Beurteilung der Lebensqualität und körperlichen Belastbarkeit

von erwachsenen Trisomie 21-Patienten

mit operativ korrigiertem und nicht korrigiertem

atrioventrikulärem Septumdefekt

Der Medizinischen Fakultät

der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

zur

Erlangung des Doktorgrades Dr. med.

vorgelegt von

Philipp Stapel

aus

Karl-Marx-Stadt

Als Dissertation genehmigt von der

Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. med. J. Schüttler

Gutachter: Prof. Dr. med. S. Dittrich

Gutachter: Prof. Dr. med. R. Cesnjevar

Tag der mündlichen Prüfung: 21. Januar 2014

Widmung

Meinen Eltern und Großeltern in Liebe und Dankbarkeit

gewidmet

Inhaltsverzeichnis

1. Zusammenfassung 1

1.1. Hintergrund und Ziele 1

1.2. Methoden 1

1.3. Ergebnisse und Beobachtungen 2

1.4. Praktische Schlussfolgerungen 2

2. Summary 3

2.1. Objective 3

2.2. Methods 3

2.3. Results 3

2.4. Conclusion 4

3. Einleitung 5

3.1. Lebensqualität 5

3.2. Morbus Down 6

3.2.1. Inzidenz 6

3.2.2. Pathogenese 7

3.2.3. Phänotyp 8

3.2.4. Verlauf 9

3.2.5. Intelligenz- und Sozialquotient 9

3.3. Kongenitale Herzfehler bei Trisomie 21 10

3.3.1. Atrioventrikulärer Septumdefekt (AV-Kanal) 10

3.4. Hämodynamik des AVSD 14

3.4.1. Eisenmenger-Reaktion 15

3.5. medikamentöse Therapie mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten 15

4. Zielsetzung 16

5. Material und Methoden 17

5.1. Patientenkollektiv und Auswahlkriterien 17

5.2. Datenerhebung 19

5.3. Selbst entwickelter Fragebogen mit offenen Fragen 19

5.4. Fertigkeitenskala nach Münster/Heidelberg (FMH) 20

5.5. Fragebogen zum allgemeinen Gesundheitszustand SF-36 21

5.6. Anwendungsbeobachtung mit Bosentan (Tracleer®) 25

5.7. Statistik 26

6. Ergebnisse 27

6.1. Selbst entwickelter Fragebogen mit offenen Fragen 29

6.3. Fragebogen zum allgemeinen Gesundheitszustand SF-36 35

6.4. Anwendungsbeobachtung mit Bosentan (Tracleer®) 38

7. Diskussion 44

8. Studienlimitation 49

9. Literaturverzeichnis 50

10. Abkürzungsverzeichnis 57

11. Anhang 59

11.1. Selbst entwickelter Fragebogen mit offenen Fragen 59

11.2. Fertigkeitenskala nach Münster/Heidelberg (FMH) 62

11.2.1. Auswertungstabelle Fertigkeitenskala Münster/Heidelberg 64

11.3. Fragebogen zum allgemeinen Gesundheitszustand SF-36 68

11.4. Fragebogen Anwendungsstudie Bosentan (Tracleer®) 72

12. Danksagung 74

1

1. Zusammenfassung

1.1. Hintergrund und Ziele

Die Trisomie 21 ist zurückzuführen auf eine Genommutation, bei dem das 21.

Chromosom komplett oder Teile davon dreifach vorliegen. Sie stellt die häufigste

Chromosomenaberration bei Neugeborenen dar. Zu den typischen Ausprägungen bei

Personen mit Trisomie 21 zählen ein charakteristisches Dysmorphiemuster, kognitive

Beeinträchtigungen sowie fakultativ auftretende angeborene Fehlbildungen. Fast

zwei Drittel aller Kinder mit Trisomie 21 werden mit einem Herzfehler geboren. Die

größte Zahl davon leidet an einem atrioventrikulärem Septumdefekt, aus welchem

sich je nach unterschiedlicher Ausprägung eine hämodynamische Relevanz mit einer

pulmonalen Hypertonie, bis hin zur so genannten Eisenmenger-Reaktion entwickeln

kann. In dieser Arbeit wurden erwachsene Patienten mit Trisomie 21 und

angeborenem AV-Kanal mit und ohne operativer Korrektur des Herzfehlers im

Kindesalter untersucht und verglichen, wie sich die jeweilige körperliche

Belastbarkeit sowie die subjektive Lebensqualität darstellt und inwiefern eine

operative Therapie einen positiven Einfluss auf die Lebensumstände hat. Des

Weiteren wurden nicht am AV-Kanal operierte Probanden einer medikamentösen

Therapie zugeführt und geprüft, ob diese messbare Effekte zeigt.

1.2. Methoden

In einer einzeitig erhobenen Patientenbefragung wurden mittels verschiedener

Fragebögen 38 operativ korrigierte und 8 nicht operativ korrigierte Patienten der

Jahrgänge 1973 bis 1990 herausgefiltert und analysiert. 7 Patienten der Gruppe der

nicht operativ korrigierten Patienten erhielten in einer mehrwöchigen

Anwendungsbeobachtung den Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Bosentan als orale

medikamentöse Therapie und beantworteten zusätzlich täglich Fragen zum aktuellen

Gesundheitsbefinden.

2

1.3. Ergebnisse und Beobachtungen

Unsere Untersuchung zeigt im Vergleich beider Patientengruppen signifikante

Unterschiede in den Fragen zum allgemeinen Gesundheitszustand zugunsten der

operativ korrigierten Patienten. Unabhängig von einer Operation am angeborenen

Herzfehler ist die Lebenswirklichkeit von Menschen mit Trisomie 21 generell aber

geprägt durch ein limitiertes Lebensumfeld und geringer Autonomie. Während der

medikamentösen Therapie mit Bosentan konnten in einer longitudinalen

Datenanalyse statistisch signifikante positive Ergebnisse im Sinne einer

Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit, einer Verbesserung der Selbständigkeit

im Anziehen von Kleidung und signifikante Ergebnisse im Trink- und Essverhalten

bei Patienten ohne operative Korrektur nachgewiesen werden.

1.4. Praktische Schlussfolgerungen

Hinsichtlich der Tatsache, dass wir eine ergänzende Wirkung auf die Lebensqualität

der Patienten mit Trisomie 21 aufzeigen können, sollte die zugelassene

leitliniengerechte medikamentöse Therapie mit einem Endothelin-Rezeptor-

Antagonisten bei Patienten mit Trisomie 21 und nicht operativ korrigiertem

angeborenen atrioventrikulärem Septumdefekt mit arterieller

Hypertonie/Eisenmenger-Physiologie stets angeboten werden.

3

2. Summary

2.1. Objective

In genome mutation of trisomy 21 the complete 21st choromosome or parts of it

occur triple. It is the most common chromosomal abnormality in newborns. Typical

characteristics are a specific dysmorphic pattern, cognitive impairment and optional

congenital malformations. Two thirds of children with trisomy 21 are born with a

heart defect, most frequently with an atrioventricular septal defect. Depending on its

severity haemodynamic relevance with pulmonal hypertonia through to Eisenmenger

reaction is possible. In this study, adult patients with trisomy 21 and congenital AV-

channel with and without surgical correction of its congenital heart defect in

childhood were examined. The aim was to compare physical ability and subjective

quality of life as well as analysing how surgical treatment has a positive effect in the

living conditions. Furthermore the not surgical treated patients got a drug therapy to

examine if it shows measurable effects.

2.2. Methods

Collecting data by various questionnaires 38 surgically treated patients and 8 not

surgically treated patients born in 1973 to 1990 were analysed in a single-stage

patient survey. In a multi-week observational study 7 patients in the group of non-

surgically treated patients got the Endothelin-receptor antagonist Bosentan as an oral

drug therapy with answering daily questions about their current health condition.

2.3. Results

In comparison of both groups our investigation shows significant differences in the

questions of general health. Regardless of surgical treatment trisomy 21 patients’

reality of life is generally characterized by limited life environment and less

autonomy. During drug therapy with Bosentan on patients without surgically treated

heart defect, statistically significant results are verifiable in terms of exercise

capacity and putting on clothes as well as drinking and eating behaviour.

4

2.4. Conclusion

Identifying the additional effects on the patients’ quality of life with trisomy 21, the

approved and guidelines-recommended drug therapy with an Endothelin-receptor

antagonist should always be offered to patients with trisomy 21 and not surgically

treated congenital atrioventricular septal defect and additional arterial

hypertension/Eisenmenger syndrome.

5

3. Einleitung

3.1. Lebensqualität

Was versteht man unter dem Begriff „Lebensqualität“?

Lebensqualität stellt ein vielschichtiges Gebilde dar, welches man in seinen

unterschiedlichen Teilbereichen betrachten muss [37]. Es gibt unterschiedliche

Auffassungen darüber, welche Teilbereiche zur Lebensqualität zählen.

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) definiert den Begriff „Lebensqualität“ als

„subjektive Wahrnehmung einer Person über ihre Stellung im Leben in Relation zur

Kultur und den Wertsystemen, in denen sie lebt und in Bezug auf ihre Ziele,

Erwartungen, Standards und Anliegen.“ [53]. Maßgebend als auch limitierend für die

Möglichkeiten der Lebensgestaltung sind demzufolge gesellschaftliche Herkunft und

Kultur, deren Religionen, Werte, Regeln und Bräuche. Im Vordergrund der

Beurteilung der Qualität des Lebens stehen aber auch immer die persönliche

Zufriedenheit, der Grad des Wohlbefindens und die Frage nach persönlichen Zielen

im Leben um mit sich und seiner Umwelt zufrieden zu sein. Somit ist Lebensqualität

abhängig von der Persönlichkeitsstruktur des Menschen und geht letztlich auf dessen

Grundeinstellung zum Leben zurück [13]. Eine neuere Definition des Begriffes

„Lebensqualität“ besagt, dass Lebensqualität die Differenz zwischen dem Soll- und

dem Istwert ist. Dabei drückt der Sollwert die Ansprüche des Menschen aus und der

Istwert die Realität. Bei einer sehr großen Differenz ist die Lebensqualität schlecht.

Ist die Differenz gering, ist die Lebensqualität gut [43]. Weiterhin ist es wichtig, die

Tatsache zu betrachten, dass es unterschiedliche Auffassungen darüber gibt, welche

Bereiche zur Lebensqualität zählen. Denn in Bezug auf den Begriff „Gesundheit“

lehnt sich „Lebensqualität“ nach einer Definition der WHO an „das körperliche,

psychische und soziale Befinden eines Individuums“ [53]. Damit wird deutlich, dass

Lebensqualität nicht materiellen Wohlstand, sozialen Status und Beziehungen,

Unabhängigkeit, Bildung und Berufschancen beschreibt und umfasst, sondern

vielmehr auch den Grad, mit dem von jedem einzelnen Individuum erwünschten

Zustand an körperlichen und psychischem Wohlbefinden.

Lebensqualität ist eine individuelle Erfahrung, die sich mit ihrer zunehmenden

Einschränkung verändern kann [42]. Man kann also zum Beispiel Krankheit als

6

Lernprozess verstehen, in dessen Verlauf der Begriff Lebensqualität immer wieder

von jedem Betroffenen individuell neu definiert wird. Entscheidend ist, dass die

Frage nach Lebensqualität auf die subjektive Wirklichkeit des Kranken, sein

persönliches Erleben und Befinden gerichtet ist und dass eine Wertung der

Lebensqualität immer nur vom Patienten selber vorgenommen werden kann [13].

3.2. Morbus Down

Als Down-Syndrom bezeichnet man eine genetische Veränderung, welche auf eine

Fehlverteilung von Chromosomen zurückzuführen ist [17]. Statt der zweifachen

Ausführung des Autosoms 21 liegt hier ein zusätzliches Chromosom 21 vor. Durch

das teilweise oder komplette dreifache Vorliegen des Chromosoms 21 spricht man

auch von einer Trisomie 21 [27].

3.2.1. Inzidenz

Mit einer Inzidenz von etwa 1:800 ist die Trisomie 21 die bei Neugeborenen am

häufigsten auftretende Chromosomenaberration [18]. Männliche Neugeborene sind

öfter betroffen als weibliche Neugeborene (männlich : weiblich = 1,3 : 1) [33] [38].

Als Faktor, der die Inzidenz beeinflusst, zählt vor allem das mütterliche Alter bei der

Geburt. Je höher das mütterliche Gebäralter, desto höher das Risiko einer Trisomie

21 [33]. Des Weiteren sind pränatal durchgeführte diagnostische Untersuchungen

wegweisend für die Diagnose einer Trisomie 21 und damit für die individuelle

Entscheidung einer Fortführung oder eines Abbruchs der Schwangerschaft [1] [40].

7

3.2.2. Pathogenese

Bei ungefähr 95% der Trisomien 21 ist die Ursache ein Teilungsfehler im elterlichen

Genom im Verlauf der Meiose (90% mütterlicherseits, 5% väterlicherseits, 5%

postzygotisch) [2] [34]. Aufgrund der fehlenden Trennung der homologen

Chromosomen 21 (Non-Disjunction) wird ein drittes Chromosom 21 gebildet. Die

Chromosomenzahl beträgt 47, das Chromosom 21 ist dreifach vorhanden. Der

Karyotyp lautet 47, XX+21 bzw. 47 XY+21. In diesem Fall spricht man von einer

„freien Trisomie“ [1] [33] [40].

Circa 2-4% der Fälle liegen einem anderem Pathomechanismus zugrunde [36]. Bei

den so genannten „Translokationstrisomien“ liegt in allen Körperzellen das

Chromosom 21 komplett dreifach vor. Eines der Chromosomen 21 hat sich an ein

anderes Chromosom angelagert und ist in Form einer zentrischen Fusion mit einem

anderen akrozentrischen Chromosom verschmolzen. Die Chromosomenzahl beträgt

46. Es können zwei wesentliche Translokationstypen unterschieden werden:

D;G-Translokation zwischen einem großen Chromosom (Gruppe D:

Chromosomen 13, 14, 15) und Chromosom 21 als kleinem Chromosom (Gruppe

G: Chromosomen 21, 22). Am häufigsten tritt dabei die Translokation 14;21 auf.

G;G-Translokation 21;21 oder 21;22 [44]

Bei einer Translokations-Trisomie 21 kann der Karyotyp zum Beispiel wie folgt

lauten: 46,XX,t(21;14) bzw. 46,XY,t(21;14).

Etwa 2% stellen die so genannten „Mosaike“ dar. Die Mosaik-Trisomie entsteht erst

nach der Befruchtung der Eizelle und deren Teilung. Dadurch liegt das Chromosom

21 nicht in allen Körperzellen dreifach vor. Mosaike haben teilweise nur eine geringe

phänotypische Ausprägung und bleiben somit häufig unerkannt. Mosaike entstehen

meistens durch einen sekundären somatischen Verlust eines Chromosoms 21 bei

ursprünglich trisomer Zygote [36].

Der Karyotyp der Mosaik-Trisomie 21 lautet 46,XX/47,XX+21 bzw.

46,XY/47,XY+21.

8

3.2.3. Phänotyp

Die phänotypischen Ausprägungen stellen sich durch ein charakteristisches

Dysmorphiemuster mit fakultativ kongenitalen Fehlbildungen dar. Bei einer

normalen oder leicht verkürzten Schwangerschaftsdauer ist das Geburtsgewicht im

Allgemeinen reduziert. Kinder mit Trisomie 21 haben ein Wachstumsdefizit. Der

Phänotyp bei Trisomie 21 ist in seiner Ausprägung sehr variabel.

Typische Dysmorphien sind:

nach lateral ansteigende Lidachsen

Epicanthusfalten

kurze Nase mit eingesunkener Nasenwurzel

große, dunkelrote Zunge

Brachycephalie

kleine Ohren mit gefalteter Helix

Brushfield-Irisflecken

kurzer breiter Hals und breiter Thorax

kurze breite Hände und Finger

Vierfingerfurchen, Sandalenfurche

Klinodaktylie

Fakultative kongenitale Fehlbildungen:

Herzfehler

Hypothyreose

Aganglionäres Megakolon

Duodenalstenose/-atresie

Ösophagus- und Analatresie

Fehlbildungen der oberen Zervikalwirbel, einhergehend mit

atlantookzipitaler Instabiliät [28] [33] [40]

9

3.2.4. Verlauf

Pränatal ist das Wachstum von Kindern mit Trisomie 21 herabgesetzt. Dieser

Rückstand im Wachstum setzt sich postnatal fort [33]. Während der ersten

Lebensjahre besteht eine erhöhte Infektanfälligkeit [47]. Vor der Entwicklung von

Antibiotika verstarben mehr als 90% der Kinder mit Trisomie 21 vor dem Erreichen

des 10. Lebensjahres an Infektionskrankheiten [33]. Mittlerweile beträgt die

Mortalität lebend geborener Personen mit Trisomie 21 bis zum 10. Lebensjahr etwa

15%. Vordergründig sind dabei Folgen eines angeborenen Herzfehlers oder einer

frühkindlichen Leukämie. Die mittlere Lebenserwartung betrug in den 1940er Jahren

12 Jahre [50]. In den Jahren von 1983 bis 1997 ist die mittlere Lebenserwartung von

25 auf 49 Jahre gestiegen [28]. Heutzutage übersteigt die mittlere Lebenserwartung

das 60. Lebensjahr [50]. Verschiedene Epilepsieformen kommen gehäuft vor. Ein

unterdurchschnittliches Intelligenzprofil ist typisch [26] [32] [33]. Alle Patienten mit

Trisomie 21 entwickeln neuropathologische Veränderungen, die Alzheimer gleichen

und mit dem klinischen Bild einer Demenz einhergehen können [26]. Die Pubertät

tritt bei beiden Geschlechtern spontan ein. Frauen können fertil sein und mit einer

Wahrscheinlichkeit von unter 50% das zusätzliche Chromosom an ihre Kinder

vererben. Männer mit Trisomie 21 sind extrem selten zeugungsfähig [33].

3.2.5. Intelligenz- und Sozialquotient

Der Sozialquotient ist höher als der Intelligenzquotient. Besonders höhere

intellektuelle Funktionen und mathematische Fähigkeiten sind herabgesetzt. Die

Sensibilität und Fähigkeit, bekannte Personen zu imitieren, gilt als bemerkenswert.

Die Lebensumgebung spielt eine entscheidende Rolle im Aufwachsen. Kinder, die

unter ungünstigen Umständen aufwachsen, leiden nicht selten unter Autismus und

Neurosen. Mit fortschreitendem Alter sinkt der Intelligenzquotient. Er beträgt im

jungen Erwachsenenalter zwischen 40 und 60 [33].

10

3.3. Kongenitale Herzfehler bei Trisomie 21

Etwa 40-60% aller Kinder mit Trisomie 21 haben einen angeborenen Herzfehler.

Dabei sind der (partielle oder vollständige) AV-Kanal (atrioventrikulärer

Septumdefekt) mit ungefähr 40% (60% [28]) und der VSD

(Ventrikelseptumdefekt/Kammerseptumdefekt) mit circa 31% die häufigsten

kardiovaskulären Malformationen [21] [29]. Weitere häufige angeborene Herzfehler

sind der ASD (atrialer Septumdefekt/Vorhofseptumdefekt) in 9% der Fälle und eine

Fallot-Tetralogie in 6% der Fälle [29].

3.3.1. Atrioventrikulärer Septumdefekt (AV-Kanal)

Der atrioventrikulare Septumdefekt (AVSD/AV-Kanal) ist eine Kombination aus

einem Vorhof- und einem Kammerseptumdefekt mit Fehlbildung der AV-Klappe.

Als Synonym wird auch der Begriff „Endokardkissendefekt“ verwendet, in

Anlehnung an die Bezeichnung dieses septalen Teils des Herzens. Der Teil oberhalb

der Ebene der Herzklappen wird als Septum primum bezeichnet, die Region

unterhalb der Klappenebene als atrioventrikuläres Septum. Der Defekt resultiert aus

einer embryonalen Entwicklungsstörung der Region des AV-Kanals, welche zu einer

fehlerhaften Ausbildung des Trigonum fibrosum dextrum (Crux cordis/Herzskelett)

führt. Diese bindegewebige Struktur trennt Kammer- von Vorhofmuskulatur und

umgibt beide AV-Klappen als auch die Aortenklappe. Die letztendliche Bildung des

Septums der Vorhöfe und der Ventrikel bleibt aus, wie auch die Unterteilung der

gemeinsamen AV-Klappe.

Anatomisch kann man unterscheiden, ob ein wirksames Ventrikelseptum vorhanden

ist oder nicht. Entscheidend dafür ist die Lage der Ebene der Verbindung zwischen

links und rechts, ob sie in Höhe der Ventrikel liegt oder in Höhe der Vorhöfe.

Die Klassifikation nach Rastelli ist die klinisch gebräuchlichste Einteilung. Es

werden drei Typen unterschieden (siehe Abbildung 1). Ausschlaggebend sind die

Form des anterioren Segels und der Ort der Sehnenfädenanheftung. Bei den Typen A

und B ist das gemeinsame anteriore Segel in zwei Hälften unterteilt. Beim Typ A

werden beide Anteile des anterioren Segels durch Sehnenfäden am Rand des

11

muskulären Ventrikelseptums gehalten. Bei Typ B werden beide Anteile von

Sehnenfäden fixiert, die zu einem anomalen Papillarmuskel im rechten Ventrikel

ziehen. Typ C ist gekennzeichnet durch ein gemeinsames nicht geteiltes anteriores

Segel, welches nicht am Ventrikelseptum befestigt ist.

Ferner trennt man die Kategorien kompletter AV-Kanal und inkompletter/partieller

AV-Kanal. Ein kompletter AV-Kanal (cAVSD) ist ein großer zentraler Defekt. Der

untere Anteil der Vorhofscheidenwand und auch der obere Anteil der

Kammerscheidewand sind betroffen. Durch diese Kombination stehen alle vier

Herzhöhlen miteinander in Verbindung.

Von einem inkompletten oder partiellen AV-Kanal (pAVSD) spricht man, wenn ein

Loch in der Herzwand zwischen beiden Vorhöfen besteht und zusätzlich eine AV-

Klappeninsuffizienz vorliegt. Meist betrifft diese Insuffizienz die Mitralklappe [45].

Der partielle AV-Kanal wird auch Ostium-Primum-Defekt oder ASD I

(Atriumseptumdefekt I) genannt [6] [31] [44].

12

inkompletter/

partieller AV-Kanal

(pAVSD)

kompletter AV-Kanal

(cAVSD)

Typ A nach Rastelli

kompletter AV-Kanal

(cAVSD)

Typ B nach Rastelli

kompletter AV-Kanal

(cAVSD)

Typ C nach Rastelli

SBL: superiores (anteriores) „bridging leaflet“ (überbrückender Klappensegelanteil);

IBL: inferiores (posteriores) „bridging leaflet“

Abbildung 1: Einteilung des atrioventrikulären Septumdefekts [6]

13

3.3.1.1. Stellenwert einer operativen Therapie

Insbesondere auf das Überleben der ersten zehn Lebensjahre eines Kindes mit

Trisomie 21 hat das Vorhandensein eines angeborenen Herzfehlers großen Einfluss.

Häufigste Todesursache bei Trisomie 21 sind Erkrankungen der Luft- und Atemwege

(23-41%), gefolgt von kongenitalen Herzerkrankungen (30-35%),

Infektionskrankheiten (2-15%) und neoplastischen Erkrankungen (2-9%) [29].

Angeborene Herzerkrankungen stellen dabei die einzig praktisch korrigierbare

Erkrankung dar. Hämodynamisch relevante Shunts werden generell aggressiv

behandelt und im Kindesalter operativ behoben [28]. Beim cAVSD ist eine

Operation in den ersten Lebensmonaten angebracht (3.-6. Lebensmonat [6]), bei

Patienten mit pAVSD zwei bis vier Jahre vor Erreichen des Schulalters. Es hat sich

gezeigt, dass Patienten mit Trisomie 21 mit angeborener Herzerkrankung im Alter

von 24 Jahren eine Überlebenswahrscheinlichkeit von 74,6% haben (Vergleich: ohne

angeborene Herzerkrankung 92,2%). Das Überleben derjenigen, die am Herzfehler

operiert wurden ist 87,8% und für diejenigen, die trotz hämodynamisch signifikanter

kardiovaskulärer Läsion nicht operiert wurden 41,1% [24].

Die Operation wird mit Hilfe der Herz-Lungen-Maschine durchgeführt, in der Regel

unter tiefer Hypothermie und Kreislaufstillstand. Die Korrektur besteht aus der

Rekonstruktion der AV-Klappe und dem Verschluss des Septumdefektes mit Hilfe

eines oder zweier Patches [25] [31]. Gelegentlich wird bei Säuglingen ein so

genanntes pulmonary banding (Verengung der Lungenarterie) vor der Korrektur des

AVSD durchgeführt. Dieser Schritt ist eine Maßnahme um es dem Säugling bis zu

einer größeren Operation zu ermöglichen, etwas heranzuwachsen und die Lungen vor

einer Schädigung zu schützen [48].

14

3.4. Hämodynamik des AVSD

Während Patienten mit cAVSD typischerweise bereits im ersten Lebensjahr klinisch

symptomatisch werden und pulmonale Gefäßerkrankungen entwickeln ist beim

Vorhandensein eines pAVSD besonders der Grad der AV-Klappeninsuffizienz

entscheidend für das Ausmaß der Symptome. 10-15% dieser Patienten leiden unter

einer erheblichen AV-Klappeninsuffizienz [31].

Der AVSD ist gekennzeichnet durch einen wechselnden, meist gekreuzten Shunt,

sowohl auf Vorhof- (pAVSD und cAVSD) als auch auf Ventrikelebene (cAVSD).

Die Richtung und das Ausmaß des Shunts werden durch den Widerstand im

Pulmonal- und im Systemkreislauf bestimmt. Der komplette atrioventrikuläre Shunt

(cAVSD) entspricht der Hämodynamik eines großen ventrikulären Shunts (VSD),

der partielle atrioventrikuläre Shunt (pAVSD) der Hämodynamik eines

Vorhofseptumdefekts (ASD). Allerdings besteht dabei zusätzlich häufig eine

relevante Insuffizienz der linken AV-Klappe, was zu einer Volumenbelastung im

linken Ventrikel führt, schließlich zu einer Herzinsuffizienz führen kann. Die

klinische Symptomatik richtet sich nach der Größe des Defektes und der davon

abhängigen Druck- und Volumenbelastung.

Durch den höheren Druck in den linken Herzkammern (=Körperkreislauf) gegenüber

den der rechten Herzkammern (=Lungenkreislauf), gelangt überwiegend

sauerstoffreiches Blut über den Shunt in die rechte Herzkammer. Daraus resultiert

ein Druckanstieg im rechten Ventrikel. Das Mischblut wird nun wieder in die

Lungengefäße gepumpt, zusätzlich mit dem Druck der linken Herzkammer. Im Laufe

der Zeit gleichen sich die Druckverhältnisse der rechten Herzkammer und der

Lungengefäße denen der linken Herzkammer an. Man spricht von einem fixierten

Lungenhochdruck (pulmonale Hypertonie (PAH)). Die Hämodynamik ändert sich

mit dem Alter des Säuglings. Während der Lungengefäßwiderstand bei einem

Neugeborenen sehr hoch ist (geringer Links-Rechts-Shunt), fällt der er bei einem

jungen Säugling (Alter 3-4 Wochen) ab (kontinuierlich zunehmender Links-Rechts-

Shunt) und steigt wieder bei älteren Säuglingen an (abnehmender Links-Rechts-

Shunt). Die Rezirkulation des Blutes in den linken Ventrikel als auch die AV-

Klappeninsuffizienz führen zu einer Volumenbelastung des linken Herzens und

somit zu einer nachfolgenden Herzinsuffizienz. Klinisch zeigt sich der vermehrte

15

Blutfluss durch die Lunge durch Tachy- und Dyspnoe, vermehrter Infektanfälligkeit,

Trinkschwäche und Gedeihstörung als Ausdruck der Herzinsuffizienz. Diese

Symptomatik bessert sich gegen Ende des ersten Lebensjahres wieder aufgrund des

wieder steigenden Lungengefäßwiderstandes [18] [19] [44] [46].

3.4.1. Eisenmenger-Reaktion

Durch die im Verlauf aufgetretene Erhöhung des Widerstandes im Lungenkreislauf

besteht die Gefahr einer Eisenmenger-Reaktion. Dazu kann es kommen, wenn sich

der primäre Links-Rechts-Shunt durch den Anstieg des Lungengefäßwiderstandes in

einen Rechts-Links-Shunt umgewandelt hat. Endotheliale und subendotheliale

Läsionen durch hohe Scherkräfte führen zu Veränderungen im Gefäßbett der

Lungen. Ursache dafür ist die pulmonale Hypertonie mit deutlich erhöhtem

pulmonalem Blutfluss. Klinisch zeigen sich eine Zyanose sowie Dyspnoe. Die

betroffenen Patienten entwickeln eine verminderte Belastbarkeit [46].

3.5. medikamentöse Therapie mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten

Zur symptomatischen Behandlung der pulmonalen Hypertonie gehört eine

langfristige Gabe von Sauerstoff. Im Rahmen einer medikamentösen Therapie steht

der Versuch der medikamentösen Senkung des Druckes im Vordergrund. Dafür

stehen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Verfügung. Endotheline sind

Peptidhormone, welche eine Vasokonstriktion, eine Proliferation glatter

Muskelzellen und eine Gefäßhypertrophie induzieren sowie eine chronische

Entzündungsreaktion vermitteln, die den bindegewebigen Umbau der Lungengefäße

fördert. Dies spielt in der Kaskade der Entstehung der PAH eine ausschlaggebende

Rolle. Bosentan ist ein nicht-selektiver kompetitiver Antagonist an beiden

Endothelin-Rezeptorsubtypen. Dadurch werden die Pathomechanismen

abgeschwächt, die zur Entwicklung einer pulmonalen arteriellen Hypertonie und

damit verbunden, zur Eisenmenger-Reaktion, führen können [3] [14] [41].

16

4. Zielsetzung

Anliegen dieser Arbeit ist es, die körperliche Belastbarkeit, die subjektive

Lebensqualität und Lebensumstände von Trisomie 21-Patienten mit angeborenem

Herzfehler zu erfassen und deskriptiv darzustellen. Ziel ist es, signifikante

Unterschiede zwischen den Gruppen am Herzfehler operierter und am Herzfehler

nicht operierter Patienten herauszuarbeiten und nachzuweisen ob eine operative

Therapie einen positiven Effekt auf die Lebensqualität, insbesondere die körperliche

Belastbarkeit, hat. Zusätzlich soll untersucht werden, inwiefern eine medikamentöse

Therapie bei den nicht operierten Patienten verbunden mit Eisenmenger-Reaktion

(nachführend nur als Gruppe nicht operierter Patienten bezeichnet) messbare

Resultate zeigt.

17

5. Material und Methoden

5.1. Patientenkollektiv und Auswahlkriterien

Grundlage bildeten die archivierten Protokollbücher der Herzkatheteruntersuchungen

der kinderkardiologischen Abteilung der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen/Nürnberg. Daraus wurden aus den Geburtsjahrgängen von 1973 bis 1990

Patienten mit der Diagnose Trisomie 21 und zusätzlichem partiellen oder kompletten

atrioventrikulären Septumdefekt herausgefiltert und in eine operativ korrigierte und

eine operativ nicht korrigierte Gruppe aufgeteilt.

Insgesamt konnten 127 Patienten ausgewählt werden. 118 Patienten haben laut

Aktenlage einen cAVSD, 9 einen pAVSD. Von den 127 Patienten wurden 75,6%

(n=96) an ihrem kongenitalen Herzfehler operiert, 24,4% (n=31) wurden nicht

operiert. Alle Patienten ohne Operation entwickelten im Verlauf eine Eisenmenger-

Reaktion. 21 Patienten sind im Verlauf verstorben (16,4%), davon waren 14 am AV-

Kanal operativ korrigiert und 7 nicht operativ korrigiert.

Bei 50 mit Herzkatheter untersuchten Patienten mit den oben genannten

Auswahlkriterien existierten je nach Aktenlage entweder keine oder unzureichende

Informationen zu Wohnort oder Telefonnummer und konnten trotz intensiver

Recherche nicht ausfindig gemacht werden.

Mit letztendlich 56 Patienten beziehungsweise deren engsten Bezugspersonen konnte

ein Telefoninterview durchgeführt und Fragebögen zugeschickt werden.

Im Telefoninterview wurden die Betreuungspersonen der Patienten über die Studie,

deren Ziel und die Anonymisierung der Patientendaten aufgeklärt. Anschließend

wurden Fragebögen per Post zugeschickt, welche sofern möglich, eigenhändig durch

die Patienten, deren Betreuungspersonen oder gemeinsam in einem weiteren

Telefonat ausgefüllt und zurückgesandt wurden.

18

Abbildung 2: Flowchart des Patientenkollektivs

127 Patienten

operiert:

96

nicht operiert:

31

Gruppe 1:

38 operierte

Patienten mit

ausgefüllten

Fragebögen

Gruppe 2:

8 nicht operierte

Patienten mit

ausgefüllten

Fragebögen

† 14

† 7

fehlende Angaben zu

Anschrift/Telefonnummer:

34

nach Telefoninterview nicht

zurückgeschickt:

10

fehlende Angaben zu

Anschrift/Telefonnummer:

16

nach Telefoninterview nicht

zurückgeschickt:

0

cAVSD: 87

pAVSD: 9

cAVSD: 31

19

5.2. Datenerhebung

Die Patientendaten wurden mit Zustimmung der Patienten beziehungsweise deren

Erziehungsberechtigten erhoben.

Für die Erhebung der Daten wurden vier Fragebögen verwendet:

Selbst entwickelter Fragebogen mit offenen Fragen

Fragebogen zum Allgemeinen Gesundheitszustand (SF-36)

Fertigkeitenskala nach Münster/Heidelberg (FMH)

Täglicher Fragebogen zum aktuellen Gesundheitsbefinden vor und

während Bosentan-Therapie

Die Datenerhebung basiert auf 46 zurückgesendeten, meist durch die Eltern der

Patienten mit Trisomie 21 ausgefüllten Fragebögen.

Dies entspricht einer Rücklaufquote von 82,1%.

Damit ergeben sich insgesamt eine Gruppe mit 38 operativ korrigierten Patienten und

eine Gruppe mit 8 nicht operativ korrigierten Patienten.

operativ korrigierte

Patienten

nicht operativ

korrigierte Patienten

gesamt

Anzahl 38 (82,6%) 8 (17,4%) 46 (100%)

Tabelle 1: in die Studie eingeschlossene Patienten

5.3. Selbst entwickelter Fragebogen mit offenen Fragen

In einem Fragebogen mit 15 selbst entwickelten offenen Fragen wurde speziell nach

der aktuellen Lebenssituation und dem sozialen Umfeld der Patienten gefragt. Im

Mittelpunkt dabei stehen insbesondere die Frage nach der aktuellen

Betreuungssituation, Hobbies - verarbeitet als Unterscheidung zwischen aktiv und

passiv, täglicher Gehstrecke, aber auch nach der nächsten Bezugsperson oder die

Frage nach einem eventuellen Lebenspartner.

20

5.4. Fertigkeitenskala nach Münster/Heidelberg (FMH)

Die Fertigkeitenskala Münster/Heidelberg (FMH) wertet als Ausdruck für

Lebensqualität die Selbständigkeit im täglichen Leben. Sie stellt anhand von 56

Items dar, wie stark eine Behinderung oder eine Erkrankung die Verrichtungen des

täglichen Lebens beeinflusst. Die Items sind gegliedert in die Kategorien

„Fortbewegung“, „Essen/Trinken“, „Körperpflege“, „Allgemeine Unabhängigkeit“

und „Verständigung“ zur Erfassung von motorischen und sprachlich-intellektuellen

Fertigkeiten. „Beispiele sind: „Kann ohne Hilfsmittel gehen“ -ja/nein- und:

„Verdient selbständig Geld“ -ja/nein-. Der durchschnittliche Zeitaufwand für das

erstmalige komplette Ausfüllen der Fertigkeitenskala liegt bei 4,5 Minuten [16]. Alle

Fragen mit der Antwort „ja“ werden addiert. Das Ergebnis entspricht der erreichten

Punktzahl.

Mit Hilfe von 971 Probanden (45,5% weiblich) zwischen 0 und 102 Jahren wurden

altersabhängige Prozentränge errechnet. Anhand dieser Prozentränge lassen sich

motorische und sprachlich-intellektuelle Fertigkeiten übergreifend objektiv

zusammenfassen. Nach Beenden des Tests folgt die Umrechnung der erreichten

Punktzahl in die Prozentränge.

Die Reliabilität wurde an 48 Probanden im Alter von 1-91 Jahren (Mittelwert 20,2

Jahre) durch wiederholtes Testen im Abstand von 10 Tagen gemessen und ergab

einen Retest-Reliabilitätskoeffizienten von 0,99. Deren Validität wurde an 10

pädiatrischen Hirntumorpatienten unterschiedlicher Behinderung überprüft. Eine

positive Korrelation (r= 0,7) besteht zum Intelligenzquotienten, noch besser stimmt

die FMH aber mit einer halbquantitativen Globaleinschätzung durch den

behandelnden Arzt (p<0,001) überein [52].

21

5.5. Fragebogen zum allgemeinen Gesundheitszustand SF-36

Der SF-36 Health Survey ist ein Fragebogen, welcher 36 Items umfasst. Aus diesen

standardisierten Items werden acht Skalen gebildet. Diese bestehen jeweils aus zwei

bis zehn Fragen (siehe Tabelle 2). Die Antwortkategorien umfassen binäre „ja-nein“-

Antworten bis hin zu sechsstufigen Antwortskalen. Die Werte der Subskalen reichen

von 0 (schlechteste Lebensqualität) bis zu 100 (beste Lebensqualität). Die acht

Themenbereiche der subjektiven Gesundheit repräsentieren erst zusammen ein Profil

von Lebensqualität [9]:

körperliche Funktionsfähigkeit

körperliche Rollenfunktion

körperliche Schmerzen

allgemeine Gesundheitswahrnehmung

Vitalität

soziale Funktionsfähigkeit

emotionale Rollenfunktion

psychisches Wohlbefinden

Es ist außerdem möglich zusätzlich zwei übergeordnete Dimensionen zu bilden.

Durch Gewichtung der Subskalen erhält man eine körperliche und eine psychische

Summenskala [10]. Im Rahmen dieser Studie kam die Standardversion des SF-36 zur

Anwendung. Diese bezieht sich mit ihren Fragen auf die vergangen vier Wochen.

22

Konzepte Item-

anzahl

Anzahl der

Stufen

Inhalt

Körperliche

Funktions-

fähigkeit

10 21 Ausmaß, in dem der Gesundheitszustand

körperliche Aktivitäten wie Selbstversorgung,

Gehen, Treppensteigen, Bücken, Heben und

mittelschwere oder anstrengende Tätigkeiten

beeinträchtigt

Körperliche

Rollenfunktion

4 5 Ausmaß, in dem der körperliche

Gesundheitszustand die Arbeit oder andere

tägliche Aktivitäten beeinträchtigt, z.B. weniger

schaffen als gewöhnlich, Einschränkungen in der

Art der Aktivitäten oder Schwierigkeiten

bestimmte Aktivitäten auszuführen

Körperliche

Schmerzen

2 11 Ausmaß an Schmerzen und Einfluss der

Schmerzen auf die normale Arbeit, sowohl im

als auch außerhalb des Hauses

Allgemeine

Gesundheit

5 21 Persönliche Beurteilung der Gesundheit,

einschließlich aktuellem Gesundheitszustand,

zukünftigen Erwartungen und

Widerstandsfähigkeit gegenüber Erkrankungen

Vitalität 4 21 Sich energiegeladen und voller Schwung fühlen

versus müde und erschöpft

Soziale

Funktions-

fähigkeit

2 9 Ausmaß, in dem die körperliche Gesundheit oder

emotionale Probleme normale soziale

Aktivitäten beeinträchtigen

Emotionale

Rollenfunktion

3 4 Ausmaß, in dem emotionale Probleme die Arbeit

oder andere tägliche Aktivitäten beeinträchtigen;

u.a. weniger Zeit aufbringen, weniger schaffen

und nicht so sorgfältig wie üblich arbeiten

Psychisches

Wohlbefinden

5 26 Allgemeine psychische Gesundheit,

einschließlich Depressionen, Angst, emotionale

und verhaltensbezogene Kontrolle, allgemeine

positive Gestimmtheit

Gesundheits-

änderung

1 5 Beurteilung des aktuellen Gesundheitszustandes

im Vergleich zum vergangenen Jahr

Tabelle 2: Die acht Dimensionen der subjektiven Gesundheit, ihre Itemanzahl sowie

die Anzahl der Stufen in der Auswertung [9]

23

Die Auswertung des SF-36 erfolgt über Addition der jeweiligen Itembeantwortungen

pro Skala. Für einige Skalen müssen spezielle Gewichtungen vorgenommen werden.

Wenn in einer Skala weniger als 50% der Items fehlen, ist diese anhand einer

Mittelwertersetzung noch auswertbar. Für die Auswertung des SF-36 Health Survey

existiert ein computerisiertes Auswertungsprogramm, das sowohl die

Zusammenfassung der Skalen als auch deren Addition bzw. Gewichtung ausführt.

Alle Skalen des SF-36 werden dann in Werte zwischen 0 und 100 transformiert,

wodurch zum einen ein Vergleich der Skalen untereinander zum anderen

Bewertungen zwischen verschiedenen Patientengruppen möglich wird.

Wird ein hoher Wert erhalten so entspricht dies einem besseren Gesundheitszustand.

Entsprechend der Beantwortung des Fragebogens erfolgt die Auswertung in drei

Schritten [9]:

1. Umkodierung und Re-Kalibrierung der Items: Die Itemwerte (Subskalen), die

zur Berechnung der Skalenwerte dienen, werden abgeleitet.

2. Berechnung der Skalenwerte durch Addition der Itemwerte einer Skala: Für

jede Skala wird ein Rohwert berechnet. Er wird durch die einfach algebraische

Summe der Antworten auf alle Items dieser Skala gebildet (siehe Tabelle 3).

3. Transformation der Skalenwerte: Es erfolgt die Umrechnung jedes

Skalenwertes in eine Skala von 0 bis 100 durch die Anwendung folgender Formel:

Transformierte Skala = RohwertederSpannweitemögliche

RohwertmöglicherniedrigstRohwerthertatsächlic )( x 100

24

Skala Summe der endgültigen

Itemwerte (Fragenantwort)

Niedrigster

und höchst

möglicher

Rohwert

Mögliche

Spannweite des

Roh-wertes

Körperliche

Funktions-

fähigkeit

3a+3b+3c+3d+3e+3f+3g+3h+3i+3j 10, 30 20

Körperliche

Rollen-

funktion

4a+4b+4c+4d 4, 80 4

Körperliche

Schmerzen

7+8 2, 12 10

Allgemeine

Gesundheit

1+11a+11b+11c+11d 5, 25 20

Vitalität 9a+9e+9g+9i 4, 24 20

Soziale

Funktions-

fähigkeit

6+10 2, 10 8

Emotionale

Rollen-

funktion

5a+5b+5c 3, 60 3

Psychisches

Wohl-

befinden

9b+9c+9d+9f+9h 5, 30 25

Tabelle 3: Formeln für die Berechnung und Transformation von Skalenwerten [9]

25

5.6. Anwendungsbeobachtung mit Bosentan (Tracleer®)

Im Rahmen einer Anwendungsbeobachtung mit dem Endothelin-Rezeptor-

Antagonisten Bosentan haben sieben nicht am angeborenen AVSD operierte

Patienten mit Eisenmenger-Reaktion täglich über mehrere Wochen einen Fragebogen

mit 11 Fragen zum aktuellen Gesundheitsbefinden ausgefüllt. Dieser steht pro Frage

immer im Vergleich zum jeweiligen Vortag durch die Beantwortung mit

„besser/mehr als sonst“, „normal“ beziehungsweise „schlechter/weniger als sonst“.

Inhaltlich werden unter Anderem körperliche Belastbarkeit, Konzentration,

Ermüdbarkeit oder auch die Frage nach adäquatem Luft holen gestellt. Des Weiteren

wird nach der Farbe der Lippen gefragt und mit „rosiger als sonst“, „normal“ oder

„blauer als sonst“ beantwortet.

Die Anwendungsbeobachtung ist aufgebaut aus einer unterschiedlich langen

Vorlaufphase ohne Medikation und einer mehrwöchigen Phase unter Gabe von

Bosentan 2x 62,5mg, teils einer Steigerung auf 2x 125mg.

Zusätzlich zu dem täglich ausgefüllten Fragebogen wurden in einer Eingangsvisite

vor Beginn der Bosentan-Therapie und in einer Abschlussvisite am Ende der

medikamentösen Therapie jeweils ein SF-36 Fragebogen ausgefüllt sowie

verschiedene klinische Parameter wie Herzfrequenz, Blutdruck und

Sauerstoffsättigung gemessen und dokumentiert.

26

5.7. Statistik

Es wurden Häufigkeiten, Mittelwerte, Minimal- und Maximalwerte sowie

Standardabweichungen zur Darstellung der Ergebnisse in Form einer deskriptiven

Statistik vorgenommen. Zur Prüfung der Korrelation wurde der Spearman-

Korrelationskoeffizient berechnet, zur Überprüfung der Signifikanz folgte die

Anwendung des T-Tests für unverbundene Stichproben. Zuvor wurde mittels

Levene-Test auf Varianzgleichheit geprüft. Des Weiteren wurde der Chi-Quadrat-

Test verwendet. Vor Anwendung der Tests wurden die Daten auf das Vorliegen der

jeweiligen Voraussetzungen geprüft.

Für alle Bewertungen von Assoziationen wurde das Signifikanzniveau auf 5%

festgelegt, was einem p-Wert von <0,05 entspricht.

Die Sammlung der Daten dieser Studie zur Erfassung der Lebensqualität wurde mit

Hilfe des Statistik-Computerprogramms SPSS 18.0.0 erstellt. Die Berechnung mit

dem Chi-Quadrat-Test erfolgte online (http://www.daten-

consult.de/forms/cht3x2.html).

27

6. Ergebnisse

In die vorliegende Studie konnten 46 Patienten mit Trisomie 21 und kongenitalem

Herzfehler eingeschlossen und in die Gruppe 1 = „operativ korrigierte Patienten“ und

Gruppe 2 = „nicht operativ korrigierte Patienten“ eingeteilt werden.

Das Durchschnittsalter des gesamten Kollektivs beträgt bei Datenerhebung 25,08

Jahre (20-37 Jahre), davon die Gruppe operativ korrigierter Patienten mit 23,95

Jahren (20-34 Jahre) und die Gruppe nicht operativ korrigierter Patienten mit 30,63

Jahren (25-37 Jahre).

Gruppe 1:

operativ korrigierte

Patienten

Gruppe 2:

nicht operativ

korrigierte Patienten

Gesamt-

kollektiv

Anzahl 38 (82,6%) 8 (17,4%) 46 (100%)

Durchschnittsalter

(in Jahren)

23,95 30,63 25,08

Anzahl männlichen

Geschlechts

21 5 26

Anzahl weiblichen

Geschlechts

17 3 20

Tabelle 4: in die Studie eingeschlossenen Patienten (2)

28

Abbildung 3: mittleres Alter der Patienten in beiden Gruppen

56,5% aller befragten Patienten sind Männer (n=26) und 43,5% Frauen (n=20).

Abbildung 4: Unterteilung nach Geschlecht und Operation

29

6.1. Selbst entwickelter Fragebogen mit offenen Fragen

Grundlage für diese Auswertung bilden 40 vollständig ausgefüllte Fragebögen.

Aufgrund studientechnischer Gründe waren im Verlauf lediglich zwei Patienten der

Gruppe nicht operativ korrigierte Patienten für die Erfassung dieses Fragebogens

verfügbar. Es ergibt sich die Trennung in Gruppe 1 (operativ korrigiert, n=38) und in

Gruppe 2 (nicht operativ korrigiert, n=2).

Im Folgenden lässt sich dadurch nur eine deskriptive Analyse der Lebenssituation

der Gruppe der operativ korrigierten Patienten und der Gruppe der nicht operativ

korrigierten Patienten darstellen.

Betrachtet man in der Gesamtheit der erhobenen Parameter beide Gruppen, so lassen

sich nur geringe Unterschiede feststellen.

Die Betreuungssituation zeigt sich in beiden Gruppen ähnlich. Der größte Teil der

Patienten lebt zu Hause. Einige werden in einem Pflegeheim betreut. 94,7% von

Gruppe 1 leben zu Hause (n=36), 5,3% werden in einem Pflegeheim betreut (n=2).

Beide Patienten aus Gruppe zwei werden zu Hause versorgt.

Die vorwiegende Beschäftigung besteht aus einer täglichen Arbeit in einer

Werkstatt/Förderstätte (Gruppe 1=65,8% (n=25), beide Patienten der Gruppe 2).

26,3% von Gruppe 1 besuchen täglich eine Schule/Berufsschule (n=10). 5,2% (n=2)

von Gruppe 1 haben eine abgeschlossene anerkannte Berufsausbildung. 2,6% aus

Gruppe 1 (n=1) werden fortwährend daheim betreut.

30

Gruppe 1:

operativ korrigierte Patienten (%)

Wohn-

situation

zu Hause 94,7

Pflegeheim 5,3

tägliche

Beschäftigung

Werkstatt/

Förderstätte

65,8

Schule/

Berufsschule

26,3

abgeschlossene

Berufs-

ausbildung

5,2

fortwährend

daheim

betreut

2,6

Tabelle 5: Betreuungssituation

36,8% (n=14) der operativ korrigierten Patienten pflegen Freundschaften, 28,9%

(n=11) haben keine Freunde, 11,1% (n=4) leben in einer festen Partnerschaft.

Vergleichsweise alle beiden Patienten der Gruppe 2 gaben an, Freunde zu haben.

Im Rahmen der Evaluation und Beurteilung von Hobbies wurde bei möglichen

Mehrfachantworten in aktive und passive Hobbies differenziert. 81,6% der operativ

korrigierten Patienten (n=31) betreiben aktive Hobbies, am häufigsten in der

Nennung absteigend für operativ korrigierte Patienten Schwimmen (n=7), Fahrrad

fahren (n=6), Malen (n=6), Tanzen (n=5), Kegeln (n=5) und Gymnastik (n=5). Bei

den nicht operativ korrigierten Patienten zeigen sich vor allem Fußball (n=2) als auch

Basketball (n=1) am häufigsten. Im Bereich der passiven Aktivitäten (operativ

korrigierte Patienten 65,8% (n=25)) wurde für beide Gruppen das Hören von Musik

am häufigsten, gefolgt von Fernsehen/DVD schauen. Die Häufigkeiten der

Ergebnisse wurden in Abbildung 4 und 5 graphisch dargestellt.

Als interessenlos ohne Ausübung von Hobbies fanden sich 7,9% (n=3) in der Gruppe

operativ korrigierter Patienten.

31

Abbildung 5: Häufigkeiten der aktiven Hobbies

Abbildung 6: Häufigkeiten der passiven Hobbies

32

In der Nennung der engsten Bezugspersonen sind es vor allem die Eltern, welche am

häufigsten genannt wurden. Auch hier war eine Mehrfachangabe möglich. Als

Bezugspersonen wurden in Gruppe 1 absteigend in 92,1% der Fälle (n=35) die

eigene Mutter genannt, in 86,8% (n=32) der eigene Vater sowie in 34,2% (n=13)

Geschwister. Für Gruppe 2 zeigen sich vergleichbare Angaben. Alle nannten die

eigene Mutter sowie den Vater, ein Patient zusätzlich Geschwister. Ein Patient der

Gruppe 1 (2,6%) gab den Gruppenleiter als wichtigste Bezugsperson an.

6.2. Fertigkeitenskala nach Münster/Heidelberg (FMH)

Mit der Fertigkeitenskala nach Münster/Heidelberg (FMH) wurde die

Selbständigkeit der Patienten im täglichen Leben erfasst. Es sollte geprüft werden

inwiefern eine Operation am kongenitalen Herzfehler die Selbsteinschätzung der

Lebensqualität beeinflusst.

Der erreichte Mittelwert der altersabhängigen Prozentwerte der Gruppe operativ

korrigierter Patienten liegt mit 7,95 4,45 Prozentpunkte über dem der Gruppe nicht

operativ korrigierten Patienten (3,50).

Es zeigte sich eine statistisch signifikante Korrelation (p=0,004, Spearman

Korrelationskoeffizient=-0,412).

In der Einschätzung der Selbstständigkeit der Patienten individuell innerhalb der

Gruppen können zusätzlich deutliche Unterschiede beobachtet werden.

operativ korrigierte Patienten nicht operativ korrigierte

Patienten

Minimum 2 2

Maximum 28 8

Tabelle 6: minimal und maximal erreichte Punktzahl

33

operativ korrigierte Patienten nicht operativ korrigierte

Patienten

Mittelwert 7,95 3,50

Standardabweichung 5,81 2,07

Median 6,50 3,00

Tabelle 7: Mittelwert, Standardabweichung und Median der in altersabhängige

Prozentwerte umgerechneten Punktzahlen

Die gruppenabhängige Verteilung der altersabhängigen Prozente wurde in Abbildung

7 und 8 und dargestellt.

Abbildung 7: Verteilung der altersabhängigen Prozente im Vergleich Operation

ja/nein

34

Abbildung 8: gruppenabhängige Darstellung der erreichten Prozentzahlen

35

6.3. Fragebogen zum allgemeinen Gesundheitszustand SF-36

Aus der Auswertung der 46 vollständigen SF-36-Fragebögen ergaben sich für die

acht Themenbereiche der subjektiven Gesundheit im Vergleich der beiden Gruppen

folgende Skalenwerte (mit Standardabweichung):

Gruppe 1:

operativ korrigierte

Patienten

Mittel-

wert

Standard

- ab-

weichung

Gruppe 2:

nicht operativ

korrigierte Patienten

Mittel-

wert

Standard

- ab-

weichung

Gesamtkollektiv

Mittel-

wert

Standard

- ab-

weichung

Körperliche

Funktions-

fähigkeit

63,49

29,35

15,75

17,11

55,19

32,99

Körperliche

Rollen-

funktion

84,21

32,06

54,16

50,20

78,98

37,01

Körperliche

Schmerzen

89,89

16,21

81,75

26,94

88,48

18,40

Allgemeine

Gesundheit

62,27

22,60

33,00

29,70

57,18

26,14

Vitalität

61,84

15,39

51,63

20,17

60,07

16,54

Soziale

Funktions-

fähigkeit

87,83

20,85

84,38

12,94

87,23

19,63

Emotionale

Rollen-

funktion

90,35

28,90

87,50

35,36

89,85

29,71

Psychisches

Wohl-

befinden

80,50

15,16

70,38

15,82

78,74

15,58

Tabelle 8: Skalenwerte mit Standardabweichung

36

Diese Werte sind in Abbildung 9 graphisch dargestellt. Diese zeigt, dass die

Mittelwerte der Skalenergebnisse in allen Bereichen bei operativ korrigierten

Patienten höher waren als bei den nicht operativ korrigierten Patienten.

Abbildung 9: Ergebnisse der acht Skalen in Abhängigkeit der Gruppen

Es wurden für jede der abhängigen Variablen (acht SF-36 Skalen) nach Prüfung auf

Varianzgleichheit im Levene-Test ein T-Test für unverbundene Stichproben

durchgeführt (Tabelle 9). In Tabelle 9 sind der Ausprägungsgrad der Prüfgröße (T),

der Freiheitsgrad des Schätzwertes für die Varianz der Prüfgröße (df) und die

Signifikanz (p) aufgelistet. Signifikante Mittelwertunterschiede ergaben sich für die

Variablen „Körperliche Funktionsfähigkeit“ (p=0,000), „Körperliche

Rollenfunktion“ (p=0,035) und „Allgemeine Gesundheit“ (p=0,028). Somit

unterscheidet sich für diese Variablen die Lebensqualität von operativ korrigierten

Patienten im Vergleich zu nicht operativ korrigierten Patienten statistisch signifikant.

37

Abhängige

Variable

T

df

p

Berechnung

der

Unterschiede

zwischen den

Gruppen

operativ

korrigiert –

nicht

operativ

korrigiert

für jede der

8 Skalen

Körperliche

Funktions-

fähigkeit

4,420

44

0,000

Körperliche

Rollenfunktion

2,172

44

0,035

Körperliche

Schmerzen

1,142

44

0,260

Allgemeine

Gesundheit

2,632

8,786

0,028

Vitalität

1,352

8,798

0,210

Soziale

Funktions-

fähigkeit

0,607

15,852

0,552

Emotionale

Rollenfunktion

0,213

9,074

0,836

Psychisches

Wohlbefinden

1,657

9,897

0,129

Tabelle 9: Auswertung der Effekte der abhängigen Variablen (SF-36 Skalen) auf die

unabhängigen Variablen (operativ korrigierte Patienten, nicht operativ korrigierte

Patienten)

38

6.4. Anwendungsbeobachtung mit Bosentan (Tracleer®)

Im Durchschnitt betrug die Vorlaufphase 6,8 Wochen (n=6) sowie die

Medikamentenphase 20,0 Wochen (n=7). Aufgegliedert in die Phasen mit

unterschiedlicher Dosierung von Bosentan ergibt sich durchschnittlich eine

Zeitspanne von 15,1 Wochen bei Gabe von 2x 62,5mg (n=7) und eine Spanne von

6,4 Wochen bei 2x 125mg (n=5). Ein Patient begann die Beobachtungsstudie direkt

mit Einnahme von 2x 62,5mg Bosentan ohne Vorlaufphase und ohne Steigerung der

Dosis auf 2x 125mg. Bei einem zweiten Patient wurde auch keine Steigerung auf 2x

125mg Bosentan durchgeführt. Alle Fragebögen sind in der Anzahl der gegebenen

Antworten der 11 Fragen ausgezählt und statistisch durch die Beantwortung mit

„besser/mehr/rosiger als sonst“, „normal“ beziehungsweise

„schlechter/weniger/blauer als sonst“ gruppiert. Die Summe der Antworten aller

Patienten ist in Tabelle 10 aufgezeigt.

Frage

vor der Gabe von

Bosentan (%)

während der Gabe

von Bosentan (%)

hat heute Luft

bekommen

(n=1026)

schlechter als sonst

2,5

3,2

normal

96,7

94,8

besser als sonst

0,8

2,0

konnte sich heute

körperlich belasten

(n=1024)

schlechter als sonst

13,9

8,0

normal

77,3

86,8

besser als sonst

8,8

5,2

konnte sich heute

Kleidung anziehen

(n=947)

schlechter als sonst

8,6

4,8

normal

91,4

94,4

besser als sonst

0,0

0,8

Tabelle 10: prozentualer Anteil der gegebenen Antworten

39

war heute folgender

Stimmung

(n=1020)

schlechter als sonst

6,8

10,2

normal

84,8

79,9

besser als sonst

8,4

9,9

war heute ermüdbar

(n=1021)

mehr als sonst

15,5

16,2

normal

78,2

79,0

weniger als sonst

6,3

4,8

hatte heute

körperliche Kraft

(n=1019)

mehr als sonst

5,5

3,7

normal

84,0

88,4

weniger als sonst

12,5

7,9

konnte sich heute

konzentrieren

(n=1015)

mehr als sonst

3,0

3,6

normal

84,5

86,6

weniger als sonst

12,5

9,8

hat heute gegessen

(n=1019)

mehr als sonst

4,3

3,2

normal

87,6

93,0

weniger als sonst

8,1

3,8

hat heute getrunken

(n=1020)

mehr als sonst

5,4

5,5

normal

93,3

89,0

weniger als sonst

1,3

5,5

Fortsetzung von Tabelle 10 (1)

40

brauchte von gestern

auf heute Schlaf

(n=846)

mehr als sonst

11,4

8,7

normal

84,4

89,4

weniger als sonst

4,2

1,9

die Hautfarbe/Lippen

waren heute

(n=948)

blauer als sonst

9,4

8,4

normal

88,8

87,6

rosiger als sonst

1,8

4,0

Fortsetzung von Tabelle 10 (2)

Für alle Antworten wurden die beobachteten Häufigkeiten im Einzelnen zum

Zeitpunkt vor der Gabe von Bosentan zu während der Gabe von Bosentan mittels

Chi-Quadrat-Test in Form der oben aufgeführten Sechs-Felder-Tafeln auf

Signifikanz geprüft (Tabelle 11).

Frage

χ²

df

p

hat heute Luft

bekommen

(n=1026)

1,831

2

0,400

konnte sich heute

körperlich belasten

(n=1024)

12,528

2

0,002

konnte sich heute

Kleidung anziehen

(n=947)

6,304

2

0,043

war heute folgender

Stimmung

(n=1020)

3,225

2

0,199

war heute ermüdbar

(n=1021)

0,938

2

0,626

hatte heute

körperliche Kraft

(n=1019)

3,258

2

0,196

Tabelle 11: Signifikanzberechnung (Chi-Quadrat)

41

konnte sich heute

konzentrieren

(n=1015)

1,420

2

0,492

hat heute gegessen

(n=1019)

7,976

2

0,019

hat heute getrunken

(n=1020)

7,639

2

0,022

brauchte von gestern

auf heute Schlaf

(n=846)

4,497

2

0,106

die Hautfarbe/Lippen

waren heute

(n=948)

2,611

2

0,271

Fortsetzung von Tabelle 11

In den Fragen „konnte sich heute körperlich belasten“, „konnte sich heute Kleidung

anziehen“, „hat heute gegessen“ und „hat heute getrunken“ sind statistisch

signifikante Unterschiede im Vergleich vor Gabe von Bosentan gegenüber während

der Gabe von Bosentan nachweisbar.

Zusätzlich zu dem täglichen Fragebogen wurden in der Vorlaufphase in einer

Eingangsvisite und am Ende der Bosentan-Therapie in einer Abschlussvisite

klinische Parameter bestimmt (n=4), welche in Tabelle 12 dargestellt sind.

Eingangsvisite

Abschlussvisite

p

Sauerstoffsättigung

(%)

(Standardabweichung)

86,5

(5,45)

89,3

(6,29)

0,200

Blutdruck systolisch

(mmHg)

(Standardabweichung)

111,3

(19,38)

110,5

(18,69)

0,368

Blutdruck diastolisch

(mmHg)

(Standardabweichung)

71,3

(22,29)

69,7

(4,99)

0,200

Tabelle 12: klinische Parameter der Eingangs- und Abschlussvisite, Signifikanz (p)

und Spearman-Korrelationskoeffizient

42

Herzfrequenz

(bpm)

(Standardabweichung)

80,5

(14,62)

74

(7,66)

0,789

6min-Gehtest

(m)

(Standardabweichung)

265

(61,51)

265

(59,16)

0,200

Fortsetzung von Tabelle 12

In allen klinischen Parametern gibt es keine statististisch signifikante Änderung.

Zur weiteren statistischen Auswertung wurden die in der Eingangs- und in der

Abschlussvisite ausgefüllten SF-36 Fragebögen hinzugezogen. Für die acht

Themenbereiche der subjektiven Gesundheit im Vergleich Eingangsvisite zu

Abschlussvisite ergaben sich folgende Skalenwerte (mit Standardabweichung):

Eingangsvisite

Mittelwert Standard-

abweichung

Abschlussvisite

Mittelwert Standard-

abweichung

Körperliche

Funktions-

fähigkeit

16,83

18,50

28,08

22,04

Körperliche

Rollen-

funktion

55,55

50,19

75,00

27,39

Körperliche

Schmerzen

85,50

24,51

67,67

28,97

Allgemeine

Gesundheit

37,83

31,40

32,67

16,61

Vitalität

53,00

22,32

35,00

17,89

Tabelle 13: Skalenwerte mit Standardabweichung

43

Soziale

Funktions-

fähigkeit

83,33

12,91

75,00

26,22

Emotionale

Rollen-

funktion

83,33

40,82

72,22

44,31

Psychisches

Wohl-

befinden

65,83

15,03

77,17

6,08

Fortsetzung von Tabelle 13

Diese Werte sind in Abbildung 18 graphisch dargestellt.

Abbildung 18: Ergebnisse der acht Skalen im Vergleich Eingangs- zu Abshlussvisite

Es wurden erneut für jede der abhängigen Variablen (acht SF-36 Skalen) ein T-Test

für unverbundene Stichproben durchgeführt. Es konnten keine signifikanten

Mittelwertunterschiede nachgewiesen werden.

44

7. Diskussion

Diese Arbeit beschreibt die subjektive Lebensqualität und körperliche Belastbarkeit

von Patienten mit Trisomie 21 und angeborenem Herzfehler (cAVSD) im

Erwachsenenalter. Verglichen wurden die Daten von Patienten mit einerseits

operativ korrigiertem und andererseits nicht operativ korrigiertem AV-Kanal, welche

im Verlauf eine pulmonale arterielle Hypertonie beziehungsweise ein Eisenmenger-

Syndrom entwickelt haben. Zusätzlich soll der Effekt einer medikamentösen

Therapie bei dem Anteil der nicht am AV-Kanal operierten Patienten diskutiert

werden.

In unserem Patientenkollektiv wurden in einer Periode von 1973 bis 1990 83% der

Patienten am angeborenen AV-Kanal operiert (siehe Tabelle 1). Damit ergibt sich,

dass immerhin ein Fünftel der Patienten mit Trisomie 21 im Verlauf keiner

operativen Korrektur des angeborenen Herzfehlers zugeführt wurde. Es bleibt dabei

unklar, ob es sich um eine bewusste oder eine verpasste Entscheidung handelt. Man

kann zusätzlich nicht bewerten, inwieweit das Fehlen von Screening-Untersuchungen

im Verlauf zu verspäteten Diagnosen der Herzfehler geführt hat. Es war damals eine

weit verbreitete Ansicht, dass am Herzfehler nicht operierte Patienten mit Trisomie

21 eine vergleichbare Lebensqualität erreichen können wie operativ korrigierte

Patienten [7] [18].

Die Lebenssituation von Menschen mit Trisomie 21 ist aufgrund des individuell

unterschiedlichen aber allgemein niedrigen Intelligenzniveaus durch eine geringe

Autonomie und damit verbunden einem limitierten Lebensumfeld charakterisiert [5]

[30] [49] [51]. Wie im Fragebogen mit selbst entwickelten Fragen ersichtlich, ist

unabhängig der Gruppenzugehörigkeit zu am AV-Kanal operierten und nicht

operierten Patienten das tägliche Leben geprägt von moderater körperlicher Aktivität

und begrenztem eigenständigen Handeln. Im untersuchten Kollektiv leben insgesamt

95% der Patienten in einem mittleren Alter der Gesamtgruppe von 25 Jahren noch zu

Hause. Bei 65,8% der Patienten ist eine Beschäftigung in einer

Werkstatt/Förderstätte realisierbar (siehe Tabelle 5). 82% aller Patienten betreiben

aktive Hobbies (siehe Abbildung 5). Diese Aktivitäten lassen sich zum größten Teil

als Unternehmungen der betreuten Einrichtungen identifizieren.

45

Vergleicht man die Zahlen der Altersgruppe unserer Studie mit allen Trisomie 21-

Patienten unabhängig vom Vorliegen eines angeborenen Herzfehlers, findet man in

der Literatur folgende Angaben. Die Datenlage der Studien reicht von

Untersuchungen, in denen 50% der Probanden mit Trisomie 21 zu Hause leben [12],

bis hin zu 100% derer, die zu Hause leben [20]. In einer italienischen Studie von

2011 arbeiten 31% aller Trisomie 21-Patienten regelmäßig oder werden in einer

Werkstatt/Förderstätte betreut, 40% arbeiten nie. 31% betreiben Sport, 33% gehen

regelmäßig Spazieren, 24% spielen Spiele. 15% betreiben gar kein Sport [5].

Die im Kindesalter durchgeführte Korrektur-Operation am angeborenen Herzfehler

hat keinen Einfluss auf die Lebenswirklichkeit der Patienten. Interessanterweise

zeigen die Daten unserer Patienten mit Eisenmenger-Symptomatik und nicht operativ

korrigiertem Herzfehler keinen offensichtlichen Unterschied. Operativ korrigierte

Patienten leben im gleichen Maße zu Hause, mit gleichem behütetem

Betreuungsumfeld und ähnlichem Tagesablauf wie nicht operativ korrigierte

Patienten. Die körperlichen Aktivitäten unterscheiden sich auf den ersten Blick nicht.

Analysiert man das Entwicklungspotenzial im Einzelnen genauer durch eine

Selbsteinschätzung mittels der Fertigkeitenskala nach Münster/Heidelberg (FMH

[16] [52]), sind Unterschiede in beiden Gruppen erkennbar (siehe Tabelle 7 und

Abbildung 7). Die Ausprägung der allgemeinen geringen Selbstständigkeit bestätigt

sich. Jedoch gibt es zwar einige operativ korrigierte Patienten mit niedrigen

Prozentwerten, aber im Vergleich keine nicht operativ korrigierten Patienten mit

ähnlich höheren Werten wie Operierte.

Begründet durch das Eisenmenger-Syndrom unterscheiden sich die nicht am AV-

Kanal operierten Patienten des Weiteren erwartungsgemäß im Fragebogen zum

allgemeinen Gesundheitszustand (SF-36 [8] [9] [10]) von der Gruppe am AV-Kanal

operierten Patienten. In der Selbstbewertung der körperlichen Funktionsfähigkeit,

körperlichen Rollenfunktion und allgemeinen Gesundheit wurden signifikante

Unterschiede zugunsten der operativ korrigierten Patienten nachgewiesen. Der SF-36

Fragebogen deckt damit auf wie dramatisch die Limitation der Eisenmenger-

Symptomatik auch auf Patienten mit Trisomie 21 ist. Das körperliche Handicap der

Eisenmenger-Physiologie hat negative Auswirkungen auf die körperliche

Funktionsfähigkeit, die körperliche Rollenfunktion und damit ganz massiv auf das

46

allgemeine Gesundheitsempfinden dieser Patienten (p<0,05, siehe Abbildung 9). Das

bedeutet, dass die nicht operativ korrigierten Patienten mit einer gravierenden

Limitation ihres allgemeinen Gesundheitszustandes leben und diese auch

wahrnehmen. Erfreulich ist, dass sie sich in den Rollenfeldern psychisches

Wohlbefinden, emotionale Rollenfunktion und soziale Funktionsfähigkeit nicht in

diesem Ausmaß wiederfinden. Das deutet darauf hin, dass die Patienten aufgrund des

chronifizierten Leidens ausreichend psychische Kompensationsmethoden erreicht

haben und die Lebenssituation als befriedigend erscheint und angenommen wird.

Das Handicap der Eisenmenger-Physiologie ist mit den genannten Einschränkungen

verbunden und stellt sich durch die drei Kardinalsymptome einer Zyanose, Dyspnoe

und einer Belastungseinschränkung dar. Geprüft wurde, inwiefern während einer

medikamentösen Therapie mit dem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Bosentan

positive Effekte bei Patienten mit Trisomie 21 mit AV-Kanal und Eisenmenger-

Syndrom nachweisbar sind. In verschiedenen Studien hat sich bereits gezeigt, dass

Eisenmenger-Patienten von einer medikamentösen Therapie mit einem Endothelin-

Rezeptor-Antagonisten profitieren, was sich in der Verbesserung hämodynamischer

Verlaufsparameter und einer leichten Verbesserung der Gehstrecke geäußert hat [15]

[18].

Weil sich aber, wie in den vorangegangenen Studien ersichtlich, bei den Trisomie

21-Patienten der medikamentöse Effekt im SF-36 Fragebogen und im 6-Minuten-

Gehtest nicht verifizieren lässt, haben wir zusätzlich einen Fragebogen entwickelt. Es

lassen sich aus diesen longitudinalen Daten einer Anwendungsbeobachtung über

mehrere Wochen signifikante positive Resultate entnehmen und spiegeln damit ein

möglicherweise verbessertes Alltags-Outcome wider.

Die Therapie mit Bosentan wurde insgesamt über 27 Wochen evaluiert. In der

Interpretation der Auswertung des täglich ausgefüllten Fragebogens zeigt sich

während der Einnahme von Bosentan eine statistisch signifikante Optimierung der

Verhältnisse, im Sinne einer Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit und einer

Verbesserung der Selbstständigkeit im Anziehen von Kleidung. Weitere signifikante

Ergebnisse kann man im Trink- und Essverhalten beobachten. Unter Einnahme von

Bosentan scheint der Nahrungsbedarf leicht zu steigen und der Trinkbedarf

abzunehmen (siehe Tabelle 10 und Tabelle 11).

47

Diese Veränderungen sind in der zweizeitig ausgefüllten Selbstauskunft des SF-36

Fragebogens nicht messbar. Alle Subskalen des SF-36 bleiben stabil, ohne

signifikante Änderung. In den erhobenen hämodynamischen Verlaufsparametern

sind ebenfalls keine signifikanten Veränderungen zu beobachten.

In unserer Studie wurden ausschließlich Trisomie-21-Patienten mit angeborenem

atrioventrikulären Septumdefekt erfasst. Es wurde bereits beschrieben, dass die

Lebenssituation der am AV-Kanal operativ korrigierten Patienten durchaus auch sehr

limitiert ist. Sie scheint sich nicht von der Gruppe nicht am Herzfehler operierter

Patienten zu unterscheiden. Nicht operativ korrigierte Patienten weisen aber eine

deutliche Einschränkung ihres allgemeinen Gesundheitsbefindens auf. Diejenigen

davon, die man mit Bosentan medikamentös therapiert spüren im Verlauf eine

gewisse Verbesserung im Bereich der körperlichen Belastbarkeit.

In der Literatur findet man Studien, die sich entweder mit der Lebensqualität oder

mit der medikamentösen Therapie mittels Endothelin-Rezeptor-Antagonisten bei

pulmonaler arterieller Hypertonie und Eisenmenger-Syndrom beschäftigen.

Bezüglich der Beurteilung der Lebensqualität und körperlichen Belastbarkeit bei

Patienten speziell mit atrioventrikulärem Septumdefekt in Verbindung mit Trisomie

21 gibt es wenige Untersuchungen. Duffels et al. [18] und D’Alto et al. [15]

beschäftigten sich explizit mit der Frage der Anwendbarkeit von Bosentan bei

Trisomie 21-Patienten mit Eisenmenger-Syndrom beziehungsweise dem Effekt der

medikamentösen Therapie auf die Lebensqualität bei Patienten mit verschiedenen

angeborenen Herzfehlern mit und ohne Trisomie 21.

Duffels et al. [18] zeigten in einer Studie zum Einsatz von Bosentan bei pulmonaler

arterieller Hypertonie und Eisenmenger-Reaktion von 2005, dass sich die

Lebensqualität bei den eingeschlossenen 24 Trisomie 21-Patienten über einen

größeren Zeitraum nicht verändert. Patienten mit einem mittleren Alter von 38

Jahren (19-55 Jahre) wurden in einem durchschnittlichen Zeitraum von 11,5

Monaten (3-23 Monate) mit Bosentan behandelt. Initial handelte es sich um die Gabe

einer Dosis von 62,5mg zweimalig am Tag, mit einer Steigerung auf eine Dosis auf

125mg zwei Mal am Tag nach vierwöchiger Einnahme. Alle acht Subskalen des SF-

36 Fragebogens blieben stabil. Einzig im verwendeten 6-Minuten-Gehtest wurden

48

Schwankungen beobachtet, die als temporäre Verbesserung interpretiert und mit der

ungewissen Validität der Tests in Zusammenhang mit Trisomie 21 und deren

reduzierten intellektuellen Fähigkeiten und reduzierter Compliance begründet

wurden. Duffels schlussfolgert damit, dass Bosentan in dieser Patientengruppe keine

Wirksamkeit zeigt. Unsere Daten widersprechen dieser Schlussfolgerung.

D’Alto et al. [15] haben in einer Studie von 2011 ähnliche Ergebnisse veröffentlicht.

Insgesamt wurden 74 Patienten untersucht, davon 18 mit Trisomie 21 und

unterschiedlichen angeborenen Herzfehlern. Nur sieben dieser Patienten mit

Trisomie 21 hatten einen atrioventrikulären Septumdefekt. Das mittlere Alter betrug

38 Jahre (Patienten mit Trisomie 21 33 Jahre). Wie in unserer Studie und bei Duffels

et al. wurde die Einnahme mit 62,5mg Bosentan zwei Mal am Tag begonnen und

nach vier Wochen auf 125mg zwei Mal pro Tag gesteigert. Durchschnittlich für 14

Monate wurde die Medikamenteneinnahme durchgeführt, anteilig bei den Patienten

mit Trisomie 21 13 Monate. Auf den Fragebogen SF-36 wurde komplett verzichtet

und in Ergänzung zum 6-Minuten-Gehtest hämodynamische Verlaufsparameter

hinzugezogen. Bei Kontrolluntersuchungen 12 Monate nach Studienbeginn konnten

ein signifikanter Anstieg der peripheren Sauerstoffsättigung sowie ein signifikanter

Abfall der Herzfrequenz bestätigt werden. Diese signifikanten Veränderungen sind in

unserer Studie nicht nachweisbar. Vergleichbar mit unserer Studie zeigten sich im 6-

Minuten-Gehtest keine Unterschiede. Gleichzeitig konnten in der Frage nach der

Wirksamkeit des endothelialen Rezeptor-Antagonisten generell auf alle

eingeschlossenen Patienten positive Effekte nachgewiesen werden, ohne, dass

explizit eine Subgruppe mit vorliegender Trisomie 21, angeborenem Herzfehler und

pulmonaler arterieller Hypertonie/Eisenmenger-Syndrom extrahiert wurde.

In unserer und allen publizierten Studien wurde die Anwendung von Bosentan bei

Patienten mit Trisomie 21 gut toleriert. In Anbetracht der Tatsache, dass bei D’Alto

eine tendenzielle Besserung der körperlichen Belastbarkeit nachgewiesen ist und wir

eine ergänzende Wirkung auf die Lebensqualität der Patienten mit Trisomie 21

aufzeigen können, sollte die zugelassene leitliniengerechte medikamentöse Therapie

mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten bei Trisomie 21 und Eisenmenger-

Syndrom stets angeboten werden [35].

49

8. Studienlimitation

Entscheidend und limitierend ist es, dass es bisher noch keine Fragebögen zur

Erfassung der Lebensqualität gibt, welche zur Anwendung bei Patienten mit

Trisomie 21 validiert sind. Zusätzlich bedeutet die geringe Zahl an Probanden ein

weniger statistisch aussagekräftiges Ergebnis. Dadurch ist die Gruppierung in eine

Placebo-Untergruppe nicht möglich.

Es wurde versucht, mit Hilfe der engsten Bezugspersonen, insbesondere den Eltern,

bestmögliche Ergebnisse zu erreichen indem diese die Bewertung übernommen

haben. Nichtsdestotrotz bleibt die genaue Evaluation der Lebensqualität als auch des

Effekts der medikamentösen Therapie aufgrund der geistig herabgesetzten

Leistungsfähigkeit als fraglich einzustufen und geht mit einer geringen Reliabilität

einher. Zukunftsweisend sollte eine Möglichkeit der Datenerhebung erörtert werden,

welche für Trisomie-21 Patienten validiert ist.

50

9. Literaturverzeichnis

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(1996): Fertigkeitenskala Münster Heidelberg – Ein Meßinstrument zum

globalen Vergleich von Krankheitsfolgen, Klin Pädiatr, 208, 294-298

[53] World Health Organization, H. (1947), The constitution of the World Health

Organization, WHO Chron, 1, 29

57

10. Abkürzungsverzeichnis

% Prozent

ASD atrialer Septumdefekt/Vorhofseptumdefekt

AV-Kanal atrioventrikulärer Septumdefekt

AV-Klappe atrioventrikuläre Klappe

AVSD atrioventrikulärer Septumdefekt

bpm beats per minute (Herzschläge pro Minute)

bzw. beziehungsweise

ca. circa/ungefähr

cAVSD kompletter atrioventrikulärer Septumdefekt

df Freiheitsgrad des Schätzwertes für die Varianz der Prüfgröße

F F-verteilte Statistiken

FMH Fertigkeitenskala nach Münster/Heidelberg

h Stunde(n)

kg Kilogramm

km Kilometer

mg Milligramm

mmHg Millimeter Quecksilbersäule

n Anzahl

n.s. nicht signifikant

58

p Signifikanzwert, Überschreitungswahrscheinlichkeit

PAH pulmonale arterielle Hypertonie

pAVSD partieller/inkompletter atrioventrikulärer Septumdefekt

Pkte Punkte

SF-36 Short Form-36 Questionary of the quality of life

T Ausprägungsgrad der Prüfgröße

VSD Ventrikelseptumdefekt/Kammerseptumdefekt

WHO World Health Organization

χ² Chi-Quadrat

59

11. Anhang

11.1. Selbst entwickelter Fragebogen mit offenen Fragen

60

61

62

11.2. Fertigkeitenskala nach Münster/Heidelberg (FMH)

63

64

11.2.1. Auswertungstabelle Fertigkeitenskala Münster/Heidelberg

Auswertungstabelle der Fertigkeitenskala Münster/Heidelberg (FMH):

horizontal: Alter des Patienten zum Zeitpunkt der Bewertung, senkrecht: erreichte

Gesamtpunktzahl (maximal 56).

65

Fortsetzung der Auswertungstabelle (1)

66

Fortsetzung der Auswertungstabelle (2)

67

Fortsetzung der Auswertungstabelle (3)

68

11.3. Fragebogen zum allgemeinen Gesundheitszustand SF-36

Fragebogen zum allgemeinen Gesundheitszustand SF-36

1. Wie würden Sie Ihren Gesundheitszustand im Allgemeinen beschreiben?

Ausgezeichnet Sehr gut Gut Weniger gut Schlecht

1 2 3 4 5

2. Im Vergleich zum vergangenen Jahr, wie würfen Sie Ihren derzeitigen

Gesundheitszustand beschreiben?

Derzeit viel

besser

Derzeit etwas

besser

Etwas wie vor

einem Jahr

Derzeit etwas

schlechter

Derzeit viel

schlechter

1 2 3 4 5

Im Folgenden sind einige Tätigkeiten beschrieben, die Sie vielleicht an einem normalen Tag

ausüben.

Sind Sie durch Ihren derzeitigen Gesundheitszustand bei diesen Tätigkeiten eingeschränkt?

Wenn ja, wie stark?

Ja, stark

eingeschränkt

Ja, etwas

eingeschränkt

Nein, überhaupt

nicht

eingeschränkt

3.a anstrengende Tätigkeiten, z.B.

schnell laufen, schwere Gegenstände

heben, anstrengenden Sport treiben?

1 2 3

3.b mittelschwere Tätigkeiten, z.B.

einen Tisch verschieben,

staubsaugen, kegeln, Golf spielen

1 2 3

3.c Einkaufstaschen heben oder

tragen

1 2 3

3.d mehrere Treppenabsätze steigen 1 2 3

3.e einen Treppenabsatz steigen 1 2 3

3.f sich beugen, knien, bücken 1 2 3

3.g mehr als 1 Kilometer zu Fuß

gehen

1 2 3

69

3.h mehrere Straßenkreuzungen weit

zu Fuß gehen

1 2 3

3.i eine Straßenkreuzung weit zu Fuß

gehen

1 2 3

3.j sich baden oder anziehen 1 2 3

Hatten Sie in den vergangenen 4 Wochen aufgrund Ihrer körperlichen Gesundheit

irgendwelche Schwierigkeiten bei der Arbeit oder anderen alltäglichen Tätigkeiten im Beruf

bzw. zu Hause?

Ja Nein

4.a Ich konnte nicht so lange wie üblich tätig

sein

1 2

4.b Ich habe weniger geschafft als ich wollte 1 2

4.c Ich konnte nur bestimmte Dinge tun 1 2

4.d Ich hatte Schwierigkeiten bei der

Ausführung

1 2

Hatten Sie in den vergangenen 4 Wochen aufgrund seelischer Probleme irgendwelche

Schwierigkeiten bei der Arbeit oder anderen alltäglichen Tätigkeiten im Beruf bzw. zu Hause

(z.B. weil Sie sich niedergeschlagen oder ängstlich fühlten)?

Ja Nein

5.a Ich konnte nicht so lange wie üblich tätig

sein

1 2

5.b Ich habe weniger geschafft als ich wollte 1 2

5.c Ich konnte nicht so sorgfältig wie üblich

arbeiten

1 2

6. Wie sehr haben Ihre körperliche Gesundheit oder seelischen Probleme in den

vergangenen 4 Wochen Ihre normalen Kontakte zu Familienangehörigen, Freunden,

Nachbarn oder zum Bekanntenkreis beeinträchtigt?

Überhaupt nicht Etwas Mäßig Ziemlich Sehr

1 2 3 4 5

70

7. Wie stark waren Ihre Schmerzen in den vergangenen 4 Wochen?

Keine

Schmerzen

Sehr leicht Leicht Mäßig Stark Sehr stark

1 2 3 4 5 6

8. Inwieweit haben die Schmerzen Sie in den vergangenen 4 Wochen bei der Ausübung

Ihrer Alltagstätigkeiten zu Hause und im Beruf behindert?

Überhaupt nicht Etwas Mäßig Ziemlich Sehr

1 2 3 4 5

In diesen Fragen geht es darum, wie Sie sich fühlen und wie es Ihnen in den vergangenen 4

Wochen gegangen ist. (Bitte kreuzen Sie in jeder Zeile die Zahl an, die Ihrem Befinden am

ehesten entspricht.)

Wie oft waren Sie in den

vergangenen 4 Wochen?

Immer Meistens Ziemlich

oft

Manch-

mal

Selten Nie

9.a …voller Schwung? 1 2 3 4 5 6

9.b …sehr nervös? 1 2 3 4 5 6

9.c …so niedergeschlagen, dass

Sie nicht aufheitern konnte?

1 2 3 4 5 6

9.d …ruhig und gelassen? 1 2 3 4 5 6

9.e …voller Energie? 1 2 3 4 5 6

9.f …entmutigt und traurig? 1 2 3 4 5 6

9.g …erschöpft? 1 2 3 4 5 6

9.h …glücklich? 1 2 3 4 5 6

9.i …müde? 1 2 3 4 5 6

71

Wie häufig haben Ihre körperliche Gesundheit oder seelischen Probleme in den

vergangenen 4 Wochen Ihre Kontakte zu anderen Menschen (Besuche bei Freunden,

Verwandten usw.) beeinträchtigt?

Immer Meistens Manchmal Selten Nie

1 2 3 4 5

Inwieweit trifft jede der folgenden Aussagen auf Sie zu?

Trifft

ganz zu

Trifft

weit-

gehend

zu

Weiß

nicht

Trifft

weit-

gehend

nicht zu

Trifft

über-

haupt

nicht zu

11.a Ich scheine etwas leichter als

andere krank zu werden

1 2 3 4 5

11.b Ich bin genauso gesund wie

alle anderen, die ich kenne

1 2 3 4 5

11.c Ich erwarte, dass meine

Gesundheit nachlässt

1 2 3 4 5

11.d Ich erfreue mich

ausgezeichneter Gesundheit

1 2 3 4 5

72

11.4. Fragebogen Anwendungsstudie Bosentan (Tracleer®)

73

74

12. Danksagung

Ich möchte mich zuerst herzlich bedanken bei meinem Doktorvater, Herrn Prof. Dr.

med. Sven Dittrich, für die Möglichkeit, dieses Thema bearbeiten zu dürfen und für

seine Geduld und Zeit, die vielen Ratschläge im Entstehungsprozess dieser Arbeit

und für die Übernahme des ersten Gutachtens. Für die Übernahme des zweiten

Gutachtens danke ich herzlich Herrn Prof. Dr. med. R. Cesnjevar.

Vielen Dank an das Sekretariat der kinderkardiologischen Abteilung, vor allem an

Frau Sabine Böhm, für die Lösung des immer wiederkehrenden Problems, ein

Zeitfenster im eng gesteckten Terminkalender von Herrn Prof. Dittrich zu finden.

Ein großes Dankeschön gebührt den Patienten und den Eltern der in der Studie

involvierten Probanden für die netten Telefonate und die zuverlässig ausgefüllten

Fragebögen, ohne die diese Arbeit nie möglich gewesen wäre.

Besonderer Dank gilt meiner Familie, insbesondere meinen Eltern und Großeltern.

Ich danke euch für die bedingungslose Unterstützung in jeglicher Hinsicht, für die

Möglichkeit, meinen Lebensweg so gestalten zu können.