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Universidad Autónoma de Baja California
Escuela de Ciencias de la Salud
Carcinogenia en múltiples pasos
Basado en estudios de epidemiológicos experimentales ymoleculares; estudio de oncogenes y genes supresores detumores.
Cada cáncer es consecuencia de la acumulación de múltiplesmutaciones (oncogenes, genes supresores de tumores, genesreguladores de la apoptosis, genes moduladores de la senescencia)
La célula puede transformarse por combinaciones de genes. Unoncogén por si mismo no puede transformar completamente lacélula
Carrillo González Iván Antonio
NeoplasiaGanancia de oncogenes
Ganancia de mutaciones
Perdida de supresores tumorales Perdida de
reguladores de la
apoptosis
Genes moduladores
de la senescencia
Ras
• Independencia de anclaje
• Induce a las células para que secretenfactores de crecimiento
• Conduce a la senescencia o apoptosis
MYC• Hace a las células mas sensibles a los
factores de crecimiento e inmortalizalas células
APC • Proliferación descontrolada
P53 • Proliferación descontrolada
Senescencia o apoptosis Proliferación
descontrolada
Mecanismos supresores tumorales intrínsecos
Carrillo González Iván Antonio
Carrillo González Iván Antonio
Carrillo González Iván Antonio
• Resulta de la exposición a un agente cancerígeno.
• Daño permanente del ADN
• Rápida, irreversible y tiene memoria.
Iniciación
• Inductor de tumores en células iniciadas,
• no oncógenos por si mismos.
• Los cambios resultantes no afectan directamente al ADN y son reversibles
Progresión
Carrillo González Iván Antonio
Cerritos Martínez Juan Armando
Carcinógenos químicos
Agentes de acción directa
Agentes de acción
indirecta
Agentes de accion directa
No requieren la conversión metabólica para ser
carcinógenos.
Ejemplos: Sustancias alquilantes
Cerritos Martínez Juan Armando
Agentes de accion indirecta
Productos químicos querequieren la conversiónmetabólica a un CarcinógenoFinal antes de ser activos.
Ejemplo:
Hidrocarburos policiclicos
Aminas Aromáticas
Benzopireno
Cerritos Martínez Juan Armando
METABOLISMO DE LOS CARCINOGENOS
Monooxigenasas dependientes de Citocromo P450
Análisis Genético Polimorfismos Enzimáticos
Juan Armando Cerritos Martínez
Cerritos Martínez Juan Armando
Hidrocarburos aromáticos policiclicos
Juan Armando Cerritos Martínez
Cerritos Martínez Juan Armando
Benzopireno
CYP1A1
Fumadores leves con genotipo susceptibleCYP1A1 tienen un riesgo 7 veces mayor dedesarrollar cáncer de pulmón en comparacióncon fumadores sin el genotipo permisivo
Dianas moleculares de los carcinogenos quimicos
Los oncogenes y supresores mutados son RAS y p53.
-Aflatoxina B1
Transversion
G:C-T:A
Codón 249
Mutación 249 (ser) P53 Juan Armando Cerritos Martínez
Cerritos Martínez Juan Armando
Carcinogenia por radiación
Castillo León Vanessa Daniela
Rayos ultravioletas
Tipo de rayosUV
(UVA, UVB, UVC)
UVB inducción de canceres cutáneos
Intensidad de la exposición
Exposición :
-acumulativa total
-intermitentementeintensa
Cantidad de melanina queabsorbe la luz
en la pielMayor incidencia de
cancer en personas de piel blanca
Los rayos UV del Sol causan cáncer y el grado de riesgodepende de:
Castillo León Vanessa Daniela
La carcinogenicidad
de la luz UVB
formación de dímeros de pirimidina
Daño del ADN reparado por la vía
de escisión de nucleótidos
Error en mecanismos de
reparación de ADN
Supervivencia de la célula a costa de
mutacionesgenómicas
Cáncer
Castillo León Vanessa Daniela
• Rayos X: cáncerde piel
• Elementosradiactivos: Cáncer de pulmón
• Bombas atómicas: Leucemia mieloide, tumores (mama, tiroides, pulmón)
Las radiacioneselectromagnéticas
y en partículasson cancerígenas
Castillo León Vanessa Daniela
Radiación ionizante
Jerarquía de vulnerabilidad de los tejidos
• Leucemia mieloide crónica y aguda
• Cáncer de tiroides
• Cáncer de mama, pulmón y glándulassalivales
• Cáncer de piel, hueso y aparatodigestivo
Castillo León Vanessa Daniela
HTLV-1 Causa una forma de leucemia/linfoma de células T
Linfocitos T CD4 son la principal diana para la transformación neoplásica
Transmisión a través de relaciones sexuales, productos sanguineos o lactancia
Leucemia se desarrolla en 3-5% de los individuosinfectados
Virus ARN encógenos:Virus de la leucemia de células T humano tipo 1
Castillo León Vanessa Daniela
Carcinogenia microbiana
Castillo León Vanessa Daniela
Estimula la transcripción deARNm vírico
Activa la transcripción degenes de la célula anfitrionaimplicados en la proliferación ydiferenciación de células T
Castillo León Vanessa Daniela
Inactiva el inhibidor delciclo celular p16/INK4a yrefuerza la activación deciclina D
Activa NF-Kb, Factor detrascripción que regulagenes
Interfiere con las fun-ciones de reparación delADN e inhibe los puntosde control del ciclocelular activados por eldaño del ADN mediadospor ATM
Castillo León Vanessa Daniela
Leucemia/linfoma de células T
en el adulto
Castillo León Vanessa Daniela
Virus ADN oncógenos
VPHVirus de Epstein-
Barr (VEB)Virus de la Hepatitis
B (VHB)
Virus herpes del Sarcoma de Kaposi
Poliomavirus de células de Merkel
Chávez Cobián Stephania
Virus del papiloma humano
Bajo riesgo: Papilomas escamosos benignos
“verrugas” (Ej. 1, 2, 4 y 7)
Alto riesgo: carcinoma de
células escamosas del cuello uterino
(Ej. 16 y 18)
Chávez Cobián Stephania
Verrugas genitales bajo potencial maligno
VPH bajo riesgo
VPH – 6 y VPH – 11
Genoma episómica no
integrada
Cánceres por VPH
Se integra en el genoma
del anfitrión
Chávez Cobián Stephania
Chávez Cobián Stephania
Se une a la proteína RB y desplaza los factores
de transcripción
Inactiva los CDKI p21 y p27
VPH 16, 18 y 31 se unen a las ciclinas E y A
Chávez Cobián Stephania
Se une y media la degradación de p53 y de
BAX y activa la telomerasa
De los tipos de alto riesgo mayor afinidad por p53
E6-p53 polimorfismos y factores de riesgo para el
desarrollo del cáncer cervical
Los individuos infectados con el polmorfismo Arg72
tienen más probabilidad de desarrollar carcionomas
cervicales
Proteínas oncógenas de VPH
de alto riesgo
Inactivan supresores tumorales
Activan ciclinasInhiben las apoptosis
Oponen a la senescencia
Chávez Cobián Stephania
Cotransformación con un gen RAS mutado
Tabaquismo
Infecciones microbianas coexistentes
Deficiencias dietéticas
Cambios hormonales
Chávez Cobián Stephania
Implicado en la patogénesis de
Forma africana del linfoma de Burkitt
Linfomas de células B en individuos
inmunosuprimidos
Algunos casos de Linfoma de Hodgkin
Carcinomas nasofaríngeos
Algunos casos de Carcinomas gástricos
Tipos raros de linfomas de células T y de células
NK
Virus de Epstein-Barr
Castañeda Camarena José Javier
Virus de Epstein-Barr
Infecta
Linfocitos BCélulas Epiteliales de la
Orofaringe
Castañeda Camarena José Javier
EBV
LMP 1
CD 21
NF-κBSTAT
BCL2
EBNA-2
Ciclina D
Familia srcvIL-10
Macrófagos
Monocitos
Linfocitos B
Castañeda Camarena José Javier
Virus de Epstein-Barr
La proliferación policlonal de linfocitos B in vivo esta
sometida a control.
Individuo Asintomático
Episodio auto-limitado de mononucleosis infecciosa
Castañeda Camarena José Javier
La evasión del sistema inmune parece ser un
paso clave en la oncogénesis asociada
con el EBV.
Castañeda Camarena José Javier
EBV en Linfoma de BurkittLinfoma de Burkitt
Neoplasia de linfocitos B
Tumor pediátrico mas común en África Central y Nueva Guinea.
Castañeda Camarena José Javier
EBVLinfoma de
Burkitt
^90% de los tumores africanos portan el genoma EBV.
100% de los pacientes tienen un conteo elevado de anticuerpos en contra antígenos de capside viral.
Relacionados con el riesgo dedesarrollar un tumor.
Castañeda Camarena José Javier
EBV en Linfoma de Burkitt
La infección no esta limitada a los lugares donde se encuentra el
linfoma de Burkitt.
EBV es un virus ubicuo que infecta asintomáticamente a casi todos los
humanos globalmente.
Castañeda Camarena José Javier
EBV en Linfoma de Burkitt
Genoma15% al 20%
Fuera de África.
De mayor importancia, las células del linfoma de Burkitt no expresan LMP-1, EBNA2 u otras
proteínas del EBV que llevan a la proliferación e inmortalización de células B.
Células B EBV-transformadas (no
tumorigenicas)
Células del linfoma de Burkitt
Patrones de expresión génica viral
Castañeda Camarena José Javier
¿Entonces como contribuye el EBV a la génesis del linfoma de Burkitt
endémico?
Malaria merma la inmunocompetencia
Linfocitos T
EBNA2 LMP-1
Células B EBVInfectadas
Castañeda Camarena José Javier
En áreas no endémicas el 80% de los tumores no presentan
el genoma del EBV.
Presentan la t(8;14) u otras translocaciones que desregulen c-MYC.
Aunque los linfomas de Burkitt no africanos son
provocados por mecanismos diferentes al EBV, desarrollan
rutas oncogénicas muy similares
Castañeda Camarena José Javier
Resumen EBV-Burkitt
EBV
No directamente oncogénico
Mitogeno policlonal de células B
Adquisición de t(8;14) y otras mutaciones.
Liberación del control proliferativo normal
Individuos Normales
Controlada por la respuesta inmune
Antígenos de membrana
Infección EBV
AsintomáticoMononucleosis Autolimitada
Castañeda Camarena José Javier
EBV en Pacientes Inmunosuprimidos
Su rol es mas
directo
SIDA y terapia inmunosupresora a largo plazo
Tumores de células B multifocales dentro del tejido
linfoide o en el SNC
Tumores policlonales tumores monoclonales
LMP-1EBNA2
Linfocito TCitotoxico
Proliferación puede detenerse
Retiro de fármacos inmunosupresores
Castañeda Camarena José Javier
EBV en Carcinoma Nasofaríngeo
Tumor endémico en el sur de China, en algunas partes de
África, y en la población Inuit del Ártico
100% de los carcinomas nasofaríngeos obtenidos de todas las partes del mundo contienen el ADN del EBV
Castañeda Camarena José Javier
La integración viral es clonal
Niveles de anticuerpos a los antígenos de la
cápside viral son elevados
En áreas endémicas se desarrollan anticuerpos IgA antes de la aparición
del tumor.
EBV en Carcinoma Nasofaríngeo
Castañeda Camarena José Javier
EBV en Carcinoma NasofaríngeoLa correlación del 100%
sugiere que el virus desempeña un papel en la génesis de este tumor
Distribución geográfica restringida
Cofactores genéticos
Cofactores ambientales
Contribuir al desarrollo de tumores.
Castañeda Camarena José Javier
EBV en Carcinoma Nasofaríngeo
LMP-1 se expresa en las células epiteliales
LMP-1 activa la vía de NF-kB
LMP-1 induce la expresión de factores
pro-angiogénicos
VEGF FGF-2
MMP9 COX2
Castañeda Camarena José Javier
Virus de la Hepatitis B y Hepatitis C
Asociación entre la infección por VHB y la aparición de cáncer de
hígado
Se estima 70% a 85% carcinomas hepatocelulares son debido a la
infección con VHB o VHC
VHB es endémica en los países del Lejano Oriente y África
Castañeda Camarena José Javier
Virus de la Hepatitis B y Hepatitis CEl mecanismo de acción en la tumorigénesis hepática
no se ha aclarado completamente
El ADN del VHB se integra dentro del genoma humano
El genoma de VHB y VHC no codifica ninguna oncoproteína viral
No hay un patrón consistente de la
integración en las células del hígado
Castañeda Camarena José Javier
Virus de la Hepatitis B y Hepatitis C
Los efectos oncogénicos de VHB y VHC son multifactoriales
El efecto dominante parece ser la inflamación crónica
mediada inmunológicamente
Muerte de hepatocitos
Regeneración y el daño genómico.
Castañeda Camarena José Javier
Virus de la Hepatitis B y Hepatitis C
Inflamación crónica sin resolver
Hepatitis viral
Gastritis Crónica (H. pylori)
Respuesta inmune mal adaptada
Promoción de la tumorigénesis
Castañeda Camarena José Javier
Infección viral crónica
Regeneración con factores de crecimiento, citocinas, quimiocinas y
otras sustancias bioactivas
Hiperplasia compensatoria de
hepatocitos
Supervivencia celular
Angiogénesis
Remodelación tisular
Células Inmunes Activadas
Virus de la Hepatitis B y Hepatitis C
Castañeda Camarena José Javier
Virus de la Hepatitis B y Hepatitis C
Células Inmunes Activadas
Activación de NF-κB
EROS
División de Hepatocitos
Acumulación de Mutaciones
Estrés Genotoxico
Bloqueo de Apoptosis
Castañeda Camarena José Javier
Virus de la Hepatitis B y Hepatitis C
VHB y VHC tienen proteínas que pueden promover más
directamente el desarrollo del cáncer
HBx activa factores de transcripción y vias de
transducción de señales
Integración viral Reordenamiento secundario de los cromosomas. (Deleciones de
Genes supresores)
Castañeda Camarena José Javier
Virus de la Hepatitis B y Hepatitis C
Aunque no es un virus de ADN, el VHC está también estrechamente
relacionada con la patogénesis de cáncer de hígado
Componentes del genoma del VHC, tal como la proteína del núcleo de VHC, pueden tener un efecto directo en la
tumorigénesis
Activación de una variedad de vías de transducción de señal promotoras del
crecimiento
Castañeda Camarena José Javier
Helicobacter pylori
Bacteria carcino-
gena
Linfomas gástricos
Adeno-carciono
masgástricos
Chávez Cobián Stephania
Proliferación epitelial celular
Sustancias genotóxicas
(ERO)
Gastritis crónica inicial
Atrofia gástrica
Metaplasiaintestinal de las
células de revestimiento
DisplasiaCáncer
Chávez Cobián Stephania
Chávez Cobián Stephania
Factores genéticos del
anfitrión
Polimorfismos en promotores de
citocinasinflamatorias
IL-1β y TNF
Infección por H. pylori
Aparición de células T reactivas
Estimulan proliferación policlonal de
células B
Chávez Cobián Stephania
Infecciones crónicas
Mutaciones crecimiento
a células individuales
MALTomamonoclonal
Estimuladas por células T
de las vías celulares B
Activan el factor de
transcripción NF-κB
Tratamiento antibiótico elimina el estímulo antigénico
para las células T
Fases tardías translocación causa
activación constitutiva de NF-κB
MALToma
Chávez Cobián Stephania
Universidad Autónoma de Baja California
Escuela de Ciencias de la Salud