Bases Moleculares de Adyuvancia y Neoadyuvancia en cáncer de

mama

Ernesto Gil DezaInstituto Oncológico Henry Moore

Tópicos

1. Definiciones2. Criterios y fundamentos3. Aplicaciones

Definiciones

1. Adyuvancia: tratamiento sistémico que se administra luego de un tratamiento regional con intención curativa.

a) Sobrevida libre de progresión (PFS-DCISFS-IBDFS)b) Sitio de recurrencia (Local – Sistémico)c) Sobrevida específicad) Sobrevida global (OS)e) Tasa de pacientes libres de enfermedad

2. Neoadyuvancia: tratamiento sistémico que se administra antes de un tratamiento locoregional con intención curativa

f) Tasa de respuesta (Sensibilidad tumoral)g) Determinación terapéutica localh) Determinación de terapéutica sistémica

3. Bases moleculares: fundamento biológico de las características fenotípicas y el comportamiento de los tumores.

Tópicos

1. Definiciones2. Criterios y fundamentos3. Aplicaciones

La medicina quántica

Historias de las taxonomías (Ilusión de similaridad)

Las dos taxonomías más utilizadas son consecuencias de la desconfianza sueca y el amateurismo Danés.

Carl Linnaeus y el Té de la india o de la china.

Christian Jürgensen Thomsen y los tres armarios.

• Marcelino Cereijido “Hacia una teoría general sobre los hijos de puta” (pag 26-28)

Historia de las taxonomías

médicasSintomáticas (Hipócrates - Galeno)

Orgánicas (Morgagni) Sidebus

Clínicas (Laënnec) Signología respiratoria.

Histopatológicas (Virchow) Leucemia.

Listado (Willbur 1911) “Manual of International List of Causes of Death” que se transformó en “International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems” (ICD) hoy en la 10ma edición.

Incorporación de información de biología molecular a la medicina

Patognosia

Nosotaxia

Diagnosis

Terapéutica

Pronóstico

Etiología

Predisposición

Patogenia

Blanco molecular (Target)

Predicción

Terapéutica dirigida

Nosología

Bases moleculares

Modelo de Hanahan y Weinberg

Qué estudiar y con qué método

DNACitogenéticaFISH - CISHCGHCGH arraysSNPsPCRSouthern blot

Microsatellite instability

Microarray

RNA

Transc. ProfilingNorthern blotRT-PCRISH, FISH & CISH Microarray

ProteinsWestern blot2D electrophoresisMALDI-TOFSELDI-TOFIHC

Estudios moleculares• Genómico (ADN): Sanger, Secuenciación

paralela,Microarray FISH, CISH. (Partitura)

• Epigenómico (Meilación o Acetilación AND): Metilación (Arreglos)

• Transcriptómico (ARN): Microarray (Instrumento)

• Proteómico (Proteinas): Inmunohistoquímica (Afinación)

• Kinómica (Selección AND-ARN-Proteómica) (Tempo)

• Metabolómica (Selección ADN-ARN-Proteomica): (Armonía)

• Exposoma (ADN mutable) (Variaciones)

• Microbioma (Otras orquestas)

En oncología• Factores pronósticos del paciente

• Factores pronósticos tumorales

• Malignidad, Invasión,tipificación tumoral, tamaño, márgenes: Patología convencional

• Velocidad de crecimiento: Clínica, Imágenes, Indide mitótico, Grado histológico, LDH, Ki67, Genes de proliferación.

• Capacidad metastásica: Clínica, Imágenes, Compromiso ganglionar, Invasión tisular, Invasión vasculo-linfática, Infiltración linfoplasmocitaria. Genes de invasión(Catepsina D – Colagenasa-E Caderina)

• Predicción de respuesta: RH – Her2-Kras-EGFR

1- 1- Unidad patrón internacional

2- Medición objetiva

3- Repetible o certificable

4- Instrumental

5- Operabilidad

6- Variabilidad interoperador

7- Variabilidad temporal

8- Representatividad

9- Series testeadas

10- Utilidad

11- Costo

12- Conflictos de intereses

FACTORES PRONOSTICOS Y PREDICTIVOS

FACTORES PRONOSTICOS FACTORES PRONOSTICOS TAMAÑO TUMORALTAMAÑO TUMORAL

¿En mama?

San Galeno 2011

1988-1999VIII: pre o perimenop (T1-2N0M0)

CMF x 6 + Goserelin x 18 vs Goserelin x 24IX: potmenop (T1-2N0M0)

CMF x3 + Tam 57m vs Tam 60mNo usaron Trastuzumab

Tópicos

1. Definiciones2. Criterios y fundamentos3. Aplicaciones

Aplicación 1Diagnóstico diferencial

Ductal

Lobular

Genes alterados en tumores HR (+)

Genes alterados Her2

Genes alterados Basal

Aplicación 2Toma de

decisiones

•La quimioterapia es útil tanto en RH (+) como RH (-)

•Las Antraciclinas son superiores a CMF.

•Los Taxanos son superiores a las antraciclinas en RE (-).

•El Trastuzumab es superior en Her2 neu (3+)

Paradigma actual (Eficacia)de la quimioterapia adyuvante o

neoadyuvante

EdadEdad RH (+)RH (+) RH(-)RH(-)

Her2 (-) Her2(+) Her2 (-) Her2(+)

<50TAC + IA +

ALHRH

TAC + IA + ALHRH

+ HTAC TAC + H

51-70TAC +

IATAC + IA

+ HTAC TAC + H

>70 IA IA + H AC-T AC-T+H

El problema es que...

Eficacia no es igual que Beneficio

San Galeno 2011

Toma de decisiones

NO TRATAR TRATAR

Factor

A

B

100

0

“Prudentes”

“Arriesgados”“Valientes”

“Timoratos”

¿Puede la información

genética ayudar en la toma de decisiones?

¿Usted tiene un buen patólogo?

Si tiene un buen patólogo

probablemente hoy no lo ayude.

“Due to the nature of the genes included in the21 gene assay, which are mainly proliferation genes

and ER-related genes, it could be argued that theassay is an expensive replacement for ER and Ki67

inmunohistochemical assays”Paik and Kim, page 21

Sólo a modo de ejemploAnti Her2 neu

¿Porqué?

Evidencias de utilidad

• Prolongación de sobrevida en Cáncer avanzado en primera línea (¿Curabilidad de algún subgrupo?)

• Prolongación de sobrevida en segunda línea

• Mayor tasa de sobrevida en adyuvancia Axila positiva.

• Probable beneficio en Axila negativa tumores mayores de 10 mm

• Eventual beneficio en Axila negativa en tumores entre 5 y 9 mm.

• Cuestionable beneficio en Axila negativa en tumores menores de 5 mm.

Eficacia Anti Her2 (30%)

Mecanismo de acción•Inhbición de la via de activación

•Inhibición de la dimerización

•Competencia con sustrato

•Ozonización por fijación de complemento

•Inducción de anticuerpos antitumorales

•Autofagia e inmunidad

Fracaso de antiHer2 (70%)Resistencia

•Falsos positivos/negativos

•Heterogeneidad tumoral

•Farmacocinética

•Down regulation Her2

•Pinocitosis dimero inhibido

•Sobreproducción Her2

•PTEN-MEK (Cross Talk)

Falsos positivos/negativos

Heterogeneidad tumoral (4)

G2

RH (+/-)

Her2 (3+)

Heterogeneidad tumoral (4)

G3

RH (-)

Her2 (2+)

Heterogeneidad tumoral (4)

G2

RH (+)

Her2 (0)

Heterogeneidad tumoral (4)

RH (-)

Her2 (1+)

Heterogeneidad tumoral (2)

RH (-)

Her2 (2+)

Heterogeneidad tumoral (4)

M. Piccart - ASCO 2012

¿Cómo seleccionar el tratamiento?

•1. ¿Adyuvancia o Neoadyuvancia?

•Edad/Comorbilidades

•T1 vs 2-3

•N0 vs 1-2

•Cx conservadora día 1 vs posterior

•Contexto

•2. ¿Adyuvancia o control?

•Edad/Comorbilidades

•Tipo tumoral

•CDI NOS: T1a N0 vs T1b N0 en adelante

•Grado histológico (IM)

•Invasión linfovascular

¿Cómo seleccionar el tratamiento?

¿Cómo seleccionar el tratamiento?

• ¿Con qué?

• Hormonoterapia sola (LA-N0-Post)

• Quimioterapia seguida de hormonoterapia (LB Her2-)

• QT + Trastuzumab + HT (LB Her2 +)

• QT + Trastuzumab (Her2+)

• QT sola (TN)

¿Cómo seleccionar el tratamiento?

•¿Qué hormonoterapia?

•Premenopáusica: Tamoxifeno

•Postmenopáusica: Tamoxifeno –> IA

•Intolernacia tamoxifeno: IA

•Intolerancia IA: Tamoxifeno

•Osteopenia: Tamoxifeno

•Trombofilia: IA

¿Cómo seleccionar el tratamiento?

• ¿Qué quimioterapia?

• LB Her2 negativo: CMF vs AC

• Her 2 positivo: AC-TH

• Triple negativo: No hay un standard (a modo de guía)

• N0 P53 no mutada Ki67 bajo: CMF

• N1 P53 no mutada Ki 67 bajo: FAC

• P53 negativo Ki67 alto: TAC /dosis densa

• P53 mutado, BRCA1 o Basaloide: Docetaxel/Platino

¿Cómo comunicar la decisión?

•Didáctica y respetuosamente.

1.Asegúrese de mostrar al paciente las razones y las alternativas.

2. Explique riesgos, beneficios y toxicidad con valores comprensibles.

3.Prevea que va a consultar o ya consultó con un colega (especialmente internet)

" La experiencia me enseña que con demasiada frecuencialos pacientes están off-side con respecto a las normas.Los médicos quedamos abandonados muchas veces

a nuestro propio sentido común para descubrir ese fuera de límite

y nadie se ocupa de exigir o enseñar sentido comúnantes de otorgarnos habilitación profesional.

Nos habilitan por nuestra competencia en el uso de armas

pero pocas veces nos exigen saber cuándo no debemos usarlas."

Prof. Dr. Alberto AgrestEl internista y la oncología moderna

en "Más reflexiones inexactas de un observador médico"Pag: 150

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