Bases Bioquímicas de Diabetes Mellitus II

Diabetes quiere decir "pasar a través" y se refiere al hecho de que los pacientes orinan en gran cantidad; y mellitus significa "sabor a miel", haciendo mención al elevado contenido de azúcar presente en la orina de los diabéticos. La diabetes, es una enfermedad de origen metabólico frecuente, que consiste en un trastorno general del metabolismo. Surge cuando el organismo se ve incapacitado de producir insulina o no la produce en la cantidad que requiere.

La diabetes Tipo 2 (Diabetes Mellitus No Insulino-dependiente) se caracteriza porque el páncreas no produce la insulina en cantidad suficiente o la que se produce no es bien asimilada. El diagnóstico de diabetes Tipo 2 es mucho más frecuente: aproximadamente el 85% de los diabéticos padecen esta variante de la enfermedad. Suelen ser mayores de 40 años, presentan sobrepeso, historial familiar de diabetes y, en el caso de las mujeres, a veces han padecido de diabetes durante sus embarazos.

En este tipo de diabetes es muy difícil detectar los síntomas, lo que lleva a que se retrase mucho su diagnóstico. A pesar de ello, existen síntomas que representan una señal de alerta: Aumento del hambre (polifagia) Aumento de la sed (polidipsia). Gran cantidad de orina (poliuria). Fatiga. Irritabilidad. Visión borrosa. Entumecimiento o calambres en los pies o en las manos. Presencia de heridas que no cicatrizan.

Base bioquímica

Tres mecanismos bioquímicos principales estarían involucrados en la disfunción endotelial, aunque posiblemente haya algunos más (figs. 2 y 3):

Fig. 2. Bases bioquímicas por las que la hiperglucemia induce disfunción endotelial. Las tres vías por las que la hiperglucemia altera la función endotelial y da paso al ulterior desarrollo ateroesclerótico en la diabetes mellitus tipo 2 se ilustran en la figura y son las siguientes: la de aldosa reductasa, la de la proteinacinasa C y la de la glucación irreversible de proteínas de la pared vascular que induce modificaciones del potencial redox, aumento en la producción de endotelina y factores de crecimiento con disminución en la síntesis de óxido nítrico. AGE: productos terminales de glucación.

Fig. 3. Vías metabólicas y bioquímicas por las que la hiperglucemia y la hiperinsulinemia inducen estrés oxidativo y disfunción endotelial en la diabetes mellitus tipo 2. Los dos hechos clave en el desarrollo y el mantenimiento de la diabetes mellitus tipo 2, es decir, la hiperglucemia y la hiperinsulinemia, promueven diferentes mecanismos bioquímicos y celulares, como los que se ilustran en la figura, lo que provoca estrés oxidativo en la pared vascular y la consecuente disfunción endotelial. ECV: enfermedad cardiovascular.

1. Glucación: la formación de AGE (productos terminales de glucación) es consecuencia de la glucosilación no enzimática de proteínas específicas de la pared vascular por un exceso de glucosa. Los AGE modifican las señales de transmisión celular en el endotelio, bloqueando parcialmente la acción de los receptores de superficie y la expresión de genes específicos. El conjunto da como resultado una alteración endotelial en su vertiente endocrina, al tiempo que facilita la permeabilidad de la barrera unicelular para agentes proaterotrombóticos. Estas modificaciones bioquímicas conllevan un aumento de rigidez en la pared arterial como consecuencia de la penetración hacia la íntima y la muscular media de agentes proateromatosos, como el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL), los radicales libres, las citocinas proinflamatorias y los macrófagos, todos los cuales son elementos constitutivos básicos de la placa de ateroma.

2. Polioles: una vía alternativa de metabolización de la glucosa es la de la aldosa reductasa, que genera sorbitol. La presencia de este metabolito en las células endoteliales induce una reducción en la producción de ATP-asa dependiente de Na y K, perdiéndose el potencial redox.

3. Diacilglicerol-proteincinasa C: el exceso de glucosa aumenta los valores intracelulares de diacilglicerol que, a su vez, potencia la acción de la proteincinasa C. Bajo estas condiciones bioquímicas disminuye la acción de la ATP-asa y las de los genes endoteliales específicos. Esto da como resultado inmediato una pérdida en la producción de NO y de otras prostaciclinas vasodilatadoras, potenciándose, por el contrario, la secreción de sustancias vasoconstrictoras e hiperproliferativas, como la endotelina y la angiotensina II.

Hay otros factores que suelen estar presentes en la DM y que en mayor o menor medida contribuyen a la alteración endotelial. Entre éstos cabría señalar la autooxidación de la glucosa y del cLDL, el incremento de la mieloperoxidasa activada por la proteincinasa C, y el aumento de radicales libres, circunstancias todas tendentes hacia una disminución de la producción de NO endotelial.

METABOLISMO HIDROCARBONADO

Con esta visión global podemos entrar a referirnos a la génesis de la diabetesmellitus tipo-2 a partir de un

mecanismo bioquímico de su etiopatogenia. Dada la actividad dinámica de este proceso, con un fondo

funcional impactante, se requiere tener en cuenta algunos detalles básicos de la normalidad metabólica de

los carbohidratos, al igual que el desarrollo de la Diabetes mellitus tipo 1.

Para obtener la energía a partir de los carbohidratos, se requiere no sólo glucosa y O2, este proceso

necesita, además, otros elementos que nunca se tienen en cuenta, como son, por una parte, las enzimas

indispensables para catalizar las reacciones del O2 con la glucosa. Estas enzimas están integradas por

aminoácidos, por lo que se requiere un adecuado suministro de proteínas. Igualmente, deben suministrarse

elementos activadores de estas enzimas, las denominadas coenzimas, que no son otra cosa que las

vitaminas del complejo B (B1, B2, nicotinamida, B6, coenzima-A o ácido pantoténico, B12, etc) y algunos

minerales: Fe, Mg, P, selenio, etc. (2,13), componentes estos encontrados en las verduras, hortalizas y

frutas.

Así que con la participación de estos elementos, una mol-gramo de glucosa al reaccionar con el O2 debe

producir, por vía anaerobia (glucolítica) y aerobia (ciclo de Krebs) 38 mol de ATP para realizar las diversas

actividades funcionales del organismo. De presentarse un factor de riesgo que esté interfiriendo este

proceso, no se van a obtener las 38 mol de ATP requeridas, para generar, en su lugar, los radicales libres

(RL), causantes de las enfermedades no transmisibles. Esto es, que en el desarrollo de este intrincado

proceso va a presentarse una baja producción energética, de todo ese desenlace patológico no transmisible.

Normalmente, al ingerir un exceso de alimentos ricos en energía, básicamente carbohidratos, se estimula la

secreción de insulina por las células beta del páncreas, cuya función es almacenar el exceso de esas

sustancias energéticas: carbohidratos, grasas y proteínas. Referente a los primeros, estos se almacenan en

forma de glucógeno en el hígado y músculos y una parte como grasa en el tejido adiposo. Este mecanismo

conduce, en la persona sedentaria, con escasa actividad física, al sobrepeso y la obesidad (13,14).

Al pasar a la sangre, la glucosa generada por el hígado, es llevada a las células beta del páncreas, guiada

por una molécula proteica transportadora de glucosa, la GLUT-2, existente en el músculo y tejido adiposo.

Esta glucosa va a inducir al gen de la insulina en el ADN nuclear a transcribir el ARN mensajero (ARNm) de

la hormona, para que ordene al ribosoma armar la molécula de insulina con las moléculas de aminoácidos

llevados por el ARN de transferencia (ARNt). Ya armada en el ribosoma la preproinsulina, ella pasa al retículo

endoplasmático rugoso, para convertirse en proinsulina, que al ser trasladada al aparato de Golgi, es

convertida en insulina. Seguidamente esta insulina se va a almacenar en forma de gránulos en vesículas, de

las que son liberadas por el estímulo del aumento de la glicemia.

Esta insulina liberada capta la glucosa sanguínea para llevarla a los receptores de la membrana. Allí la

hormona con la glucosa se adhiere, para activarla, a una proteína receptora que sobresale de los poros de la

membrana y así facilitarle su difusión facilitada al interior de la célula. La proteína receptora o simplemente

receptor, activado por la insulina, va a ser la encargada de inducir la glucosa al interior de la célula. Esta

proteína receptora es un tetrámero formado por cuatro subunidades, dos alfa y dos beta, unidas por enlaces

disulfuro de cistina (13).

Las unidades alfa se encuentran extracelularmente y son las encargadas de adosar la insulina. Las

subunidades beta, una es transmembranosa y la otra ya intracitoplasmática. Al adosarse la insulina a la

subunidad alfa (13-15), el receptor se activa dando lugar a una serie de cambios que permiten la

transcripción en el receptor de la señal de la insulina y el comienzo de los diversos cambios metabólicos que

cumplen la función de la hormona. Activación esta que se logra a través de una fosforilación con la que se

convierte en una enzima con actividad proteinquinasa, efecto que, a su vez, se transmite a otras enzimas

citoplasmáticas.

La fosforilación energizante procede de una molécula de ATP. Esa actividad proteinquinasa determina la

ampliación de los poros de la membrana celular y un movimiento ondulatorio del receptor de fuera hacia el

interior de la célula, a través de la membrana celular, transportando, de esa manera, la glucosa sin la

participación de la insulina, hasta llegar al interior de la célula. Movimiento este que continúa, a través del

citoplasma, hasta la mitocondria. La insulina ejerce, de esa manera

indirecta, el transporte deseado.

Esto indica que la insulina llega sólo hasta su contacto extracelular con los receptores. Al llegar la glucosa al

interior de la célula, a través de ese movimiento ondulatorio de los receptores, tiene lugar su energización por

dos fosfatos altamente energéticos de dos moléculas de ATP (15). De esta manera, la molécula de glucosa

se fraccuina en dos moléculas de tres C, a través de diez reacciones, en ausencia de O2 en el citoplasma

(13).

Se forman así dos moléculas de ácido pirúvico con cuatro de ATP, pero al haber sido gastadas dos en su

formación, solo se tienen dos de ganancia por vía glucolítica o anaerobia. Al tiempo, en la subunidad beta

intracitoplasmática surge, por fosforilación de esa subunidad, una proteína llamada sustrato insulino-receptor-

1 (IRS-1). Al fosforilarse esta proteína por una molécula de ATP, se da inicio a una secuencia sucesiva de

fosforilación y defosforilación que, en consecuencia, va a presentar acción semejante a la de la insulina,

utilizando las proteínas (GLUT-1 y GLUT-4), transportadoras de los dos ácidos pirúvico, hasta llevarlos a la

mitocondria. (14, 15)

En este organelo los espera el O2, las enzimas y las coenzimas (vitaminas del complejo B y minerales) para

catalizar las reacciones. Allí en la matriz de la mitocondria, los dos ácidos pirúvico reaccionan con el O2,

mediante la acción enzimática activada por la vitamina B1, B2, nicotinamida y la coenzima-A, para dar lugar a

dos moléculas de acetilcoenzima-A, 4H y 2CO2. Este último sale de la célula.

El siguiente paso lo da la degradación oxidativa de la acetl-CoA a través de una secuencia sucesiva y

coordinada de reacciones denominada ciclo del ácido cítrico o tricarboxílico o más comúnmente ciclo de

Krebs, en la que la porción acetil, desarrollando la fase oxidativa, termina degradándose en dióxido de

carbono y 16H, que por fosforilación oxidativa, estos últimos van a dar lugar a 36 moléculas de ATP, más las

dos surgidas directamente en el ciclo de Krebs y las dos obtenidas por vía anaerobia en la formación de los

dos piruvatos en el citoplasma,, va a dar un total de 38 moléculas de ATP por mol-gramo de glucosa (2,13).

PROCESO BIOQUÍMICO DE LA DIABETES TIPO-2:

Conocido ya el proceso normal del metabolismo de la glucosa, para a través de un complejo proceso

metabólico, generar las 38 moléculas energéticas de ATP en la mitocondria, así como la génesis y función de

la insulina, como ya se explicó anteriormente. La diabetes-1 se integra al conjunto de factores de riesgo de

origen externo o ambiental, dependientes muchos del estilo de vida: hábitos nutricionales inadecuados,

sobrepeso, obesidad, tabaquismo, alcoholismo, agrotóxicos, transgénicos, minerales pesados (mercurio,

cianuro, arsénico, plomo), radiación, la angustia, el estrés, la inseguridad, la contaminación industrial,

residuos del transporte (5), etc, etc.

Todos estos factores, salvo la radiación, actúan a nivel de la mitocondria, interrumpiendo parcialmente, con

variable intensidad, la generación de moléculas energéticas de ATP. Esta depleción energética, da lugar a

una insuficiencia inmunológica generadora de un estrés oxidativo, con ruptura del equilibrio funcional del

tejido, lo que va a determinar un proceso inflamatorio crónico sistémico con alteración de la permeabilidad de

la membrana celular y vascular. Se trata de un complejo proceso debido a la gran cantidad de elementos que

en él participan, apareciendo un discreto edema extra e intracelular sistémico, poco evidente, pero que

determina una piel grasosa, brillante, sobre todo en la cara y cuero cabelludo por extravasación lipídica, con

caída del cabello (calvicie) y vellos, así como una serie de reacciones celulares que constituyen la

inflamación crónica sistémica inespecífica’ (ICSI) (2).

De este proceso participan dos grupos celulares: las inmunitarias y las inflamatorias, como ya se indicó. En el

curso de esta inflamación crónica sistémica inespecífica’ (ICSI) se eliminan muchas sustancias

interrelacionadas: radicales libres (RL), factor de activación plaquetaria (PAF), citoquinas fibrogénicas (TNF,

IFN-y e interleucinas), factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) generador de la multiplicación

de las células musculares lisas de la pared de las arterias, reduciendo la luz de las mismas (origen de

microangiopatías), endotelina y tromboxano (ambos hipertensores), prostaglandinas, etc. Es conveniente

recordar que las citoquinas liberadas por los macrófagos, juegan papel importante en la reducción de la

secreción de serotonina, deprimiendo así la actividad del hipocampo, lugar del cerebro donde se regulan las

emociones y se guarda lo aprendido (memoria), induciendo, de esa manera, a la ansiedad, al estrés, a

la depresión y a la pérdida de memoria (2).

De estos elementos, los radicales libres (RL) son agentes oxidantes muy reactivos, lesionan de manera

indiscriminada las diferentes estructuras biológicas de las células, por acción en cadena (peroxidación).

Cuando los sistemas defensivos son desbordados por una alta liberación de radicales libres (RL) exógenos

(anión superóxido y peróxido de hidrógeno), que por exceso reaccionan entre sí (reacción de Haber Weiss-

Fenton) se va a generar el radical libre exógeno, el radical hidroxilo (OH’), el más agresivo de los radicales

libres (RL). Este RL es el causante de las enfermedades no transmisibles y, contra el cual, se dice que no

existe mecanismo defensivo. Cosa que al parecer no es cierta, por cuanto el organismo sintetiza su propia

enzima defensiva, un potente antioxidante, la lisozima, pero ella también reduce su síntesis por acción de

los factores de riesgo.

Al presentarse un descenso en los niveles energéticos de ATP por cualquiera de los factores

de riesgo mencionados, se va a incrementar sistemáticamente una gran liberación de los RL, estos, por

oxidación, van a dar lugar a cualquiera de las enfermedades no transmisibles. Como hemos visto, la llamada

‘resistencia a la insulina’ en que se sustenta la diabetes-2, puede deberse a un defecto funcional en tres sitios

estratégicos:

1- Defectos a nivel del prerreceptor. Allí el RL (OH’) rompe los enlaces disulfuro de cistina que unen las dos

cadenas de la insulina, perdiendo ésta su actividad, al igual que sucede con los corticoides, en la que se

reduce la insulina que debe adosarse a la glucosa. Por esta razón se presenta hiperglicemia, según la

intensidad de la lesión y con o sin incremento de la insulina. Esta es frecuentemente conocida como diabetes

juvenil de inicio en la madurez (DJIM) (12), respuesta moderada a la insulina externa y puede haber algo

desobrepeso por discreto depósito de glucógeno en el hígado y músculos, y grasa en el tejido adiposo.

2- Defectos a nivel del receptor:

1. Los pacientes obesos van a presentar células adiposas muy grandes repletas de grasa (13), por lo que en

ellas va a existir un menor número de receptores de insulina en la membrana celular y, por lo tanto, con

un menor transporte de glucosa al interior de la célula. De esa manera, va a haber un incremento de la

insulina y de la glicemia en el plasma.

2. Defectos en el receptor extracelular y transmembranoso (subunidades alfa y beta), por ruptura de los

enlaces disulfuro de cistina por el radical hidroxilo (OH’), que une dichas subunidades. Este último suceso

inhibe el mecanismo ondulatorio cinasa que transporta la glucosa al interior de la célula. En ambos existe

una hiperglicemia e hiperinsulinemia, con sobrepeso y obesidad (16,17), con llegada a la mitocondria de

una menor cantidad de piruvatos, por lo que se reduce la generación de moléculas de ATP y mayor

liberación de radicales libres (RL), con la consecuente agravación y ampliación del espectro de las

enfermedades no transmisibles.

3- Defectos a nivel postreceptor, esto es, en el citoplasma:

1. Al llegar la glucosa a este sitio ella debe ser energizada por dos moléculas de ATP para dar lugar, a

través de diez reacciones, a los dos piruvatos. Pero puede suceder que la generación de ATP por la

mitocondria, por alguna razón, se encuentra deprimida, a consecuencia, sea de anomalías en el pre y el

receptor o debida a los diversos factores de riesgo, con una mayor liberación de radicales libres (RL), por

lo que se reduce la generación de ácido pirúvico y, por lo tanto, de energía.

2. Igualmente, se requiere una molécula de ATP para energizar una proteína intracelular (subunidad beta),

para dar lugar al sustrato insulino-receptor-1 (IRS-1), que por la secuencia de fosforilación y

defosforilación debe inducir una acción cinasa de la actividad insulínica a las proteínas transportadoras

GLUT-1 y GLUT-4, para así llevar los piruvatos hasta la mitocondria para su degradación oxidativa y la

consecuente formación de ATP (13,15).

Pero esa energía no está disponible lo insuficiente, por su escasa formación en la mitocondria, para

responder a esta necesidad, por lo que la glucosa y la insulina se van reteniendo en el espacio vascular,

existiendo, a su vez, la obesidad. En este tercer nivel de lesión también existe hiperglicemia e

hiperinsulinemia, asociadas a obesidad (16,17), agravándose el cuadro por la ruptura de los enlaces disulfuro

de cistina ocasionada por el radical OH’, la disminución del número de receptores y la consecuente reducción

en la generación energética de ATP y liberación de más radicales hidroxilo (OH’).