88
METABOLISMUL LIPIDIC Digestia şi absorbţia lipidelor Provenienta: din hrana 100-150 grame/zi: 90-95% TAG, restul C, PL, vit.liposolubile Digestie: in etape, asigurata de LIPAZE Cavitate bucala si stomac: lipaze active la pH = 3-6. TAG →DAG + AG (scurta , medie) Duoden: LIPAZE (sucul pancreatic), săruri biliare, pH- alcalin DAG →MAG + AG (lunga) Lipaza pancreatică ( săruri biliare + acilgliceroli = miceliu) + colipaza pancr. (proteină). Se realizeaza: -dispersia particulelor lipidice (hidrofobe) * -contactul intre enzima-substrat (lipaza-lipid) *Dispersia este accelerată de sărurile AG, lizolecitine şi proteine. Lipaza pancreatică scindeaza legături esterice din poziţiile 1 şi 3: TAG→ MAG + 2AG (~ 75%→ 2-MAG, ~ 25% izomerizează la 1-MAG) CONCLUZIE: Digestia TAG 2-MAG + AG +G

Bch Lip(1)

Embed Size (px)

DESCRIPTION

d

Citation preview

Page 1: Bch Lip(1)

METABOLISMUL LIPIDIC

Digestia şi absorbţia lipidelor

Provenienta: din hrana 100-150 grame/zi: 90-95% TAG, restul C, PL, vit.liposolubile

Digestie: in etape, asigurata de LIPAZE

Cavitate bucala si stomac: lipaze active la pH = 3-6. TAG →DAG + AG (scurta , medie)

Duoden: LIPAZE (sucul pancreatic), săruri biliare, pH- alcalin DAG →MAG + AG (lunga)

Lipaza pancreatică → ( săruri biliare + acilgliceroli = miceliu) + colipaza pancr. (proteină). Se realizeaza:

-dispersia particulelor lipidice (hidrofobe) *

-contactul intre enzima-substrat (lipaza-lipid)

*Dispersia este accelerată de sărurile AG, lizolecitine şi proteine.

Lipaza pancreatică scindeaza legături esterice din poziţiile 1 şi 3:

TAG→ MAG + 2AG (~ 75%→ 2-MAG, ~ 25% izomerizează la 1-MAG)

CONCLUZIE: Digestia TAG → 2-MAG + AG +G

Page 2: Bch Lip(1)

Fosfolipidele (PL) sunt hidrolizate de fosfolipaze (din sucul pancreatic): întâi în poziţia 2, rezultând lizolecitine,apoi poziţiile 1 si 3 →AG, glicerol, aminoalcoli.

Colesterolul (CE) hidrolizat de colesterolesteraza → C liber + AG

).

Page 3: Bch Lip(1)

Absorbţia: 2-MAG si AG traverseaza peretele intestinal in regiunea jejunului, utilizând

transportori specifici astfel:

-Glicerolul, va fi transferat prin canale transmembranare: aquagliceroporine.

-AG se ataşeaza de proteine specifice numite FABP (fatty acid binding proteins

Formarea chilomicronilor

În celula intestinală are loc resinteza TAG, PL şi esterificarea C.

AG sunt mai întâi activaţi la Acil–CoA în RE:

R COOH R C

O

SCoA+ CoA-SH

Acil-CoAsintetaza

ATP AMP + PPi 2Pi

Pirofosfataza

G este activat → G-3P. Utilizând ca precursori: 2-MAG, G-3P şi Acil-CoA se vor resintetiza

TAG.

C sub acţiunea enzimei acil-CoA-colesterol-aciltransferază (ACAT), este esterificat la CE.

TAG resintetizati + PL + C + CE +vit. lip. + proteine (apo B-48 şi apo C-2) → lipoproteine

specifice, numite chilomicromi (Chy).

Page 4: Bch Lip(1)

Chy trec in vasele limfatice si intra în circulaţia sanguină

In capilarelor tisulare, dar NU în creier şi ficat, se găseşte enzima lipoproteinlipaza (LPL),

care este legata de suprafaţa capilarului endoteliului prin HS.

LPL hidrolizeaza TAG→ AG + G, care migrează în ţesut. In urma actiunii LPL plasma

redevine limpede.

Page 5: Bch Lip(1)

Cãi de metabolizare ale lipidelor pot fi reprezentate astfel:

LIPIDE ALIMENTARE

Lipolizã

Glicerol AGL

LIPIDE ENDOGENE

Glicerol -3P

Trioze - P

Glucozã

Piruvat

Acil- CoA

Acetil-CoA

Ciclul citric

Steroizi

Colesterol

Corpi cetonici

Page 6: Bch Lip(1)

Catabolismul acizilor graşiAG au cel mai ridicat potenţial energetic:

oxidarea totală a 1 mol C16H32O2 → 2338 kcal

1mol C6H12O6 → 686 kcal.

Localizare tisulara: toate ţesuturile, cu excepţia creierului şi a eritrocitelor.

Localizare celulara: intramitocondrial, langa lantul respirator.

Localizarea catabolismului depinde de marimea acizilor grasi:

Tip de AGNumar de atomi de carbon Localizare

Transport prinmembrana

Catena scurta 2-4 mitocondrie difuzie

Catena medie 4-12 mitocondrie difuzie

Catena lunga 12-20 mitocondrie Ciclul carnitinei

Catena foarte lunga >20 peroxizomi necunoscut

Page 7: Bch Lip(1)

Pentru a putea fi catabolizaţi AG

(citoplasmă) trebuie sa fie activati si

apoi transportati in mitocondrie.

Activarea acizilor graşi

Are loc la nivelul membranei

mitocondriale externe:

Page 8: Bch Lip(1)

Transportul în mitocondrie

AcilSCoA cu catenă scurtă difuzeaza

prin membrana mitocondrială

AcilSCoA cu catenă medie sunt

transportati de carnitină

( CH3)3N+ - CH2 – CH – CH2 – COO-׀

OH

Deficitul de carnitină (biosinteză,

transport, eliminare urinară) apare în

general la prematuri şi generează

hipoglicemie, hipocetonemie,

slăbiciune musculară, degenerarea

grasă a ficatului.

Page 9: Bch Lip(1)

- Oxidarea- Oxidarea este calea metabolica principala de degradare a AG → Acetil–

CoA cu formare de NADH,H+ şi FADH2, transferati catenei respiratorii

unde se descarca pe O2 simultan cu sinteza ATP.

Etapele - oxidarii vor fi ilustrate pentru acidul palmitic C16 :

Succesiunea de reacţii, prin care se detaşează o moleculă de Acetil–CoA din

Acil–CoA, se repetă de (n/2 – 1) ori, rezultatul final fiind n/2 molecule de

CH3CO~ SCoA (daca n = 2k)

Page 10: Bch Lip(1)
Page 11: Bch Lip(1)

Daca n = 2k+1 -oxidarea se

desfăşoară identic, cu excepţia

ultimei etape, când ultimul acil–CoA

este propionil–CoA care este

procesat la Succinil~SCoA:

Page 12: Bch Lip(1)

Bilanţul şi randamentul energetic al - oxidării

Ecuaţia generală a -oxidării acidului palmitic este:

CH3 CH2 C

O

S-CoA CH3 CO S-CoA( )14

+ 7 CoA - SH +7 NAD+ + 7 FAD + 7 H2O 8 +

7 FADH2 + 7(NADH +H+)+

Acetil – CoA vor fi oxidate în ciclul citric, conform ecuaţiei :

Prin oxidarea a 8 molecule de acetil–CoA în CAT, urmată de fosforilarea oxidativă de lanţ respirator se vor produce circa 108 molecule ATP:

Page 13: Bch Lip(1)

CH3 CH2 COOH

CH3CH2

COOH

TOTAL 24 NADH,H+ + 7 NADH,H+ 31 NADH x 2,5 ATP 77,5 ATP

7 FADH2 + 8 FADH2 15 FADH2 x 1,5 ATP 22,5 ATP

Fosforilare oxidativã de substrat 8 ATP

108 ATP

Consum ATP activare Acil -CoA - 2 ATP

Ecuatia globalã:

106 ATP

( )14

+ 23 O2 + 106 Pa + 106 ADP 16 CO2 + 122 H2O + 106 ATP

( )14

+ 23 O2 16 H2O + 16 CO2 Go' = - 2338 kcal/mol

106 ADP + 106 Pi106 ATP + 106 H2O Go' = - 941,7 kcal/mol

941.7

2338100 = 33%

Page 14: Bch Lip(1)

- Oxidarea

-Oxidarea: cale secundară de catabolizare a

AG.

Oxidarea AG are loc în poziţia , faţă de

gruparea COO-.

Este utilizata la metabolizarea acidului fitanic

(acid 3,7,11,15–tetrametilhexadecanoic).

Prezenţa radicalului metil în poziţia nu

permite -oxidarea, astfel că acidul suferă mai

întâi o -oxidare, cu eliminarea unei molecule

de CO2, urmată apoi de oxidări normale.

Defectul congenital prin care oxidarea este

blocată conduce la boala lui Refsum

(acumulare de acid fitanic, urmata de tulburari

neurologice).

Page 15: Bch Lip(1)

Oxidarea acizilor graşi în peroxizomiAG cu n > 20 C sufera -oxidare pina la octanoil-CoA in peroxizomi

Particularitate: Acil-CoAdehidrogenaza FAD dependenta transfera H2 direct

moleculei de oxigen generand apă oxigenată

Absenţa congenitală a peroxizomilor produce sindromul Zellweger, maladie

fatală în primele 6 luni de viaţă.

CH3 CH2 CH2CH2

C

O

SCoA

CH3 CH2 CH CH C

O

SCoA

( )n

catalazaH2O2

O2

flavoproteina

flavoproteina H2

( )n

Page 16: Bch Lip(1)

Oxidarea acizilor graşi nesaturaţiAG nesaturaţi (oleic, linoleic, linolenic, arahidonic etc) sunt catabolizaţi prin -

oxidare, până când dubla legătură ajunge in poziţia cis C - C şi nu în poziţia

normală trans C - C. Intervine o izomeraza, ce repozitioneaza dubla legatura

CH3 CH2 CH CH CH2C

O

S CoA

CH3 CO S CoA

CH3 CH2 CH CH CH2 CO SCoA

CH3 CH2 CH2 CO S-CoACH CH

( )7

( )7

Oleil - CoA

3

( )7

enoil - CoAizomerazã

Cis enoil - CoA (

( )7

Trans - enoil CoA ( )

)

hidroxilare, dehidrogenare, tiolizã

Page 17: Bch Lip(1)

Biosinteza acizilor graşi

Localizare dubla:

-sinteza de novo (din acetil-CoA) are loc în citoplasmă

-elongarea AG cu catena medie are loc în M şi în RE.

Excesul de calorii se stochează sub forma legaturilor C-C si C-H din AG, iar forma de

depozitare este TAG ( predominant în adipos).

Sustrat: Acetil–CoA ← (catabolismul glucidic, proteic)

Condiţii:

saturarea CAT (exces de ATP ce blocheaza izocitratdehidrogenaza)

concentratie mare de Acetil-CoA

asigurarea necesarului de hidrogen (ca NADPH,H+)

funcţionarea normală a enzimelor procesului de biosinteză

Page 18: Bch Lip(1)

Procese premergătoare sintezei.

Acetil–CoA←(Ac.piruvic(PDH)) NU poate traversa membrana mitocondrială !

Acetil–CoA = mitocondrie → citoplasmă prin intermediul citratului (navetare) !

Page 19: Bch Lip(1)

In citoplasma citrat → acetil-CoA şi oxaloacetat <= citrat liaza cu

consum de ATP, CoASH)

Acetil-CoA → AG,

oxaloacetatul (enz.malica, cu generare de NADPH+) → piruvat (cit.)

→ piruvat (mit.)

Transportul Acetil–CoA prin intermediul acidului citric reprezintă

legătura dintre CAT şi biosinteza AG.

Ciclul de reacţii, prin care se transportă 1 mol de Acetil – CoA din

mitocondrie în citoplasmă, va avea următorul bilanţ:

NADH,H+ + NADP+ + ATP + H2O NAD+ + NADPH,H+ + ADP + PI

Page 20: Bch Lip(1)
Page 21: Bch Lip(1)

SINTEZA ACIZILOR GRASI IN CITOPLASMA VA FI EXEMPLIFICATA

PENTRU UN CAZ PARTICULAR: ACIDUL PALMITIC

Sinteza 1 mol CH3(CH2)14COOH, necesita:

8 mol Acetil-CoA şi

14 mol NADPH,H+:

8 NADPH,H+ din transportul în citoplasmă a 8 mol. de acetil-CoA,

6 NADPH,H+ provin din CPF.

Daca Acetil-CoA şi NADPH,H+ sunt asigurati, sinteza AG parcurge două etape:

A) sinteza malonil–CoA

B) sinteza acil–CoA (biosinteza propriu–zisă)

A) Sinteza malonil-CoAInitierea necesită:

CO2 ( ca HCO3-),

Acetil-CoA si Acetil-CoA-carboxilaza (enzima de ritm a sintezei) ce are ca GP biotina:

CH3COSCoA + ATP +CO2 HOOC-CH2-COSCoA + ADP + PI

Acetil CoA carboxilaza

Mn2+

Reacţia decurge in doi pasi:HCO3- + ATP + biotin – enzimă carboxibiotin – enzimă + ADP + PiCarboxibiotin – enzimă + acetil CoA malonil – CoA + biotin – enzimă

Page 22: Bch Lip(1)

Acetil-CoA-carboxilaza este

activată de citrat

inhibată de palmitoil-CoA.

Acetil-CoA-carboxilaza este reglată covalent prin fosforilare–defosforilare:

forma activă: defosforilată (fosfataza este controlata de insulina )

forma inactivă: fosforilată (kinaza este controlata de glucagon )

Page 23: Bch Lip(1)

B) Sinteza acil-CoA (biosinteza propriu zisă)

Sinteza se realizeaza de complexul enzimatic multifunctional:

Acid Gras Sintetaza (AGS) cu structură dimerică.

Page 24: Bch Lip(1)

Fiecare mer (260kDa) conţine 7 domenii catalitice diferite pe acelasi lant polipeptidic

Transferul intermediarilor intre domenii este realizat de proteina transportoare de acil (PTA).

PTA leaga restul acil prin 4–fosfopantoteină (GP a PTA) (Pan–SH).

-cetoacil sintetaza, leaga intermediarii acil la nivelul unui rest de cisteină (Cis–SH).

Fiecare mer al AGS poate fi reprezentat ca având 2 centre de legare pentru intermediarii de

reacţie:MONOMERPan Cis SHHS

P T A - CETOACIL SINTETAZĂ

Page 25: Bch Lip(1)
Page 26: Bch Lip(1)

Ciclul de reacţii 1- 4 se repetă de 7 ori, până când se formează palmitoilS-CoA. Acesta se

detaşeaza de AGS sub actiunea deacilazei (tioesterazei). Cele două subunităţi ale AGS lucrează

complementar si in tandem. Bilantul sintezei este:

AcetilCoA reprezintă amorsa (molecula primer) a viitoarei molecule de AG, restul atomilor

provenind din moleculele de malonilCoA. Ecuaţia globală a procesului este:

CH3C

O

SCoA HOOC CH2 C

O

SCoA

CH3CH2

CH2 COOH

+ 7 + 14 NADPH,H+ + 7ATP

( )13

+ 7 CO2 + 6 H2O + 8 CoASH* *

* *

+ 14 NADP+ + 7 ADP + 7 P

CH3(CH2)14COOH

8 Acetil-CoA + 14 NADPH + 14H+ +7 ATP acid gras sintetaza

7 CO2

8 PTA - SH 7 CO2 8 PTA - SH

+ 8 CoASH + 14 NADP+ 7 ADP +7 Pa +6 H2O+

În glanda mamară (şi ficat) amorsa poate fi butiril CoA;

Propionil CoA este amorsa pentru sinteza AG cu 2k+1 atomi de carbon.

Page 27: Bch Lip(1)

Reglarea biosintezei acizilor graşi

Biosinteza AG depinde de disponibilul de:

ATP şi NADPH, H+.

Enzima ce controlează calea metabolică (enzima de ritm) este

acetil–CoA–carboxilaza

reglata:

-Covalent: prin fosforilare–defosforilare (forma activă–

defosforilată)

-Alosteric: cu efector alosteric pozitiv citratul si efector alosteric

negativ acil-CoA.

-Hormonal: insulina stimulează procesul de sinteză al AG.

hormonii hiperglicemianţi, adrenalină şi glucagon,

inhibă procesul.

Page 28: Bch Lip(1)

Elongarea acizilor graşiLocalizare: in RE şi M

Substrat: AG endogeni şi exogeni, sunt alungiti prin adaugare secventiala de unitati C2,

la capatul carboxilic al AG.

În RE substratul este palmitoil CoA, unităţile de elongare sunt furnizate de malonil

CoA, iar reacţiile sunt de tipul celor catalizate de AG-sintetaza.

Page 29: Bch Lip(1)

În M susbtratele sunt AG < C16

Unităţile de elongare sunt furnizate de acetil CoA !!!

Reactiile au loc prin inversarea căii -oxidării iar in ultima etapa,

Acil–CoA-dehidrogenaza (FAD) este înlocuită -enoil–reductaza (NADPH).

Biosinteza acizilor graşi nesaturaţiLocalizare: microzomii din ficat şi alte organe unde se găseşte sistemul desaturazei. Desaturaza; complex multienzimatic cu activitate de:

monooxigenază hidroxilază deshidratază.

RCH2CH2-(CH2)7CO-SCoA + NADPH,H + O2 RCH=CH-(CH2)7CO-SCoA + NADP+ +2H2O

Prima dublă legătură este introdusă în poziţia 9 a: acidului palmitic → acid palmitoleic sau acidului stearic, → acid oleic.

Acidul oleic se poate alungi cu 6 atomi de carbon, transformându-se în acid nervonic C24:15.

Page 30: Bch Lip(1)

Desaturarea AG . Desaturaza umana nu poate introduce o legatura dubla intre atomul de

carbon 9 si carbonul din pozitia (ω) al unui acid gras.Duble legaturi pot fi insa introduse intre

C9 si gruparea carboxil ca apoi elongazele sa pozitioneze cu alte numere, dublele legaturi

formate

Page 31: Bch Lip(1)

AG polinesaturaţi: linoleic C18::9,12,

linolenic C18:6,9,12 şi

arahidonic C20:5,8,11,14 numiţi acizi graşi esenţiali (AGE) se obţin fie din aportul

alimentar, fie pornind de la acidul linoleic (aport alimentar) conform secventei:

Deficitul de AGE (din alimente) conduce la dermatite şi timp de vindecare al rănilor mult mai lung.

Page 32: Bch Lip(1)

Metabolismul gliceroluluiSursele de glicerol (G) din organism sunt:

catabolismul TAGcatabolismul Glc → dihidroxiacetonfosfat

glicerol-3-fosfat glicerol + Pi

G este transformat în forma activă metabolic de glicerol–3–fosfat (G-3P) in 3 variante:

În ţesutul adipos NU funcţionează GK, astfel că unica sursă de glicerol-3-P este dihidroxiacetonfosfatul. Acest lucru explică dependenţa ţesutului adipos de metabolismul glucozei şi de acţiunea insulinei.

Glicerol-3-P este utilizat în: sinteza de lipide (trigliceride, fosfolipide etc), gluconeogeneză sau glicoliză.

Fosfatază

Page 33: Bch Lip(1)

Metabolismul trigliceridelor(TAG)Metabolismul TAG se desfăşoară preponderent în: ficat, ţesut adipos şi intestin.

Metabolismul trigliceridelor exogene

Page 34: Bch Lip(1)

LPL acţionează în:ţesutul adipos, muşchi scheletici, miocard, plămâni, rinichi, aortă,

NU actioneaza în: ficat şi creier. LPL hidrolizeaza 90% TAG din chilomicroni. KM al LPL din ţesutul adipos este de 10 ori mai mare decât în

miocard. Postprandial, acestea sunt utilizate de ţesutul adipos. În perioada de foame TAG sunt redirecţionate:

spre miocard şi muşchi scheletici.

Page 35: Bch Lip(1)

Metabolismul trigliceridelor din ţesutul adiposSinteza TAG (lipogeneza) – se realizează conform schemei

Dihidroxiacetonfosfat Glucozã

Adipos

NADH, H+

NAD+

Glicerol-3-Pdehidrogenaza

Glicerol-3P

Glicerol-3-Pacil transferaza

Acid fosfatidic Trigliceridã

2 acil-CoA

2 CoASH

ADP ATP

Glicerol kinaza

Pi

Acil Co-A CoASH

Glicerol

Ficat,rinichi,glanda mamarã, bilã

Nu în adipos

TAG sintetizati vor fi stocati în adipocit. Etapa ce controlează lipogeneza este cea a

formării de G-3P din DHAP (glicoliza este si sub controlul insulinei, si va controla şi

sinteza TAG).

Page 36: Bch Lip(1)

Catabolismul TAG (lipoliza) – se realizează conform schemei

Trigliceride

Lipaza hormon sensibilã

H2O R - COOH

1,2 diacil glicerol

Diacil glicerol lipaza

H2O R - COOH

Monoacilglicerol

Monoacil glicerollipaza

H2O R - COOH

Glicerol

Enzima de ritm este lipaza hormon sensibilă, (reglată prin fosforilare–defosforilare)

forma fosforilată fiind cea activă. Enzima este stimulată de:

ACTH, TSH, catecolamine, glucagon, vasopresină

şi inhibată de:

insulină, prostaglandina E, acid nicotinic .

AG şi G → plasmă, AG se leagă de albumină, formand fracţiunea acizilor graşi liberi

(AGL).

Page 37: Bch Lip(1)

Metabolismul TAG în ficatSinteza TAG Precursorii sintezei TAG în ficat îl constituie excesul de AGL din plasmă,

care ajungând în ţesutul hepatic, pot suferi 2 tipuri de transformări:

sinteza de TAG circulante endogene

cetogeneză

Sinteza de trigliceride circulante endogene

AG şi G-3P reacţioneaza, formând TAG. In ficat G-3P nu provine numai din DHAP ci si

din G prin fosforilarea catalizata de GK.

In ficat se mai sintetizează

glicerofosfolipide,

colesterol şi proteine.

Aceste grasimi sunt transportate la periferie prin intermediul unui complex lipoproteic

numit VLDL (lipoproteine de densitate foarte joasă ρ=0,97 g/cm3), ce are drept

apolipoproteine ApoB100 (majoritar) ApoC şi ApoE(minoritare). VLDL contine cam 7%

proteine şi restul lipide dintre care 57 % trigliceride (TAG), 20% fosfolipide (PL), 15 %

colesterol esterificat şi 8% colesterol liber. Particulele VLDL sunt secretate prin exocitoză,

după care intra in circulatie (timpul de viaţă fiind de 15–60 de minute).

Page 38: Bch Lip(1)

Metabolismul fosfogliceridelorLocalizare Sinteza are loc în microzomi, peroxizomi sau matrice mitocondrială.

Page 39: Bch Lip(1)

Sinteza fosfogliceridelor pleaca de la acizii fosfatidici si decurge pe doua cai:

-se activeaza acidul fosfatidic la CDP-diacilglicerol, urmata de transferul alcoolului (Calea 1)

-se activeaza componenta alcoolica la CDP-componenta alcoolica.si se transfera la diacilglicerol. (Calea2)

Page 40: Bch Lip(1)

Sinteza cardiolipinei si fosfatidil inozitolului (Calea1)

Page 41: Bch Lip(1)

Sinteza fosfatidilcolinei similara cu cea a fosfatidilserinei si cu a fosfatidiletanolaminei (Calea 2)

Page 42: Bch Lip(1)

Sinteza plasmalogenilor

Page 43: Bch Lip(1)

Catabolismul fosfogliceridelor Are loc sub acţiunea fosfolipazelor ce hidrolizează legăturile esterice. Actiunea fosfolipazelor A1 si A2 conduce la lizofosfatide

Page 44: Bch Lip(1)

Rolul fosfolipidelor

Fosfolipidele (PL):

a) sunt componente ale membranelor celulare

b) participa la sinteza VLDL

c) solubilizeaza (C) din bila (ex.:fosfatidilcolina)

d) au rol de surfactanti (ex.: dipalmitoillecitina in alveole)

e) intervin in procesele de semnalizare (ex.: PAF)

Page 45: Bch Lip(1)

Metabolismul sfingolipidelorSfingolipidele reprezintă cca. 25% din totalul lipidelor de la om.

Sinteza sfingolipidelorLocalizare: RE; Se sintetizeaza mai intai ceramida pornind de la acid palmitic si serina

Page 46: Bch Lip(1)

Sinteza diferitelor clase de sfingolipideLocalizare: RE, Golgi sau amindouaA) Sfingomielinele (sfingolipide cu fosfor-se leaga prin gr.OH primara,C1)

CERAMIDA

CH2OCOR

CHOCOR

CH2 O P OCH2CH2 N(CH3)3

OH

O+

+ Cer O P OCH2CH2 N(CH3)3

OH

O+

-

CH2OCOR

CHOCOR

CH2 OH

+

FOSFATIDILCOLINA

SFINGOMIELINA DAG

Sfingomielinreducatza

B)Cerebrozide (sfingolipide ce contin fie Glc fie Gal ce se leaga prin gr.OH primara,C1)

CERAMIDA

UDP-Glc UDP

UDP-Glucozceramidglucoziltransferaza

Cer Glc

CEREBROZIDA

(1-4)

Page 47: Bch Lip(1)

C) Gangliozide (cerebrozide ce contin Glc,Gal, GalNAc si unul sau mai multi acizi sialici)

Page 48: Bch Lip(1)

D) Sulfatide (cerebrozide ce contin resturi glucidice sulfatate)

Grupările sulfat sunt introduse de către gruparea sulfat activă PAPS (3-fosfoadenozin-5’-

fosfosulfat).

Page 49: Bch Lip(1)

Catabolismul sfingolipidelorLocalizare: lizozomi (bogati in enzime hidrolitice).A) Sfingomielinele:

SfingomielinaSfingomielinaza

CeramidazaCeramida

Fosfocolina

Sfingozina

Acid gras

B) Cerebrozidele, gangliozidele, sulfatidele: sunt

catabolizate in urma interventiei succesive a

glicozidazelor, fiecare specializata

pe un anumit glucid (Glu,Gal,GalNAc),

o anumita geometrie a legaturii (α sau β)

si-un anumit tip de legatura (1-4,1-3 sau 2-

3).

Ex.:gangliozida GM2 are o unitate GalNAc a carei

hidroliza este catalizata de hexozaminidaza A.

Deficitul enzimei face imposibila catabolizarea GM2

care se acumuleaza → boala Tay-Sachs (orbire,

retardare mentala, moarte).

Page 50: Bch Lip(1)

Sfingolipide, markeri de grup sanguin. Substanţele de grup sanguin (sau antigenele de grup sanguin, sau determinantii de grup

sanguin) sunt componente ale membranei eritrocitare. Aceste antigene sunt simple oligozaharide legate fie de proteine membranare (in diverse tesuturi) fie legate de sfingolipide in eritrocite. Cele 3 antigene difera intre ele printr-un simplu glucid:

Page 51: Bch Lip(1)

Fiecare persoana exprima pe suprafata eritrocitelor un anumit tip de antigen, prezenta altor

antigene determinind productia de anticorpi dirijate impotriva acestora. Tabelul de

compatibilitate al transfuziilor este urmatorul:

Persoana prezinta pe eritrocite antigenul

Persoana dezvolta anticorpi mpotriva

Persoana poate primi singe de la donatori

Persoana poate fi donator pentru

O (H) A,B O O,A,B,AB

A B O,A A,AB

B A O,B B,AB

AB - O,A,B,(AB) AB

Persoanele ce exprima la suprafata eritrocitelor atit antigenul A cat si B nu dezvolta

anticorpi impotriva niciunuia din determinatii sanguini din grupele A,B,O. Tipul AB este

nonantigenic !!!

Page 52: Bch Lip(1)

Patologia metabolismului sfingolipidelor.

Cauze: deficitul sau functionarea defectuoasa a enzimelor de

catabolizare cu localizare lizozomala => acumularea de GSL.

a) În caz de deficit total, boala este severă afectând sistemul

nervos (caracterizat printr-un conţinut ridicat de sfingolipide),

ficatul (hepatosple nomegalie), vazul (vezi maladia Tay-Sachs).

b) În cazul unui defect parţial, (boala Gaucher’s) sistemul

nervos este neafectat, dar apare splenomegalie, trombocitopenie.

c) O serie intreaga de maladii sunt legate de catabolismul

defectuos al GSL: boala Fabry, Farber, Gaucher, Niemann-Pic,

Sandhoff, etc.

Page 53: Bch Lip(1)

Metabolismul colesteroluluiColesterolul (C): C27H45-OH, componentul esenţial:

-al membranelor celulare, -al lipoproteinelor plasmatice, -precursorul sintezei hormonilor steroizi, acizilor biliari

vitaminei D.

C esterificat (exogen), este hidrolizat de colesterol esteraza pancreatică, apoi → enterocite,

unde acil-CoA colesterolaciltransferaza (ACAT) reesterifica C şi este inclus în

chilomicroni→circulatie. După hidroliza TAG (vezi LPL din capilare), chy reziduali, sunt captaţi

de ficat. O fractiune din C din chy, este inclus în VLDL, ce transferă C spre ţesuturi. VLDL

reziduali → în ficat, se încarcă cu C si devin LDL, ce devine principalul distribuitor de colesterol

la nivel tisular.

Corpul uman conţine aproximativ 140 g C, majoritor neesterificat (în membrane), minoritar esterificat (cortexul suprarenal şi în LPP).C cca 50% ← alimente şi

50% → sinteză endogenă

Page 54: Bch Lip(1)

Sinteza colesterolului

Biosinteza: majoritar în ficat (peste 50 %),

intestin (aproximativ 15%), restul în alte

tesuturi.

Proces: intens energofag pentru o molecula

de Colesterol se consuma 16 molecule de

NADPH,H+ şi 36 de molecule de ATP.

Localizare: microzomi şi în citoplasmă

Page 55: Bch Lip(1)
Page 56: Bch Lip(1)
Page 57: Bch Lip(1)
Page 58: Bch Lip(1)

Căi de transformare ale colesteroluluiÎn tegumente colesterolcolecalciferol (vitamină D3)

În suprarenale colesterolhormoni corticosteroizi

În glande sexuale colesterolhormoni sexuali steranici

În ficat colesterolacizi biliari primari

În ficat şi intestin colesterollipoproteine plasmatice

Catabolismul şi eliminarea colesteroluluiDeoarece organismul NU degradeaza nucleul steranic pana la CO2 si H2O, el este

eliminat:

a)Pe cale biliară

colesterol biliarintestinreducere la coprostanol sau colestanol fecale

acizi biliari nereabsorbiţi (0,25 grame/zi) fecale

b) Prin celule epiteliale intestinale descuamatefecale

c) Secreţia sebacee la nivelul tegumentelor

d) Eliminare urinară a metaboliţilor hormonilor steroizi şi a vitaminelor D

Page 59: Bch Lip(1)
Page 60: Bch Lip(1)
Page 61: Bch Lip(1)
Page 62: Bch Lip(1)

Reglarea metabolismului colesteroluluiReglarea cuprinde 3 nivele mai importante:

a) reglarea sintezei colesterolului

b) reglarea sintezei receptorilor LDL

c) reglarea sintezei hepatice a acizilor biliari

Reglarea sintezei colesteroluluiReglarea are loc la nivel : metabolic, enzimatic şi hormonal.

A) La nivel metabolic: asigurarea precursorilor: Acetil-CoA, ATP, NADPH,H+.

B) La nivel enzimatic si hormonal: hormonii moduleaza activitatea enzimelor de ritm

din sinteza colesterolului.Exemple:

-insulina, stimulează defosforilarea enzimei de ritm HMG-reductaza, trecând

enzima în formă activă.

-hormonii hiperglicemianţi (glucagon, cortizol, estrogeni, tiroxină) stimulează

fosforilarea HMG–reductazei, inhibând sinteza COL.

-medicamentul Lovastatin, inhibitor al HMG–reductazei, blochează sinteza COL.

Page 63: Bch Lip(1)

Reglarea sintezei receptorilor LDLSinteza receptorilor LDL depinde de concentraţia intracelulară a colesterolului, ce

controlează transcripţia genei receptorului LDL.

Reglarea sintezei hepatice a acizilor biliari primariFicatul este singurul organ capabil să elimine colesterol din organism ca atare sau ca acizi

biliari. Sinteza acizilor biliari e functie de recuperarea acestora prin circuitul

enterohepatic. Medicamentele precum statinele (Colestiramină, Colestipol etc) blocheaza

acizii biliari la nivelul intestinului, împiedicând reabsorbţia lor.

Patologia metabolismului colesteroluluiNivele ridicate ale Col din LDL în prezintă un risc crescut pentru infarct.

a)Hipercolesterolemia (boală congenitală) se manifestă prin ateroscleroză rapidă.. LDL

în exces se acumulează în macrofage (celule spumoase), distrugerea acestora generand

acumulări lipidice ce genereaza fibroza.

b)Boala depunerii de esteri ai colesterolului, datorată deficitului genetic al lipazei acide

lizozomale ce hidrolizează esterii colesterolului. Se manifesta printr-o ateroscleroză severă

timpurie.

c) Calculii biliari –Col in exces, are tendinţa de a precipita şi cristaliza formând calculi

biliari

Page 64: Bch Lip(1)

Metabolismul corpilor cetonici

Corpii cetonici sunt: acid acetoacetic, acid -hidroxibutiric

si acetona

Corpii cetonici servesc ca înlocuitor de glucoză pentru

majoritatea ţesuturilor, inclusiv pentru sistemul nervos central

şi eritrocite.

În inaniţie, metabolismul corpilor cetonici devine o cale

metabolică intensă.

Normal, concentratia corpilor cetonici este: în sânge este de 1 mg%,

în urina de 10 mg/100 ml

Page 65: Bch Lip(1)

Cetogeneza

Localizare tisulara: celule hepatice

Localizare celulara: în mitocondrii

Precursori: Acetil–CoA.

Page 66: Bch Lip(1)

Cetoliza

Localizare:în mitocondriile tuturor ţesuturilor, cu excepţia celui hepatic !!

Acetona fiind volatilă, se elimină:

a) prin respiraţie, sau secundar

b) se transforma în piruvat sau lactat.

Page 67: Bch Lip(1)

Reglarea metabolismului corpilor cetonici

Cetogeneza este favorizată de creşterea concentraţiei de acetil-CoA la

nivel mitocondrial.

Lipoliza generează cantităţi mari AGL care inhibă lipogeneza stmulând

-oxidarea AGL → Acetil-CoA.

Utilizarea acetil-CoA în ciclul citric este îngreunată de deficitul de

oxaloacetat (format pe relaţia glucozăpiruvat oxaloacetat), astfel că,

va fi amplificată sinteza de corpi cetonici şi colesterol.

Cetogeneza patologică

In inanitie cronică, sau in diabet avansat se exacerbează cetogeneza,

astfel incat corpii cetonici >100 mg%.

Cetogeneza patologică este un proces evolutiv ce produce succesiv:

hipercetonemiecetonuriecetozăacidoză şi

poliuriecomă diabetică.

Page 68: Bch Lip(1)

Lipide plasmatice

Analiza chimică a lipidelor din plasmă ne dă următoarea

distribuţie:

Lipide totale 400 – 800 mg%

(TAG) = 40 – 300 mg%

(Ctot) = 120 – 280 mg%

(CE) = 90 - 200 mg%

(PL) = 150 – 380 mg % (lecitine 66%, sfingomieline 22%,

lizolecitine 9%, cefaline 3%)

(AGL) = 5 – 20 mg%

AGL se vehiculeaza prin atasare de albumine serice;

TAG, PL si C(E) se vehiculeaza sub forma de agregate:

lipoproteine plasmatice (LP)

Page 69: Bch Lip(1)

Lipoproteinele plasmatice

ROL:1) asigură transportul (TAG, PL si C(CE) între organele implicate în

metabolismul lipidic şi restul ţesuturilor.

2) mentin echilibrul lipidic in organism

STRUCTURA: -un miez lipidic din TAG şi CE (puternic hidrofob)

- un monostrat de PL si C cu grupări polare orientate spre exterior.

- la exterior proteine: apolipoproteine (APO), care pot fi:

integrate (nu pot fi transferate de la o lipoproteină la alta)

periferice sau transferabile (pot fi transferate de la o lipoproteină la alta).

Exemple :

- integrate: apo A (HDL), apo B 48 (Chy), apo B 100 (VLDL şi LDL)

- transferabile: apo C şi apo E.

APO au urmatoarele functii:

solubilizeaza miezul hidrofob

transporta (TAG,PL,C,CE)

markeri pentru receptorii celulari specifici,

cofactori enzimatici.

Page 70: Bch Lip(1)
Page 71: Bch Lip(1)

CARACTERIZAREA LIPOPROTEINELOR PLASMATICE:

A) prin ultracentrifugare: LP se separa in 4 fracţiuni :

HDL (lipoproteine de densitate înaltă),

LDL (lipoproteine de densitate mică),

VLDL (lipoproteine de densitate foarte mică) şi

Chy (chilomicronii).

Densitatea acestora este invers proporţională cu conţinutul în

lipide.

B)prin electroforeza: LP se separa în 4 fracţiuni:

Chy,

-lipoproteine,

pre--lipoproteine,

-lipoproteine.

Page 72: Bch Lip(1)

CHILOMICRONII

Loc de sinteza: enterocit

T1/2: 8 min

Lipide exogene (TAG85%,PL,C,CE) + ApoB48(ApoA)→Chy 1

(ch. primari)

Chy 1, pe cale limfatică → sânge.

Chy 1(in sange) preia apoC şi apo E de la HDL1, → Chy 2

(chil. circulanti).

In capilarele tis.Chy2 sub acţiunea LPL si in prezenta apoC,

TAG →AG + G.

Când % TAG din Chy 2 < 20% , acestia pierd apoA si

apoC(→HDL1) trecand in Chy 3 (chil.reziduali).

Chy 3 sunt captaţi de ficat, ce contine receptori ce recunosc

apo E, apoi sunt internalizaţi si degradati.

Page 73: Bch Lip(1)

Rolul principal al Chy este de a transporta TAG exogeni la ţesuturi si de a transporta PL si C exogene la ficat.

Page 74: Bch Lip(1)

VLDL

Loc de sinteza: ficat

T1/2: 4 ore

Lipide endogene (TAG 55%,PL,C,CE) + ApoB100 (sec. apoC,

apoE) → VLDL nascand

VLDL nascand colecteaza apoE si apoC din HDL→

VLDL matur care in capilarele tesuturilor extrahepatice pierde

TAG (smilar cu Chy2) .

VLDL rezidual pierde apoC (→HDL) si se transforma in IDL

(lipoproteine cu densitate intermediară).

In ficat, IDL pierde apo E şi apo C → LDL.

Page 75: Bch Lip(1)

Rolul principal al VLDL este de a transporta TAG endogeni la ţesuturi

Page 76: Bch Lip(1)

LDLLoc de sinteza: ficat

T1/2: 2 zile

Lipide endogene (C,CE43% ,PL,TAG) + ApoB100 (sec. apoE)

LDL ←IDL (VLDL reziduali) si pe cale sanguina:

ajung la celulele periferice,

se leagă de receptorii specifici ,

se internalizează

se descompun în lizozomi.

C(CE) adus de LDL:

inhibă sinteza locală de colesterol (HMG–reductaza)

activează enzima ACAT (acilcolesterol-acil–transferaza)

reduce numărul receptorilor membranari pentru LDL.

Procesul de transfer al C(CE) din LDL în celule se numeşte calea -lipoproteinelor şi

costituie un mecanism de reglare:

al captării,

al depozitării şi al

sintezei de colesterol, prevenind supraîncărcarea cu colesterol a ficatului.

Rolul principal al LDL este de a transporta colesterol endogen de la ficat

la ţesuturi.

Page 77: Bch Lip(1)

HDLLoc de sinteza: debuteaza in ficat si intestin pentru Apo AI si se definitiveaza in circulatie !!

T1/2: 4 zile

Lipide endogene (PL(45%) C,CE, ,TAG) + ApoAI, II (sec.ApoC,ApoE)+LCAT

Apo AI este sintetizata in hepatocit si enterocit. Apo AII doar in hepatocit.

VN ale colesterolului 150-250 mg %

55,3HDLcolesterol

totalcolesterol

În cazul unui raport mai mare decît 5, există un risc crescut de ateroscleroză.

Raportul

Page 78: Bch Lip(1)

HDL este asamblat in ficat si intestin sub forma de particole discoidale. Achizitia de colesterol de la celulele periferice este mediata de CERP (cholesterol efflux regulatory protein). LCAT, parte componenta a HDL esterifica colesterolul liber achizitionat prin CERP si-l transforma in colesterol esterificat (CE). CE migreaza in interiorul particolelor HDL nascande (pre-beta HDL) conferindu-le acestora forma sferica (HDL1,HDL2,etc). HDL participa la schimbul de APO si CE cu lipoproteinele bogate in TAG (IDL,VLDL). Schimbul de CE este mediat de CETP (cholesterol ester transfer protein). In hepatocit transferul CE e mediat de SRBI (scavanger receptors). Atunci cind CE e transferat in ficat, marimea particolei de HDL scade, iar o parte din particula este folosita la constructia pre-beta HDL.

Page 79: Bch Lip(1)

Transferul de colesterol liber (FC) in pre beta HDL este controlat de proteina ABCA1( ATP-binding cassette protein A1). LCAT transforma FC in CE iar apoi

CETP transfera CE din HDL la LDL.

Rolul principal al HDL este de a transporta colesterol endogen de la ţesuturi la ficat.

Page 80: Bch Lip(1)

Patologia metabolismului lipoproteinelorI.Ateroscleroza:

- apar placi ateromatoase (miez de colesterol înconjurat de o arie fibromatoasă).

- placile impiedică fluxul sanguin, generand calcifiere, hemoragie şi formarea de trombi.

Factori de risc:

vârsta şi sexul (vârsta mai înaintată şi sexul masculin),

fumat, diabet zaharat,

hipertensiune şi hipercolesterolemie.

II. Hipercolesterolemia familială:

-deficitul de receptori LDL în ficat şi ţesuturi extrahepatice.

-creşterea colesterolului plasmatic > 260 mg%,

-manifestarea bolii: infarct miocardic.

III.Hiperlipoproteinemii: 5 tipuri de hiperlipoproteinemii I-V

TipI – hiperchilomicronemia←deficitul hidrolizei TAG din chilomicroni.

Tip II - hipercolesterolemia← creşte LDL.

Tip III – disbetalipoproteinemia, ← acumulare de Chy reziduali şi IDL. Tipul IV - creşte VLDL.

Tipul V - cresc Chy şi VLDL.

Page 81: Bch Lip(1)

Reglarea metabolismului lipidic

Metabolismul lipidic este dependent de energogeneza din glucoză şi astfel de

insulină.

Post prandial precoce

Excesul de Glc şi AG → lipogeneză, iar TAG sintetizati →ţesutul adipos

Faza este controlata de insulină, ce stimulează glicogenogeneza şi

lipogeneza.

Post prandial tardiv

Creste concentraţia hormonilor hiperglicemianti (glucagon,catecolamine,etc)

ce stimuleaza lipoliza în ţesut adipos,(→AG), iar în ficat sinteza CC. În inaniţie,

CC vor substitui glucoza şi vor constitui sursa energetică pentru creier.

Page 82: Bch Lip(1)

Patologia metabolismului lipidicDefecte în metabolismul AG1.deficit carnitină (prematuri)hipoglicemie

carnitin-palmitoil-transferaza I.2.Indispoziţia de vomă Jamaicană –consum de Nux vomica (hipoglicină => inactivarea acil–CoA–dehidrogenazei) hipoglicemie, eliminare AG

3.Aciduria dicarboxilică excreţia ω -dicarboxilici→ hipoglicemie 4.Maladia Refsun - acumulare acid fitanic - defect al - oxidării acizilor graşi 5.Sindrom Zellweger -absenţa peroxizomilor

Defecte în metabolismul lipidelor complexe 1.Sindrom de detresă respiratorie (dipalmitolecitină-surfactant pulmonar)

2.Scleroza multiplă – pierderi de PL

3.Lipidoze - boli de tezaurizare lipidică –acumulări de diferite lipide ca urmare a

unor deficite enzimatice; de exemplu boala Gaucher-defect -

glucozidaze→acumulare de cerebrozide

Defecte în metabolismul lipoproteinelor

Hipolipoproteinemii – rare

Hiperlipoproteinemii – I deficit lipoproteinlipază

– II deficit apo B-48 etc.

Page 83: Bch Lip(1)

Sindromul metabolicAlterarea structurii şi functionalităţii endoteliului vascular sau disfuncţia endotelială, este

elementul comun al bolilor metabolice degenerative, diabet şi maladii cardiovasculare.Etapa

premergătoare şi predispozantă la dezvoltarea acestor maladii, este denumită sindrom

metabolic. Cauze: necunoscute inca !!

Termenul de sindrom metabolic reuneste factorii care cresc riscul dezvoltarii bolilor

cardiovasculare şi diabetului:

-scăderea tolerantei la glucoza, insulino-rezistenta sau diabetul zaharat tip II;

-hipertensiunea arteriala moderata;

-obezitatea de tip central sau viscerala;

-dislipidemia (scaderea HDL colesterolului şi TAG).

Răspunsul endoteliului vascular la stimulii anormali este gradual şi implica:modularea funcţiilor constitutive endoteliale (ex. creşte producţia de NO în urma

stimulării de către acetilcolina, cresterea permeabilitatii pentru lipoproteine in conditii de hiperglicemie sau hiperlipemie).

disfunctia endoteliala prin aparitia de noi proprietati leziunea endoteliala care poate fi reversibila, printr-un proces de regenerare tisulara

locala sau ireversibila conducand in final la moarte celulara.

Page 84: Bch Lip(1)

Noi stategii terapeutice in sindromul metabolicTratamentul in sindromul metabolic are drept scop prevenirea aparitiei sau controlul

diabetului zaharat şi prevenirea evenimentelor cardiovasculare prin reducerea riscului aterogen. In prezent, se comercializeaza 5 clase de medicamente hipoglicemiante:

sulfonilureicele (glibenclamid - Daonil, glimepirid - Amaryl), stimuleaza secretia de insulina, actioneaza la nivelul receptorilor celulelor β din pancreas;

biguanidele (Metforminul) actioneaza prin diminuarea productiei hepatice de glucoza prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei, scad apetitul.

Inhibitorii de α-glucozidaza (milglitol - Diastabol) incetinesc procesului de digestie şi asimilare a polizaharidelor in intestinul subtire scad hiperglicemia postprandiala.

Glinidele (Repaglinida, Nateglinida) stimuleaza secretia de insulina de catre pancreasactioneaza la nivelul altui receptor din membrana celulelor beta decat

sulfonilureicele.Insulina biosintetică umană, Este cel mai eficace medicament in scaderea glicemiei.

Exista insuline: cu durata de actiune intermediara sau lunga, cu actiune scurta sau rapida, pentru acoperirea nevoilor prandiale.

Page 85: Bch Lip(1)

Noi medicamente ce controleaza perturbarile biochimice din sindromul metabolic

1. Incretinele Celule intestinale secreta hormoni cunoscuti sub numele de hormoni incretici, care sunt mesageri ce au ca celule tinta celulele beta pancreatice (cresc seretia de insulina) Aceasta legatura dintre intestin şi pancreas este cunoscuta sub numele de axa enteroinsulara şi este responsabila de aproximativ ½ din productia de insulina. Incretinele au o structura peptidica. Doua incretine au fost mai intens studiate şi sintetizate:

peptidul de tipul glucagonului (glucagon-like peptide-1, GLP-1) peptidul insulinotropic glucozo-dependent cunoscut şi ca gastric inhibitory

polypeptide (GIP), Actiunea GLP-1:

stimuleaza secretia de insulina;inhiba secretia de glucagon;incetineste procesul de golire al intestinului;reduce senzatia de foame;stimuleaza inmultirea celulelor beta pancreatice;previne moartea celulara programata (apoptoza) a celulelor beta pancreatice

Dezavantaje:la administrarea orala, fiind un peptid, este digerat, iar actiunea sa este impiedicata; la administrarea intravenoasa este inactivat rapid de o enzima - dipeptidil-peptidaza IV (DPP-IV)

Page 86: Bch Lip(1)

2. Inhibitorii DPP-IV (Sitagliptinul, Vildagliptinul-LAF237) sunt compusi care pot fi administrati pe cale orala şi care inhiba enzima DPP-IV. 3. GLP-modificat (Exenatidul, Liraglutidul, CJC1131). Pentru a potenta actiunea GLP-1, s-au sintetizat GLP-1 cu structura chimica modificata, acestea fiind rezistente la actiunea DPP-IV.

stimuleaza secretia de insulina, inhiba secretia de glucagon, incetineste motilitatea gastrica.

4. Analogii insulinei biosintetice umane sunt produsi de sinteza cu timp mai bun de dezagregare in fluxul sanguin, fara sa-i afecteze actiunea şi fara sa determine reactii inune.

Insulina Lispro (Humalog) – denumirea provine de la cei 2 aminoacizi (Lis şi Pro) a caror succesiune a fost modificata in lantul beta in pozitia 28 şi 29. Este mai rapida şi cu o durata de actiune mai scurta comparativ cu insulina biosintetica umana.

Insulina Aspart (Novorapid)– obtinuta prin inlocuirea Asp cu Pro in pozitia 28 a lantului beta. Este o insulina cu actiune rapida.

Insulina Glargina (Lantus) – este o insulina cu actiune de lunga durata, obtinuta prin modificarea genetica a trei aminoacizi:

Asn din pozitia 21 a lantului alfa este inlocuita de Gli;doua grupari de Arg sunt adaugate la capatul carboxiterminal al lantului β

Aceste modificari structurale incetinesc absorbtia şi solubilitatea insulinei in sange. Insulina Detemir (Levemir) – la molecula de insulina au fost adaugati, prin acilare, acizi grasi, transformand-o intr-o insulina cu durata lunga de actiune.

Page 87: Bch Lip(1)
Page 88: Bch Lip(1)