Bêta-lactamines DUCIV 2 2016-17 - Infectiologie · Bêta-lactamineset allergie • Risque allergique en cas d’allergie àla pénicilline: C1G et C2G > C3G > carbapénèmes, aztreonam

Les Bêta-lactamines

DUCIV LyonLe 1er décembre 2016

Dr. Thibaut Challan Belval

Service d’infectiologie

CH Alpes-Léman

Conflits d’intérêt

Aucun

Plan

La plus grande famille d’antibiotiques, comprend:

1. Pénicillines

2. Céphalosporines

3. Carbapénèmes

4. Monobactames: aztréonam

5. Inhibiteurs de bêtalactamases

La découverte de la pénicilline

En 1928, découverte qu’un champignon (le Penicillium notatum), qui a contaminé

une boîte où sont cultivés des staphylocoques, inhibe la croissance de ces derniers.

Le 12 février 1941, Albert Alexander reçoit la première injection de pénicilline suite

à une éraflure par une rose. Il décédera de cette infection du fait de l’injection

d’une quantité insuffisante de pénicilline.

Sir Alexander Fleming(1881-1955)

Prix Nobel de médecine en 1945

Généralités: structure chimique

• Cycle bêta-lactame:

D’après D.Comte, Rev Med Suisse 2012

Généralités: mécanisme d’action

• Bactéricide, lyse bactérienne

Réplication

Transcription

ADN

ARN

30S30S

50S50S

30S30S

Synthèse protéique

50S50S

Porines

GRAM +

GRAM –

PLP

Ribosome

ADN gyraseTopoisomérase IV

Cible = PLP

PLP, protéine de liaison des pénicillines

Rôle dans la synthèse de la paroi bactérienne

Fixation de la Bêta-lactamine à la PLP

⇒ Arrêt de la synthèse du peptidoglycane

⇒ Arrêt de la synthèse de la paroi bactérienne

⇒ Arrêt de la croissance bactérienne et mort bactérienne

Paroi bactérienne et peptidoglycane

GRAM + GRAM -

D’après V. Jarlier

Peptidoglycane = élément principal de la paroi

Membrane externe

Les bêta-lactamines ont un mécanisme d’action identique mais un spectre ≠

• PLP ≠ selon les bactéries

• L’affinité antibiotique-PLP varie selon l’antibiotique et la PLP

• Mécanismes de résistance ≠ selon les bactéries et la sensibilitédes antibiotiques à ces mécanismes diffère.

• La structure moléculaire de l’antibiotique lui permet ou non de traverser la membrane externe des bactéries Gram négatif

Généralités: mécanismes de résistance

1. Modification de la cible: PLP2a des staphylocoques méthicillinerésistants, pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline

2. Hydrolyse enzymatique: pénicillinase, céphalosporinase, BLSE,

carbapénémase

3. Diminution de la perméabilité de la membrane externe chez les bactéries Gram négatif

4. Mécanisme d’efflux

S.Munoz-Price, NEJM 2008

Bactérie à Gram négatif

Généralités: pharmacocinétique

• Temps dépendant

• Elimination rénale sauf pour ceftriaxone (biliaire)

=> adapter la posologie à la fonction rénale

Temps dépendant

JD. Cavallo

But: optimiser le temps où la concentration de l’antibiotique est > CMI

R.Garaffo

«Dose 1» < CMI pendant 12h, donc moins efficace que «dose 2»=> intérêt d’augmenter la fréquence d’administration.

Généralités: diffusion tissulaire

• Bonne:

– Peau et parties molles

– Appareil uro-génitale sauf prostate

– Tube digestif

– Voies aériennes

• Moyenne voire mauvaise, fortes doses nécessaires:

– Prostate

– Os

– SNC dont oeil

Généralités: tolérance

• Bonne globalement

• Manifestations immuno-allergiques pour les pénicillines surtout: rash, œdème de Quincke, choc, …

• Toxicité neurologique (comitialité):

surtout pénicillines et imipénème, à fortes doses

Pour mémoire: 2 grands groupes de bactéries en clinique

• Cocci Gram +– En chaînettes:

• Streptocoques

• Entérocoques

– En amas: Staphylocoques:• Aureus

• Coagulase négative

• Bacilles Gram –

– Entérobactéries:

E.coli, Proteus, Enterobacter,

Klebsiella, Citrobacter, Morganella,

Salmonella, …

– Bactéries de l’environnement:

• Pseudomonas aeruginosa

• Acinetobacter

Anaérobies

Plan


1. Pénicillines

2. Céphalosporines

3. Carbapénèmes



Pénicillines

• Pénicilline G

• Pénicilline A: amoxicilline

• Pénicilline M: cloxacilline, oxacilline

• Uréidopénicilline: pipéracilline

• Carboxypénicillines: ticarcilline

La pénicilline G en pratique

• Spectre principal: streptocoques, Treponema, …

• Voie intraveineuse, 4-6 fois/j

• Forme retard IM: Benzathine-péniG(Extencilline®)

• En pratique, usage peu fréquent sauf pour la syphilis

La pénicilline A (amoxicilline)

• Spectre principal: streptocoques, entérocoques (E.faecalis surtout), Listeria, Leptospira, actinomycoses, …

• PO ou injectable

• Indications: PNP à pneumocoque, exacerbations de BPCO, infections ORL, érysipèle, listériose, endocardites à streptocoque ou entérocoque, leptospirose, Lyme, …

• Attention aux cristalluries en cas de forte posologie (dose unitaire > 2g)

Pénicilline M: oxacilline, cloxacilline

• Spectre: staphylocoques méthicilline sensibles, Streptococcuspyogenes

• IV, IM, jamais PO car biodisponibilité très faible

• 4 injections/j, 100-150 mg/kg/j

• Indications principales: infections, bactériémies, endocardites àstaphylocoques méti-S

• Pas d’adaptation des doses en cas d’insuffisance rénale, «des mécanismes d'élimination extra-rénaux compensant la diminution de l'élimination urinaire chez ces patients » (GPR).

Uréidopénicilline (piperacilline)

• Spectre: large!1.Bactéries Gram + non productrices de bêtalactamases

2.Bactéries Gram négatif aérobies non productrices de bêtalactamases

• IV, 3-4 injections/j, 12-16g/24h

• Le plus souvent utilisée couplée au tazobactam(Tazocilline®)

Carboxypénicillines: ticarcilline

• Usage actuel anecdotique

• Spectre: BGN aérobies non producteurs de bêtalactamases.

• IV, 250 mg/kg/j en 3 injections

• Utilisation principale: couplée à l’acide-clavulanique

ticarcilline-acide clav. (Claventin®):

infections à Stenotrophomonas maltophilia

Plan


1. Pénicillines

2. Céphalosporines

3. Carbapénèmes



Les céphalosporines

5 générations:

– C1G: céfazoline

– C2G: céfamandole, céfuroxime, céfuroxime axetil, céfoxitine

– C3G: • IV: céfotaxime, ceftriaxone, ceftazidime• PO: cefixime

– C4G: céfépime

– C5G: ceftaroline, ceftobiprole

Céphalosporines de 1ère génération

• La Céfazoline (Céfacidal®) est la plus utilisée

• Spectre utile:

– Staphylocoques méti-S, streptocoques

– Bacilles à Gram – non producteurs de bêtalactamases:

B. catarrhalis, H. influenzae, E. coli, K. pneumoniae

• IV, 3 fois/j, 2-6g/j

• Indications principales:

– Infections à staphylocoque méti-S, bactériémies, EI

– Antibioprophylaxie chirurgicale

Céphalosporines de 2ème génération

• Spectre utile: celui des C1G + davantage d’entérobactéries

• Indications principales:

– Antibioprophylaxie chirurgicale (céfuroxime et céfamandole), IV

– Infections ORL en cas d’allergie à la pénicilline

(céfuroxime-axétil), PO

– Exacerbations de BPCO (dyspnée d’effort) (céfuroxime-axétil), PO

Céfoxitine et infections à EBLSE ?


Molécules utiles mais dont la prescription doit-être limitée au

maximum car à l’origine de l’émergence de BMR dont les BLSE!

• Spectre utile:

– BGN aérobies (pas d’activité sur Bacteroides fragilis)

– Pseudomonas aeruginosa uniquement pour la ceftazidime

– Streptocoques, faible activité sur les staph.méti-S.

– Pas les entérocoques!

• Peu d’indications des C3G orales (mauvaise biodisponibilité) hormis les PNA simples documentées en l’absence d’alternative pour un relais oral.


• Indications:

– Infections à BGN aérobies

– Infections sévères à PSDP

– Méningites à pneumocoque, méningocoque, BGN

– PNP graves en traitement probabiliste

– Neutropénies fébriles de courte durée

– Antibioprophylaxie chirurgicale


• Céfépime (Axépim®)

• IV

• Spectre:

C3G+Pseudomonas+entérobactéries sécrétrices de céphalosporinases

• 2 à 6g/j en 2 ou 3 injections


• Ceftaroline (Zinforo®) et ceftobiprole (Mabelio®)

• Spectre:

– Nombreux BGN dont Pseudomonas aeruginosa

– SARM

• IV

• Indications: en 2ème intention si absence d’alternativethérapeutique

– Ceftobiprole: PNP nosocomiales non acquises sous ventilation

– Ceftaroline: infections des tissus mous non sévères

Plan


1. Pénicillines

2. Céphalosporines

3. Carbapénèmes



Carbapénèmes

Notre dernier rempart contre les BGN multi-résistants

mais émergence de carbapénémases => à préserver!

Carbapénèmes

Ertapénème Imipénème-cilastatine

Méropénème

IV, SC IV, IM IV

Même spectre que les 2 autres moins

- Pseudomonas aeruginosa

- tous les entérocoques

Spectre très large: toutes les bactéries, dont les bactéries sécrétrices de BLSE et céphalosporinases, sauf

staph. metiR, Enterococcus faecium

1-2g/j 2-6g/j

en 3 ou 4 injections

3-6g/j

en 3 injections

• Indications: infections sévères à BMR

• Toxicité: neurologique (comitialité) pour l’imipénème en cas de surdosage du fait de l’accumulation de cilastatine (adapter à la fonction rénale+++)

Plan


1. Pénicillines

2. Céphalosporines

3. Carbapénèmes



Aztreonam

• Spectre: BGN aérobies dont Pseudomonas aeruginosa

• IV

• 3-6 g/j en 3 injections

• Indication: infections sévères (sauf méningites) à BGN chez les

patients allergiques aux autres bêta-lactamines.

Plan


1. Pénicillines

2. Céphalosporines

3. Carbapénèmes



Inhibiteurs de bêtalactamases

• Acide clavulanique, tazobactam, sulbactam

• Toujours associées à une autre bêta-lactamine, pas d’activité antibactérienne propre

• Rôle: servent de cible aux bêtalactamases

=> protègent la bêta-lactamine à laquelle ils sont couplés


Bêtalactamases

Bêta-lactamine

D’après M.Archambaud

PLP


• Spectre:

– Pénicillinases des bact. Gram+ et Gram-

– Les bêtalactamases des anaérobies stricts

– Certaines BLSE

• Indications:

– Amox-acide clav.: PNP, EBPCO, infections stomatologiques, infections des parties molles, infections à germes anaérobies,…

– Piper-tazo: infections sévères nosocomiales sauf méningites, plurimicrobiennes, infections intra-abdominales sévères, neutropénies fébriles de longue durée (Pseudomonas+++)

Bêta-lactamines et allergie

• Risque allergique en cas d’allergie à la pénicilline:

C1G et C2G > C3G > carbapénèmes, aztreonam

• Allergie croisée liée à la chaîne latérale de la molécule

• Allergies croisées entre bêta-lactamines:– Si allergie à la pénicilline: entre 5 et 10% d’allergies aux

céphalosporines, peut-être moins pour les C3G

– Si allergie aux céphalosporines:• ~ 25% d’allergies aux pénicillines

• ~ 3% aztreonam

• 1-2% méropénème et imipénème

• Allergies croisées ceftazidime-aztreonamGaeta, Asthma & Immunology 2014 ME Pichichero, Diagn. Microbiol. and Inf Dis 2007 Romano, Asthma & Immunology 2010

Campagna, The Journal of Emerg Med 2012

En conclusion

Les bêta-lactamines

• Sont bactéricides, se lient à la PLP

• Sont temps dépendantes sauf la ceftriaxone

• À élimination rénale, adapter à la fonction rénale sauf ceftriaxone et péni M

• Les allergies croisées sont peu fréquentes

• Sont précieuses, impact écologique important des C3G avec émergence de

résistances, leur prescription doit être limitée.

Merci et à bientôt peut-être!

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