EDITORIALES

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La enfermedad de Parkinson (EP) se sitúa entre los síndro-mes extrapiramidales hipocinéticos, cuya semiología cardi-nal incluye una combinación variable de bradicinesia, rigi-dez muscular plástica y temblor de reposo1. La incidenciade la EP se calcula entre 11 y 17 casos por 100.000 habi-tantes2. En un reciente estudio efectuado en el Bajo Aragón,se ha estimado que la prevalencia bruta es de 221 casospor 100.000 habitantes, mientras que la ajustada a la edadsegún estándares de la población europea es de 122 casos3.La edad media del inicio sintomático es de 60 años, y la du-ración media, de 13 años. En un pequeño porcentaje deenfermos el inicio puede situarse por debajo de los 20 años(EP juvenil) o entre los 20 y los 40 (EP del adulto joven). Elsustrato neuropatológico de la EP es una degeneración neu-ronal con cuerpos de Lewy, que afecta constante y predo-minantemente a la sustancia negra, aunque la alteración seextiende a menudo a otros núcleos del tronco cerebral y a lacorteza cerebral4. La semiología rígido-acinética se producecuando la pérdida de neuronas nígricas supera el 60%, loque desencadena una disminución crítica de la dopaminaestriatal que sólo se compensa administrando levodopa oagonistas dopaminérgicos1,4.El diagnóstico de la EP es clínico1, para lo cual es necesarioexcluir otros parkinsonismos degenerativos (p. ej., parálisissupranuclear progresiva o atrofia multisistémica) y los par-kinsonismos sintomáticos (p. ej., parkinsonismo inducidopor neurolépticos o tumoral). No existen todavía marcadoresbiológicos de la enfermedad. Las únicas pruebas diagnósti-cas de ayuda son los estudios de neuroimagen, que en laEP son normales, mientras que pueden demostrar alteracio-nes específicas en otros síndromes parkinsonianos1. Paralograr una mayor exactitud diagnóstica se han elaborado va-rias directrices con criterios ad hoc5,6, cuya sensibilidadfrente al estudio autópsico es del 82%5.Por ser una enfermedad de causa desconocida y casi siem-pre esporádica, la EP acostumbra a calificarse de «idiopáti-ca». El único modelo experimental de la enfermedad era(como se verá posteriormente) la intoxicación por MFTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina), un derivado de lameperidina que induce degeneración nígrica con cuerposde Lewy1. Aunque ya mencionado por Gowers en el sigloXIX, el componente genético de la EP sólo ha cobrado autén-

tico auge en los últimos años7-11. Como demuestra el estu-dio que se describe en este número de MEDICINA CLÍNICA, di-cho componente genético afecta al 13% de los casos deEP12. Los estudios sobre epidemiología genética, prevalen-cia de la enfermedad en gemelos y de polimorfismos géni-cos y de estirpes con EP monogénica han sido las herra-mientas para establecer los lazos entre la enfermedad y lagenética. Veámoslo brevemente a continuación.La primera aproximación al problema parte de estudios epi-demiológicos en los que se compara la prevalencia de par-kinsonismo en los familiares del caso índice con EP con lade los controles sin EP. Bandmann et al8, que efectuaronuna revisión de los 5 estudios de casos y controles publica-dos hasta 1997, demostraron que la odds ratio, de tener unfamiliar afectado cuando el caso índice padece EP, oscila-entre 3,5 y 14,6. Los porcentajes de familiares afectados os-cilaron entre el 13 y el 33% para los casos de EP, y entre el1,4 y el 6,3% en el grupo control. Una limitación de estosestudios es que algunos de ellos se llevaron a cabo median-te cuestionarios, con la consiguiente reducción de la exacti-tud diagnóstica. En el estudio de Muñoz et al12, sin embar-go, existe una información clínica fidedigna de los casossecundarios, muchos de los cuales habían sido explorados.Así pues, la epidemiología genética demuestra sin ambagesque la influencia genética tiene trascendencia etiopatogéni-ca en la EP.El estudio de una posible concordancia de cualquier enfer-medad entre gemelos monocigóticos y dicigóticos ha consti-tuido un instrumento muy útil para discernir el alcance pa-togénico de factores ambientales frente a los genéticos. Enla EP se han efectuado varios estudios de concordancia engemelos7-10, pero por problemas metodológicos no ha sidoposible establecer con certeza la contribución relativa de es-tos factores13.El análisis de polimorfismos génicos es otra estrategia paraestablecer una posible asociación entre genética y enferme-dad. Tan et al14 han efectuado un metaanálisis de los estu-dios de polimorfismos en la EP. Los autores identificaron 84 estudios relacionados con polimorfismos de 14 genes,que incluyen los correspondientes a los de los receptores dela dopamina (DRD2 y DRD4), transportador de la dopamina(DAT), monoaminooxidasa (MAOA y MAOB), catecol-0-me-tiltransferasa (COMT), N-acetiltransferasa 2 (NAT2), APOE,glutatión transferasa (GSTT1, GSTM1 y GSTZ1) y genes mi-tocondriales (tRNAGlu y NAD2). Se encontraron asociacionessignificativas entre la EP y ciertos polimorfismos de NAT1,MAOB, GSTT1 y tRNAGlu, si bien ningún polimorfismo géni-co se asoció inequívocamente con la enfermedad. Al inter-pretar estos resultados debería tomarse en consideraciónque una asociación significativa no implica una relación pa-togénica14. Precisamente el mejor conocimiento nosológicode la EP permitirá dilucidar la contribución patogénica detales polimorfismos.El mayor avance en el reciente progreso del conocimientoetiopatogénico de la enfermedad ha surgido del estudio defamilias con EP monogénica. Como describen Muñoz et al12,la transmisión puede ser autosómica dominante (EP-AD) orecesiva (EP-AR).En 1996, Polymeropoulos et al15 localizaron el primer gende la EP-AD en el brazo largo del cromosoma 4 (4q); estelocus fue designado con el epónimo Park 1. El mismo gru-po identificó al año siguiente la mutación Ala53Thr en elgen de α-sinucleína16. Esta mutación provoca una altera-ción de la estructura secundaria de la proteína por un cam-bio de conformación de plegadura alfa por beta. El cuadroclínico y los hallazgos neuropatológicos en la estirpe estu-diada por Polymeropoulos et al eran los característicos de

Genética en la enfermedad de Parkinson: hacia una nueva era nosológica

José Berciano

Servicio de Neurología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander.

Palabras clave: Enfermedad de Parkinson. Genética. Sinucleína. Parkina.

Key words: Parkinson’s disease. Genetics. Synuclein. Park.

Correspondencia: Dr. J. Berciano.Servicio de Neurología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.Avda. Valdecilla, s/n. 39008 Santander.Correo electrónico: neuro@humv.es

Recibido el 27-3-2001; aceptado para su publicación el 17-4-2001

Med Clin (Barc) 2001; 116: 614-616

la EP, excepto por un inicio más temprano (media, 46años) y una progresión más rápida (duración media desdeel inicio a la muerte, 9 años)17. Aunque posteriormente seha comprobado que las mutaciones en Park 1 son excepcio-nales9-11, su descubrimiento ha tenido un considerable im-pacto patogénico.La α-sinucleína es una proteína monomérica, de 140 ami-noácidos, soluble, flexible y con escasa estructura secunda-ria, que se expresa abundantemente en el sistema nerviosoy se localiza en las membranas neuronales18. Su función esdesconocida, aunque, por su pequeño tamaño, puede regu-lar interacciones proteína-proteína, lo que implica la uniónde la α-sinucleína a otras proteínas asumiendo una estruc-tura más rígida. Parece probable que la α-sinucleína tengaun papel en la regulación de la plasticidad sináptica19. Seapor mutaciones génicas en la EP-AD o por una hipoactivi-dad del complejo mitocondrial en la EP idiopática, se produ-ce una alteración en la conformación de la α-sinucleína quepromueve la formación de productos intermediarios tóxicosy cuerpos de Lewy20. La inmunotinción con anticuerposanti-α-sinucleína es notablemente positiva no sólo para elcuerpo de Lewy21, sino también para las inclusiones de laatrofia multisistémica, enfermedad de Hallervorden-Spatz ydemencia con cuerpos de Lewy (cuerpos de Lewy de tipocortical), de modo que estos síndromes se engloban ahorabajo el término de «alfa sinucleinopatías»22,23.La identificación del gen Park 1 ha posibilitado el desarrollo,mediante técnicas de ingeniería genética, de dos modelosexperimentales de EP: un ratón transgénico con expresiónexagerada del gen humano normal de la α-sinucleína24, yuna mosca transgénica que expresa este gen mutado25.Ambos modelos recapitulan ciertas características de la en-fermedad, a saber: inicio sintomático dependiente de laedad, pérdida o disfunción de las neuronas dopaminérgicascon la correspondiente alteración del control motor, y de-sarrollo de una afección con inclusiones similares al cuerpode Lewy26. Experimentalmente se ha demostrado el efectoneurotóxico específico del fragmento 61-95 de la α-sinu-cleína, que se corresponde con el componente no amiloidede la placa senil27. Se ha probado, además, que el grado desolubilidad de la α-sinucleína difiere para cada tipo de sinu-cleinopatía28. Salta a la vista que, a través de la α-sinucleí-na, se ha abierto una auténtica brecha en la investigaciónpatogénica de la EP.Park 2 es el segundo gen identificado en estirpes con EP-AR.El gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 6 (6q),tiene 12 exones y codifica una proteína de 465 aminoáci-dos, denominada parkina11. La parkina tiene una estructurasimilar a ubicuitina, por lo que se ha propuesto que podríaestar implicada en la ubicuitinización de proteínas asocia-das con los cuerpos de Lewy20. La parkina se localiza junto a los filamentos de la actina, un hallazgo indicativo de la re-levancia fisiopatológica del citosqueleto neuronal y de susproteínas asociadas en el proceso de la neurodegenera-ción29. El síndrome de esta forma de EP-AR fue inicialmentedescrito en estirpes japonesas, pero después se ha observa-do que su distribución es universal30,31; de hecho, en el es-tudio europeo sobre la susceptibilidad genética en la EP seha demostrado que el 49% de los casos con parkinsonismofamiliar de inicio temprano presenta mutaciones en Park 2.El fenotipo se caracteriza por un parkinsonismo distónico ju-venil30, si bien hay casos cuyo inicio y cuadro clínico son lospropios de la EP idiopática31,32. El sustrato neuropatológicoes una degeneración nígrica sin cuerpos de Lewy33, un ras-go diferenciador de la EP idiopática y de la EP-AD por muta-ciones en Park 2, donde es constante la presencia de cuer-pos de Lewy3. La base molecular varía notablemente de

unas familias a otras e incluye reordenamientos exónicos ymutaciones puntuales31. El diagnóstico molecular es, portanto, una tarea de envergadura, aunque se ha visto facilita-da con la introducción de la PCR semicuantitativa33.En EP-AD se han localizado otros dos loci en los cromoso-mas 2p13 (Park 3) y 4p14-16.3 (Park 4), ambos con variosgenes candidatos9-11. Para el caso de Park 4 se ha identifi-cado una mutación puntual en el gen de la hidrolasa carbo-xiterminal de la ubicuitina34. Así pues, y a semejanza deotras enfermedades neurodegenerativas hereditarias, la EPfamiliar es genéticamente heterogénea.En resumen, el reciente descubrimiento y clonación de va-rios genes causantes de EP familiar y el desarrollo de mode-los experimentales transgénicos han abierto una nueva eraen la investigación de la enfermedad, cuyas consecuenciasserán una mejor comprensión de su etiopatogenia y fisiopa-tología, y, a la postre, la puesta en marcha de nuevas estra-tegias terapéuticas26. Con las aportaciones de la genética seestá construyendo una nueva nosología de la EP, más es-clarecida pero también más compleja. Afrontar tal compleji-dad nosológica es ya un reto en la práctica clínica.

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MEDICINA CLÍNICA. VOL. 116. NÚM. 16. 2001

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Convocatoria al acto y cena de homenaje a D. José A. DotúQue se celebrará en el Palau de Pedralbes, de Barcelona, a las 20.30 horas del próximo 5 de junio de 2001.

Respaldan la convocatoria:

Albert Agustí Vidal, Jesús Acebillo, Ricardo Alonso-Barajas, Enrique Asín, José Luis Balibrea, Carles Ballús,Antoni Bayés de Luna, Luis Bettonica, Miquel Bruguera, Rafael Carmena, Alfonso Castro Beiras, Juan Cosín, Sergi Erill, Josep Esteve, Jorge Gallardo, Evaristo Feliu, Màrius Foz, Xavier Garau, Diego Gracia, Jesús Honorato, Agustí Jausàs, Javier López Iglesias, Amando Martín Zurro, Helios Pardell,Cristóbal Pera, Evelio Perea, Celestino Rey-Joly, Joan Rodés, José Luis Rodicio, Ciril Rozman, Julián Ruiz Ferrán, Josep Lluís Segú, Josep Terés, Joan Uriach, José Ramón Vázquez y Juan José Zarranz.

Las invitaciones para asistir al homenaje y cena podrán solicitarse en el teléfono 93 241 91 50. Srtas.Victoria Vidal o Cristina Polo. Precio: 15.000 pesetas.