Base molecular de la carcinogenia en multiples pasos equipo 4

Universidad Autónoma de Baja California

Escuela de Ciencias de la Salud

Carcinogenia en múltiples pasos

Basado en estudios de epidemiológicos experimentales ymoleculares; estudio de oncogenes y genes supresores detumores.

Cada cáncer es consecuencia de la acumulación de múltiplesmutaciones (oncogenes, genes supresores de tumores, genesreguladores de la apoptosis, genes moduladores de la senescencia)

La célula puede transformarse por combinaciones de genes. Unoncogén por si mismo no puede transformar completamente lacélula

Carrillo González Iván Antonio

NeoplasiaGanancia de oncogenes

Ganancia de mutaciones

Perdida de supresores tumorales Perdida de

reguladores de la

apoptosis

Genes moduladores

de la senescencia

Ras

• Independencia de anclaje

• Induce a las células para que secretenfactores de crecimiento

• Conduce a la senescencia o apoptosis

MYC• Hace a las células mas sensibles a los

factores de crecimiento e inmortalizalas células

APC • Proliferación descontrolada

P53 • Proliferación descontrolada

Senescencia o apoptosis Proliferación

descontrolada

Mecanismos supresores tumorales intrínsecos




• Resulta de la exposición a un agente cancerígeno.

• Daño permanente del ADN

• Rápida, irreversible y tiene memoria.

Iniciación

• Inductor de tumores en células iniciadas,

• no oncógenos por si mismos.

• Los cambios resultantes no afectan directamente al ADN y son reversibles

Progresión


Cerritos Martínez Juan Armando

Carcinógenos químicos

Agentes de acción directa

Agentes de acción

indirecta

Agentes de accion directa

No requieren la conversión metabólica para ser

carcinógenos.

Ejemplos: Sustancias alquilantes


Agentes de accion indirecta

Productos químicos querequieren la conversiónmetabólica a un CarcinógenoFinal antes de ser activos.

Ejemplo:

Hidrocarburos policiclicos

Aminas Aromáticas

Benzopireno


METABOLISMO DE LOS CARCINOGENOS

Monooxigenasas dependientes de Citocromo P450

Análisis Genético Polimorfismos Enzimáticos

Juan Armando Cerritos Martínez


Hidrocarburos aromáticos policiclicos

Juan Armando Cerritos Martínez


Benzopireno

CYP1A1

Fumadores leves con genotipo susceptibleCYP1A1 tienen un riesgo 7 veces mayor dedesarrollar cáncer de pulmón en comparacióncon fumadores sin el genotipo permisivo

Dianas moleculares de los carcinogenos quimicos

Los oncogenes y supresores mutados son RAS y p53.

-Aflatoxina B1

Transversion

G:C-T:A

Codón 249

Mutación 249 (ser) P53 Juan Armando Cerritos Martínez


Carcinogenia por radiación

Castillo León Vanessa Daniela

Rayos ultravioletas

Tipo de rayosUV

(UVA, UVB, UVC)

UVB inducción de canceres cutáneos

Intensidad de la exposición

Exposición :

-acumulativa total

-intermitentementeintensa

Cantidad de melanina queabsorbe la luz

en la pielMayor incidencia de

cancer en personas de piel blanca

Los rayos UV del Sol causan cáncer y el grado de riesgodepende de:


La carcinogenicidad

de la luz UVB

formación de dímeros de pirimidina

Daño del ADN reparado por la vía

de escisión de nucleótidos

Error en mecanismos de

reparación de ADN

Supervivencia de la célula a costa de

mutacionesgenómicas

Cáncer


• Rayos X: cáncerde piel

• Elementosradiactivos: Cáncer de pulmón

• Bombas atómicas: Leucemia mieloide, tumores (mama, tiroides, pulmón)

Las radiacioneselectromagnéticas

y en partículasson cancerígenas


Radiación ionizante

Jerarquía de vulnerabilidad de los tejidos

• Leucemia mieloide crónica y aguda

• Cáncer de tiroides

• Cáncer de mama, pulmón y glándulassalivales

• Cáncer de piel, hueso y aparatodigestivo


HTLV-1 Causa una forma de leucemia/linfoma de células T

Linfocitos T CD4 son la principal diana para la transformación neoplásica

Transmisión a través de relaciones sexuales, productos sanguineos o lactancia

Leucemia se desarrolla en 3-5% de los individuosinfectados

Virus ARN encógenos:Virus de la leucemia de células T humano tipo 1


Carcinogenia microbiana


Estimula la transcripción deARNm vírico

Activa la transcripción degenes de la célula anfitrionaimplicados en la proliferación ydiferenciación de células T


http://www.google.com.mx/url?sa=i&rct=j&q=TAX+&source=images&cd=&cad=rja&docid=ADgMhnSZM6ZKgM&tbnid=egQNrZdTnc58NM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.smallbusinessbc.ca/growing-a-business/tax-season-here-are-you-ready&ei=IwZ3UdH1EKn3igLSioHQAw&bvm=bv.45580626,d.cGE&psig=AFQjCNE8GezlkwxCujkQY6ySpLFrRjefPA&ust=1366841078008486

Inactiva el inhibidor delciclo celular p16/INK4a yrefuerza la activación deciclina D

Activa NF-Kb, Factor detrascripción que regulagenes

Interfiere con las fun-ciones de reparación delADN e inhibe los puntosde control del ciclocelular activados por eldaño del ADN mediadospor ATM


Leucemia/linfoma de células T

en el adulto


Virus ADN oncógenos

VPHVirus de Epstein-

Barr (VEB)Virus de la Hepatitis

B (VHB)

Virus herpes del Sarcoma de Kaposi

Poliomavirus de células de Merkel

Chávez Cobián Stephania

Virus del papiloma humano

Bajo riesgo: Papilomas escamosos benignos

“verrugas” (Ej. 1, 2, 4 y 7)

Alto riesgo: carcinoma de

células escamosas del cuello uterino

(Ej. 16 y 18)


Verrugas genitales bajo potencial maligno

VPH bajo riesgo

VPH – 6 y VPH – 11

Genoma episómica no

integrada

Cánceres por VPH

Se integra en el genoma

del anfitrión



Se une a la proteína RB y desplaza los factores

de transcripción

Inactiva los CDKI p21 y p27

VPH 16, 18 y 31 se unen a las ciclinas E y A


Se une y media la degradación de p53 y de

BAX y activa la telomerasa

De los tipos de alto riesgo mayor afinidad por p53

E6-p53 polimorfismos y factores de riesgo para el

desarrollo del cáncer cervical

Los individuos infectados con el polmorfismo Arg72

tienen más probabilidad de desarrollar carcionomas

cervicales

Proteínas oncógenas de VPH

de alto riesgo

Inactivan supresores tumorales

Activan ciclinasInhiben las apoptosis

Oponen a la senescencia


Cotransformación con un gen RAS mutado

Tabaquismo

Infecciones microbianas coexistentes

Deficiencias dietéticas

Cambios hormonales


Implicado en la patogénesis de

Forma africana del linfoma de Burkitt

Linfomas de células B en individuos

inmunosuprimidos

Algunos casos de Linfoma de Hodgkin

Carcinomas nasofaríngeos

Algunos casos de Carcinomas gástricos

Tipos raros de linfomas de células T y de células

NK

Virus de Epstein-Barr

Castañeda Camarena José Javier


Infecta

Linfocitos BCélulas Epiteliales de la

Orofaringe


EBV

LMP 1

CD 21

NF-κBSTAT

BCL2

EBNA-2

Ciclina D

Familia srcvIL-10

Macrófagos

Monocitos

Linfocitos B



La proliferación policlonal de linfocitos B in vivo esta

sometida a control.

Individuo Asintomático

Episodio auto-limitado de mononucleosis infecciosa


La evasión del sistema inmune parece ser un

paso clave en la oncogénesis asociada

con el EBV.


EBV en Linfoma de BurkittLinfoma de Burkitt

Neoplasia de linfocitos B

Tumor pediátrico mas común en África Central y Nueva Guinea.


EBVLinfoma de

Burkitt

^90% de los tumores africanos portan el genoma EBV.

100% de los pacientes tienen un conteo elevado de anticuerpos en contra antígenos de capside viral.

Relacionados con el riesgo dedesarrollar un tumor.


EBV en Linfoma de Burkitt

La infección no esta limitada a los lugares donde se encuentra el

linfoma de Burkitt.

EBV es un virus ubicuo que infecta asintomáticamente a casi todos los

humanos globalmente.


EBV en Linfoma de Burkitt

Genoma15% al 20%

Fuera de África.

De mayor importancia, las células del linfoma de Burkitt no expresan LMP-1, EBNA2 u otras

proteínas del EBV que llevan a la proliferación e inmortalización de células B.

Células B EBV-transformadas (no

tumorigenicas)

Células del linfoma de Burkitt

Patrones de expresión génica viral


¿Entonces como contribuye el EBV a la génesis del linfoma de Burkitt

endémico?

Malaria merma la inmunocompetencia

Linfocitos T

EBNA2 LMP-1

Células B EBVInfectadas


En áreas no endémicas el 80% de los tumores no presentan

el genoma del EBV.

Presentan la t(8;14) u otras translocaciones que desregulen c-MYC.

Aunque los linfomas de Burkitt no africanos son

provocados por mecanismos diferentes al EBV, desarrollan

rutas oncogénicas muy similares


Resumen EBV-Burkitt

EBV

No directamente oncogénico

Mitogeno policlonal de células B

Adquisición de t(8;14) y otras mutaciones.

Liberación del control proliferativo normal

Individuos Normales

Controlada por la respuesta inmune

Antígenos de membrana

Infección EBV

AsintomáticoMononucleosis Autolimitada


EBV en Pacientes Inmunosuprimidos

Su rol es mas

directo

SIDA y terapia inmunosupresora a largo plazo

Tumores de células B multifocales dentro del tejido

linfoide o en el SNC

Tumores policlonales tumores monoclonales

LMP-1EBNA2

Linfocito TCitotoxico

Proliferación puede detenerse

Retiro de fármacos inmunosupresores


EBV en Carcinoma Nasofaríngeo

Tumor endémico en el sur de China, en algunas partes de

África, y en la población Inuit del Ártico

100% de los carcinomas nasofaríngeos obtenidos de todas las partes del mundo contienen el ADN del EBV


La integración viral es clonal

Niveles de anticuerpos a los antígenos de la

cápside viral son elevados

En áreas endémicas se desarrollan anticuerpos IgA antes de la aparición

del tumor.



EBV en Carcinoma NasofaríngeoLa correlación del 100%

sugiere que el virus desempeña un papel en la génesis de este tumor

Distribución geográfica restringida

Cofactores genéticos

Cofactores ambientales

Contribuir al desarrollo de tumores.



LMP-1 se expresa en las células epiteliales

LMP-1 activa la vía de NF-kB

LMP-1 induce la expresión de factores

pro-angiogénicos

VEGF FGF-2

MMP9 COX2


Virus de la Hepatitis B y Hepatitis C

Asociación entre la infección por VHB y la aparición de cáncer de

hígado

Se estima 70% a 85% carcinomas hepatocelulares son debido a la

infección con VHB o VHC

VHB es endémica en los países del Lejano Oriente y África


Virus de la Hepatitis B y Hepatitis CEl mecanismo de acción en la tumorigénesis hepática

no se ha aclarado completamente

El ADN del VHB se integra dentro del genoma humano

El genoma de VHB y VHC no codifica ninguna oncoproteína viral

No hay un patrón consistente de la

integración en las células del hígado



Los efectos oncogénicos de VHB y VHC son multifactoriales

El efecto dominante parece ser la inflamación crónica

mediada inmunológicamente

Muerte de hepatocitos

Regeneración y el daño genómico.



Inflamación crónica sin resolver

Hepatitis viral

Gastritis Crónica (H. pylori)

Respuesta inmune mal adaptada

Promoción de la tumorigénesis


Infección viral crónica

Regeneración con factores de crecimiento, citocinas, quimiocinas y

otras sustancias bioactivas

Hiperplasia compensatoria de

hepatocitos

Supervivencia celular

Angiogénesis

Remodelación tisular

Células Inmunes Activadas




Células Inmunes Activadas

Activación de NF-κB

EROS

División de Hepatocitos

Acumulación de Mutaciones

Estrés Genotoxico

Bloqueo de Apoptosis



VHB y VHC tienen proteínas que pueden promover más

directamente el desarrollo del cáncer

HBx activa factores de transcripción y vias de

transducción de señales

Integración viral Reordenamiento secundario de los cromosomas. (Deleciones de

Genes supresores)



Aunque no es un virus de ADN, el VHC está también estrechamente

relacionada con la patogénesis de cáncer de hígado

Componentes del genoma del VHC, tal como la proteína del núcleo de VHC, pueden tener un efecto directo en la

tumorigénesis

Activación de una variedad de vías de transducción de señal promotoras del

crecimiento


Helicobacter pylori

Bacteria carcino-

gena

Linfomas gástricos

Adeno-carciono

masgástricos


Proliferación epitelial celular

Sustancias genotóxicas

(ERO)

Gastritis crónica inicial

Atrofia gástrica

Metaplasiaintestinal de las

células de revestimiento

DisplasiaCáncer



Factores genéticos del

anfitrión

Polimorfismos en promotores de

citocinasinflamatorias

IL-1β y TNF

Infección por H. pylori

Aparición de células T reactivas

Estimulan proliferación policlonal de

células B


Infecciones crónicas

Mutaciones crecimiento

a células individuales

MALTomamonoclonal

Estimuladas por células T

de las vías celulares B

Activan el factor de

transcripción NF-κB

Tratamiento antibiótico elimina el estímulo antigénico

para las células T

Fases tardías translocación causa

activación constitutiva de NF-κB

MALToma


Universidad Autónoma de Baja California

Escuela de Ciencias de la Salud

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Base molecular de la carcinogenia en multiples pasos equipo 4