/kg) visat i lin log-diagram.

Den röda linjen representerar MIC-värdet 4 mg/l som gäller för E. coli. Vissa av hundarna når aldrig upp till MIC-värdet för E. coli.

Ko

nc

en

trat

ion

(μg

/ml)

100

10

1

0,1

0,01

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Tid (timmar)

Figur 4b. Simulering av tidsförloppet för fri koncentration av amoxicillin i blodet för 200 hundar efter en oral administrering av dubbla rekommenderade dosen (20 mg/kg).

Den röda linjen representerar MIC-värdet 4 mg/l som gäller för E. coli. Alla hundar når koncentrationer över MIC och de flesta hundarna ligger > MIC i 3 timmar även om variationen är stor.

23


INFORMATION FR ÅN L ÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMEMENT: 2016 •

När antibiotika ändå behövs ska risken för spridning av resis-tens vägas in i valet av behandling (SJVFS 2015:032). Det innebär att man bör välja ett antibiotikum som påverkar djurets normala bakterieflora så lite som möjligt, det vill säga antibiotika med begränsad aktivitet. Antibiotika som ges till djur eller människor i situationer där få eller inga andra medel finns att tillgå, bör användas med återhållsamhet. Jord-bruksverket har i föreskriften SJVFS 2015:032 begränsat veterinärers rätt att ordinera vissa antibiotika som enbart är godkända för humanmedicinskt bruk (kapitel 2, § 5–6). Vidare får fluorokinoloner samt tredje och fjärde genera-tionens cefalosporiner endast ordineras när mikrobiologisk undersökning och resistensbestämning visar att verksamt alternativ saknas, vid akuta livshotande tillstånd eller då in-fektionens art är sådan att provtagning inte är möjlig och det av vetenskap och beprövad erfarenhet är styrkt att behandling med annat läkemedel är verkningslös (kapitel 2, § 11). Utöver risk för resistensspridning är det många andra aspekter som bör vägas in vid val av antibiotika. Som grundprincip bör det läkemedel väljas som enligt vetenskap och beprövad erfaren-het kan väntas vara mest effektivt, samtidigt som risken för oönskade sidoeffekter (till vilka risk för spridning av resistens hör) måste vägas in.

I litteraturen diskuteras om PK/PD-index även kan an-vändas för att prediktera/selektera uppkomst av resistens. Det finns evidens för att höga värden på PK/PD-index minskar uppkomsten av resistenta stammar vid in vitro- försök (9,27). Vid behandling av infektioner är det effekten på normalfloran som är av störst betydelse för selektion och spridning av antibiotikaresistens, vilket gör det svårt att ex-trapolera betydelsen av in vitro-försök. En slutsats är dock att vid optimal behandling av infektioner är risken för recid-iv mindre och följaktligen risken för upprepad behandling. Troligtvis kan även behandlingstiden kortas, vilket därmed minskar den tid som normalfloran exponeras för antibiotika. Vid användning av långtidsverkande antibiotika exponeras

normalfloran för låg koncentration antibiotika under lång tid. Det innebär ofta en onödigt lång exponering för normalflo-ran. Uppgifter om hur detta påverkar selektion för resistens i kliniska situationer saknas i litteraturen.

Referenser1. Hyatt JM, McKinnon PS, Zimmer GS, et al. The importance of phar-

macokinetic/pharmacodynamic surrogate markers to outcome, focus on antibacterial agents. Clin Pharmacokinet. 1995;28:143–60.

2. Mouton JW, Ambrose PG, Canton R, et al. Conserving antibiotics for the future: new ways to use old and new drugs from a pharmacokinetic and pharmacodynamic perspective. Drug Resist Updat. 2011;2:107–17.

3. Mouton JW, Theuretzbacher U, Craig WA, et al. Tissue concentra-tions: do we ever learn? J Antimicrob Chemother. 2008;61:235–7.

4. Toutain PL, del Castillo JR, Bousquet-Mélou A. The pharmacokine-tic-pharmacodynamic approach to a rational dosage regimen for antibiotics. Res Vet Sci. 2002;73:105–14.

5. Barbour A, Scaglioneb F, Derendorfc H. Class-dependent relevance of tissue distribution in the interpretation of anti-infective pharmacokinet-ic/pharmacodynamic indices. Int J Antimicrob Agents. 2010;35:431–8.

6. McKellar QA, Sanchez Bruni SF, Jones DG. Pharmacokinetic/pharma-codynamics relationships of antimicrobial drugs used in veterinary medicine. J Vet Pharmacol Ther. 2004;27:503–14.

7. Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: ratio-nale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis. 1998;26:1–10;quiz 11–2.

8. Nicolau DP, Freeman CD, Belliveau PP, et al. Experience with a once daily aminoglycoside program administered to 2 184 adult patients. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39:650–5.

9. Abdul-Aziz MH, Lipman J, Mouton JW, et al. Applying pharmacokinetic/pharmacodynamic principles in critically ill patients: optimi-zing efficacy and reducing resistance development. Semin Respir Crit Care Med. 2015;36:136–53.

10. Moore RD, Lietman PS, Smith CR. Clinical response to aminoglyco-side therapy: importance of the ratio of peak concentration to minimal inhibitory concentration. J Infect Dis. 1987;155:93–9.

11. Craig WA. Does the dose matter? Clin Infect Dis. 2001;33(Suppl. 3):S233–7.12. Drusano GL. Antimicrobial pharmacodynamics: Critical interactions

of ‘bug and drug’. Nat Rev Microbiol. 2004;2:289–300.13. Adembri C, Novelli A. Pharmacokinetic and pharmacodynamic param-

eters of antimicrobials - potential for providing dosing regimens that are less vulnerable to resistance. Clin Pharmacokinet. 2009;48:517–28.

14. MacGowan A. Revisiting Beta-lactams - PK/PD improves dosing of old antibiotics. Curr Opin Pharmacol. 2011;11:470–6.

Ko

nc

en

tra

tio

n (μ

g/m

l)

300

30

3

0,3

0,03

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Tid (timmar)

Den röda linjen representerar MIC-värdet 4 mg/l som gäller för E. coli. De flesta hundarna ligger > MIC i 3 timmar även om variationen är stor.

Figur 5. Simulering av tidsförloppet för fri koncentration av amoxicillin i blodet för 200 hundar efter en intravenös administrering av 40 mg/kg.

24



15. Martinez M, Toutain P-L, Turnridge J. Antimicrobial therapy in veter-inary medicine: The pharmacodynamics of antimicrobial agents. Ames, Iowa; John Wiley & Sons, Inc. 2013;79–103.

16. Muller AE, Punt N, Mouton JW. Optimal exposures of ceftazidime predict the probability of microbiological and clinical outcome in the treatment of nosocomial pneumonia. J Antimicrob Chemother. 2013;68:900–6.

17. Craig WA. Antimicrobial resistance issues of the future. Diagn Micro-biol Infect Dis. 1996;25:213–7.

18. Watson AD, Emslie DR, Martin IC, et al. Effect of ingesta on systemic availability of penicillins administered orally in dogs. J Vet Pharmacol Ther. 1986;9:140–9.

19. Agersborg HPK, Batchelor A, Cambridge GW, et al. The pharmacolo-gy of penamecillin. Br J Pharmac Chemother. 1966;26:649–55.

20. Acred P, Brown DM, Clark BF, et al. The distribution of antibacterial agents between plasma and lymph in the dog. Br J Pharmacol. 1970;39:439–46.

21. LIF. FASS.se Djurläkemedel. [20160209] http://www.fass.se/LIF/pro-duct?userType=1&nplId=19941125000033.

22. Vree TB, Dammers E, Van Duuren E. Variable absorption of clavulan-ic acid after an oral dose of 25 mg ⁄kg of Clavubactin and Synulox in healthy dogs. J Vet Pharmacol Therap. 2003;26:165–71.

23. Rebuelto M, Monotoya L Prados AP, et al. Lack of interaction of metoclopramide on oral amoxicillin kinetics in dogs. J Vet Pharmacol Therap. 2011;34:621–24.

24. Marier JF, Beaudry F, Ducharme MP, et al. A pharmacokinetic study of amoxycillin in febrile beagle dogs following repeated administra-tions of endotoxin. J Vet Pharmacol Ther. 2001;24:379–83.

25. Küng K, Wanner M. Bioavailability of different forms of amoxicillin administered orally to dogs. Vet Rec. 1994;135:552–4.

26. Britzi M, Mazon Y, Lavy E, et al. Intravenous infusion of electrolyte solution changes pharmacokinetics of drugs: pharmacokinetics of am-picillin. J Vet Pharmacol Ther. 2014;37:445–50.

27. Burgess DS. Pharmacodynamic principles of antimicrobial therapy in the prevention of resistance. Chest. 1999;115:19S–23S.

Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se

25



SammanfattningRätt tolkad bakteriologisk diagnostik och resistensbe-stämning kan ge god vägledning för val av antibiotika. Resultat av känslighetsundersökningar där minsta häm-mande koncentration, MIC, av olika antibiotika bestäms kan bland annat jämföras med farmakokinetiska data. Kännedom om MIC-intervall för isolat utan förvärvad resistens (även kallade isolat av vildtyp) är vägledande för val av dosering. I detta bakgrundsdokument redogörs för antibiotikakänslighetsdata för olika bakteriearter av relevans för infektioner hos hund. För flertalet arter baseras uppgifterna på resultat av analyser av diagnostis-ka prover vid Statens veterinärmedicinska anstalt, SVA.

InledningBåde val av antibiotikum och dosering har betydelse för att behandlingen av en bakteriell infektion ska bli effektiv. För att göra ett klokt val krävs utöver kunskap om läkemedlets farmakokinetik också kännedom om bakteriers känslighet. Därför har antibiotikakänslighetsdata sammanställts i det här bakgrundsdokumentet som ett underlag till rekommen-dation för dosering av antibiotika till hund.

Resistensbestämning och tolkning av resultatVid Statens veterinärmedicinska anstalt, SVA, används vanli-gen dilutionsmetoder vid bestämning av en bakteries känslig-het för olika antibiotika. En dilutionsmetod innebär att bak-terier odlas i tvåstegsspädningar av antibiotika, antingen på agar eller i buljong. Efter inkubering läses resultatet som den lägsta koncentrationen av ett antibiotikum som krävs för att hämma bakterieväxt in vitro, MIC (Minimum Inhibitory Concentration).

MIC kan sedan användas för jämförelse med farmakokinetiska data. Efter en sammanvägning av en bakteriearts normala känslighet för ett visst antibiotikum, farmakokine-tik och klinisk erfarenhet fastställs kriterier för tolkning för kliniskt bruk, så kallade kliniska brytpunkter. Med bryt-punkterna klassificeras ett bakterieisolat som känsligt (S),

intermediärt (I) eller resistent (R) vid behandling med ett visst antibiotikum. En infektion med en bakterie som klassas som I kan vara behandlingsbar om doseringen ändras eller om infektionen är lokaliserad till ett organsystem där myck-et höga koncentrationer uppnås av aktuellt antibiotikum. Vissa antibiotika koncentreras i urinen och därför används ibland särskilda brytpunkter som bara gäller vid urinvägsin-fektion. Infektioner med bakterier som klassas som S bör i princip vara behandlingsbara, men det är viktigt att komma ihåg att undersökningen är gjord på ett laboratorium under standardiserade förhållanden. Utfallet av en behandling på-verkas av många andra faktorer, till exempel när i infektions-förloppet behandlingen sätts in, var i kroppen infektionen är lokaliserad och djurets eget försvar.

Antibiotikakänslighet hos bakterier från hundStafylokockerStaphylococcus pseudintermedius som isoleras från hund bildar ofta penicillinas och är då resistenta mot penicillinas- känsliga penicilliner (Tabell I). Resistens mot första genera-tionens cefalosporiner är däremot ovanlig, men när det före-kommer beror det på en förändring av en målstruktur i cellväggen, så kallad meticillinresistens. Fynd av meticillin-resistenta koagulaspositiva stafylokocker hos djur är anmäl-ningspliktigt (SJVFS 2012:24, senast ändrad enligt 2013:23). Känslighet för fluorokinoloner hos S. pseudintermedius har inte undersökts under 2015, men 2014 var 7 % av isolaten från hundhud resistenta (MIC > 0,5 mg/l) (2). Resistens mot nitrofurantoin är ovanligt (2).

StreptokockerBetahemolyserande streptokocker (hos hund ofta S. canis) är alltid känsliga för penicillin. Av 1 059 isolat (Tabell II) hade 99 % MIC av penicillin som var ≤ 0,03 mg/l. Däremot är känsligheten för aminoglykosider och fluorokinoloner otill-räcklig hos streptokocker, varför dessa inte lämpar sig för all-mänbehandling och inte heller har inkluderats i Tabell II. För tetracyklin skär brytpunkten mitt i vildtypspopulationen och känsligheten kan antas vara begränsad vid normal dosering.

Antibiotikakänslighet hos bakterier från hundMärit Pringle, Christina Greko


26



Tabell I. Fördelning av MIC av utvalda antibiotika (mg/l) för Staphylococcus pseudintermedius (n = 2 454) från hund år 2015, andel känsliga isolat och intervall för vildtyp.

Fördelning av MIC i mg/l (procent av antal undersökta isolat)

Andel känsliga (%)

Vildtyp intervall(mg/l)

≤ 0,25 0,5 1 2 4 > 4

Penicillin 24a 0,016–0,12

Cefalotin 98 1 < 1 < 1 99 0,06–1

Klindamycin 81 2 1 16 81 0,032–0,25

Trimetoprim-sulfab 44 42 10 1 < 1 3 86c 0,032–0,5

a Avser andel icke penicillinasbildande isolat. b Koncentration av trimetoprim angiven, testas i förhållande 1/20 i en lösning av trimetoprim och sulfametoxazol.c För urinvägsinfektion är gränsvärdet för känslighet ≤ 2 mg/l och andelen känsliga 97 %.

Tabell II. Fördelning av MIC av utvalda antibiotika (mg/l) för betahemolyserande streptokocker (n = 1 059) från hund år 2015, andel känsliga isolat och intervall för vildtyp.


Andel känsliga (%)


0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4 > 4

Penicillin 99 1 100 0,004–0,06

Klindamycin 92 1 1 7 92 0,03–0,5

Tetracyklin 2 2 2 47 23 23 53 (1–4)

Trimetoprim-sulfaa 97 2 < 1 99b 0,03–0,5

a Koncentration av trimetoprim angiven, testas i förhållande 1/20 i en lösning av trimetoprim och sulfametoxazol. b För urinvägsinfektion är gränsvärdet för känslighet ≤ 2 mg/l och andelen känsliga 100 %.

Läsanvisning till tabellerna

De känslighetsdata som presenteras i Tabell I–VI är sammanställningar av resultat från analyser av diagnostiska prover undersökta vid SVA. Alla isolat är från hundar och alla olika provtyper från olika organsystem har inkluderats. Antal isolat och tidsperiod anges vid respektive tabell.

I tabellerna motsvarar vita rutor det intervall av koncentrationer som testats för varje substans. MIC som är högre än de testade koncentrationerna är angivna som den första koncentrationen över testintervallet. MIC som är mindre än eller lika med den lägsta testade koncentrationen är angivna som den lägsta testade koncentrationen. Vertikal blå linje motsvarar den brytpunkt för känslig-het som används vid rutindiagnostiken vid SVA.

Uppgifter om vildtypsintervall, det vill säga det MIC-intervall som isolat utan förvärvad resistens förväntas ha, har hämtats från EUCAST (1) och källor i litteraturen. I vissa fall har uppgifter för en närstående art använts. Om uppgifterna är osäkra har detta markerats genom att intervallet anges inom parentes.

27




EnterokockerBland enterokocker är känsligheten otillräcklig för de flesta antibiotika som är godkända för behandling av djur. Men aminopenicilliner har god effekt mot Enterococcus faecalis och resistens är sällsynt (Tabell III). E. faecium är oftare resistent än E. faecalis både på grund av naturlig resistens, till exempel mot nitrofurantoin (1), men också för att arten anses mer benägen att förvärva resistensgener.

PasteurellaDen Pasteurella-art som oftast isoleras från hund är Pasteu-rella canis. Övriga arter har liknande MIC-distribution och känslighet. I det undersökta materialet var P. canis känslig för penicillin, tetracyklin och trimetoprim-sulfa (Tabell IV). Resistens mot penicillin, ampicillin, tetracyklin och fluoro-kinoloner kan förekomma i andra material men är sällsynt. Pasteurella spp. har otillräcklig känslighet för aminoglyko-sider och äldre makrolider.

Tabell III. Fördelning av MIC av utvalda antibiotika (mg/l) för Enterococcus faecalis (n = 105) från hund år 2014–15, andel känsliga isolat och intervall för vildtyp.


Andel känsliga (%)

Vildtyp intervall (mg/l)

≤ 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 > 32

Ampicillin 96 3 1 99 0,25–4

Tetracyklin 58 6 2 34 66 0,25–2

Nitrofurantoin 100 100 4–16

Enrofloxacin 5 21 67 6 1 99 (0,25–4)

Tabell IV. Fördelning av MIC av utvalda antibiotika (mg/l) för Pasteurella canis (n = 409) från hund år 2014–2015, andel känsliga isolat och intervall för vildtyp.


Andel känsliga (%)


≤ 0,12 0,25 0,5 1 2 4 > 4

Penicillin 98 2 100 (0,03–0,25)

Tetracyklin 100 < 1 99 (0,12–2)

Trimetoprim-sulfaa 99 < 1 99 (0,03–0,25)

a Koncentration av trimetoprim angiven, testas i förhållande 1/20 i en lösning av trimetoprim och sulfametoxazol.

Observera att brytpunkterna för känslighet när det gäller tetracyklin, nitrofurantoin och enrofloxacin endast gäller vid urinvägsinfektion.

28



Tabell Va–b. Fördelning av MIC för utvalda antibiotika (mg/l) för Escherichia coli (n = 1 575) från 2015, Klebsiella pneumoniae (n = 93) från 2014–2015, Proteus mirabilis (n = 193) från 2015 och Enterobacter cloacae (n = 39) från 2014–2015 från hund, andel känsliga isolat och intervall för vildtyp.

Tabell Va Fördelning av MIC i mg/l (procent av antal undersökta isolat)

Andel känsliga (%) Vildtyp intervall (mg/l)

Ampicillin ≤ 2 4 8 16 > 16

E. coli 53 30 1 1 15 84 1–8

K. pneumoniae 5 95 ERa ER

P. mirabilis 91 < 1 9 91 0,5–4

E. cloacae 5 5 21 69 ER ER

Gentamicin ≤ 2 4 8 16 > 16

E. coli 99 < 1 < 1 99 0,12–2

K. pneumoniae 99 1 99 0,12–2

P. mirabilis 97 1 1 1 97 0,06–2

E. cloacae 87 3 10 87 0,25–2

Tetracyklin ≤ 2 4 8 16 > 16

E. coli 93 1 6 94 0,5–4

K. pneumoniae 83 9 5 3 92 0,5–8

P. mirabilis 2 < 1 4 94 ER 16–128

E. cloacae 61 23 5 3 8 84 1–16

Trimetoprim-sulfab ≤ 0,5 1 2 4 > 4

E. coli 94 6 94c 0,03–1

K. pneumoniae 96 1 1 2 96c 0,06–1

P. mirabilis 85 < 1 2 12 85c 0,06–1

E. cloacae 82 18 82c 0,06–1

Nitrofurantoin ≤ 8 16 32 64 > 64

E. coli 70 29 1 100 4–64

K. pneumoniae 3 2 30 51 14 ER ER

P. mirabilis 9 80 11 ER ER

E. cloacae 8 3 25 38 26 ER ER

Observera att brytpunkterna för känslighet när det gäller ampicillin, tetracyklin och nitrofurantoin endast gäller vid urinvägsinfektion.

Tabell Vb Fördelning av MIC i mg/l (procent av antal undersökta isolat)

Andel känsliga (%)


Enrofloxacin ≤ 0,12 0,25 0,5 1 2 4 > 4

E. coli 94 2 2 1 94 0,03–0,12

K. pneumoniae 83 10 5 1 1 83 (0,06–0,25)

P. mirabilis 53 40 2 1 4 53 (0,06–0,25)

E. cloacae 74 5 3 18 74 (0,06–0,25)

a ER, ej relevant. b Koncentration av trimetoprim angiven, testas i förhållande 1/20 i en lösning av trimetoprim och sulfametoxazol. c För urinvägsinfektion är gränsvärdet för känslighet ≤ 2 mg/l.

29



Tabell VI. Fördelning av MIC av utvalda antibiotika (mg/l) för Pseudomonas aeruginosa (n = 515) från hund år 2015, andel känsliga isolat och intervall för vildtyp.


Andel känsliga (%)


≤ 0,25 0,5 1 2 4 8 > 16

Enrofloxacin 3 16 51 21 4 6 18a (0,25–4)

Gentamicin 94 4 2 < 1 94 0,25–8

a 72 % var intermediära (MIC 1–2 mg/l).

Bordetella bronchisepticaMycket lite finns publicerat när det gäller antibiotikakäns-lighet hos Bordetella bronchiseptica från hund. Känsligheten för betalaktamer är otillräcklig och arten kan dessutom pro-ducera betalaktamas. Cefalosporin-MIC är höga för B. bron-chiseptica, vilket troligen beror på låg membranpermeabilitet (3). Endast 17 isolat har registrerats i SVA:s databas sedan 2009, vilka alla varit känsliga för tetracykliner, gentamicin, trimetoprim-sulfa och fluorokinoloner.

EnterobacteriaceaeBland de arter som valts ut till Tabell Va–b är Escherichia coli den som oftast är känslig för de antibiotika som är relevanta vid behandling av hundar. Klebsiella pneumoniae och Ente-robacter cloacae är till exempel naturligt resistenta mot aminopenicilliner. E. cloacae är dessutom resistent mot amoxicillin-klavulansyra samt 1:a och 2:a generationens cefalosporiner (4). Överförbar utvidgad betalaktamresistens (ESBL) förekommer hos Enterobacteriaceae från hund, vilket innebär resistens mot aminopenicilliner och cefa-losporiner upp till 3:e och 4:e generationen. Vid resistens mot karbapenemer kallas typen för ESBLCARBA. För isolat av Enterobacteriaceae som producerar ESBLCARBA gäller an-mälningsplikt vid fynd hos djur (SJVFS 2012:24, senast ändrad enligt 2013:23).

PseudomonasPseudomonas aeruginosa har otillräcklig känslighet för många antibiotika inklusive aminopenicilliner, tetracykliner och trimetoprim-sulfa. För enrofloxacin skär brytpunkten mitt i vildtypspopulationen och känsligheten kan antas vara begränsad vid normal dosering (Tabell VI). Isolat med MIC > 4 mg/l har sannolikt förvärvat resistens (5).

Anaeroba bakterierMed största sannolikhet är infektioner med inslag av anaero-ba bakterier underdiagnosticerade. Anaerobodling måste oftast önskas specifikt när provet skickas in och många mindre laboratorier utför inte anaerobodlingar. Det är också svårare att lyckas med provtagning och odling. På grund av svårigheter att få bakterierna att växa bra in vitro är det inte heller möjligt att göra känslighetsundersökningar för antibiotika för alla arter. Positivt är dock att det på sena-re tid har kommit metoder som förbättrar möjligheten till en pålitlig artidentifiering. Det är också många anaeroba patogena bakterier som är känsliga för bensylpenicillin, som till exempel de flesta arter av Fusobacterium, Porphyromonas

och Prevotella. Det viktigaste undantaget är Bacteroides fragilis-gruppen där de flesta arter producerar betalaktamas- er som bryter ned både penicilliner och cefalosporiner (för en detaljerad översikt om anaeroba bakterier, se referens 6). Man kan på samma sätt som för stafylokocker påvisa pro-duktion av betalaktamas hos Bacteroides spp. med hjälp av ett nitrocefintest. Detta är möjligt att göra även på laborato-rier som inte resistensbestämmer anaeroba bakterier. Ett negativt test är inte lika med att bakterien är känslig men ett positivt test utesluter både penicilliner och cefalosporiner som behandlingsalternativ. Då det är vanligt med multiresi-stens hos Bacteroides fragilis-gruppen är, om resistensbe-stämning inte är möjlig att utföra, metronidazol en substans som dessa arter med stor säkerhet är känsliga för. De är också oftast känsliga för klindamycin. Andra substanser som kan ha effekt men där känsligheten varierar mellan isolat är tetra-cykliner och pradofloxacin.

Klok antibiotikaanvändningBra smittskydd och god hygien är avgörande för att motver-ka antibiotikaresistens, liksom att antibiotika bara används när det är nödvändigt. Vid val av antibiotika ska risken för spridning av resistens vägas in (SJVFS 2013:42, senast änd-rad enligt 2015:32), och slutligen ska läkemedlet doseras så att behandlingen kan ge optimal effekt. Rätt tolkad bakte-riologisk diagnostik och resistensbestämning kan ge god vägledning för valen i det enskilda fallet. Uppföljning av undersökningsresultat är också viktigt för att eventuell spridning av resistenta bakterier inom en klinik eller ett sjukhus ska upptäckas i tid. Vid empiriskt val av antibiotika är kännedom om olika bakteriearters naturliga känslighet, liksom om lokalt och nationellt resistensläge, ett bra under-lag för beslut.

Referenser1. EUCAST. MIC distributions and ECOFFs. [2015-12-09]. http://

www.eucast.org/mic_distributions_and_ecoffs/2. Swedres-Svarm 2014. Consumption of antibiotics and occurrence of

antibiotic resistance in Sweden. Solna/Uppsala ISSN 1650-6332. http://www.sva.se/sv/Mer-om-SVA1/Publikationer/Antibiotikare-sistens/SVARM-rapporter/

3. Kadlec K, Wiegand I, Kehrenberg C, et al. Studies on the mechanisms of β-lactam resistance in Bordetella bronchiseptica. J Antimicrob Chemother. 2007;59:396–402.

4. EUCAST. Expert rules and intrinsic resistance. [2016-02-10]. http://www.eucast.org/expert_rules_and_intrinsic_resistance/

5. Rubin J, Walker RD, Blickenstaff K, et al. Antimicrobial resistance and genetic characterization of fluoroquinolone resistance in Pseudomonas aeruginosa isolated from canine infections. Vet Microbiol. 2008;131:164–72.

6. Brook I, Wexler HM, Goldstein EJ. Antianaerobic antimicrobials: spec-trum and susceptibility testing. Clin Microbiol Rev. 2013;26:526–46.

30



InledningUrinvägarna utgör ett av de organsystem som oftast drabbas av infektioner hos hund. Vetenskapligt baserade behand-lingsrekommendationer avseende val av läkemedel samt be-handlingstid saknas dock i stor utsträckning. En internatio-nell behandlingsrekommendation för urinvägsinfektion (UVI) hos hund (1) kom 2011 från ISCAID (International Society for Companion Animal Infectious Diseases). Rekom-mendationer finns också i diverse medicinska textböcker och tidskrifter. År 2015 publicerades en systematisk review-arti-kel som utvärderade tillgänglig vetenskaplig evidens (fram till den 1 maj 2014) avseende effekten av antibiotikabehand-ling av urinvägsinfektioner hos hund och katt (2). Tio prospektiva kontrollerade studier kunde hittas för hund, varav fem var experimentella (utvärderade djur med inducerad urinvägsinfektion) och fem involverade hundar med spon-tant uppkommen urinvägsinfektion (3–7). Efter kontroll av studiedesign och metodologisk kvalitet ansågs endast två av dessa studier, Westropp et al. (2012) och Clare et al. (2014), vara av sådan kvalitet att frågeställningen i studien på ett korrekt sätt kunde utvärderas. Båda dessa studier jämförde en kort (3 dagar) behandling med en antimikrobiell substans mot en längre behandling med en annan antimikrobiell substans till hundar med okomplicerad cystit. Tabell I sam-manfattar de fem prospektiva studierna som finns tillgängli-ga avseende effekt av antibiotikabehandling till hund med urinvägsinfektion. Vid sökning av tillgänglig evidens i de-cember 2015 framkom inga ytterligare studier som involve-rade effekt av antibiotikabehandling. Sammantaget existerar alltså minimalt underlag på evidensnivå 1 avseende behand-ling av cystit, och inget underlag på evidensnivå 1 avseende behandling av pyelonefrit. Generellt rekommenderas, både hos hund och hos människa, en längre behandlingstid med antibiotika vid pyelonefrit än vid cystit (1,8,9). Rekommen-

derade behandlingstider av urinvägsinfektioner hos hund överskrider dock de rekommenderade behandlingstiderna på humansidan för motsvarande infektionslokalisation (1,8–10).

Klinisk bildDe klassiska kliniska sjukdomstecknen vid akut cystit hos hund är urinträngningar (dysuri, pollakiuri) och blod i uri-nen (hematuri) (11). Vid akut pyelonefrit kan buksmärta, feber, ökad törst och påverkat allmäntillstånd tillkomma. I händelse av kroniska infektioner i urinvägarna förekommer att inga tydliga sjukdomstecken ses hos hunden. Tikar drab-bas oftare av urinvägsinfektioner än hanhundar (12,13). Subklinisk (även benämnd asymtomatisk) bakteriuri förelig-ger när bakterieväxt ses hos individ som inte visar några sjukdomstecken. Det är en kontroversiell fråga om denna typ av bakteriuri ska behandlas eller inte. På humansidan avråds i många fall från behandling av individer med subklinisk bakteriuri (8,9). Detta förhållningssätt börjar även anammas inom veterinärmedicinen.

”Bakterier i urinen är inte synonymt med UVI”

EtiologiI urinvägarna hos hund finns en normalflora, lokaliserad framför allt i den distala delen av uretra. Bakterier i urinen är därför inte synonymt med UVI. Bakterier med speciella virulensfaktorer som till exempel kan underlätta adherens till vävnader i urinvägarna kallas uropatogener. Ett exempel är uropatogena E. coli (UPEC) (14,15).

En UVI utvecklas när virulensfaktorerna hos bakterierna övervinner de skyddsmekanismer som finns för att skydda individen från infektion i urinvägarna. Skyddsmekanismer-na består, förutom av ett kompetent systemiskt immunför-svar, av en kombination av anatomiska och fysiologiska fak-torer (såsom normalt urineringsmönster, normal anatomi, intakt slemhinna och glykosaminoglykan-lager, lokal anti-kroppsproduktion, normalflora samt urinets antimikrobiel-la egenskaper). En antibiotikabehandling kan i bästa fall re-sultera i att en infektion klaras av under behandlingstiden, men det är individens egna skyddsmekanismer som måste förhindra att infektionen återkommer.

Den enskilt vanligast förekommande bakterien i odlingar från hundar med urinvägsinfektioner är E. coli (13,16–18). Andra exempel på bakterier hos dessa hundar är Staphylococ-cus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp., Proteus spp., Klebsiella spp. och Pseudomonas spp. I de flesta fall orsakas infektionen av en ensam bakterieart men multipla infekteran-de arter kan också förekomma (13). En studie från 2013 påvi-sade zoonotisk potential hos UPEC isolerade från hund (19).

Cystit och pyelonefritLena Pelander

SammanfattningInfektioner i urinvägarna uppstår när bakteriers viru-lensfaktorer övervinner de skyddsmekanismer som finns hos individen för att undvika infektion. Urinvägsinfek-tioner klassificeras som okomplicerade respektive kom-plicerade samt efter lokalisation. Utredningsgång och behandling skiljer sig åt för olika typer av urinvägsinfek-tion. Vetenskapligt baserade behandlingsrekommenda-tioner avseende val av läkemedel samt behandlingstid saknas i stor utsträckning och antalet randomiserade kontrollerade behandlingsstudier är mycket få. I detta bakgrundsdokument sammanfattas tillgänglig evidens samt internationella och nationella behandlingsrekom-mendationer avseende antibiotikabehandling av hund vid cystit och pyelonefrit. Som jämförelse anges också några behandlingsrekommendationer för cystit och pyelonefrit från humansidan.

31



DiagnostikOdlingDiagnostik av urinvägsinfektion sker med hjälp av odling och resistensbestämning av ett korrekt taget och hanterat urin-prov. Urinprov kan erhållas antingen genom samling av spontankastad urin, via kateterisering eller via cystocentes (med hjälp av en nål in genom blåsväggen). I vissa fall kan även en pyelocentes utföras (aspiration av urin från njurbäckenet). En eventuell växt av bakterier i urinprovet bedöms mot bak-grund av hur provet är taget, då det vid odling av framför allt spontankastade prover finns en betydande risk för att urinen är kontaminerad med bakterier från yttre könsorgan och hud/päls. Dessutom finns som tidigare nämnts en bakteriell normalflora i distala uretra vilken kan kontaminera det spon-tankastade provet. Kvantitativ odling bör alltid utföras, för att säkrare kunna bedöma ifall bakterieväxten är signifikant eller inte. Vid odling av spontankastad urin bedöms den undre gränsen för signifikant växt utgöras av 100 000 colony- forming units (cfu)/ml urin. Icke signifikant växt kan poten-tiellt utgöras av bakterier från de distala urinvägarna samt genitalia och hud/päls, och i dessa fall bör man överväga att göra om odlingen, speciellt om de kliniska sjukdomstecknen är otydliga eller om inga sådana finns.

LokalisationÄven den anatomiska lokalisationen av infektionen inom urinvägarna har betydelse. Nedre urinvägsinfektion avser infektion i urinblåsa (och/eller prostata, uretra) och övre

urinvägsinfektion avser infektion i njurar/uretärer. Den vanligaste orsaken till infektion i njurarna är en ascenderan-de infektion från de nedre urinvägarna, kallad pyelonefrit.

KlassificeringInfektioner i urinvägarna klassificeras som okomplicerade eller komplicerade (1,11,21). Okomplicerad urinvägsinfek-tion avser en sporadisk infektion i urinblåsan (cystit) hos en i övrigt frisk individ med normal anatomi och funktion i urinvägarna. Om tre eller fler episoder av urinvägsinfektion inträffar hos en individ under ett år räknas infektionen istäl-let som komplicerad. Till gruppen komplicerade urinvägsin-fektioner räknas också alla infektioner som drabbar individer med någon underliggande defekt i försvaret mot infektion, inklusive systemsjukdomar. Infektionen räknas även som komplicerad om den misstänks involvera prostata eller njur-vävnad. Vissa författare anser att alla former av infektioner i urinvägarna hos hanhundar per definition är komplicerade. Återkommande infektioner kan klassificeras som relaps (in-fektionen undertrycks men blossar upp igen efter avslutad behandling, samma bakterieisolat), reinfektion (individen drabbas av en ny infektion efter lyckad behandling), super-infektion (en ny infektion tillkommer under behandling) eller persistent infektion (behandlingen har ingen effekt).

Klassificering, lokalisation och eventuella komplicerande faktorer hos individen påverkar både val av antibiotika och behandlingens duration (1).

Studie Studie-design

Studiepopulation Behandling Utfall

Clare et al., 2014 (3)

Blindad RCT*

Vuxna tikar med okomplicerad cystit.

Trimetoprim-sulfa (15 mg/kg × 2) i 3 dagar eller cefalexin (20 mg/kg × 2) i 7 dagar.

Trimetoprim-sulfa i 3 dagar var non-inferior, det vill säga gav inte ett sämre resultat avseende bak-teriologisk och klinisk avläkning.

Westropp et al., 2012 (4)

Blindad multi-center RCT*

Vuxna tikar och hanar med okomplicerad cystit.

Enrofloxacin (18–20 mg/kg × 1) i 3 dagar eller amoxicillin-klavulan-syra (13,75–25 mg/kg × 2) i 14 dagar.

Högdos enrofloxacin i 3 dagar var non-inferior avseende både bakteriologisk och klinisk avläk-ning av infektion.

Passmore et al., 2007 (5)


Vuxna tikar och hanar med urin-vägsinfektion.

Cefovecin subkutant, engångs-dos (8 mg/kg) eller cefalexin peroralt (15 mg/kg × 2) i 14 dagar.

Cefovecin var non-inferior för klinisk avläkning, samt gav bättre resultat än cefalexin avseende bakteriell avläkning.

Cotard et al., 1995 (6)


Unga och vuxna tikar och hanar med urinvägsinfektion.

Marbofloxacin i olika doser och behandlingslängder beroende på urinvägsinfektionens lokalisation, eller amoxicillin-klavulansyra i olika doser och behandlings-längder beroende på urinvägs- infektionens lokalisation.

Inga rapporterade utfall av statistiska beräkningar.

Ling et al., 1977

Studien varken blindad eller ran-domiserad

Tikar och hanar med urinvägs- infektion.

Penicillin G (110 000–165 000 U/kg × 3–4) i 10–14 dagar eller am-picillin (77–110 mg/kg x 3–4) i 10–14 dagar.

Ingen skillnad i resultat mellan grupperna kunde ses.

* RCT= randomiserad kontrollerad studie (randomized controlled trial).

Tabell I. Kontrollerade prospektiva studier avseende antibiotikabehandling av spontant uppkommen urinvägs- infektion hos hund.

32



BehandlingVal av antibiotikaBehandling av urinvägsinfektion baseras lämpligen på resul-tat av odling och resistensbestämning. Många antibakteriel-la substanser utsöndras i urinen i aktiv form, vilket resulterar i en hög urinkoncentration. Medelkoncentrationen i urinen (MUC) tillsammans med andra relevanta karaktäristika hos några vanliga antimikrobiella substanser anges i Tabell II. Den minsta koncentration av den antibakteriella substansen som hämmar bakterietillväxten för bakterieisolatet i fråga kallas MIC. Vid bedömning av bakteriens känslighet för en viss substans kan MIC jämföras med MUC. I de fall MUC är mer än fyra gånger högre än MIC bör behandling vara effektiv med den aktuella substansen. Detta gäller för nedre urinvägsinfektioner. Vid pyelonefrit (där man inte kan dra nytta av denna ackumulation av antibiotika i urinen) jämförs istället MIC med plasmakoncentrationen av den antimikro-biella substansen.

Erhållet MIC kan också jämföras med förutbestämda kliniska brytpunkter för att bedöma om bakterierna är känsliga för ett visst preparat vid normaldosering. Dessa brytpunkter fastställs genom att väga samman en bakterie-arts normala känslighet för ett visst antibiotikum, farma-kokinetik och klinisk erfarenhet. Exakt var brytpunkterna hamnar påverkas av om man tar hänsyn till det faktum att vissa antimikrobiella substanser ackumuleras i urinen. I praktiken får detta betydelsen att olika brytpunkter kan vara relevanta vid cystit respektive pyelonefrit.

Behandlingstidens längdBehandlingstidens längd anpassas dels efter infektionens lokalisation inom urinvägarna (vanligen är behandlingstiden längre om prostata och/eller njurar är involverade i infek-tionen), dels efter om det finns någon komplicerande faktor som gör att infektionen förväntas vara svårare att bli av med. Vid återkommande infektioner kan behandlingstidens längd

skilja sig åt mellan relaps (vilket kan kräva en längre behand-lingstid) och reinfektion (då infektionen inte nödvändigtvis behöver vara svår att bli av med vid varje enskilt infek-tionstillfälle).

Säkerhet och övrig behandlingAkut pyelonefrit kan vara ett livshotande tillstånd och en del patienter kräver förutom antibiotikabehandling även vätske-behandling och symtomatisk behandling, såsom antiemeti-ka och nutritionell support.

Vid infektion i övre urinvägarna med samtidig njurfunk-tionsnedsättning, bör dos eller dosintervall av läkemedel justeras efter njurfunktion (20). Ett sätt att justera dosen är att multiplicera den rekommenderade dosen med kvoten mellan normal kreatininkoncentration och patientens krea-tininkoncentration. Ett annat sätt är att förlänga dosinter-vallet genom att multiplicera dosintervallet (i timmar) med kvoten mellan patientens kreatininkoncentration och nor-mal kreatininkoncentration (20). Att få tillförlitliga resultat av dessa beräkningar kan vara svårt med tanke på det breda generella referensintervallet för kreatinin och det faktum att man inte alltid känner till patientens kreatininkoncentration i friskt tillstånd.

Nitrofurantoin rekommenderas inte till djur med nedsatt njurfunktion. Gentamicin är en nefrotoxisk substans och antalet givor per dag bör minimeras.

Empirisk behandlingEmpirisk behandling av urinvägsinfektioner rekommenderas enbart för okomplicerad cystit samt när allvarlig infektion föreligger. I det senare fallet inleds behandling empiriskt i väntan på resultat från odling/resistensbestämning samt för-nyad evaluering av kliniskt behandlingsresultat hos patienten. Vid empirisk behandling bör hänsyn tas till hur resistensläget ser ut på lokal nivå avseende förväntad känslighet hos infekte-rande organismer för olika antibakteriella substanser.

Tabell II. Karaktäristika hos antimikrobiella substanser aktuella för behandling av infektioner i urinvägarna hos hund. Modifierad från (21).

Substans Koncentrations- eller tidsberoende(K/T)

Dos*(mg/kg)

Giva Dosintervall(timmar)

Medelkoncentra-tion i urinen(MUC, mg/l)

Amoxicillin T 22 Peroralt 8 309

Cefalexin T 8 Peroralt 8 225

Nitrofurantoin Okänt 4,4 Peroralt 8 100

Trimetoprim T 13 Peroralt 12 26

Sulfonamider T 13 Peroralt 12 79

Tetracyklin K och T 18 Peroralt 8 138

Enrofloxacin K 2,5 Peroralt 12 40

Gentamicin K 2 Subkutant 8 107

* Dosen som anges i tabellen är den som givits vid bestämning av MUC och denna kan avvika från rekommenderad dos vid behandling av urin-vägsinfektion.

33



Tabell III. Aktuellt resistensläge i Sverige för E. coli, Klebsiella spp. och P. mirabilis (16).

Substans Känslighet (%)

E. coli Klebsiella spp. P. mirabilis

Ampicillin 87,9 0 90,9

Amoxicillin- klavulansyra

87,2 72,7 94,5

Cefotaxim 99,8 100 98,2

Gentamicin 94,9 90,9 83,6

Enrofloxacin 97,9 90,9 83,6

Tetracyklin 92,1 100 5,5

Trimetoprim- sulfametoxazol

92,3 90,9 89,1

Nitrofurantoin 98,4 27,3 9,1

I en nyligen publicerad svensk studie konstaterades att käns-ligheten hos UVI-orsakande bakterier för de testade anti-mikrobiella substanserna var hög (16). Antalet känsliga isolat (%) av E. coli, Klebsiella spp. och P. mirabilis för de olika antimikrobiella substanserna som undersöktes i denna stu-die redovisas i Tabell III.

Publicerade rekommendationerRekommendationer avseende behandling av infektion i urinvägarna finns att tillgå i olika publikationer. Ovan nämnda internationella rekommendation från ISCAID 2011 har fått genomslag i flera rekommendationer för hund och katt som skrivits efter 2011. I Tabell IV kan rekommen-dationer från Weese och medarbetare från 2011 (1) jämföras med rekommendationer tagna ifrån Infectious diseases in the dog and cat från 2012 (21), rekommendationerna i Sveriges Veterinärförbunds antibiotikapolicy för hund- och kattsjuk-vård från 2009 (22) samt boken Guide to antimicrobial use in animals från 2008 (20). I Tabell V finns som jämförelse två svenska och två internationella riktlinjer från humansi-dan för okomplicerad cystit och för pyelonefrit.

Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected]

34



Tabell IV. Behandlingsrekommendationer avseende cystit och pyelonefrit från veterinärmedicinska källor (1,20–22).

Typ av infektion

Källa

International society for companion animal infec-tious diseases (ISCAID),

Weese et al., 2011 (1)

Infectious diseases of dogs and cats, Elsevier Saunders, Barsanti, Greene, 2012 (21)

Sveriges Veterinärför-bunds antibiotikapolicy för hund- och kattvård, 2009 (22)

Guidelines for antimicrobial use in dogs and cats, Guard-abassi et al., 2008 (20)

Okomplicerad cystit

Amoxicillin (11–15 mg/kg × 3) eller trimetoprim-sulfa (15 mg/kg × 2)

Behandlingstid: 7 dagar, ev. kortare.

Förstahandspreparat vid empirisk behandling bero-ende på infekterande or-ganism. Till exempel E. coli: Trimetoprim-sulfa, amoxi-cillin-klavulansyra, fluoro-kinolon, kloramfenikol.

Behandlingstid:10 dagar för tikar och kastrerade hanar.21 dagar för intakta hanar.

Amoxicillin, 7 dagar, ev. kortare (till exempel till 2 dagar efter symtomslut).

E. coli:Trimetoprim-sulfa (empiriskt val), i andra hand (efter od-ling) kloramfenikol.

S. intermedius, enterokock-er, streptokocker: Amoxicillin (empiriskt val), i andra hand (efter odling) amoxicillin-klavulansyra eller cefalosporin.

Fluorokinoloner bör ses som sistahandsval.

Behandlingstid generellt: 2–3 veckor.

Relaps/ persistent infektion

Samma substansval som ovan.

Behandlingstid: 4 veckor


Behandlingstid: 6 veckor


Behandlingstid: minst 3 veckor, ev. längre.

-

Reinfektion Samma substansval som ovan.

Behandlingstid: < 4 veckor borde i många fall räcka.

Som för okomplicerad cystit ovan.

Som för okomplicerad cystit ovan, om ingen dju-pare vävnadsinfektion misstänks.

-

Pyelonefrit Fluorokinolon som utsönd-ras i urinen är ett lämpligt val.

I brist på evidens avseende kortare kurer rekommende-ras en behandlingstid på 4–6 veckor.


Behandlingstid:Vid akut infektion 4 veckor.Vid kronisk infektion > 4 veckor.

Substans enligt odling/re-sistensbestämning.

Behandlingstid:Vid akut infektion 3 veckor.Vid kronisk infektion upp till 6 veckor.

E. coli: Trimetoprim-sulfa eller amoxicillin-klavulansyra (empiriskt) i första hand, i andra hand (efter odling) cefalosporin. Fluorokinoloner anses vara ett sistahandsval.


35



Referenser1. Weese JS, Blondeau JM, Boothe D, et al. Antimicrobial use guidelines

for treatment of urinary tract disease in dogs and cats: antimicrobial guidelines working group of the international society for companion animal infectious diseases. Veterinary medicine international. 2011;2011:263768.

2. Jessen LR, Sorensen TM, Bjornvad CR, et al. Effect of antibiotic tre-atment in canine and feline urinary tract infections: a systematic re-view. Veterinary journal (London, England: 1997). 2015;203:270–7.

3. Clare S, Hartmann FA, Jooss M, et al. Short- and long-term cure rates of short-duration trimethoprim-sulfamethoxazole treatment in fema-le dogs with uncomplicated bacterial cystitis. Journal of veterinary internal medicine / American College of Veterinary Internal Medici-ne. 2014;28:818–26.

4. Westropp JL, Sykes JE, Irom S, et al. Evaluation of the efficacy and safety of high dose short duration enrofloxacin treatment regimen for uncomplicated urinary tract infections in dogs. Journal of veterinary internal medicine / American College of Veterinary Internal Medici-ne. 2012;26:506–12.

5. Passmore CA, Sherington J, Stegemann MR. Efficacy and safety of cefovecin (Convenia) for the treatment of urinary tract infections in dogs. The Journal of small animal practice. 2007;48:139–44.

6. Cotard JP, Gruet P, Pechereau D, et al. Comparative study of mar-bofloxacin and amoxicillin-clavulanic acid in the treatment of urinary tract infections in dogs. The Journal of small animal practice. 1995;36:349–53.

7. Ling GV, Gilmore CJ. Penicillin G or ampicillin for oral treatment of canine urinary tract infections. Journal of the American Veterinary Medical Association. 1977;171:358–61.

8. Grabe M, Bjerklun-Johansen T, Botto H, et al. EAU guidelines on urological infections. In: European Association of Urology annual congress 2011.

9. Stein R, Dogan HS, Hoebeke P, et al. Urinary tract infections in child-ren: EAU/ESPU guidelines. European urology. 2015;67:546–58.

10. Gupta K, Hooton TM, Naber KG, et al. International Clinical Practice Guidelines for the Treatment of Acute Uncomplicated Cystitis and Py-elonephritis in Women: A 2010 Update by the Infectious Diseases So-ciety of America and the European Society for Microbiology and Infec-tious Diseases. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:e103–e120.

11. Smee N, Loyd K, Grauer GF. UTIs in small animal patients: part 2: diagnosis, treatment, and complications. Journal of the American Animal Hospital Association. 2013;49:83–94.

12. Smee N, Loyd K, Grauer G. UTIs in small animal patients: part 1: etiology and pathogenesis. Journal of the American Animal Hospital Association. 2013;49:1–7.

13. Hall JL, Holmes MA, Baines SJ. Prevalence and antimicrobial resi-stance of canine urinary tract pathogens. The Veterinary record. 2013;173:549.

14. Thompson MF, Litster AL, Platell JL, et al. Canine bacterial urinary tract infections: new developments in old pathogens. Veterinary jour-nal (London, England: 1997). 2011;190:22–7.

15. Maluta RP, Stella AE, Riccardi K, et al. Phenotypical characterization and adhesin identification in Escherichia coli strains isolated from dogs with urinary tract infections. Brazilian journal of microbiology: [publi-cation of the Brazilian Society for Microbiology]. 2012;43:375–81.

16. Windahl U, Holst BS, Nyman A, et al. Characterisation of bacterial growth and antimicrobial susceptibility patterns in canine urinary tract infections. BMC veterinary research. 2014;10:217.

17. Ling GV, Norris CR, Franti CE, et al. Interrelations of organism pre-valence, specimen collection method, and host age, sex, and breed among 8,354 canine urinary tract infections (1969–1995). Journal of veterinary internal medicine / American College of Veterinary Inter-nal Medicine. 2001;15:341–7.

18. Norris CR, Williams BJ, Ling GV, et al. Recurrent and persistent uri-nary tract infections in dogs: 383 cases (1969–1995). Journal of the American Animal Hospital Association. 2000;36:484–92.

19. Nam EH, Ko S, Chae JS, et al. Characterization and zoonotic poten-tial of uropathogenic Escherichia coli isolated from dogs. Journal of microbiology and biotechnology. 2013;23:422–9.

20. Guardabassi L, Houser GA, Frank LA, Papich MG. Guidelines for antimicrobial use in dogs and cats. In: Guardabassi L, ed. Antimicro-bial use in animals. Oxford: Blackwell Publishing Ltd.; 2008:193–6.

21. Barsanti J. Genitourinary infections. In: Greene R, ed. Infectious di-seases of the dog and cat. St Louis, Missouri: Elsevier Saunders; 2012:1013–44.

22. Bergvall K GC, Ingman J, Larsson C, Mannerfeldt T, Odensvik K, Pelander, L Sjöström L, Ström-Holst B, Weidman A, Wellander, M. Sveriges veterinärförbunds antibiotikapolicy för hund- och kattsjuk-vård. In: 2009.

Tabell V. Behandlingsrekommendationer från humansidan.

Typ av infektion

Källa

International clinical practice guidelines (IDSA) update, Gupta et al., 2010 (kvin-nor)

European association of urology (EAU), Grube et al., 2015

Janusinfo, Stockholms läns landsting (webbsida januari 2016)

Läkemedelsboken, Läke-medelsverket (webbsida januari 2016)

Okomplicerad cystit

Nitrofurantoin (100 mg × 2) i 5 dagar bästa alternativet ur ett resistensperspektiv.

Fosfomycin som engångs- dos eller pivmecillinam (400 mg × 3) i 3 dygn eller nitrofurantoin (100 mg × 2) i 5 dagar.

Trimetoprim-sulfametox-azol (160/800 mg × 2) i 3 dagar eller trimetoprim (200 mg) i 5 dagar.

Pivmecillinam i 3–7 dagar eller nitrofurantoin (50 mg × 3) i 5 dagar, andrahandsval trimeto-prim i 3 dagar.

Nitrofurantoin (50 mg × 3) i 5 dagar, pivmecillinam (200 mg × 3) i 5 dagar, trimetoprim (160 mg × 2 eller 300 mg × 1) i 3 dagar.

Pyelonefrit Akut infektion:Ciprofloxacin (500 mg × 2) i 7 dagareller trimetoprim-sulfa (160/800 mg × 2) i 14 dagareller betalaktam-antibiotika (anses mindre effektiv), 10–14 dagars behandling rekommenderas.

Akut infektion:Fluorokinolon i 7–10 dagar (vid högdos fluoro-kinolon 5 dagar)eller amoxicillin-klavulan-syra i 10–14 dagar.

Ciprofloxacin (500 mg × 2) i 7 dagar (kvinnor) och 10–14 dagar (män)eller trimetoprim-sulfa (160/800 mg × 2) i 10–14 dagar.För båda gäller att behandlingstidens längd justeras efter allvarlighetsgrad hos infektionen.

Ciprofloxacin (500 mg × 2) i 7 dagareller trimetoprim-sulfa (160/800 mg × 2) i 10 dagareller ceftibuten (400 mg × 1) i 10 dagar.

36



ProstatitEva Axnér

Klinisk bildSjukdomar i prostata är vanligt hos intakta hanhundar och är troligen dessutom underdiagnosticerat då det även före-kommer hos asymtomatiska hanar (1,2). Sjukdomar som drabbar prostata brukar delas in i benign prostatahyperplasi (BPH), akut och kronisk prostatit, prostatacystor, prosta-taabscesser, metaplasi och neoplasier (3). Det är inte ovanligt med flera sjukdomar i prostata samtidigt. Symtom vid infek-tion i prostata hos hund inkluderar hematuri, blod som droppar från penis, blodigt ejakulat (hemospermi), inkonti-nens, krystningar, dysuri, nedsatt allmäntillstånd, anorexi, smärta i prostata vid rektalisering, feber, stelbenthet, rörel-sestörningar, smärta i kaudala buken, ovilja att para sig och svårighet att defekera. Om prostatiten är kombinerad med en benign prostatahyperplasi kan komprimering av tarmen leda till att avföringen blir plattare och svårigheter att defe-kera på grund av kompression. Ödem i förhuden har obser-verats i samband med prostatit (4). Akut prostatit ger mer uttalade symtom än kronisk och kan leda till peritonit, sepsis och chock. Vid akut prostatit är det vanligare med smärta i prostata än vid kronisk prostatit eller benign prostatahyper-plasi. Prostataabscesser som spricker kan leda till snabb för-sämring av allmäntillståndet. Vid akut prostatit kan blodbil-den vara förändrad vilket vanligen inte är fallet vid kronisk prostatit. Kronisk prostatit kan även vara subklinisk. Sjuk-domar i prostata är vanligare hos äldre än hos yngre hanhun-dar och vanligare hos intakta hanar än hos kastrater (1). I motsats till andra sjukdomar i prostata ökar dock kastration risken för neoplasi (5).

EtiologiProstatit är ofta sekundär till andra förändringar i prostata som gör det lättare för bakterier att få fäste när de naturliga försvarsmekanismerna är störda (6,7). Infektionen uppstår som regel genom att bakterier ascenderar från uretra till prostata. Hematogen spridning eller spridning från infekte-rade testiklar (orkit) eller en peritonit är också möjligt. Cystit som leder till en ökning av bakterier i närheten av prostata kan vara predisponerande (6). Gränsen mellan akut och kronisk prostatit tycks vara flytande och det ena tillstånd- et kan övergå i det andra (6).

Prostatit förekommer således ofta tillsammans med be-nign prostatahyperplasi (BPH). Benign prostatahyperplasi orsakas av en androgenberoende tillväxt av prostata. När prostatan växer till kan en mängd små cystor uppkomma i vävnaden. När dessa cystor är makroskopiskt synliga benämns de prostatacystor. I en studie med 85 hanar, utan prostatarelaterade symtom, hade 14 % prostatacystor vid ultra- ljudsundersökning och i 42 % av dessa fall var cystorna in-fekterade trots avsaknad av kliniska symtom (2). Prostata- abscesser kan utvecklas från infekterade prostatacystor eller när en infektionshärd i prostataabscess omvandlas (2). Små kaviteter (< 1 cm) försvinner ofta med antiandrogen behandling medan större kaviteter kan kräva kirurgisk åtgärd om de orsakar kliniska symtom (8).

AgensI cirka 70 % av fallen isoleras en bakterie i renflora och i övriga fall påträffas mer än ett agens. En mängd olika agens har isolerats vid prostatit, inklusive E. coli, Staphylococcus aureus, Staphylococcus intermedius, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus canis, Streptococ-cus spp., Acinetobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Haemophilus spp., Pasteurella multocida, Pasteurella spp., Enterobacter spp., Micrococcus spp. och Mycoplasma spp. Infektion med anaeroba bakterier och med svamp har också observerats (6,9,10). Brucella canis kan också ge prostatit men är en anmälningspliktig sjukdom där antibiotikabe-handling hittills inte har varit aktuellt i Sverige.

DiagnostikDiagnostiken kan utgöra en utmaning då det förutom biop-si inte finns några diagnostiska metoder som med både hög sensitivitet och specificitet ger specifika fynd vid prostatit.

SammanfattningProstatit uppstår ofta när bakterier från normalfloran ascenderar till en prostata som är drabbad av benign prostatahyperplasi. Ett antal olika bakterier, både Gramnegativa och Grampositiva, kan orsaka prostatit men E. coli anses vara vanligast. Diagnostiken kan ut-göra en utmaning då inga diagnostiska metoder, med undantag av biopsi, har både hög sensitivitet och specific-itet. Prostatit brukar indelas i kronisk och akut prostatit men gränsen är flytande och tillstånden kan övergå i va-randra. Vid akuta symtom på prostatit kan det vara nödvändigt att inleda behandlingen innan man har svar från mikrobiologisk odling och restistensbestämning. Antibiotikabehandling försvåras av en blod-prostata-barriär samt av att prostatasekretet har ett lägre pH-värde än serum. Substanser som koncentreras i prostata in-kluderar trimetoprim, enrofloxacin och klindamycin. Doxycyklin i höga koncentrationer kan vid behov vara ett alternativ.

”Sjukdomar i prostata är vanligare hos intakta hanhundar”

37



Förutom en klinisk undersökning som inkluderar rektaliser-ing, bör en hund med misstänkt prostatit helst undersökas med ultraljud. Rektalisering är som regel lätt att utföra och kan ge en uppfattning om prostatan är smärtande. Sensitivi-teten vid rektalisering är dock mycket låg. Det är som regel inte heller möjligt att differentiera olika typer av sjukdomar i prostata med hjälp av enbart rektalisering.

Ultraljud ger information om prostatans storlek och ekogenicitet, samt om förekomst av mineralisering och kaviteter. Vid ultraljud kan även tecken på peritonit och reg- ionala lymfknutor utvärderas. Kontrastförstärkt ultraljud ökar visualiseringen ytterligare och visade i en studie med ett begränsat antal hundar kvalitativa skillnader mellan BPH och prostatit. Proceduren kräver dock en erfaren bilddiagn- ostiker (11). Ultraljud kan också användas för guidad biopsi- provtagning eller aspirat.

Röntgen ger betydligt mindre information än ultraljud men kan ge en uppfattning om prostatas storlek. Kontrast-röntgen kan användas för att öka visualiseringen. Enzymet Canine Prostate Specific Esterase (CPSE) är signifikant högre i serum hos hundar med BPH än hos hundar med en normal prostata, men kan inte användas för att skilja mellan prostatit och BPH (12).

”Prostatit är ofta sekundär till andra förändringar i prostata”

För att säkert kunna skilja andra sjukdomar i prostata från prostatit krävs att bakterier i prostata påvisas och/eller att inflammatoriska förändringar påvisas histologiskt. Bakterier odlas enklast från urin (samlat genom cystocentes för att undvika kontamination från uretra) eller prostatasekret från ejakulatets tredje fraktion. Cytologi av prostatavätska kan ge ytterligare ledning då en riklig förekomst av inflamma-toriska celler kan ses i samband med prostatit. Sensitiviteten för cytologisk undersökning är dock låg (46 %) medan specificiteten är hög (94 %) (13). Sensitiviteten vid odling av urin är lägre än vid odling av prostatasekret medan specificiteten är högre. En positiv odling från urin kan inte skilja cystit från prostatit. Det förekommer också att samtidig cystit och prostatit är orsakade av olika bakterier (14). Ett ejakulat kan kontamineras av bakterier från floran i uretra, vilket troligen är orsaken till den låga specificiteten vid odling av ejakulat. Om det inte är möjligt att samla ett ejakulat kan prostatasekret samlas genom prostatamassage under sedering. Odling av prostatasekret samlat genom prostatamassage hade i en studie hög specificitet (100 %) men mycket låg sensitivitet (25 %) (13). Provtagningen är relativt komplicerad varför värdet av prostatamassage som diagnostisk metod tycks tveksamt (15). En studie med en metod där parade prover tas från svabb från uretra och ejakulat har publicerats. Om mängden bakterier som odla-des från ejakulat översteg mängden i proverna från uretra (≥ log10/ml) ansågs växten signifikant (10). Finnålsaspirat är mindre invasivt än biopsi och har relativt god överens-stämmelse med resultaten från biopsier (dock inte 100 %).

Biopsi från prostata anses idag vara den gold standard som andra metoder jämförs med.

Ingrepp i prostata, inklusive biopsi, rekommenderas dock inte under en pågående akut prostatit på grund av risk att sprida infektionen (3).

BehandlingAntibiotikabehandling av prostatit kompliceras av förekom-sten av en blod-prostatabarriär. Kapillärbädden i prostata är inte fenestrerad, vilket innebär att substanser som ska passe-ra mellan blod och prostata måste passera endotelets cellmem-bran. Därför kommer fettlösliga antibiotika att snabbare passera blod-prostatabarriären. Prostatasekretet har ett pH-värde på cirka 6,4, vilket är surare än pH-värdet i plasma. pH-värdet vid prostatit skiljde sig inte signifikant från det hos friska hanar i två studier (16,17). Antibiotika bör därför ha ett basiskt pH-värde (och ett högt pKa) för att ackumuleras i prosta-ta. Dessutom bör preparatet inte binda till serumproteiner (18).

Önskvärda egenskaper hos ett läkemedel som ska acku-muleras i prostata:• ska ha högt pKa• ska vara fettlösligt• ska inte binda till serumproteiner

Åsikterna om huruvida man behöver ta hänsyn till blod-prostatabarriären vid en akut prostatit går isär (3,6,19), då vissa menar att barriären är bruten vid akut prostatit. Det finns dock ingen tydlig vetenskaplig evidens för att blod-prostatabarriären verkligen är bruten vid akut prostatit hos hund (6,9). I en studie där akut prostatit inducerades experi-mentellt, sågs höga koncentrationer i prostata endast av sub-stanser som även koncentreras i en frisk prostata (17). Med tanke på de långa behandlingstiderna som rekommenderas är det sannolikt att om blod-prostatabarriären över huvud taget är bruten vid akut prostatit, så återställs den innan bakterierna i prostata har eliminerats vid antibiotikabehandling (6). Det är således säkrare att ta hänsyn till blod-prostatabarriären vare sig infektionen är akut eller kronisk.

Antibiotika som i experimentella studier har visat sig ha god penetration in i prostata inkluderar makrolider (erytromycin), trimetoprim, enrofloxacin, samt kloramfenikol och linkosamider (klindamycin) (8,17,20–22). Doxycyklin, som är mer fettlösligt än tetracyklin, bedömdes kunna vara effektivt i höga koncentrationer (17). Tetracyklin distribueras däremot dåligt till prostata. Penetrationen för sulfametoxazol och ampicillin är också mycket dålig (17,21).

Behandlingstiden är lång, åtminstone 4–6 veckor rekom-menderas vid kronisk prostatit. Effekten bör följas upp med förnyad odling innan behandlingen sätts ut samt 30 dagar efter avslutad antibiotikabehandling (3).

Eftersom prostatit oftast är associerat med benign prosta-tahyperplasi och kastration förkortar infektionens duration, rekommenderas en kombination av antiandrogen behandling och antingen kirurgisk eller medicinsk kastration (23). Vid akut prostatit kan det vara fördelaktigt att få infektionen under kontroll innan eventuella kirurgiska åtgärder sätts in. Akut prostatit med påverkat allmäntillstånd kräver även understödjande behandling så som vätsketerapi och NSAID (8). Vid akut prostatit är det oftast nödvändigt att inleda antibio-tikabehandling innan man har fått svar från bakterieodling.

38



TrimetoprimTrimetoprim når betydligt högre koncentrationer i prostatasekret än i serum (17,24). Trimetroprim finns endast till-gängligt i kombination med sulfonamider. Sulfametoxazol koncentreras till skillnad från trimetoprim i betydligt lägre koncentrationer i prostata än i serum. Inget läkemedel med trimetoprim är i dagsläget registrerat för användning till hund. Däremot finns humanläkemedel i olika berednings-former samt läkemedel registrerade för andra djurslag än hund. Trimetroprim-sulfa finns också registrerat i andra länder för användning till hund. Enligt SVARM 2014 före-kommer resistens hos E. coli mot trimetoprim-sulfa i ungefär samma utsträckning som mot enrofloxacin. De långa behandlingstiderna som krävs vid prostatit kan vara en nackdel för läkemedel som innehåller sulfa med tanke på risken för biverkningar, såsom keratokonjunktivitis sicca, allergiska reaktioner och polyartriter.

ErytromycinErytromycin når högre koncentrationer i prostatasekret och prostatavävnad än i plasma (17). För närvarande finns inga läkemedel för hund registrerade.

EnrofloxacinEnligt produktresumé i Fass vet. absorberas enrofloxacin i regel snabbt efter oral giva och en maximal serumkoncentra-tion om cirka 1,5 μg/ml uppnås i regel inom 2 timmar. Proteinbindningsgraden i serum är hos hund 14 % och den biologiska halveringstiden i serum är 3–5 timmar hos hund vid en dosering på 5 mg/kg peroralt. Enrofloxacin har en baktericid effekt och ett brett antibakteriellt spektrum. Gramnegativa aeroba bakterier är ofta höggradigt känsliga. Mot mycoplasma har enrofloxacin i regel god effekt. En-rofloxacin har bra penetration till prostata (20). I en studie där 5 mg/kg administrerades var 12:e timme nådde koncen-trationerna i prostatavävnad > 0,85 μg/g i minst 6 timmar hos både friska hundar och hundar med experimentellt in-ducerad prostatit. Dessa värden bedömdes överstiga MIC för de patogener som vanligen orsakar prostatit (20). Enligt SVARM 2014 förekommer resistens hos E. coli mot en-rofloxacin i ungefär samma utsträckning som mot trimeto-prim-sulfa. Fluorokinoloner ska i normalfallet betraktas som ett andrahandsval enligt restriktionerna för användning av kinoloner i SJVFS 2015:32, Saknr D9. Vid kraftigt ned-satt allmäntillstånd vid akut prostatit eller om biverkningar vid behandling med trimetoprim-sulfa uppstår, saknas dock bra alternativ.

KlindamycinEnligt produktresumé i Fass vet. absorberas klindamycin snabbt och nästan fullständigt från mag-tarmkanalen hos hund, även i samband med födointag. Terapeutisk serum-koncentration erhålls inom 30 minuter efter oral administ- ration, medan maximal serumkoncentration uppnås efter 75 minuter. Halveringstiden i plasma hos hund är cirka 5 timmar (Fass vet. 2015). Klindamycin har god effekt mot stafylokocker och streptokocker samt anaeroba bakterier, men dålig aktivitet mot Gramnegativa stavar och entero-kocker. Klindamycin är ett alternativ för behandling av prosta-tit orsakad av organismer som är känsliga för substansen (8,22).

DoxycyklinEnligt produktresumén i Fass vet. uppnås maximal plasma-koncentration efter 4 timmar med 4–4,5 μg/ml. Doxycyk-lin ger terapeutiska koncentrationer som kvarstår under 24 timmar i serum och vävnader. Doxycyklin har hög lipid-löslighet men sekreteras endast i låga koncentrationer i pro-stata. I en studie var kvoten av koncentrationen i prostata- vätska genom koncentrationen i serum 0,16 (17), medan en annan studie visade högre kvoter på 0,59 i prostatasekret och 0,67 i prostatavävnad (24). Relativt höga doser kan därför krävas för effektiv behandling av prostatit (17). Även om doxycyklin kan vara ett alternativ vid behov tycks det inte vara ett förstahandsval med tanke på den relativt dåliga distributionen till prostata. Eventuell effektiv dos vid be-handling av prostatit är inte fastställd.

Referenser 1. Polisca A, Troisi A, Fontaine E, et al. A retrospective study of canine

prostatic diseases from 2002 to 2009 at the Alfort Veterinary College in France. Theriogenology. 2015.

2. Black GM, Ling GV, Nyland TG, et al. Prevalence of prostatic cysts in adult, large-breed dogs. J Am Anim Hosp Assoc. 1998;34:177–80.

3. Smith J. Canine prostatic disease: a review of anatomy, pathology, di-agnosis, and treatment. Theriogenology. 2008;70:375–83.

4. Duque J, Macias-Garcia B, Tapia PR, et al. Two unusual cases of cani-ne prostatitis: Prostatitis in a castrated dog and preputial oedema in an intact male. Reprod Dom Anim. 2010;45:E199–E200.

5. Bryan JN, Keeler MR, Henry CJ, et al. A population study of neute-ring status as a risk factor for canine prostate cancer. The Prostate. 2007;67:1174–81.

6. Fontbonne A, Lévy X, Fontaine E, et al. Canine Prostatitis. 5th Annu-al Symposium of the EVSSAR; Estoril, Portugal 2007. p. 81–2.

7. Johnston SD, Kamolpatana K, Root-Kustritz MV, et al. Prostatic dis-orders in the dog. Animal Reproduction Science. 2000;60-61:405–15.

8. Nizanski W, Levy X, Ochota M, et al. Pharmacological treatment for common prostatic conditions in dogs - benign prostatic hyperplasia and prostatitis: an update. Reprod Domest Anim. 2014;49 Suppl 2:8–15.

”Akut prostatit med påverkat allmäntillstånd kräver även understödjande behandling”

”Antibiotikabehandling av prostatit kompliceras av blod-prostatabarriären”

39




9. Johnston SD, Root Kustritz MV, Olson PNS. Canine and Feline Therio-genology. Philadelphia: W.B. Saunders Co; 2001 March 2 2001. 592 p.

10. Ling GV, Branam JE, Ruby AL, et al. Canine prostatic fluid: techni-ques of collection, quantitative bacterial culture, and interpretation of results. J Am Vet Med Assoc. 1983;183:201–6.

11. Troisi A, Orlandi R, Bargellini P, et al. Contrast-enhanced ultrasono-graphic characteristics of the diseased canine prostate gland. Therioge-nology. 2015;84:1423–30.

12. Bell FW, Klausner JS, Hayden DW, et al. Evaluation of serum and se-minal plasma markers in the diagnosis of canine prostatic disorders. J Vet Intern Med. 1995;9:149–53.

13. Barsanti JA, Shotts EB, Jr., Prasse K, et al. Evaluation of diagnostic techniques for canine prostatic diseases. J Am Vet Med Assoc. 1980;177:160–3.

14. Ling GV, Nyland TG, Kennedy PC, et al. Comparison of two sample collection methods for quantitative bacteriologic culture of canine prostatic fluid. J Am Vet Med Assoc. 1990;196:1479–82.

15. Levy X, Nizanski W, von Heimendahl A, et al. Diagnosis of common prostatic conditions in dogs: an update. Reprod Domest Anim. 2014;49 Suppl 2:50–7.

16. Branam JE, Keen CL, Ling GV, et al. Selected physical and chemical characteristics of prostatic fluid collected by ejaculation from healthy dogs and from dogs with bacterial prostatitis. Am J Vet Res. 1984;45:825–9.

17. Baumueller A, Madsen PO. Secretion of various antimicrobial substan-ces in dogs with experimental bacterial prostatitis. Urological research. 1977;5:215–8.

18. Barza M, Cuchural G. The penetration of antibiotics into the prostate in chronic bacterial prostatitis. European journal of clinical microbio-logy. 1984;3:503–5.

19. Barsanti JA, Finco DR. Canine bacterial prostatitis. The Veterinary clinics of North America Small animal practice. 1980;9:679–700.

20. Dorfman M, Barsanti J, Budsberg SC. Enrofloxacin concentrations in dogs with normal prostate and dogs with chronic bacterial prostatitis. Am J Vet Res. 1995;56:386–90.

21. Madsen PO, Kjaer TB, Baumuller A. Prostatic tissue and fluid concen-trations of trimethoprim and sulfamethoxazole. Experimental and clinical studies. Urology. 1976;8:129–32.

22. Panzer JB, Brown Dc, Epstein WL, et al. Clindamycin levels in various body tissues and fluids. J Clin Pharmacol New Drugs. 1972;12:259–62.

23. Cowan LA, Barsanti JA, Crowell W, et al. Effects of castration on chronic bacterial prostatitis in dogs. J Am Vet Med Assoc. 1991;199:346–50.

24. Baumueller A, Madsen PO. Antimicrobial substances in secretion, in-terstitial fluid, and tissue of normal and infected canine prostate glands. Urological research. 1982;10:31–5.

40 • INFORMATION FR ÅN L ÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT: 2016


SammanfattningEndometrit är inflammatoriska förändringar i livmodern be gränsade till endometriet (epitel, submucosa och lamina propria), medan metrit även inkluderar myometriet. Pyometra refererar till ett sjukdomstillstånd hos tik med inflamm ation och ackumulation av purulent exsudat i liv - modern (1). Definitionerna endometrit, metrit och akut metrit används ofta för att beskriva kliniska tillstånd snarare än den histolog iska utbredningen av inflamma-tionen hos tik. Differentialdiagnoser som kan förväxlas med infektioner i livmodern inkluderar muco- och hydro-metra samt vaginit. Oftast orsakas en infektion i livmodern av bakterier som ascenderar från den vaginala normal-floran. Högt serumprogesteron ökar risken för att en infektion ska etableras. Vid pyometra är kirurgisk kastration den behandling som rekommenderas i första hand och antibiotikabehandling är endast aktuellt vid mått-ligt till kraftig nedsatt allmäntillstånd, vid peritonit eller om det finns risk för septikemi. I undantagsfall kan pyometra behandlas med läkemedel. Vid läkemedels-behandling är det i första hand viktigt att åstadkomma en tömning av livmodern samt att motverka effekterna av högt serumprogesteron. Antibiotika syftar sannolikt främst till att skydda tiken mot septikemi vid läkemedels-behandling av pyometra. Infektion med E. coli är vanli-gast. En mängd andra bakterier kan dock också orsaka livmoderinflammation, varför bakteriologisk odling och resistensbestämning är att rekommendera så att terapin vid behov kan justeras. Vid akut puerperal metrit är det nödvändigt med snabbt insatt antibiotikabehandling. Om tiken är lakterande bör man i första hand om möjligt välja ett antibiotikum som anses säkert att ge vid laktation.

PyometraKlinisk bild och epidemiologiPyometra är en av de vanligaste sjukdomarna som drabbar intakta tikar. Upp till 19–24 % av alla tikar får pyometra innan de blir tio år men det finns stora rasvariationer i risken att utveckla sjukdomen (2,3). Oftast drabbas medelålders till äldre tikar men även valpar så unga som fyra månader kan insjukna (4). Pyometra är en allvarlig, livshotande sjuk-dom som kräver akut omhändertagande (5). De vanligaste symtomen är en blodig, slemmig och/eller purulent vaginal flytning samt aptitlöshet och nedsatt allmäntillstånd. Andra kliniska tecken som har associerats med pyometra är poly-dypsi/polyuri, feber, kräkning, diarré, uttorkning, smärta i buken, bukförstoring, rörelsestörningar och uveit. I allvarliga fall kan tiken vara hypotermisk (2,4–9). Tikar med stängd pyometra har ingen vaginal flytning och har ofta allvarligare symtom (4).

Pyometra bör alltid finnas med bland differentialdiagnoserna hos intakta tikar med nedsatt allmäntillstånd då symtomen kan vara ospecifika och diffusa. Även kastrerade tikar kan drabbas om det finns kvar rester av livmodervävnad som utsätts för hormonpåverkan (10). Pyometra diagnosticeras oftast inom två månader efter det att tiken har löpt, men symtomen kan upp- stå under vilket stadium av löpnings cykeln som helst (4,11).

EtiologiPyometra uppstår vanligen genom en interaktion mellan bakterier i livmodern och höga nivåer av progesteron i serum. Under löpningen när cervix är öppen kan bakterier passera in i livmodern från vagina. Dessa bakterier elimin-eras i de flesta fall av lokala försvarsmekanismer (11). När serumprogesteron är högt är det lokala immunförsvaret i livmodern nedsatt (12). Progesteron leder även till en till-växt och sekretion av körtlarna i livmodern samt att livmodern hamnar i ett vilotillstånd med få sammandragningar, vilket kan bidra till en predisposition för infektion (11).

Tidigare ansågs det att livmoderinflammation utvecklades som en följd av cystisk endometriehyperplasi (CEH), men det kan också vara bakterierna som stimulerar en utveckling av CEH genom retning av livmoderslemhinnan. Pyometra och CEH kan utvecklas oberoende av varandra (13).

AgensEscherichia coli är den vanligaste bakterien som kan isoleras från livmodern från tikar med livmoderinflammation (14). Bakteriestammens virulens har betydelse för etablering av en infektion i livmodern (15,16). Andra bakterier som asso-cieras med pyometra är Streptococcus canis, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter cloacae, Staphylococcus spp. och Pseudomonas spp. (14,17). Många av symtomen som asso-cieras med pyometra kan härröras till bakterietoxiner från E. coli (11).

DiagnosEn ordentlig anamnes samt en noggrann klinisk undersök-ning kan leda till en stärkt misstanke om pyometra (9). Röntgen eller ännu hellre ultraljud av livmodern är som regel nödvändigt för en säker diagnos. Ultraljud gör det också möjligt att upptäcka andra eventuella förändringar i livmodern och äggstockarna, vilket kan vara av värde om

Infektioner i livmodern hos tikEva Axnér

”Pyometra är en av de vanligaste sjukdomarna som drabbar intakta tikar”

BEHANDLINGSREKOMMENDATION

41INFORMATION FR ÅN L ÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT: 2016 •

läkemedelsbehandling övervägs (18). Blodprov för hemato-logi och utvärdering av specifika inflammationsmarkörer i serum kan stärka sannolikheten i diagnosen samt kan i viss mån ge en uppfattning om hur allvarligt påverkad tiken är. Leukocytos är vanligt, och typiskt är också neutrofili med en vänsterförskjutning. Vid allvarliga fall kan leukopeni före- ligga. Mild till moderat normocytisk, normokrom anemi är vanligt (4,17,19). Förhöjt alkaliskt fosfatas (ALP) och ASAT förekommer (9,17). Serum-urea och kreatinin är ibland för- höjt. C-reaktivt protein (CRP) är vanligen förhöjt i serum (20).

BehandlingI första hand bör tikar med konstaterad pyometra behandlas med ovariehysterektomi. Tikar med allmänpåverkan kan behöva stabiliseras inför operationen. Mortaliteten vid kirurgi har rapporterats ligga runt 2–5 % (3,21). Kirurgisk behandling är dels botande och förebygger till skillnad från läkemedelsbehandling även återfall.

LäkemedelsbehandlingI undantagsfall kan läkemedelsbehandling övervägas. Läke-medelsbehandling bör i idealfallet reserveras för yngre tikar (< 5 år) med ett högt avelsvärde, relativt bra allmäntillstånd, bra hälsa i övrigt, öppen cervix och utan degenerativa för-ändringar i livmoderns slemhinna eller cystor på äggstock- arna. I undantagsfall kan läkemedelsbehandling vara ett alternativ för en patient där kirurgi anses vara för riskabelt. Riskerna med en kirurgisk behandling måste dock i så fall vägas mot riskerna med en läkemedelsbehandling. Faktorer som också bör övervägas innan läkemedelsbehandling sätts in är att det troligen finns en ärftlig komponent i risken att utveckla pyometra, samt att återfallsfrekvensen är relativt hög. Läkemedelsbehandling är kontraindicerad för febriga eller hypotermiska tikar med misstänkt peritonit (5).

Enbart antibiotika är inte effektivt vid pyometra utan leder som regel bara till att en effektiv behandling försenas (9). För ett lyckat behandlingsresultat måste en tömning av livmodern åstadkommas och effekten av högt serumpro-gesteron på livmodern motverkas. Det finns inga läkemedel registrerade med indikationen att behandla pyometra hos tik. Naturliga och syntetiska prostaglandiner samt aglepriston, var för sig eller i kombination, och eventuellt i kombination med kabergolin kan användas (5,9). Ytterligare understödj- ande terapi sätts in efter behov. Vid läkemedelsbehandling finns risk för en initial försämring på grund av ökad frisätt-ning av bakterieendotoxiner i blodet eller en utveckling av peritonit (9). Tiken bör följas upp med klinisk undersökning och ultraljud för att fortlöpande utvärdera effekten av be-handlingen samt innan tiken friskförklaras. Om den förvänt- ade effekten uteblir bör tiken istället behandlas kirurgiskt utan vidare dröjsmål.

AntibiotikaEvidensen för antibiotikabehandling vid pyometra hos tik får betraktas som relativt låg. Rekommendationer i litteraturen tycks bygga på den förväntade känsligheten hos de vanligaste bakterierna samt empirisk erfarenhet. Eftersom njurfunk-

tionen kan vara negativt påverkad bör valda läkemedel inte vara nefrotoxiska (5).

Vid kirurgisk behandling har praxis varit att inte sätta in antibiotikabehandling till tikar med opåverkat eller lindrigt till måttligt påverkat allmäntillstånd. Vid måttligt till kraftigt påverkat allmäntillstånd rekommenderas antibiotika-behandling perioperativt (22).

Vid hormonell behandling rekommenderas ofta antibio-tikabehandling (23). Fieni och medarbetare (5) rekommend- erar antibiotikabehandling till tikar med dåligt allmäntill-stånd eller till fall som man inte har under tät uppsikt, för att förhindra septikemi. I de fall bedömningen är att antibiotika är indicerat hinner man oftast inte invänta svaret på en bak -terieodling innan antibiotikabehandlingen bör påbörjas. Vid läkemedelsbehandling rekommenderas att man alltid tar en bakterieodling och vid behov ändrar sin terapi.

Baserat på de vanligaste patogenernas känslighet in vitro och klinisk erfarenhet brukar förstahandsläkemedel vid pyometra vara amoxicillin, amoxicillin med klavulansyra, cefalosporiner, fluorokinoloner eller trimetoprim-sulfa (5,9,24). Rekommen- derade behandlingstider varierar i litteraturen mellan totalt 5 dagar (25) och 10–14 dagar efter det att sjukdomen har läkt ut (9).

Endometrit hos infertila tikarDen vetenskapliga dokumentationen om endometrit med subfertilitet/infertilitet som enda symtom hos tik är be-gränsad. Bristen på kunskap om endometrit hos tik är troligen relaterad till svårigheter att ta prover från livmodern. Endometrit hos infertila tikar har definierats som en inflam-mation av endometriet utan associerade förändringar vid ultraljudsundersökning (26).

EtiologiBakterier som har associerats med endometrit hos infertila tikar inkluderar Pasteurella multocida, Grupp G-strepto-kocker, Staphylococcus intermedius, Escherichia coli och Proteus mirabilis (26).

DiagnostikDiagnosen subklinisk endometrit är mycket svår att ställa hos tik. Bakterieodling av svabbprov från vagina är inte dia- gnostiskt. Icke-kirurgisk provtagning från livmodern hos tik är svårt. Med hjälp av samma endoskoperingsteknik som används vid artificiell insemination är det dock möjligt att ta transcervikala sköljprover från livmodern för bakterieodling och cytologi (26). Kontaminering från den vaginala nor-malfloran kan ge falskt positiva resultat (26–28). Endoskopi möjliggör även visualisering av flytningar och tecken på inflammation i cervix som kan vara associerat med endometrit (26).

”Diagnosen subklinisk endometrit är mycket svår att ställa hos tik”




Ett annat sätt att diagnosticera endometrit hos tikar är att ta biopsier vid laparotomi. Biopsitagning kan resultera i stenos av livmodern (28,29). Transcervikal biopsitagning har be-skrivits, men det är oklart om proceduren kan anses lika säker som biopsitagning via laparotomi (30,31). Både biopsitagning, kateterisering och sköljning kan leda till cystisk endometriehyperplasi och/eller utveckling av endometrit och pyometra (28). Histologisk endometrit är inte alltid associerad med förekomst av bakterier i livmodern (28).

BehandlingDokumentationen om behandling av subklinisk endometrit är knapphändig (26). Eventuell antibiotikabehandling bör endast ske efter en noggrann utredning. Lämpligt antibio - tikum väljs efter bakterieodling och resistensbestämning. Behandlingstid på 15 dagar har tillämpats men det är inte dokumenterat vilken behandlingstid som är optimal (26).

Akut metrit (puerperal metrit/ postpartum-metrit)Klinisk bildMed akut metrit (puerperal metrit eller postpartum-metrit) hos tik menas som regel en infektion i livmodern som upp-står post partum. Etiologin skiljer sig således från pyometra som uppstår under lutealfasen och där högt serumprogester-on är en viktig del. Puerperal metrit är ofta ett mycket akut och livshotande tillstånd. Kliniska symtom inkluderar ned-satt allmäntillstånd, feber och missfärgade, illaluktande vagi-nala flytningar. Det tidigaste symtomet är ofta att tiken inte sköter om sina valpar ordentligt (32). Dehydrering, septikemi, endotoxinemi och chock kan uppstå (24,32).

EtiologiEn långdragen förlossning eller assisterad förlossning ökar risken för att bakterier kommer in i livmodern. Kvarblivna efterbördar, döda kvarblivna foster samt resorption eller abort av foster kan också leda till akut metrit (32). Bakterier ascenderar vanligen från genitaltrakten men hematogen spridning är också möjligt. E. coli anses vara det vanligaste agenset (24).

DiagnostikDiagnosen ställs genom att påvisa typiska symtom. Blodprov för hematologi, vaginalcytologi och ultraljud kan vara till hjälp. Bakterieodling för resistensbestämning rekommend eras.

BehandlingDet är viktigt att snabbt inleda behandling med antibiotika eftersom tillståndet är livshotande. Om tiken har diande

valpar bör läkemedel som anses säkra att ge till lakterande tikar väljas i första hand. Penicillin, ampicillin, amoxicillin, amoxicillin med klavulansyra och cefalosporiner brukar rekommenderas som förstahandsval i litteraturen (24,32,33).

Understödjande behandling i form av vätsketerapi är ofta indicerat. Det kan även vara indicerat att farmakologiskt stimulera tömning av livmoderns innehåll med syntetiskt eller naturligt prostaglandin (24,33). Administrering av prosta glandiner är dock förknippat med dosberoende bi-verkningar och kan vara förenat med en risk för ruptur av en skör livmoder. Om det inte har gått mer än 48 timmar post partum kan oxytocin vara effektivt för att kontrahera livmod ern och evakuera vätskan (24). Det kan bli nödvänd igt att handmata valparna om tiken inte orkar sköta om dem eller om mikrobiologisk odling och resistensbestämning visar att tiken måste behandlas med ett antibiotikum som är kontraindicerat under laktation (32).

Om tikens tillstånd inte snabbt förbättras med läke-medelsbehandling kan ovariehysterektomi bli nödvändigt.

Olika antibiotika vid infektioner i livmodernAmoxicillinI första hand är amoxicillin ett alternativ vid infektion med Grampositiva bakterier. Vid infektion med Gramnegativa bakterier kan dosen behöva höjas. Vid akuta tillstånd behöver behandlingen ges intravenöst inledningsvis. Amoxicillin anses vara säkert till lakterande tikar (enligt produktresumé i FASS vet.).

Amoxicillin med klavulansyraFör att minimera resistensutvecklingen bör amoxicillin med klavulansyra enbart användas då infektion med betalaktamas- producerande bakterier är konstaterad (22). Betalaktamas-producerande stafylokocker hör inte till de vanligaste pato-generna vid pyometra. Amoxicillin med klavulansyra peroralt har rekommenderats vid läkemedelsbehandling av pyometra (5,34). Effekten av klavulansyra vid digivning är osäker (enligt produktresuméer i FASS och FASS vet.), men läkemedlet rekommenderas ofta som ett alternativ till lakte-rande tikar och anses säkert för neonatala valpar (24,32,33,35).

CefalosporinerFörsta och andra generationens cefalosporiner kan vara ett alternativ vid en infektion i livmodern orsakad av bakterier som är känsliga för cefalosporiner. Vid pyometra är tredje och fjärde generationens cefalosporiner bara aktuella att använda om mikrobiologisk undersökning och resistens-bestämning visar att verksamt alternativ saknas i enlighet med SJVFS 2015:32, Saknr D9. Cefalosporiner kan användas under amning hos människa, men hör till de läkemedel som kan passera över i mjölk i sådana mängder att det finns risk för påverkan på barnet (grupp III, FASS). Veterinärläke-medlets säkerhet under laktation har inte fastställts (enligt produktresumé i FASS vet.), men cefalosporiner rekommend - eras som säkra alternativ till lakterande tikar och neonatala valpar i litteraturen (35,36).

”Puerperal metrit är ofta ett mycket akut och livshotande tillstånd”



Trimetoprim-sulfaInget läkemedel är i dagsläget godkänt för användning till hund. Däremot finns humanläkemedel samt läkemedel god- kända för andra djurslag än hund.

Trimetoprim-sulfa har god effekt mot E. coli. Enligt SVARM-rapporten 2014 har resistensen mot trimetoprim- sulfa hos E. coli odlat från urinvägarna minskat sedan 2005 och ligger på ungefär samma nivå som resistensen mot enrofloxacin. Trimetoprim-sulfa anses relativt säkert att ge till lakterande tikar, men bör användas med viss försiktighet då det kan finnas risk för kristalluri, keratokonjunktivit, hypo- trombinemi, trombocytopeni och anemi (35,36).

FluorokinolonerEnrofloxacin har baktericid effekt och ett brett antibakt-eriellt spektrum. Gramnegativa aeroba bakterier är ofta höggradigt känsliga (37). Enligt SVARM-rapporten 2014 förekommer resistens hos E. coli mot enrofloxacin i ungefär samma utsträckning som mot trimetoprim-sulfa.

Enrofloxacin kan förväntas ha god effekt vid infektioner orsakade av E. coli, men fluorokinoloner ska i normalfallet betraktas som ett andrahandsval enligt restriktionerna för användning av fluorokinoloner i SJVFS 2015:32, Saknr D9. Fluorokinoloner bör undvikas till lakterande tikar eftersom det finns risk för broskskador hos växande individer (35).

Referenser1. McEntee K. Chapter 10 - The Uterus: Degenerative and Inflammato-

ry Lesions. In: McEntee K, editor. Reproductive Pathology of Domestic Mammals. San Diego: Academic Press; 1990. p. 142–66.

2. Jitpean S, Hagman R, Strom Holst B, et al. Breed variations in the incidence of pyometra and mammary tumours in Swedish dogs. Reprod Domest Anim. 2012;47 Suppl 6:347–50.

3. Egenvall A, Hagman R, Bonnett BN, et al. Breed risk of pyometra in insured dogs in Sweden. J Vet Intern Med. 2001;15:530–8.

4. Pretzer SD. Clinical presentation of canine pyometra and mucometra: a review. Theriogenology. 2008;70:359–63.

5. Fieni F, Topie E, Gogny A. Medical treatment for pyometra in dogs. Reprod Domest Anim. 2014;49 Suppl 2:28–32.

6. Klainbart S, Ranen E, Glikman G, et al. Hindlimb lameness and gait abnormalities in bitches with pyometra. Vet Rec. 2014;175:46.

7. Fransson BA, Karlstam E, Bergstrom A, et al. C-reactive protein in the differentiation of pyometra from cystic endometrial hyperplasia/muco metra in dogs. J Am Anim Hosp Assoc. 2004;40:391–9.

8. Schwink K, Barstad R.Uveitis as the presenting clinical sign in a bitch with pyometra. Compend Contin Educ Pract Vet. 1986;8:9–10,12.

9. Verstegen J, Dhahwal G, Verstegen-Onclin K. Mucometra, cystic endometrial hyperplasia, and pyometra in the bitch: Advances in treatment and assessment of future reproductive success. Therio- genology. 2008;70:364–74.

10. Schotanus BA, de Gier J, van der Lugt JJ, et al. Estriolum treatment in the bitch: a risk for uterine infection? Reprod Domest Anim. 2008;43:176–80.

11. Noakes DE, Dhaliwal GK, England GC. Cystic endometrial hyper-plasia/pyometra in dogs: a review of the causes and pathogenesis. Journal of reproduction and fertility Supplement. 2001;57:395–406.

12. Sugiura K, Nishikawa M, Ishiguro K, et al. Effect of ovarian hor-mones on periodical changes in immune resistance associated with estrous cycle in the beagle bitch. Immunobiology. 2004;209:619–27.

13. De Bosschere H, Ducatelle R, Vermeirsch H, et al. Cystic endometrial hyperplasia-pyometra complex in the bitch: should the two entities be disconnected? Theriogenology. 2001;55:1509–19.

14. Schlafer D. Pathophysiology of pyometra in the bitch. EVSSAR Annual symposium; 22 September 1999; Lyon1999. p. 57–61.

15. Sandholm M, Vasenius H, Kivisto AK. Pathogenesis of canine pyo-metra. J Am Vet Med Assoc. 1975;167:1006–10.

16. Chen YM, Wright PJ, Lee CS, et al. Uropathogenic virulence factors in isolates of Escherichia coli from clinical cases of canine pyometra and feces of healthy bitches. Veterinary microbiology. 2003;94:57–69.

17. Bigliardi E, Parmigiani E, Cavirani S, et al. Ultrasonography and cystic hyperplasia-pyometra complex in the bitch. Reprod Domest Anim. 2004;39:136–40.

18. Davidson AP, Baker TW. Reproductive ultrasound of the bitch and queen. Top Companion Anim Med. 2009;24:55–63.

19. Jitpean S, Strom-Holst B, Emanuelson U, et al. Outcome of pyometra in female dogs and predictors of peritonitis and prolonged postopera-tive hospitalization in surgically treated cases. BMC Vet Res. 2014;10:6.

20. Nakamura M, Takahashi M, Ohno K, et al. C-reactive protein concen-tration in dogs with various diseases. J Vet Med Sci. 2008;70:127–31.

21. Gibson A, Dean R, Yates D, et al. A retrospective study of pyometra at five RSPCA hospitals in the UK: 1 728 cases from 2006 to 2011. Vet Rec. 2013;173:396.

22. Sveriges Veterinärförbunds antibiotikapolicy för hund- och katt-sjukvård. 2009.

23. Fontbonne A. Clinical approach to conditions of the non-pregnant and neutered bitch. In: England G, von Heimendahl A, editors. BSAVA Manual of canine and feline reproduction and neonatology. 2nd ed. India: Brittish Small Animal Veterinary Association; 2010. p. 166–84.

24. Davidson AP. The practice of theriogenology. In: Nelson RW, Couto CG, editors. Small Animal Internal Medicine,. 5th ed. St Louis, United States Elsevier - Health Sciences Division 2014. p. 897–965.

25. Fieni F. Clinical evaluation of the use of aglepristone, with or without cloprostenol, to treat cystic endometrial hyperplasia-pyometra com-plex in bitches. Theriogenology. 2006;66:1550–6.

26. Fontaine E, Levy X, Grellet A, et al. Diagnosis of endometritis in the bitch: a new approach. Reprod Domest Anim. 2009;44 Suppl 2:196–9.

27. Watts JR, Wright PJ, Lee CS, et al. New techniques using transcervi-cal uterine cannulation for the diagnosis of uterine disorders in bitches. J Reprod Fertil. 1997;51:283–93.

28. Mir F, Fontaine E, Albaric O, et al. Findings in uterine biopsies obtained by laparotomy from bitches with unexplained infertility or preg-nancy loss: An observational study. Theriogenology. 2013;79:312–22.

29. Gifford AT, Scarlett JM, Schlafer DH. Histopathologic findings in uterine biopsy samples from subfertile bitches: 399 cases (1990-2005). JAVMA-J Am Vet Med Assoc. 2014;244:180–6.

30. Christensen BW, Schlafer DH, Agnew DW, et al. Diagnostic value of transcervical endometrial biopsies in domestic dogs compared with full-thickness uterine sections. Reprod Domest Anim. 2012;47 Suppl 6:342–6.

31. Gunzel-Apel AR, Wilke M, Aupperle H, et al. Development of a technique for transcervical collection of uterine tissue in bitches. In: Concannon PW, England GCW, Farstad W, LindeForsberg C, Verstegen JP, Doberska C, editors. Advances in Reproduction in Dogs, Cats and Exotic Carnivores. Journal of Reproduction and Fertility, Supplements. Cambridge: Journals Reproduction & Fertility Ltd; 2001. p. 61–5.

32. Lopate C. False pregnancy, disorders of pregnancy, parturition and the postpartum period. In: Nelson RW, Cuoto CG, editors. Small animal internal medicin. 3rd ed: Mosby; 2003. p. 886–904.

33. Root Kustritz MV. Clinical canine and feline reproduction. Evidence- based answers. Singapore: Wiley-Blackwell; 2010.

34. Gobello C, Castex G, Klima L, et al. A study of two protocols com-bining aglepristone and cloprostenol to treat open cervix pyometra in the bitch. Theriogenology. 2003;60:901–8.

35. Mata J, Papich MG. Pharmacologic considerations in the young patient. In: Peterson ME, Kutzler MA, editors. Small animal pediatrics: The first 12 months of life. China: Elsevier Saunders; 2011. p. 233–43.

36. Casal ML. Clinical approach to neonatal conditions. In: England G, von Heimendahl A, editors. BSAVA Manual of Canine and feline re-production and neonatology. 2nd ed. India: Brittish Small Animal Association; 2010. p. 147–54.

37. Dorfman M, Barsanti J, Budsberg SC. Enrofloxacin concentrations in dogs with normal prostate and dogs with chronic bacterial prostatitis. Am J Vet Res. 1995;56:386–90.




SammanfattningInfektiös pneumoni hos hund initieras ofta av virusinfektioner i de övre luftvägarna. Sekundär bakteriell pneumoni orsakas vanligen av Escherichia coli, Pasteurella spp., Staphylococcus spp., Klebsiella spp., Streptococcus canis och zooepidemicus. Bordetella bronchiseptica anses vara en primär luftvägspatogen, medan Mycoplasma cynos roll vid nedre luftvägsinfektioner är oklar hos hund. Vanliga symtom är hosta, exspiratorisk dyspné och takypné. Kon- ventionell thoraxröntgen är den vanligaste metoden för att diagnosticera pneumoni. Den huvudsakliga behandlingen vid konstaterad eller misstänkt bakteriell pneumoni utgörs av antibiotika. Beroende på graden av sjukdom används vanligen ampicillin/amoxicillin, doxycyklin, trimetoprim-sulfa och enrofloxacin i fallande ordning allt eftersom svårighetsgraden av sjukdom ökar.

InledningNedre luftvägsinfektioner anses vara vanligare hos hund än hos katt. Aktuell forskning har visat att det föreligger ett komplext förhållande mellan virusbetingade nedre luftvägs-infektioner och utveckling av sekundär bakteriell pneumoni, där de flesta bakteriella agens anses vara så kallade opportu-nister (1). Medfödda anomalier (till exempel primär ciliär dyskinesi, IgA-brist och leukocytadhesionsdefekt [LAD]), brakycefal-syndromet, virusinfektioner (till exempel valp-sjuka, infektiös hepatit [hepatitis contagiosa canis, HCC], herpes, influensa, parainfluensa och corona) och aspiration av främmande material (exempelvis vid megaesofagus eller efter korrigerande operation av larynx vid pares) anses pre-disponera för utvecklingen av bakteriell pneumoni. Det anses även bronkiektasi, systemisk immunsuppression, icke- ambulatoriskt tillstånd och luftvägsobstruktion göra. Inflam- mationer i de övre luftvägarna, såsom näshåla, farynx, larynx och trakea, är sällan bakteriellt orsakade. Delade meningar råder om tonsilliter i detta avseende. I den mån övre luftvägs- infektioner är bakteriella är de vanligen själv begränsande och kräver sällan antibiotikabehandling. Bronkit anses sällan vara bakteriellt orsakad hos hund.

Klinisk bildHosta utlöses reflexmässigt (eller som en medveten hand-ling) vid mekanisk eller kemisk irritation av farynx, larynx, trakea, bronker och bronkioli. Antalet hostreceptorer minskar perifert i andningsorganen. Mer sällan kan hosta utlösas från mediastinum, pleura, perikard, diafragma och näshåla. Hosta kan ibland av djurägaren misstolkas som kräkning, framför allt i slutet av hostanfallet. Det är vanligt att hunden sväljer ner sputum i samband med hostanfallet (2).

Exspiratorisk dyspné och takypné ses vanligen vid nedre luftvägsinfektioner, men är ett vanligt kliniskt symtom

också vid andra sjukdomar i nedre luftvägarna, som lung-ödem, lungblödningar, inflammatoriska, neoplastiska och emboliska sjukdomar. Vid försvårad andning är det viktigt att skilja mellan inspiratorisk och exspiratorisk dyspné, då den förra lokaliserar orsaken till de övre luftvägarna. Vid vissa typer av interstitiella lungsjukdomar kan ett blandat inspiratoriskt och exspiratoriskt dyspnémönster ses, där det inspiratoriska mönstret orsakas av nedsatt eftergivlighet hos lungorna (3). Det är också viktigt att vara uppmärksam på andningsmönstret vad gäller rörelsen hos bröstkorg och bukvägg under andningscykeln, vilken vanligen är synkron vid parenkymatös sjukdom, men asynkron vid sjukdom i pleurahålan (4). Ökad andningsfrekvens, så kallad ”hässj-ning”, ses vid oro, smärta och förhöjd kroppstemperatur och är vanligen ett normalt termoreglerande andningsmönster hos hund (5). Vid förändrad syra-basbalans, framför allt vid metabolisk acidos, ses ibland ett påverkat andningsmönster med frekvent djupandning, vilket syftar till att vädra ut väte-joner i form av vatten tillsammans med koldioxiden (4).

Nedsatt allmäntillstånd och aptit ses i varierande grad vid pneumoni.

Feber förekommer hos 16–50 % av hundar med pneu-moni och kan således inte anses vara en tillförlitlig sjuk-domsindikator (6).

Förstärkta och förändrade lungljud är vanliga auskulta-tionsfynd vid nedre luftvägsinfektioner. Försvagade and-ningsljud kan ibland höras ventralt på bröstkorgen vid före-komst av fri vätska, och dorsalt vid förekomst av fri luft, i thorax (7). Pneumoni med spridning till viscerala och parie-tala pleura, så kallad pleuropneumoni, ses främst hos unga hundar och orsakas bland annat av penetrerande främmande kroppar eller inhalation av växtdelar under aktivitet och veri- fieras med thoraxröntgen eller datortomografi (8).

EtiologiInfektiös pneumoni hos hund initieras vanligen av en virus-infektion i de övre luftvägarna. Canine infectious respiratory disease (CIRD) benämndes tidigare ”kennelhosta” och är samlingsnamnet för ett flertal virala och bakteriella infektioner hos hund. Tidigare studier har framför allt rapporte-rat förekomst av parainfluensavirus och adenovirus (9), medan senare studier beskriver förekomst av herpesvirus (10), coronavirus (11), influensavirus (12) och pneumovirus (13) vid CIRD. Bordetella bronchiseptica anses vara en prim- är patogen för respirationsorganen. Sekundära bakteriella infektioner utgörs vanligen av Escherichia coli, Pasteurella spp., Staphylococcus spp., Klebsiella spp., Streptococcus canis,

Luftvägsinfektioner med fokus på pneumoni Anna Tidholm

”Det är också viktigt att vara uppmärksam på andningsmönstret”



Mycoplasma cynos och Streptococcus equi subsp. zooepidemicus (6,14,15). Den senare bakterien associeras med en snabbt progredierande, hemorragisk pneumoni, ofta med dödlig ut- gång (1). Mycoplasmaorganismernas förekomst och roll vid CIRD har länge diskuterats. Mycoplasma har påvisats både som isolat och i kombination med andra bakterier från bronk- ialsköljningsvätska hos både unga och vuxna hundar (14). De har dock visats vara överrepresenterade i bronkialskölj-ningsvätska från hundar, där de utgör en del av mun hålans normalflora och betraktas därmed som en konta minering (16).

Diagnostik Bilddiagnostiska metoderBilddiagnostiska metoder, som konventionell thoraxröntgen, datortomografi och ultraljud, används för att diagnosticera nedre luftvägssjukdomar.

Thoraxröntgen anses vara gold standard vid utredning av andningsrelaterade sjukdomar, och då framför allt i de nedre luftvägarna. Minst två ortogonala projektioner av bröst-hålan, det vill säga vänster och/eller höger lateralprojektion och ventrodorsal eller dorsoventral projektion, är nödvändiga för korrekt bedömning av lokalisation, utbredning och eventuellt positionsrelaterade förändringar i trakea och bronker, lungparenkym och pleurahålan. Pneumoniorsakade förtät-ningar är vanligen lokaliserade till de ventrala delarna av höger kraniallob, höger intermediärlob och vänster kranial-lobs båda delar. Förändringarna kan i tidigt skede vara interstitiella för att därefter utvecklas till alveolära förtätningar. Hematogen spridning av infektionen anses kunna orsaka en perifer lokalisation främst i de caudodorsala del arna av lungorna. Höger intermediärlob utgör ett predilektionsställe för aspirationspneumoni. Det är viktigt att vara medveten om att radiologiska förändringar kan ha en viss eftersläpning jämfört med debuten av de kliniska symtomen.

Datortomografi (DT) ger en detaljerad bild av alla struk- turer i thorax och en förbättrad spatial information vad gäller grad och utbredning av eventuella förändringar. Vanligen krävs dock generell narkos vid utförandet av DT-undersök-ningen (17), vilket kan vara en nackdel för patienten.

Ultraljud kan användas främst för att påvisa konsoliderade delar av lungloberna och möjliggör därmed finnålsaspirat av dessa områden (1,3,18).

Biokemiska och hematologiska analyserBiokemiska och hematologiska analyser används ofta i dia-gnostiken av nedre luftvägsinfektioner hos hund. Ett inflam-matoriskt leukogram, det vill säga neutrofili med vänster-förskjutning, och en förhöjd serumkoncentration av C-reaktivt protein är förenligt med, men dess frånvaro motsätter inte, pneumoni (3). Natriuretiska peptider, främst koncentrationen av N-terminala pro-BNP, har visats kunna diskriminera mellan kardiogent orsakad och primärt respiratoriskt orsa-kad exspiratorisk dyspné hos hund (17,19). Parasitära orsa-ker till nedre luftvägsinflammationer utreds med hjälp av avföringsprover inklusive Baermans sedimenteringstest (3). För att bedöma syresättningen vid nedre luftvägsinfektioner kan pulsoximetri och arteriell blodgasanalys utföras. Pulsoxi -

meter används non-invasivt för att mäta den perifera syre-sättningen genom att mäta hemoglobinets syremättnad (20). Arteriell blodgasanalys används för att bedöma lungor-nas syresättningskapacitet (21). Genom att uppskatta skill-naden mellan syrets partialtryck i alveolen (A) och partial-trycket i arteriellt blod (a), den så kallade A-a-gradienten, kan slutsatser dras om möjliga orsaker till en försämrad ventilation (7).

Bronkoskopi och bronkialsköljning är en viktig del av dia-gno-stiken av sjukdomar i nedre luftvägarna som möjliggör cytologisk och bakteriologisk diagnostik samt svampodling. Vid bakteriell pneumoni är antalet celler i den aspirerade bronkialsköljningsvätskan markant högre än vid kronisk bronkit och andra respiratoriska sjukdomar. Förekomst av intracellulära bakterier indikerar luftvägssepsis. Trakealskölj-ning ger mer svårtolkade provsvar då trakea och dess bifurka-tion normalt inte är sterila och rekommenderas inte längre.

Mikrobiologisk undersökning av bronkialsköljningsvätskan krävs för att definitivt diagnosticera bakteriell pneumoni. Det är viktigt att kontaminering från munhåla och övre luftvägar undviks i möjligaste mån vid provtagningen och att provet förvaras kylt tills odling kan ske. Även om det är önskvärt att utföra mikrobiologisk diagnostik på alla patienter med misstänkt bakteriell pneumoni, bedöms generell narkos vara riskfylld för många patienter, varför val av behandling ofta baseras på klinisk erfarenhet snarare än odlingsresultat (1). Anaerober kan vara svåra att odla då anaerob transport till specialmedium krävs och överväxt av aerober är vanligt (14).

BehandlingBehandling av bakteriell pneumoni hos hund syftar till att eliminera sjukdomsframkallande agens från de nedre luft-vägarna. För att uppnå detta krävs förutom antibakteriell terapi även understödjande behandling i form av intravenös vätsketillförsel, för att genom att hydrera luftvägarna väl, främja patientens egna försvarsmekanismer mot infektioner. Syrgastillförsel via nosgrimma, nossond eller syrgasbur är indicerad då syresättningen är nedsatt. Bruket av så kallad coupage, när man klappar på bröstkorgsväggen i syfte att öka transporten av slem och annat material från perifera delar av andningsorgan till centrala bronker, för att slemmet därefter ska hostas upp, är omdiskuterat. Slemlösande läkemedel som exempelvis acetylcystein kan vara indicerat då man bedömer att slemmets seghet förhindrar dess eliminering. Nebulise-ring av luftvägarna med steril koksaltlösning används ibland för att ytterligare underlätta eliminering av slem och infek-tiösa agens. Antitussiva läkemedel anses generellt vara kontra- indicerade vid bakteriell pneumoni då de försvårar eliminer-ing av patogena ämnen (3).

”Antibiotikabehandling är alltid indicerad vid konstaterad bakteriell pneumoni”




Antibiotikabehandling är alltid indicerad vid konstaterad bakteriell pneumoni. Vid så kallad kemisk pneumoni orsakad av inhalation av irriterande ämnen, som exempelvis mag-innehåll vid aspiration, är antibiotika inte alltid indicerat. Behandlingsrekommendationer vid konstaterad eller miss-tänkt pneumoni baseras dock sällan på vetenskapliga studier. Val av läkemedel och behandlingens duration varierar mellan olika länder. Behandlingen rekommenderas vanligen att fortgå i cirka en vecka efter att kliniska symtom har upphört. I Tabell I redovisas rekommenderade antibiotika vid miss-

tänkt eller verifierad pneumoni. För att förhindra växt av anaeroba bakterier kombineras lämpligen enrofloxacin eller trimetoprim-sulfa med bensylpenicillin eller metronidazol. Vid livshotande tillstånd hänvisas till avsnittet om sepsis i behandlingsrekommendationen Dosering av antibiotika till hund samt till bakgrundsdokumentet om sepsis.

I Tabell II redovisas förväntade MIC-värden för aktuella bakteriearter och antibiotika. För Bordetella bronchiseptica saknas tillförlitliga uppgifter vad gäller MIC-värden.

Tabell I. Rekommenderade antibiotika och dosering vid misstänkt bakteriell pneumoni.

Grad av sjukdom Läkemedelssubstans Dosering

Lindriga symtom AmoxicillinDoxycyklin

20 mg/kg × 3–4 p.o.10 mg/kg × 1 p.o.

Måttliga symtom Ampicillin 20 mg/kg × 3–4 i.v.

Måttliga till grava symtom och vid terapisvikt Trimetoprim-sulfaEnrofloxacin

30 mg/kg × 2 i.v./p.o.5 mg/kg × 1 i.v./p.o.

Tabell II. MIC-värden för utvalda bakteriearter och antibiotika vid pneumoni.

Bakterieart Läkemedelssubstans MIC-värde (mg/l)

Escherichia coli AmpicillinDoxycyklinTrimetoprim-sulfaNitrofurantoinEnrofloxacin

1–80,5–40,03–14–640,03–0,12

Pasteurella spp. PenicillinDoxycyklinTrimetoprim-sulfa

0,03–0,250,12–20,03–0,25

Staphylococcus spp. PenicillinCefalotinTrimetoprim-sulfa

0,016–0,120,06–10,032–0,5

Klebsiella spp. AmpicillinDoxycyklinTrimetoprim-sulfaNitrofurantoinEnrofloxacin

Naturlig resistens0,5–80,06–1Naturlig resistens0,06–0,25

Streptococcus canis/zooepidemicus PenicillinDoxycyklinTrimetoprim-sulfa

0,004–0,061–40,03–0,5




Referenser1. Dear JD. Bacterial pneumonia in dogs and cats. Vet Clin North Am:

Sm Anim Pract. 2014;44:143–59.2. Anderson-Wessberg K. Coughing. In: Ettinger SJ, Feldman EC,

editors. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 1. 7th ed. St.Louis: Saunders; 2010. p. 250–3.

3. Cohn LA. Pulmonary parenchymal disease. In: Ettinger SJ, Feldman EC, editors. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 2. 7th ed. St. Louis: Saunders; 2010. p. 1096–119.

4. Nelson L. Pleural effusion. In: Ettinger SJ, Feldman EC, editors. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 1. St. Louis: Saunders; 2010. p. 266–9.

5. Forney S. Dyspnea and tachypnea. In: Ettinger SJ, Feldman EC, editors. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 1. 7th ed. St. Loius: Saunders; 2010. p. 253–5.

6. Radhakrishnan A, Drobatz KJ, Culp WT, et al. Community-aquired infectious pneumonia in puppies: 65 cases (1993–2002). J Am Vet Med Assoc. 2007;230(10):1493–7.

7. Silverstein DC, Drobatz KJ. Clinical evalutation of the respiratory tract. In: Ettinger SJ, Feldman EC, editors. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 2. 7th ed. St. Louis: Saunders; 2010. p. 1055–66.

8. Lee-Fowler T, Rienero C. Bacterial respiratory infections. In: Greene CE, editor. Infectious diseases of the dog and cat. 1. St. Louis, Missouri: Elsevier; 2012. p. 936–50.

9. Chalker VJ, Brooks HW, Brownlie J. The association of Strepococcus equi subsp zooepidemicus with canine infectious respiratory disease. Vet Microbiol. 2003;95:149–56.

10. Kawakami K, Ogawa H, Maeda K, et al. Nosocomial outbreak of serious infectious tracheobronchitis (kennel cough) caused by canine herpes virus. J Clin Microbiol. 2010;48(4):1176–81.

11. Mitchell JA, Brooks HW, Szladovits B, et al. Tropism and patholog-ical findings associated with canine respiratory coronavirus (CRCoV). Vet Microbiol. 2013;162:582–94.

12. Priestnall SL, Mitchell JA, Walker CA, et al. New and emerging pathogens in canine respiratory disease. Vet Pathol. 2014;51(2):492–504.

13. Mitchell JA, Cardwell JM, Renshaw RW, et al. Detection of canine pneumovirus in dogs with canine respiratory disease. J Clin Micro-biol. 2013;51(12):4112–9.

14. Johnson LR, Queen EV, Vernau W, et al. Microbiologic and cytologic assessment of broncholaveolar lavage fluid form dogs with lower respiratory tract infection: 105 cases (2001 2011). J Vet Int Med. 2013;27(2):259–67.

15. Jameson PH, King LA, Lappin MR, et al. Comparison of clinical signs, diagnostic findings, organisms isolated, and clinical outcome in dogs with bacterial pneumonia: 93 cases (1986 1991). J Am Vet Med Assoc. 1995;206(2):206–9.

16. Chan CM, Rigdway MD, Mitchell MA, et al. Association between Mycoplasma-specific polymeras chain reaction assay results and oral bacterial contamination of bronchoalveolar lavage fluid samples from dogs with respiratory tract disease: 121 cases (2005 2012). J Am Vet Med Assoc. 2013;243(11):1573–9.

17. Oyama MA, Rush JE, Rozanski EA, et al. Assessment of serum N-terminal pro-B-type natriuretic peptide concentration for differen-tiation of congestive heart failure from primary respiratory tract disease as the cause of respirtory signs in dogs. J Am Vet Med Assoc. 2009;235(11):1319–25.

18. Thrall DE. The canine and feline lung. In: Thrall DE, editor. Text-book of veterinary diagnostic radiology. 1. 6th ed. St. Louis: Saunders; 2013. p. 608–31.

19. Boswood A, Dukes-McEwan J, Loureiro J, et al. The diagnostic accuracy of different natriuretic peptides in the investigation of canine cardiac disease. J Small Anim Pract. 2008;49(1):26–32.

20. Kerl ME. Acid-base, oximetry, and blood gas emergencies. In: Ettinger SJ, Feldman EC, editors. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 1. 7th ed. St. Louis: Saunders; 2010.

21. Sing V, Khatana s, Gupta P. Blood gas analysis for bedside diagnosis. Natl J of Maxillofac Surg. 2013;4(2):136–41.




SammanfattningMikrobiotan (samlingsnamn för de bakterier, virus, svampar och protozoer som lever i mag-tarmkanalen hos hund) är ett mycket komplext ekosystem. Moderna DNA- tekniker har identifierat åtminstone flera hundra olika bakteriephyla i hundens mikrobiota (1). Med konven-tionell bakterieodling kan mindre än 5 % av dessa phyla påvisas. Vid akuta gastroenteriter sker stora förändringar av mikrobiotan. Nya rön visar att den största skillnaden i avföringen mellan friska hundar och hundar med akut gastroenterit är att bakterie arter och/eller phylum som är viktiga producenter av kortkedjiga fettsyror minskar signifikant i antal (3). De bakterier som tidigare ofta förknippats med akuta gastroenteriter (Salmonella spp., Campylobacter jejuni, Clostridium perfringens, Clostrid-ium difficile och Escherichia coli av enteropatogen/enteroinvasiv art) är opportunistiska patogener som kan påvisas i avföringen såväl hos friska hundar som hos hundar med diarré (4). I en stor undersökning av hundar med akut diarré kunde de ovan nämnda opportunistiska patogen-erna endast påvisas hos 10 % av hundarna (5).

En studie från 2011 visade att det inte var någon skillnad avseende överlevnad eller sjukhusvistelsens längd hos hundar med akut hemorragisk diarré utan tecken på sepsis om antibiotika gavs eller inte (25). Generella riktlinjer för när antibiotika ska användas är vid konstaterad parvovirusinfektion, akut hemorragisk gastroenterit med tecken på sepsis samt diagnosticerad granulomatös/histiocytär kolit med enteroadherent/invasiv E. coli. Vid övriga gastroenteriter ska antibiotika generellt sett inte ges. Enstaka undantag där antibiotika kan övervägas finns, se följande text.

Akut icke-hemorragisk gastroenterit hos hundPrevalensAkut gastroenterit är mycket vanligt. Försäkringsdata från Agria visar att sjukdomar i mag-tarmkanalen är den näst vanligaste orsaken att söka veterinärvård (2).

Klinisk bildAkut diarré med eller utan kräkningar, ofta kombinerat med trötthet och nedsatt aptit.

EtiologiVid akuta icke-hemorragiska gastroenteriter sker stora för-ändringar av mikrobiotan. Nya rön visar att den största skillnaden i avföringen mellan friska hundar och hundar med akut gastroenterit är att bakteriearter och/eller phylum som är viktiga producenter av kortkedjiga fettsyror minskar signifikant i antal (Blautia spp., Faecalibacterium spp. och

Turicibacter spp.) (3). Dessa skillnader i mikrobiotan sågs oavsett om parasiter kunde påvisas eller inte.

De bakterier som tidigare ofta förknippats med akuta gastroenteriter (Salmonella spp., Campylobacter jejuni, Clostridium perfringens, Clostridium difficile och E. coli av enteropatogen/enteroinvasiv art) är opportunistiska pato-gener som kan påvisas i avföringen hos friska hundar såväl som hos hundar med diarré (4). I en stor amerikansk studie från 2002 kunde potentiellt enteropatogena bakterier endast påvisas i avföringen hos 10 % av 260 hundar med akut diarré (5). För mer information om dessa opportunistiska pato-gener, se senare avsnitt.

DiagnostikHos hundar med enterit under ett års ålder bör parasitprov tas för vanlig flotation samt analys av Giardia intestinalis. För äldre djur krävs normalt sett inte diagnostik vid akut gastroenterit, eftersom sjukdomen oftast är själveliminerande med understödjande behandling, oavsett om potentiella enteropatogena bakterier påvisas. Att analysera avföringen med konventionell bakterieodling är meningslöst, eftersom det ger en ytterst begränsad bild av de förändringar som finns i mikrobiotan.

BehandlingUnderstödjande behandling• Vid dehydrering och påverkat allmäntillstånd ska alltid

intravenöst dropp ges.• Lättsmält diet ska ges, svält ska undvikas. Ökat intag av

lösliga fibrer (till exempel psyllium) rekommenderas vid clostridieorsakad diarré (4).

• Vid påvisad parasitförekomst ska patienten behandlas med lämpligt anthelmintikum (se www.lakemedelsverket.se samt www.sva.se).

• Antiemetikum kan användas vid behov (vid misstanke om främmande kropp ska detta uteslutas först).

• Två typer av probiotika har gett förkortad tid fram till normal avföring jämfört med placebo vid akut gastro-enterit (6,7). Innehållet skiljer sig markant mellan olika probiotika, varför en generell rekommendation om pro-biotika inte kan ges.

• Kosttillskott innehållande lerarter (kaolin eller mont- morillonit) kan användas. Evidensbaserade undersök-ningar saknas, men preparaten är säkra att använda och upplevs värdefulla vid kortvarig behandling av diarré av många kliniker.

• Antibiotika ska inte användas.

Infektioner i mag-tarmkanalenLinda Toresson

”Vid akuta icke-hemorragiska gastroenteriter sker stora förändringar av mikrobiotan”

https://lakemedelsverket.se/malgrupp/Halso---sjukvard/Behandlings--rekommendationer/Veterinara-lakemedel/Ekto--och-endoparasiter-hos-hund-och-katt/




Potentiellt enteropatogena bakterier vid akut gastroenteritSalmonella spp.PrevalensSalmonella spp. påvisas sällan hos hundar med diarré. Preva-lensen är likartad hos symtomfria hundar (0–3,6 %) och hos hundar med diarré (0–8,6 %) (4). Förekomsten av salmonella i avföringen är markant högre hos hundar som utfodras med rått foder (8,9).

Klinisk bildOftast asymtomatiskt. Om symtom uppstår sker detta oftast inom 3–5 dygn, men det kan ske redan efter 12 timmar. Salmonellainfektion kan ge feber, illamående och nedsatt allmäntillstånd följt av kräkningar och diarré (4).

EtiologiSalmonella anses vara en patogen hos hund, men alla stammar är inte sjukdomsframkallande. Multipla faktorer hos värd och organism liksom infektionsdos tros påverka virulensen.

DiagnostikOdling från avföring eller PCR. Specialmedium behövs (MacConkey-agar eller dylikt) för att salmonella ska växa, varför specifik frågeställning krävs. PCR är mer sensitivt, men metoden måste vara validerad av laboratoriet (4).

BehandlingUnderstödjande behandling enligt tidigare avsnitt om akut icke-hemorragisk gastroenterit hos hund ska ges. Salmonella- infektion ska inte behandlas med antibiotika. Utsöndrings-tiden av salmonella anses inte minska med antibiotika och resistensutveckling sker lätt.

ZoonosSalmonella är en anmälningspliktig zoonos. Djurägaren måste informeras om vikten av handhygien. Se information på SVA:s webbplats, www.sva.se/hund.

Campylobacter spp.PrevalensCampylobacter spp. påvisas ofta i avföringen i samma fre - kvens hos sjuka och friska hundar (4). I en studie hade dock hundar < 12 månader med diarré dubbelt så hög förekomst av C. jejuni och C. upsaliensis i avföringen som friska hundar; detta samband sågs däremot inte hos äldre hundar (10). C. jejuni och C. upsaliensis i avföringen är mycket vanligt hos friska hundar i Sverige, framför allt hos hundar yngre än ett år (prevalens 37–76 %) (11–12).

Klinisk bildFörekomst av C. jejuni i avföringen ger oftast inte kliniska symtom. Experimentell infektion av valpar med C. jejuni fram- kallade mild övergående diarré hos hälften av valparna (13).

Hos hundar under ett år kan övergående symtom som lös avföring till vattnig, hemorragisk eller slemmig diarré ses (4).

EtiologiDet finns 37 olika species och subspecies av Campylobacter spp. Endast C. jejuni anses vara potentiellt patogen hos hund, medan patogeniciteten är mindre klarlagd hos C. upsaliensis, C. helveticus och resterande species och sub-species.

DiagnostikPåvisande av ”måsvingeformade” eller smala spiralformade stavar vid cytologi från rektalslemhinnan kan vara indika-tion för vidare provtagning för Campylobacter spp. (14). Diagnos ställs med odling efter specifik frågeställning eller med PCR. Vid odling ska typning begäras, eftersom de flesta campylobacterarter hos hund inte är patogena.

BehandlingCampylobacterios är oftast självläkande med understödjande behandling enligt avsnitt ovan om akut icke-hemorragisk gastroenterit hos hund. Antibiotika ska generellt inte ges. Vid påvisad förekomst av C. jejuni, feber och måttligt till kraftigt påverkat allmäntillstånd som inte förbättras med understödjande behandling är makrolidantibiotika första-handsval, erytromycin 20 mg/kg 2 gånger dagligen i 5–10 dagar. Resistensläget för campylobacter hos djur i Sverige bedöms gynnsamt avseende erytromycin (SVARM 2014). Kliniska studier om lämplig behandlingstid och mer ingående farmakokinetiska data saknas.

”Salmonella spp. påvisas sällan hos hundar med diarré”


http://www.sva.se/djurhalsa/hund/infektionssjukdomar-hund/salmonella-hund



ZoonosCampylobacter jejuni är en zoonos men den är inte anmäl-ningspliktig hos hund.

Escherichia coli Bakgrund E. coli är en del av den normala mikrobiotan. Gastroenterit kan uppstå vid ökad virulens hos bakterien eller vid nedsatt lokalt eller systemiskt immunförsvar. Sju patogena subtyper har identifierats (4). Dessa subtyper av E. coli har påvisats både hos friska hundar och hos hundar med diarré. Ett klart samband mellan påvisad potentiellt patogen E. coli och diarré finns inte, förutom vid granulomatös/histiocytär kolit med enteroadherent/invasiv E. coli (AIEC) som beskrivs nedan.

PrevalensGranulomatös/histiocytär kolit med enteroadherent/ invasiv E. coli är internationellt sett ovanlig; i Sverige till och med mycket ovanlig (professor Ronny Lindberg, SLU). Den förekommer framför allt hos boxer och fransk bulldogg, men andra raser finns beskrivna. Inflammatory Bowel Disease (IBD) är vanligt förekommande hos boxer och fransk bull-dogg och kan ge liknande symtom (15).

Klinisk bildGranulomatös/histiocytär kolit med enteroadherent/inva-siv E. coli ses oftast hos unga boxrar eller franska bulldoggar upp till fyra års ålder (16,17). Typiskt är kolitsymtom med trängningar, ökad avföringsfrekvens, slemmig och ofta mycket blodig avföring. Avmagring förekommer.

EtiologiGranulomatös/histiocytär kolit med enteroadherent/inva-siv E. coli tros uppstå hos individer med en genetisk defekt av det lokala immunförsvaret som möjliggör djupgående inva-sion av E. coli (16).

DiagnostikDrabbade hundar kan ha lindrig hypoalbuminemi eller hypo - globulinemi, till skillnad från annan form av kronisk kolit. Vid ultraljudsundersökning kan förstorade mesenteriella lymfknutor, oregelbundet förtjockad kolonvägg eller multipla hyperekoiska foci av kolons submukosa ses (17).

Koloskopi och histopatologiDefinitiv diagnos ställs med PAS-färgning av kolonbiopsier. Vid koloskopi ses en hyperemisk, oregelbundet förtjockad kolon- och rektumslemhinna med multipla erosioner och ulcerationer. Histopatologiskt ses en typisk bild med PAS-positiva makrofager i mukosa/submukosa och lymf-knutor, multipla erosioner och ulcerationer, kraftig muko-sainfiltration med makrofager, lymfocyter och neutrofiler samt minskning av antalet bägarceller (16).

FISH-analysE. coli som invaderat kolonmukosan påvisas bäst med Fluorescerande In Situ Hybridisering (FISH), se informa-tion på Cornell University College of Veterinary Medicines webbplats, www.vet.cornell.edu/labs/simpson.

OdlingVid klinisk misstanke om granulomatös kolit ska kolon-biopsier skickas för odling och resistensbestämning avseen-de E. coli. Förekomst av E. coli i biopsier är absolut inte dia-gnostiskt för sjukdomen; diagnosen ska ställas med histo patologi, eventuellt i kombination med FISH-analys. Odling utförs endast för resistensbestämning. Om resistens mot fluorokinoloner påvisas är behandling med de antibio-tika som är godkända för förskrivning till hund i Sverige sannolikt utsiktslös.

BehandlingEnrofloxacin 5 mg/kg i 6–10 veckor leder till klinisk för-bättring inom 14 dagar och histologisk förbättring inom två månader (16).

Terapisvikt har setts hos resistenta individer. Ett flertal andra antibiotika hade provats hos dessa individer (inklusive trimetoprim-sulfonamid), liksom kortare enrofloxacin- kurer, utan klinisk förbättring. Enrofloxacin ska absolut inte sättas in före diagnos – tidigare kortvariga enrofloxacin kurer före diagnos ledde till sämre terapisvar och resistensutveckling (18).

Clostridium difficile PrevalensClostridium difficile kan hittas i avföringen hos 0–58 % av friska hundar, speciellt yngre djur (4).

Klinisk bildVanligen föreligger asymtomatiskt bärarskap, men diarré av olika svårighetsgrad inklusive hemorragisk gastroenterit har beskrivits.

EtiologiC. difficile är en allvarlig enteropatogen hos framför allt människa. Dess roll som sjukdomsalstrare hos hund är inte klarlagd. Försök att framkalla C. difficile-diarré genom att infektera friska hundar, med eller utan samtidig antibiotika-behandling, lyckades inte (4).

”C. difficiles roll som sjukdomsalstrare hos hund är inte klarlagd”



DiagnostikTvå tester bör kombineras, dels påvisande av organismen (med ELISA, PCR eller odling), dels påvisande av toxin (med ELISA).

BehandlingUnderstödjande behandling, se tidigare avsnitt om akut icke-hemorragisk gastroenterit hos hund. Om patienten be-handlas med antibiotika när diarrén uppstår ska antibiotika-behandlingen avbrytas.

Clostridium perfringensPrevalensC. perfringens är en opportunistisk patogen som påvisas i mikrobiotan lika ofta hos friska hundar som hos hundar med diarré (> 80 %) (4). Mängden C. perfringens ökar där-emot vid akut diarré och akut hemorragisk diarré (3,19). Likaså påvisas C. perfringens enterotoxin (CPE) oftare hos hundar med diarré (upp till 34 %) än hos friska hundar (0–14 %) (4). Starkast samband för CPE verkar finnas vid akut hemorragisk gastroenterit, där CPE kunde påvisas i avföringen hos 67 % av de drabbade hundarna (5).

Klinisk bildVid CPE-orsakad diarré kan både tunntarms- och grov-tarmssymtom förekomma. Allt från mild, övergående diarré till kraftig, akut fatal hemorragisk diarré finns beskrivet (4).

EtiologiC. perfringens är en mycket vanlig bakterie i hundens mikro-biota, som tros kunna proliferera och bilda sporer och toxiner om förhållandena i tarmen ändras. Organismen delas in i fem biotyper (A–E), av vilka biotyp A är vanligast. Alla typer uttrycker 1–4 så kallade major toxin genes – alfa, beta, iota och epsilon. Hur dessa toxingener uttrycks avgör vilken biotyp organismen tillhör. Utöver de toxiner som uttrycks via dessa toxingener kan ytterligare 12 andra toxiner bildas. Ett nyupptäckt toxin (netF), uttryckt av C. perfringens typ A, har visat ett starkt samband med fatal hemorragisk gastroenterit och akut hemorragisk gastro enterit (20).

DiagnostikDet saknas en gold standard. Rekommenderad diagnostik är att påvisa CPE med ELISA i kombination med PCR för att detektera enterotoxinogen stam (21). NetF kan inte påvisas kommersiellt än.

BehandlingUnderstödjande behandling, se tidigare avsnitt om akut icke-hemorragisk gastroenterit hos hund. För behandling av akut hemorragisk gastroenterit, se nästa avsnitt. Vid påvisad hemorragisk C. perfringens-diarré utan tecken på sepsis,

som inte förbättras med understödjande behandling på 5 dagar, kan amoxicillin 10 mg/kg 2 gånger dagligen i 5–7 dagar eller metronidazol 10–15 mg/kg 2 gånger dag-ligen i 5–7 dagar övervägas. Svenska MIC-värden liksom farmakokinetiska data saknas, men resistensläget i USA är gynnsamt för C. perfringens och sannolikt ännu bättre i Sverige (22).

Akut hemorragisk gastroenterit/akut hemorragiskt diarrésyndrom (AHDS)Akut hemorragiskt diarrésyndrom (AHDS) är ett specifikt sjukdomssyndrom med nekrotiserande enterit och mycket kraftigt blodtillblandad avföring. De flesta hundar med akut gastroenterit och inslag av blod i avföringen lider dock inte av AHDS. Riktlinjerna för antibiotikaanvändning vid AHDS gäller även vid akut gastroenterit med inslag av blod av annan genes.

PrevalensPrevalensen är okänd.

Klinisk bildAkut insättande kräkningar som övergår i blodiga kräkningar följt av kraftig, illaluktande och hemorragisk diarré, anorexi och nedsatt allmäntillstånd (23). Snabbt insättande kraftig uttorkning ses ofta. Sjukdomen är vanligare hos små hundar (under 10 kg) samt vintertid. Med aggressiv vätsketerapi ses vanligen markant klinisk förbättring inom 48 timmar.

EtiologiDet finns ett samband mellan akut hemorragisk diarré och Clostridium perfringens (se tidigare avsnitt). I en ny studie kunde C. perfringens påvisas i duodenumbiopsier med hjälp av immunohistokemi eller odling i 10 av 10 fall, i jämförelse med endast 1 av 10 fall i kontrollgruppen bestående av hundar med andra gastrointestinala sjukdomar (24). C. perfringens har dock inte kunnat kopplas till alla fall av AHDS i andra studier. Vid mikrobiotaanalys av hela genomet i avföringen hos hundar med AHDS sågs, förutom ökad förekomst av C. perfringens, ökad förekomst av genus Sutterella spp. (klass b-proteobakterier) samt signifikant minskad före-komst av Actinobacteria (Coriobacteriaceae) och flera bakterie- stammar tillhörande Firmicuter, framför allt Ruminococcus, Blautia spp. (Lachnospiraceae) och Turicibacter spp. (Erysi-pelotrichaceae) (3).

”AHDS är en potentiellt fatal sjukdom, varför patienten måste monitoreras noga”




DiagnostikAHDS är en potentiellt fatal sjukdom, varför patienten måste monitoreras noga. Följande parametrar ska mätas som minimum: hemogram, CRP, kroppstemperatur, blodtrycks-frekvens, frekvens av gastrointestinala symtom och smärt-symtom. Därutöver bör lever- och njurvärden, albumin, total-protein, glukos samt elektrolyter analyseras.

Avseende provtagning för påvisande av C. perfringens, se tidigare avsnitt. I praktiken hinner dessa provsvar sällan fås innan patienten har tillfrisknat, varför värdet av den analysen är begränsat.

Behandling • Understödjande behandling med kontinuerlig utvärd-

ering av dehydreringsgrad och allmäntillstånd. Vätske- behandlingen ska styras av vätskebehov beräknat på dehydreringsgrad och pågående förluster samt blodtryck.

• Antiemetika ska ges.• Syrahämmande behandling med protonpumpshäm-

mare eller H2-blockare kan ges vid pågående blodiga kräkningar.

• Smärtlindring med buprenorfin eller metadon behöver ofta ges.

Antibiotikabehandling?• Antibiotika förbättrade varken överlevnad eller förkortade

sjukhusvistelsen hos hundar med AHDS utan sepsis jäm-fört med placebo (25).

• Bakteriemi sågs i samma utsträckning hos friska hundar som hos hundar med AHDS utan sepsis (26).

• Endast en liten andel av patienter med AHDS ut-vecklar sepsis. Om patienten inte bedöms ha miss-tänkt sepsis (se nedan) ska antibiotika inte ges.

Sepsis?Antibiotikabehandling vid AHDS rekommenderas om en eller flera av följande parametrar uppmäts som tecken på sepsis (Unterer et al; delvis modifierat) (25): • Feber eller hypotermi.• Kvarstående takykardi efter rehydrering och smärtlindring. • Totalantal leukocyter < 4 × 109/l eller > 25 × 109/l eller

stavkärniga leukocyter > 1,5 × 109/l.• Hypoglykemi.• Upprepat kraftigt förhöjt CRP som stiger eller är oför-

ändrat efter aggressiv vätsketerapi kombinerat med mått-ligt till kraftigt påverkat allmäntillstånd.

För antibiotikaval, se avsnitt om sepsis med tarmfokus i be-handlingsrekommendationen Dosering av antibiotika till hund.

ParvovirusinfektionPrevalensParvovirusinfektion är ovanligt hos svenskfödda hundar på grund av hög vaccinationsgrad. Hos insmugglade ovacciner-ade hundar är risken för klinisk parvovirusinfektion mycket större.

Klinisk bildHög feber, kräkningar och diarré som ofta är blodblandad, samt nedsatt allmäntillstånd. Ofta ses kraftig uttorkning. Leukopeni är vanligt förekommande och associerat med prognos. Kraftig leukopeni (< 1,4 × 109/l) medför ökar mortalitet (27).

EtiologiInfektionen orsakas av hundens parvovirus typ 2a eller 2b (CPV-2a och CPV-2b). En ny antigenvariant, CPV-2c, på- visades i Italien år 2000. Denna variant har sedan spridit sig över Europa och det första svenska fallet rapporterades 2013 (28). CPV-2c beskrivs kunna ge allvarlig sjukdom hos vuxna hundar inklusive hundar som är fullgott vaccinerade (29). Ett flertal artiklar finns publicerade om att de vaccin som finns nu även ger skydd mot CPV-2c, men en systematisk genomgång av dessa artiklar visade på så stora brister i hur studierna var upplagda att ingen slutsats kunde dras om vaccinerna är effektiva eller inte (30).

DiagnostikDiagnos ställs genom påvisande av antigen i avföringen med ELISA eller PCR. Avseende CPV-2 beskrivs nedsatt sensitiv i-tet för påvisande av virus med traditionell diagnostik, fram-för allt i sent stadium av sjukdomen (29). Att det överhuvud-taget kan vara svårare att ställa diagnos vid provtagning sent i sjukdomsförloppet är också personlig erfarenhet från ett stort parvovirusutbrott i nordvästra Skåne i slutet av 1990-talet.

Behandling• Understödjande behandling i form av intensiv intravenös

vätsketerapi med kontinuerlig utvärdering av dehydre-ringsgrad och allmäntillstånd. Vätskebehandlingen ska styras av vätskebehov beräknat på de hydreringsgrad och pågående förluster samt blodtryck.

”Tidig enteral nutrition är av största vikt för överlevnaden”




• I nuläget rekommenderas antibiotikabehandling vid konstaterad parvovirusinfektion, eftersom risken för sepsis är mycket stor. Klinisk erfarenhet visar att det kan vara till-räckligt att behandla hundar med mild leukopeni utan övriga tecken på sepsis med ampicillin, vilket också ny veterinärmedicinsk littera tur föreslår (31). Veterinärmedi-cinska handböcker anger en dos på 20 mg/kg ampicillin intravenöst 3–4 gånger per dag i 3–5 dagar. Hundar med måttlig till kraftig leukopeni och/eller tecken på sepsis behandlas enligt avsnitt om sepsis med tarmfokus i be-handlingsrekommendationen Dosering av antibiotika till hund.

• Tidig enteral nutrition är av största vikt för över- levnaden (32). Enteral nutrition förkortar även sjuk- domstiden samt minskar viktförlusten. För hundar som mår mycket illa kan mikroenteral näring vara det som är lättast att tolerera initialt.

• Ett antiemetikum som till exempel maropitant kan be-höva ges för att patienten ska tolerera mikroenteral lösning eller mat.

Referenser1. Honneffer JB, Minamoto Y, Suchodolski JS. Microbiota alterations in

acute and chronic gastrointestinal inflammation of cats and dogs. World journal of gastroenterology. 2014;20(44):16489–97.

2. Egenvall A, Hedhammar A, Bonnett BN, et al. Gender, age, breed and distribution of morbidity and mortality in insured dogs in Sweden during 1995 and 1996. Vet Rec. 2000;146(18):519–25.

3. Suchodolski JS, Markel ME, Garcia-Mazcorro JF, et al. The fecal microbiome in dogs with acute diarrhea and idiopathic inflammatory bowel disease. PLoS ONE. 2012;7(12):1–13.

4. Marks SL, Rankin SC, Byrne BA, et al. Enteropathogenic bacteria in dogs and cats: diagnosis, epidemiology, treatment, and control. Journal of Veterinary Internal Medicine. 2011;25(6):1195–208.

5. Cave NJ, Marks SL, Kass PH, et al. Evaluation of a routine diagnostic fecal panel for dogs with diarrhea. J Am Vet Med Assoc. 2002;221(1):52–9.

6. Herstad HK, Nesheim BB, L’Abée-Lund T, et al. Effects of a probio-tic intervention in acute canine gastroenteritis - a controlled clinical trial. Journal of small animal practice. 2010;51(1):34–8.

7. Kelley RL, Minikhiem D, Kiely B, et al. Clinical benefits of probiotic canine-derived Bifidobacterium animalis strain AHC7 in dogs with acute idiopathic diarrhea. Vet Ther. 2009;10(3):121–30.

8. Joffe DJ, Schlesinger DP. Preliminary assessment of the risk of Salmo-nella infection in dogs fed raw chicken diets. Can Vet J. 2002;43(6):441–2.

9. Lefebvre SL, Reid-Smith R, Boerlin P, et al. Evaluation of the risks of shedding Salmonellae and other potential pathogens by therapy dogs fed raw diets in Ontario and Alberta. Zoonoses Public Health. 2008;55(8–10):470–80.

10. Burnens AP, Angéloz-Wick B, Nicolet J. Comparison of Campylo- bacter carriage rates in diarrheic and healthy pet animals. Zentralblatt für Veterinärmedizin Reihe B, Journal of veterinary medicine Series B. 1992;39(3):175–80.

11. Engvall EO, Brändstrom B, Andersson L, et al. Isolation and identi-fication of thermophilic Campylobacter species in faecal samples from Swedish dogs. Scand J Infect Dis. 2003;35(10):713–8.

12. Holmberg M, Rosendal T, Engvall EO, et al. Prevalence of thermo-philic Campylobacter species in Swedish dogs and characterization of C. jejuni isolates. Acta Vet Scand. 2015;57(1):1–8.

13. Macartney L, Al-Mashat RR, Taylor DJ, et al. Experimental infection of dogs with Campylobacter jejuni. Vet Rec. 1988;122(11):245–9.

14. Allenspach K, Gaschen F. Small Intestinal Disease. In: Steiner JM, editor. Small animal gastroenterology. 1st ed.: Schlutersche; 2008, sidan 190.

15. Kathrani A, Werling D, Allenspach K. Canine breeds at high risk of developing inflammatory bowel disease in the south-eastern UK. Vet Rec. 2011;169(24):635. doi: 10.1136/vr.d5380.

16. Craven M, Mansfield CS, Simpson KW. Granulomatous colitis of boxer dogs. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2011;41(2):433–45.

17. Manchester AC, Hill S, Sabatino B, et al. Association between granu-lomatous colitis in French bulldogs and invasive Escherichia coli and response to fluoroquinolone antimicrobials. Journal of Veterinary Internal Medicine. 2013;27(1):56–61.

18. Simpson KW, Dogan B, Rishniw M, et al. Adherent and invasive Escherichia coli is associated with granulomatous colitis in boxer dogs. Infection and immunity. 2006;74(8):4778–92.

19. Minamoto Y, Dhanani N, Markel ME, et al. Prevalence of Clostri dium perfringens, Clostridium perfringens enterotoxin and dysbiosis in fecal samples of dogs with diarrhea. Vet Microbiol. 2014;174(3–4):463–73.

20. Mehdizadeh GI, Parreira VR, Nowell VJ, et al. A novel pore-forming toxin in type A Clostridium perfringens is associated with both fatal canine hemorrhagic gastroenteritis and fatal foal necrotizing entero-colitis. PLoS One. 2015;10(4):e0122684. doi: 10.1371/journal.pone.0122684.

21. Marks SL, Melli A, Kass PH, et al. Evaluation of methods to diagnose Clostridium perfringens-associated diarrhea in dogs. J Am Vet Med Assoc. 1999;214(3):357–60.

22. Lawhon SD, Taylor A, Fajt VR. Frequency of resistance in obligate anaerobic bacteria isolated from dogs, cats, and horses to antimicro-bial agents. J Clin Microbiol. 2013;51(11):3804–10.

23. Mortier F, Strohmeyer K, Hartmann K, et al. Acute haemorrhagic diarrhoea syndrome in dogs: 108 cases. Vet Rec. 2015;176(24):627. doi: 10.1136/vr.103090.

24. Unterer S, Busch K, Leipig M, et al. Endoscopically visualized lesions, histologic findings, and bacterial invasion in the gastrointestinal mucosa of dogs with acute hemorrhagic diarrhea syndrome. J Vet Intern Med. 2014;28(1):52–8.

25. Unterer S, Strohmeyer K, Kruse BD, et al. Treatment of aseptic dogs with hemorrhagic gastroenteritis with amoxicillin/clavulanic acid: a prospective blinded study. J Vet Intern Med. 2011;25(5):973–9.

26. Unterer S, Lechner E, Mueller RS. Prospective study of bacteraemia in acute haemorrhagic diarrhoea syndrome in dogs. Vet Rec. 2015;176(12):309. doi: 10.1136/vr.102521.

27. Dossin O, Rupassara SI, Weng HY, et al. Effect of parvoviral enteritis on plasma citrulline concentration in dogs. J Vet Intern Med. 2011;25:215–21.

28. Sutton D, Vinberg C, Gustafsson A, et al. Canine parvovirus type 2c identified from an outbreak of severe gastroenteritis in a litter in Sweden. Acta Vet Scand. 2013;55:64.

29. Decaro N, Buonavoglia C. Canine parvovirus - a review of epidemio-logical and diagnostic aspects, with emphasis on type 2c. Vet Micro-biol. 2012;155(1):1–12.

30. Hernández-Blanco B, Catala-López F. Are licensed canine parvovirus (CPV2 and CPV2b) vaccines able to elicit protection against CPV2c subtype in puppies? A systematic review of controlled clinical trials. Vet Microbiol. 2015;180(1–2):1–9.

31. Wiebe VJ. Parvovirus infection. In: Wiebe VJ. Drug therapy for infectio-us diseases of the dog and cat. 1st ed.: Wiley-Blackwell; 2015, sidan 98.

32. Mohr AJ, Leisewitz AL, Jacobson LS, et al. Effect of early enteral nutrition on intestinal permeability, intestinal protein loss, and out-come in dogs with severe parvoviral enteritis. J Vet Intern Med. 2003;17(6):791–8.




SammanfattningSepsis är inte en sjukdom utan kroppens svar på inflam-mation. Definitionen för sepsis är infektion som leder till SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome). Orsaken till sepsis är nästan alltid bakteriell. Beroende på svårighetsgraden av sepsis kan tillstånden även be-skrivas som svår sepsis och septisk chock. Överlevnaden vid svår sepsis och septisk chock är låg. Det är av stor vikt att rätt behandling sätts in i tid vid sepsis och att man behandlar både grundorsaken och komplikatio-nerna så fort och aggressivt som möjligt. Vid behand-ling av sepsis rekommenderas intravenös giva av anti-biotika. Vid svår sepsis och septisk chock rekommenderas antibiotikakombinationer med mycket brett spektrum, som kan skilja sig något åt beroende på grund-orsaken till sepsisen.

Klinisk bildSepsis är inte en enskild sjukdom utan ett systemiskt inflam- m ationssvar på infektion (1). Oftast definieras sepsis som en infektion som leder till SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome). SIRS hos hund kännetecknas av att man upp-fyller två eller fler av följande kriterier (1,2):1. Feber eller hypotermi (> 39,2°C eller < 38,1°C).2. Takypné (> 20 andetag/minut).3. Takykardi (> 120 slag/minut).4. Leukocytos (vita blodkroppar > 16 × 103/μl), leuko -

peni (vita blodkroppar < 6 × 103/μl) eller ökat antal stavkärniga neutrofiler (> 3 %).

Hundar med sepsis har många gånger även andra hema-tologiska och biokemiska förändringar, såsom trombocyto-peni, hypoalbuminemi, hypoglykemi, ökat C-reaktivt pro -t ein etc. Bakteriemi är den vanligaste orsaken till sepsis, även om det kan orsakas av virus, parasiter, protozoer eller svamp. Sepsis associeras med hög dödlighet, varför tidig diagnostik och korrekt behandling är viktigt (1,3). Sepsis kan vidare beskrivas i termer som svår sepsis (sepsis med tecken på organsvikt, hypoperfusion eller hypotension) och septisk chock (sepsis med hypotension trots adekvat vätskebehand-ling) (3,4). Rekommendationer från humanvården innebär att målet är att sätta in rätt antibiotika inom en timme från det att patienten utvecklar svår sepsis eller septisk chock. Antibiotikan ska ges intravenöst. Samma rekommenda-tioner gäller för hund med sepsis (4).

För närvarande pågår ett arbete inom humanmedicin avseende nya definitioner av sepsis och dess följder. Detta kommer eventuellt att förändra de veterinärmedicinska defi-nitionerna också.

EtiologiDe vanligaste infektiösa agens vid sepsis hos hund är den egna mikrobiotan i gastrointestinalkanalen (6). Septisk peri-tonit är en vanlig orsak till sepsis hos hund. Källor till septisk peritonit hos hund är bland annat bakterier från gastrointest-inalkanalen, urogenitalia, intraabdominella abcesser och hepatobiliära systemet (4).

I andra länder är parvovirusinfektion en starkt bidragande orsak till sepsis. Det är i dessa fall inte viruset som ger sepsis-symtom, utan en sekundär bakteriell translokation av Escherichia coli från gastrointestinalkanalen som leder till sepsis (7–10). Just bakterien E. coli är generellt den vanligaste orsaken till sepsis hos hund. Andra vanliga bakterier vid sepsis är stafylokocker och streptokocker (1).

DiagnostikDet bästa sättet att ställa diagnos är provtagning från själva infektionsstället, det vill säga från abdominell vätska vid en septisk peritonit, från livmodern vid en pyometra etc. När detta inte är möjligt är blododling det bästa sättet. Minst 5 ml, men helst 10 ml, helblod aspireras sterilt och överförs sedan till blododlingsflaskor. Helst ska två prover med en timmes mellanrum tas. Optimalt är att vänta med antibiotika-behandling till efter provtagning (1,11).

BehandlingBehandlingen vid sepsis är, förutom antibiotika och att be-handla grundorsaken, även att upprätthålla och säkerställa cirkulation, perfusion, syreupptag och syreleverans till väv-naden. Vätsketerapi med kristalloider och eventuellt kollo i-der, syrgasbehandling (inklusive mekanisk ventilering när det är indicerat) och vasopressorer sätts in efter behov. Även annan understödjande behandling, såsom analgesi och nutrition, är mycket viktig (11,12).

Det är av stor vikt att sätta in antibiotikabehandling snabbt vid sepsis. Vid svår sepsis och septisk chock finns evidens inom humanvården att dödligheten ökar för varje timme som går från diagnos till att antibiotikabehandling sätts in. Då det ofta är lång tid mellan provtagning och svar, måste antibiotikabehandling sättas in utifrån den mest sanno - lika bakterien. Det är viktigt att i varje enskilt fall göra en bedömning vilken den mest sannolika patogenen är. Vid

SepsisJonas Eriksson

”Det bästa sättet att ställa diagnos är provtagning från själva infektionsstället”




svår sepsis och septisk chock finns flera alternativ avseende antibiotikabehandling. Dessa utgår ifrån att man ännu inte vet vilken bakterie som orsakat sepsisen. De flesta rekom-mendationer utgår ifrån internationell litteratur. Oftast rekommenderas att man behandlar så att man täcker Gram-negativa, Grampositiva och anaeroba bakterier samtidigt (4,13).

Rekommendationerna är att man behandlar med bakteri-cida antibiotika istället för bakteriostatiska antibiotika (14). All antibiotika ska ges intravenöst vid svår sepsis och septisk chock.

De kombinationer som ofta rekommenderas i litteraturen vid svår sepsis eller septisk chock hos hund är (11,13,15):• Ampicillin (22 mg/kg intravenöst var 8:e timme) och

enrofloxacin (5–20 mg/kg intravenöst en gång dagligen).• Ampicillin (22 mg/kg intravenöst var 8:e timme) och

cefoxitin (15–30 mg/kg intravenöst var 4:e–6:e timme).• Klindamycin (8–10 mg/kg intravenöst 2 gånger dag-

ligen) och enrofloxacin (5–20 mg/kg intraven öst en gång dagligen).

• Ticarcillin och klavulansyra (50 mg/kg intravenöst var 6:e timme) och enrofloxacin (5–20 mg/kg intra venöst en gång dagligen).

I praktiken innebär det att det i Sverige endast är aktuellt med ampicillin- och enrofloxacinkombinationen eller klindamycin- och enrofloxacinkombinationen som behandling vid svår sepsis och septisk chock, utan säkerställd patogen eller känt resistensmönster. Cefoxitin och ticarcillin finns inte att tillgå i Sverige. Kombinationen amoxicillin och klavulansyra (som finns i Sverige och som skulle vara jämförbar med kombinationen ticarcillin och klavulansyra) finns inte som intravenös injektion (16). Då det är önskvärt att använda baktericida antibiotika vid svår sepsis och septisk chock är ampicillin och enrofloxacin det mest optimala valet. Ampicillin har god effekt mot många Grampositiva och anaeroba bakterier. Det har ofta även effekt mot vissa Gramnegativa bakterier, såsom E. coli. Enrofloxacin har god effekt mot många Gramnegativa bakterier (17).

Då det i Sverige ibland är andra bakterier som orsakar infektion i olika organsystem hos hund än vad som före-ligger internationellt, utarbetar Läkemedelsverket rekom-mendationer för antibiotikabehandling hos hund med sepsis, svår sepsis och septisk chock utifrån svenska förhållanden. Dessa utgår från vilken typ av organsystem som är drabbat (och därmed vilken primär patogen som misstänks) samt graden av sepsis hos patienten. I dessa rekommendationer

används vid svår sepsis och septisk chock en kombination av flera olika antibiotika. Rekommendationen är att så snart som patientens tillstånd möjliggör, minska antalet olika antibiotika.

Referenser1. Grenier M, Wolf G, Hartmann K. A retrospective study of the clinical

presentation of 140 dogs and 39 cats with bacteraemia. Journal of Small Animal Practice. 2008;49:378–83.

2. American college of chest physicians/society of critical care medicine concensus conference: definitions for sepsis, organ failure and guide-lines for the use of innovative therapy in sepsis. Crit Care Med. 1992;20(6):864–74.

3. Lewis DH, Chan DL, Pinheiro D, et al. The Immunopathology of Sepsis: Pathogen Recognition, Systemic Inflammation, the Compen-satory Anti-Inflammatory Response, and Regulatory T Cells. Journal of Veterinary Internal Medicine. 2012;26:457–82.

4. Dickinson AE, Summers JF, Signal J, et al. Impact of appropriate empirical antimicrobial therapy on outcome of dogs with septic peri-tonitis. Journal of Veterinary Emergency and Critical Care. 2015;25(1):152–9.

5. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapy in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest. 1992;101:1644–55.

6. de Laforcade AM, Freeman LM, Shaw SP, et al. Hemostatic changes in dogs with naturally occurring sepsis. Journal of Veterinary Internal Medicine. 2003;17(5):674–9.

7. Turk J, Miller M, Brown T, et al. Coliform septicemia and pulmonary disease associated with canine parvoviral enteritis: 88 cases (1987-1988). Journal of the Veterinary Medical Association. 1990;196(5):771–3.

8. Isogai E, Isogai H, Onuma M, et al. Escherichia coli associated endo-toxinemia in dogs with parvovirus infection. Nippon Juigaku Zasshi. 1989;51(3):597–606.

9. Turk j, Fales W, Miller M, et al. Enteric Clostridium perfringens in-fection associated with parvoviral enteritis in dogs: 74 cases (1987-1990). Journal of the Veterinary Medical Association. 1992;200(7):991–4.

10. Krakowa S, Olsen RG, Axhelm MS, et al. Canine parvovirus infection potentiates canine distemper encephalitis attributable to modified live-virus vaccine. Journal of the Veterinary Medical Association. 1982;180(2):137–9.

11. Silverstein D, Hopper K. Small Animal Critial Care Medicine. First edition. St. Louis, Missouri. Elsevier Health Sciences, 2008.

12. Behandlingsrekommendation. Behandling av svår sepsis och septisk chock. Information från Läkemedelsverket 1:2004.

13. Bonagura JD, Twedt DC. Kirk s Current Veterinary Therapy XV. First edition. St Louis, Missouri. Elsevier Health Sciences, 2013.

14. Keir I, Dickinson AE. The role of antimicrobials in the treatment of sepsis and critical illness-related bacterial infections: Examination of the evidence. Journal of Veterinary Emergency and Critical Care. 2015;25(1):55–62.

15. Nelson RW, Guillermo Couto. Small Animal Internal Medicine. Fifth edition. St. Louis, Missouri. Elsevier Health Sciences, 2014.

16. FASS.se. 2016. Synulox (citerad 28 mars 2016). Hämtad från: http://www.fass.se/LIF/product?userType=1&nplId=19970425000030

17. Plumb DC. Plumb s Veterinary Drug Handbook. Eighth edition. Ames, Indiana. Wiley-Blackwell, 2015.


Documents

BAKGRUNDSDOKUMENTATION Dosering av antibiotika till hund ... · Farmakokinetik Effekten av behandlingen beror även på den exponering (koncentration av den antimikrobiella substansen