BIJLAGE I LIJST MET NAMEN, FARMACEUTISCHE VORM ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2012/...Kalii guaiacolsulfonas 47,5 mg/5ml Natrii benzoas 50 mg/5ml 1.00 mg/ml (pholcodine)

BIJLAGE I

LIJST MET NAMEN, FARMACEUTISCHE VORM(EN), STERKTE(N) VAN HET (DE) GENEESMIDDEL(LEN), TOEDIENINGSWEG(EN), AANVRAGER(S), HOUDER(S) VAN DE

VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN IN DE LIDSTATEN

1

Lidstaat EU/EEA

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen

INN Sterkte Fantasienaam Naam

Farmaceutische vorm

Toedieningsweg

België Medgenix Benelux Vliegveld 21 8560 Wevelgem Belgium

folcodine 15 mg/15ml Sulfogaiacol 300 mg/15ml

1.00 mg/ml (pholcodine)

Broncho-Pectoralis Pholcodine

Stroop Oraal gebruik


folcodine eucalyptolum camphora syntheticum gaiacolum fenol

10.00 mg 120 mg 156 mg 50 mg 10 mg

Eucalyptine Pholcodine (Adult)

Zetpil Rektal anvendelse


folcodine eucalyptolum camphora syntheticum gaiacolum fenol

5.00 mg 80 mg 100 mg 30 mg 6 mg

Eucalyptine Pholcodine (Child)


België Novum Pharma Latem Business Park Xavier De Cocklaan 66 box 3 9830 Sint-Martens-Latem Belgium

folcodine 5 mg/5ml Doxylaminesuccinaat 5 mg/5ml Kalii guaiacolsulfonas 47,5 mg/5ml Natrii benzoas 50 mg/5ml

1.00 mg/ml (pholcodine)

Pholco-mereprine Stroop Oraal gebruik

België Sanofi-Aventis Belgium NV Culliganlaan 1C 1831 Diegem Belgium

folcodine 0,12 g 1.20 mg/ml Cotrane Folcodine Stroop Oraal gebruik

Lidstaat EU/EEA



Farmaceutische vorm

Toedieningsweg

Frankrijk AEROCID 248 bis, rue Gabriel Péri B.P. 126 94232 Cachan Cedex FRANCE

mirte (essentiële olie); alfa-terpineol ; folcodine

0,05g/100g; 0,0025g/100g; 0,05g/100g

Myrtine Enfants, sirop Stroop Oraal gebruik

Frankrijk AMIDO 37, avenue Gabriel Péri BP 232 92503 Rueil-Malmaison Cedex FRANCE

papaver (bloemblad) (droog extract) ; folcodine ; Natrii benzoas

0,2/100g, 0,075g/100g 1g/100g

Pulmadol Enfants, sirop


Frankrijk BAYER SANTE FAMILIALE 33, rue de l'Industrie 74240 Gaillard FRANCE

folcodine 0,075g/100g Broncorinol toux seche enfants, sirop


Frankrijk BAYER SANTE FAMILIALE 33, rue de l'Industrie 74240 Gaillard FRANCE

folcodine 0,100g/100g Broncorinol adultes toux seche pholcodine, sirop


Frankrijk BOUCHARA RECORDATI 68, rue Marjolin 92300 Levallois-Perret FRANCE

biclotymol ; chloorfenaminemaleaat ; folcodine

0,2g/100ml; 0,012g/100ml; 0,120g/100ml

Hexapneumine adultes, sirop



biclotymol ; chloorfenaminemaleaat ; folcodine

0,15/100ml; 0,01g/100ml 0,1g/100ml

Hexapneumine enfants, sirop


3

Lidstaat EU/EEA



Farmaceutische vorm

Toedieningsweg


biclotymol ; cineol; folcodine

0,0800g; 0,0700g; 0,0050g

Hexapneumine enfants, suppositoire



biclotymol ; cineol; folcodine

0,160g; 0,140g; 0,015g

Hexapneumine adultes, suppositoire


Frankrijk BRIDOUX 6, rue Salengro 62160 Bully les Mines FRANCE

folcodine ; Natrii benzoas

0,0846g/100g;2g/100g

Pulmosodyl adulte, sirop


Frankrijk COOPER Place Lucien-Auvert 77020 Melun Cedex FRANCE

folcodine ; Erysimum (droog extract)

1mg/ml; 1,5mg/ml

Clarix toux seche pholcodine erysimum adultes, sirop


Frankrijk COOPER Place Lucien-Auvert 77020 Melun Cedex FRANCE


0,1g/100ml; 0,150g/100ml

Clarix toux seche pholcodine erysimum adultes sans sucre, sirop édulcoré au maltitol liquide et au cyclamate de sodium


Frankrijk FERLUX 24, avenue d'Aubière BP 151 63804 Cournon d'Auvergne Cedex FRANCE

folcodine 133mg/100ml Dimetane sans sucre 133 mg/100 ml, sirop


4

Lidstaat EU/EEA



Farmaceutische vorm

Toedieningsweg

Frankrijk GENEVRIER 280, rue de Goa Les Trois Moulins - Parc de Sophia Antipolis 06600 Antibes FRANCE

folcodine 0,0850g/100ml Codotussyl toux seche enfants, sirop



folcodine 133mg/100ml Codotussyl toux seche adultes, sirop



cineol; folcodine

0,05g 0,005g

Codotussyl Enfants, suppositoire



cineol; folcodine

0,1g; 0,02g

Codotussyl adultes, suppositoire


Frankrijk HEPATOUM 1 bis, rue de Plaisance 94130 Nogent Sur Marne FRANCE

chloorfenaminemaleaat ; folcodine

0,01300g/100ml; 0,08g/100ml

Broncalene adultes, sirop


5

Lidstaat EU/EEA



Farmaceutische vorm

Toedieningsweg



0,01g/100ml; 0,0500g/100ml

Broncalene enfants, sirop




0,0133g/100ml 0,08g/100ml

Broncalene adultes sans sucre, sirop édulcoré à la saccharine sodique


Frankrijk MEDIFLOR 37, rue St Romain 69008 Lyon FRANCE

guaifenesine ; folcodine

0,200g/100ml; 0,100g/100ml

Ephedromel, sirop Stroop Oraal gebruik

Frankrijk MEDIFLOR 37, rue St Romain 69008 Lyon FRANCE

folcodine ; sulfogaiacol 0,050g/100g; 3g/100g

Pectoral Richelet sans sucre, solution buvable édulcorée à la saccharine sodique

Drank Oraal gebruik

Frankrijk PIERRE FABRE MEDICAMENT 45, place Abel Gance 92100 Boulogne Billancourt FRANCE

Erysimum (vloeibaar extract); folcodine

2,4g/100g; 0,082g/100g

Polery enfants, sirop Stroop Oraal gebruik

Frankrijk SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris FRANCE

folcodine 0,060g/100ml Rhinathiol enfants toux seche 0,06 % pholcodine, sirop


6

Lidstaat EU/EEA



Farmaceutische vorm

Toedieningsweg


folcodine 0,060g/100ml Respilene enfants 3 mg/5 ml, sirop



folcodine 0,12g/100ml Pholcodine delalande adultes 0,12 %, sirop



folcodine 0,12g/100ml Pharmakod 0,12 % adultes toux seche, sirop



folcodine 0,12g/100ml Rhinathiol adultes toux seche 0,12 % pholcodine, sirop



folcodine 0,12g/100ml Pholcodine winthrop adultes 0,12 %, sirop



folcodine ; natrium(tenoaat)

0,133g/100ml; 1g

Trophires adultes, sirop


7

Lidstaat EU/EEA



Farmaceutische vorm

Toedieningsweg


folcodine 0,12g/100ml Respilene adultes 0,12 pour cent, sirop



folcodine ; natrium(tenoaat)

0,06g/100ml 1g/100ml

Trophires enfants, sirop


Frankrijk UCB PHARMA 420 Avenue Estienne d'Orves Défense Ouest 92700 Colombes FRANCE

Mirte (essentiële olie) ; folcodine

20mg; 18mg

Atouxx adultes, capsule

Capsule Oraal gebruik

Frankrijk URGO 42, rue de Longvic BP 157 21304 Chenôve Cedex FRANCE

folcodine 0,200g/100ml Humex adultes toux seche pholcodine, sirop


Frankrijk URGO 42, rue de Longvic BP 157 21304 Chenôve Cedex FRANCE

folcodine 0,125g/100ml Humex enfants toux seche pholcodine, sirop


8

Lidstaat EU/EEA



Farmaceutische vorm

Toedieningsweg

Frankrijk ZAMBON FRANCE 13, rue René Jacques 92138 Issy-les-Moulineaux Cedex FRANCE

folcodine 1,31 mg/ml Flucalyptol toux seche pholcodine 1,31 mg/ml, sirop



folcodine 1,31 mg/ml Biocalyptol, sirop Stroop Oraal gebruik


folcodine 131mg/100ml Flucalyptol toux seche pholcodine 1,31 mg/ml sans sucre, sirop edulcoré à la saccharine sodique et au maltitol liquide



gaïacol ; folcodine

19,750mg/100ml; 131 mg/100ml

Biocalyptol a la pholcodine, sirop



folcodine 131mg/100ml Biocalyptol 6,55 mg/5 ml sans sucre, sirop édulcoré à la saccharine sodique et au maltitol liquide


9

Lidstaat EU/EEA



Farmaceutische vorm

Toedieningsweg



0,1/100ml; 0,150/100ml

Pholcodyl, sirop Stroop Oraal gebruik

Ierland GlaxoSmithKline Consumer Healthcare (Ireland) Limited, Stonemasons Way, Rathfarnham, Dublin 16, Ireland

Paracetamol, Pseudo-efedrine hydrochloride, Folcodine

500mg, 30mg, 5mg

Day Nurse Capsules Capsule, hard Oraal gebruik

Ierland GlaxoSmithKline Consumer Healthcare (Ireland) Limited, Stonemasons Way, Rathfarnham, Dublin 16, Ireland


500mg, 30mg, 5mg

Solpadeine Cold & Flu Capsules

Capsule, hard Oraal gebruik

Ierland Pinewood Laboratories Ltd, Ballymacarbry, Clonmel, Co. Tipperary, Ireland

Folcodine 5mg Pholcodex 5mg/5ml oral solution

Drank Oraal gebruik

Ierland The Boots Company Plc, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA, United Kingdom


500 mg 30 mg, 5 mg

Nirolex day cold & flu capsules


10

Lidstaat EU/EEA



Farmaceutische vorm

Toedieningsweg

Ierland The Boots Company Plc, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA, United Kingdom


1000mg/30ml, 60mg/30ml 10mg/30ml,

Nirolex day cold & flu oral solution

Drank Oraal gebruik

Litouwen ORIVAS UAB, J.Jasinskio 16B LT-01112 Vilnius, Lithuania

Folcodine, Chloorfenamine, Biclotymol

120mg 12mg 200mg/100ml

Hexapneumine Adults Stroop Oraal gebruik

Litouwen ORIVAS UAB, J.Jasinskio 16B LT-01112 Vilnius, Lithuania

Folcodine, Chloorfenamine, Biclotymolm

100mg 10mg 150mg/100ml

Hexapneumine Children


Luxemburg COOPERATION PHARM.FRANCAISE PLACE LUCIEN AUVERT 77020 MELUN CEDEX France

Erysimum (droog extract) Folcodine

0.150g 0.100g

Clarix Stroop Oraal gebruik

Luxemburg COOPERATION PHARM.FRANCAISE PLACE LUCIEN AUVERT 77020 MELUN CEDEX France

Erysimum (droog extract) Folcodine

0.150g 0.100g

Clarix sans sucre Stroop Oraal gebruik

Luxemburg Eurogenerics S.A. ESPLANADE HEYSEL, B.22 1020 BRUXELLES Belgium

Folcodine fenylefrine-HCl

100mg/100ml 67mg/100ml

Pectorhinyl Stroop Oraal gebruik

11

Lidstaat EU/EEA



Farmaceutische vorm

Toedieningsweg

Luxemburg Eurogenerics S.A. ESPLANADE HEYSEL, B.22 1020 BRUXELLES Belgium

Folcodine fenylefrine-HCl

50mg/100ml 50mg/100ml

pectorhinyl junior Stroop Oraal gebruik

Luxemburg MEDGENIX BENELUX S.A 21, VLIEGVELD 8560 WEVELGEM Belgium

kamfer eucalyptol gaiacol fenol folcodine

156mg 120mg 50mg 10mg 10mg

Eucalyptine-Pholcodine Adultes


Luxemburg MEDGENIX BENELUX S.A 21, VLIEGVELD 8560 WEVELGEM Belgium

kamfer eucalyptol gaiacol fenol folcodine

100mg 80mg 30mg 6mg 5mg

Eucalyptine-Pholcodine Enfants


Luxemburg NOVUM PHARMA 66-3, XAVIER DE COCKLAAN 9830 SINT-MARTENS-LATEM Belgium

doxylamine folcodine benzoëzuur sulfogaiacol

5mg 5mg 50mg 47.5mg

Pholco Mereprine Stroop Oraal gebruik

Luxemburg SANOFI-AVENTIS BELGIUM 1C, CULLIGANLAAN 1831 DIEGEM Belgium

folcodine thiofeencarboxylaat eucalyptol essentiële olie methylparahydroxybenzoaat parahydroxybenzoate de propyle

0.060g 1g 0.250ml 0.080g 0.030g/100ml

Trophires Enfants Stroop Oraal gebruik

12

Lidstaat EU/EEA



Farmaceutische vorm

Toedieningsweg


folcodine thiofeencarboxylaat eucalyptol essentiële olie methylparahydroxybenzoaat parahydroxybenzoate de propyle

0.133g 1g 0.250ml 0.080g 0.030g

Trophires Adultes Stroop Oraal gebruik


Folcodine 1.2mg/ml Cotrane Pholcodine Stroop Oraal gebruik

Malta Beecham Group PLC 980, Great West Road Brentford, Middlesex TW 8 9 GS United Kingdom

Paracetamol, Pseudo-efedrine Hydrochloride, Folcodine

500mg 30mg 5mg

Day Nurse capsule, hard Oraal gebruik

Malta Beecham Group PLC 980, Great West Road Brentford, Middlesex TW 8 9 GS United Kingdom

Paracetamol Pseudo-efedrinehydrochloride Folcodine

Active Ingredient per 30 ml Paracetamol 1g Pseudoephedrine Hydrochloride 60 mg Pholcodine 10 mg

Day Nurse Drank Oraal gebruik

13

Lidstaat EU/EEA



Farmaceutische vorm

Toedieningsweg

Malta Thornton & Ross Limited Linthwaite Huddersfield West Yorkshire HD7 5QH United Kingdom

Folcodine, Efedrinehydrochloride, Chloorfenamine Maleate

Pholcodine BP 5.0mg Ephedrine Hydrochloride BP 8.0mg Chlorphenamine Maleate BP 2.0mg

Cofsed Liquid Suspensie voor oraal gebruik

Oraal gebruik

Slovenië Alkaloid d.o.o., Slandrova ulica 4, Ljubljana 1231, Slovenia

folcodine 0,8 mg/ml Folkodin Alkaloid 0,8 mg/ml peroralna raztopina za otroke

Drank Oraal gebruik


folcodine 1 mg/ml Folkodin Alkaloid 1 mg/ml peroralna raztopina

Drank Oraal gebruik


folcodine 10 mg Folkodin Alkaloid 10 mg trde kapsule


Spanje ROTTAPHARM, S.L.Avda. Diagonal, 67-69 Barcelona 08019 Spain

folcodine ; cineol ; laurierkerswater ; menthol ; terpineol ; benzocaïne

4 mg 3 mg 5mg 4 mg 2 mg 1 mg

Caltoson Balsamico Tablets Oraal gebruik

14

Lidstaat EU/EEA



Farmaceutische vorm

Toedieningsweg

Verenigd Koninkrijk

Alliance Pharmaceuticals Limited, Avonbridge House, Bath Road, Chippenham, Wiltshire, SN15 2BB, United Kingdom

folcodine 5 mg Pavacol-D Vloeistof voor oraal gebruik

Oraal gebruik

Verenigd Koninkrijk

Ayrton Saunders Limited, North Way, Walworth Industrial Estate, Andover, Hampshire, SP10 5AZ, United Kingdom

folcodine 5 mg Pholcodine Linctus BP Drank Oraal gebruik

Verenigd Koninkrijk

Ayrton Saunders Limited, North Way, Walworth Industrial Estate, Andover, Hampshire, SP10 5AZ, United Kingdom

folcodine 5 mg Cupal Linctus Vloeistof voor oraal gebruik

Oraal gebruik

Verenigd Koninkrijk

Beecham Group PLC, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, United Kingdom

Pseudo-efedrine Hydrochloride ; Folcodine ; Paracetamol

60mg; 10 mg, 1000 mg

Day Nurse Drank Oraal gebruik

15

Lidstaat EU/EEA



Farmaceutische vorm

Toedieningsweg

Verenigd Koninkrijk


Pseudo-efedrine Hydrochloride ; Folcodine ; Paracetamol

30 mg, 5 mg, 500 mg

Day Nurse Capsule Oraal gebruik

Verenigd Koninkrijk


Promethazine Hydrochloride, Paracetamol, Dextromethorfanhydrobromide Folcodine; Pseudo-efedrine

10mg 500mg 7.5mg 5mg 30mg

Day and Night Nurse capsules (nb this is a combination of Day Nurse and Night Nurse capsules in one pack)


Verenigd Koninkrijk


Folcodine; Diphenhydramine hydrochloride

3.75mg/5ml; 12.5mg/5ml

Cough Nurse Night Time Syrup

Vloeistof voor oraal gebruik

Oraal gebruik

Verenigd Koninkrijk

Bell Sons & Company Druggist limited. Gifford House, Slaidburn Crescent, Southport, Mersyside, PR9 9AL, United Kingdom

folcodine 0.1%w/w Bell Pholcodine Linctus Vloeistof voor oraal gebruik

Oraal gebruik

16

Lidstaat EU/EEA



Farmaceutische vorm

Toedieningsweg

Verenigd Koninkrijk

Bell Sons & Company Druggist limited. Gifford House, Slaidburn Crescent, Southport, Mersyside, PR9 9AL, United Kingdom

folcodine 0.2% w/w Bell Strong Pholcodine Linctus


Oraal gebruik

Verenigd Koninkrijk

Ernest Jackson and company Limited, 29 High Street, Crediton, Devon, EX17 3AP, United Kingdom

folcodine 0.12%w/w Potter's Pholcodine cough pastilles

Zuigtablet Oraal gebruik

Verenigd Koninkrijk

LCM Limited, Linthwaite, Huddersfield, West Yorkshire, HD7 5QH, United Kingdom


Verenigd Koninkrijk

Line Range Limited, c/o Orbis consumer products Limited, Cunard Road, Park Royal, London NW10 6PN, United Kingdom

Pseudo-efedrinehydrochloride ; Folcodine ; Difenhydraminehydrochloride ; Paracetamol ; Ethanol

6.67 mg, 1.67 mg, 1.67 mg, 100 mg, 96% 1ml

Night time Cold relief Drank Oraal gebruik

17

Lidstaat EU/EEA



Farmaceutische vorm

Toedieningsweg

Verenigd Koninkrijk

Line Range Limited, c/o Orbis consumer products Limited, Cunard Road, Park Royal, London NW10 6PN, United Kingdom

Pseudo-efedrinehydrochloride ; Folcodine ; Paracetamol

6.67 mg/5ml, 1.67 mg/5ml, 100 mg/5ml

Day time cold relief Vloeistof voor oraal gebruik

Oraal gebruik

Verenigd Koninkrijk

LPC Medical (UK) Limited, 2 Covent Garden Close, Luton, Bedfordshire, LU4 8QB, United Kingdom

folcodine 10 mg Hill's Balsam Dry cough liquid

Drank Oraal gebruik

Verenigd Koninkrijk

Mcneil Products Limited, Regulatory Affairs, Dorking Road, Walton Oaks, KT20 7NS, United Kingdom

folcodine 2 mg Benylin Children's dry cough


Verenigd Koninkrijk

Novartis Consumer Health UK Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB, United Kingdom

PromethazinehydrochlorideFolcodine

1.5mg, 1.5 mg

Tixylix night cough oral solution

Drank Oraal gebruik

18

Lidstaat EU/EEA



Farmaceutische vorm

Toedieningsweg

Verenigd Koninkrijk


Pseudo-efedrine Hydrochloride ; Chloorfenaminemaleaat ; Folcodine

20 mg, 2 mg, 5 mg

Tixylix cough and Cold Stroop Oraal gebruik

Verenigd Koninkrijk


Folcodine 4mg Tixylix Dry cough Drank Oraal gebruik

Verenigd Koninkrijk

Pinewood Laboratories Limited, Ballymacarbry, Clonmel, Co Tipperary, Ireland

folcodine 5 mg Pholcodine Cough Linctus


Verenigd Koninkrijk

Pinewood Laboratories Limited, Ballymacarbry, Clonmel, Co Tipperary, Ireland

folcodine 10 mg Strong Pholcodine Linctus BP

Drank Oraal gebruik

19

Lidstaat EU/EEA



Farmaceutische vorm

Toedieningsweg

Verenigd Koninkrijk

Sterling Pharmaceuticals Limited, 288 Upper Balsall Heath Road, Birmingham, B12 9DR, United Kingdom

folcodine 5 mg Pholcodine Linctus BP. Drank Oraal gebruik

Verenigd Koninkrijk

Sterling Pharmaceuticals Limited, 288 Upper Balsall Heath Road, Birmingham, B12 9DR, United Kingdom

folcodine 10 mg Strong Pholcodine Linctus BP.

Drank Oraal gebruik

Verenigd Koninkrijk

The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA United Kingdom

diphenhydramine Chloride ; Folcodine

12.5 mg 3.75 mg

Boots cough relief for Adults Liquid

Drank Oraal gebruik

Verenigd Koninkrijk


diphenhydramine Chloride ; Folcodine

12.5 mg, 1.5 mg

Boots cough relief for Children Syrup

Drank Oraal gebruik

Verenigd Koninkrijk


Folcodine 2 mg Boots Dry Cough Syrup 6 years+


20

Lidstaat EU/EEA



Farmaceutische vorm

Toedieningsweg

Verenigd Koninkrijk


Paracetamol, Pseudo-efedrine Hydrochloride, Folcodine

3.333 %w/v, 0.2% w/v, 0.033 % w/v

Boots Night cough relief oral solution

Drank Oraal gebruik

Verenigd Koninkrijk


Paracetamol ; Pseudo-efedrinehydrochloride ; Folcodine

3.333 %w/v, 0.2% w/v 0.033 % w/v

Boots Day cold and Flu relief oral solution

Drank Oraal gebruik

Verenigd Koninkrijk


Paracetamol ; Pseudo-efedrinehydrochloride ; Difenhydraminehydrochloride ; Folcodine

3.333 %w/v, 0.2% w/v, 0.083% w/v, 0.033 % w/v

Boots Pharmacy cold and Flu night liquid

Drank Oraal gebruik

Verenigd Koninkrijk


Folcodine ; Paracetamol ; Pseudo-efedrine Hydrochloride

5 mg 500mg 30mg

Boots Pharmacy cold and Flu Day capsules


Verenigd Koninkrijk


Folcodine ; Paracetamol ; Diphenhydramine Pseudo-efedrine Hydrochloride

5 mg, 500mg, 12.5mg 30mg

Boots Pharmacy Cold and Flu Night Capsules


21

Lidstaat EU/EEA



Farmaceutische vorm

Toedieningsweg

Verenigd Koninkrijk


folcodine 0.1% w/w Boots Pholcodine Linctus BP

Drank Oraal gebruik

Verenigd Koninkrijk


Folcodine; Paracetamol; diphenhydramine hydrochloride; Pseudo-efedrine hydrochloride

5mg 500mg 12.5mg 30mg

Boots Pharmacy Cold and Flu 24 Hour Capsules (Nb this is a pack containing a combination of Day and Night capsules)


Verenigd Koninkrijk

Thornton & Ross Limited, Linthwaite, Huddersfield, West Yorkshire, HD7 5QH United Kingdom

Folcodine ; Efedrinehydrochloride ; Chloorfenaminemaleaat

5mg, 8mg, 2mg

Cofsed Linctus Vloeistof voor oraal gebruik

Oraal gebruik

Verenigd Koninkrijk


Folcodine ; Efedrinehydrochloride ; Chloorfenaminemaleaat

2mg, 4mg, 1mg

Cofsed Paediatric Linctus


Oraal gebruik

22

Lidstaat EU/EEA



Farmaceutische vorm

Toedieningsweg

Verenigd Koninkrijk


folcodine 5mg Care Pholcodine 5mg/5ml Oral solution


Oraal gebruik

Verenigd Koninkrijk


folcodine 2mg Galenphol Paediatric Linctus oral liquid 2.0 mg/5ml


Oraal gebruik

Verenigd Koninkrijk


folcodine 10mg Galenphol Strong Linctus

Drank Oraal gebruik

Verenigd Koninkrijk


folcodine 5 mg Covonia Dry cough sugar free formula


Oraal gebruik

Verenigd Koninkrijk

Wise Pharmaceuticals Limited, 7 Oxford Street, Manchester, M1 4PB, United Kingdom


23

24

Lidstaat EU/EEA



Farmaceutische vorm

Toedieningsweg

Verenigd Koninkrijk

Wise Pharmaceuticals Limited, 7 Oxford Street, Manchester, M1 4PB, United Kingdom

folcodine 10 mg Strong Pholcodine Linctus

Drank Oraal gebruik

Bijlage II

Wetenschappelijke conclusies en redenen voor de handhaving van de vergunningen voor het in de handel brengen, opgesteld door het EMA

25

Wetenschappelijke conclusies Algehele samenvatting van de wetenschappelijke beoordeling van folcodine bevattende geneesmiddelen (zie bijlage I) Achtergrondinformatie Folcodine is een opiaat met een centrale hoestdempende werking, dat wordt gebruikt voor de behandeling van hoesten verkoudheidsklachten bij kinderen en volwassenen. De eerste klinische onderzoeken naar de werkzaamheid van folcodine als hoestdempend middel dateren uit 1950. Folcodine is al tientallen jaren in de handel in de Europese Unie, waar momenteel handelsvergunningen zijn afgegeven in België, Frankrijk, Ierland, Litouwen, Luxemburg, Malta, Slovenië, Spanje en het Verenigd Koninkrijk. Het middel is daar al dan niet op recept verkrijgbaar. Op 28 januari 2011 startte Frankrijk een verwijzingsprocedure krachtens artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG, als gewijzigd. Het CHMP werd verzocht om advies over de vraag of de handelsvergunningen voor folcodine bevattende geneesmiddelen moesten worden gehandhaafd, gewijzigd, geschorst, dan wel ingetrokken. De bedenkingen van het Franse Geneesmiddelenbureau waren gebaseerd op het mogelijke risico dat folcodine kan leiden tot IgE-sensibilisatie voor neuromusculaire blokkers (NMB’s). In gepubliceerde literatuur wordt gewezen op een mogelijk verband tussen het gebruik van folcodine en kruissensibilisatie voor NMB's, leidend tot anafylactische reacties tijdens een operatie. De gepubliceerde gegevens hebben voornamelijk betrekking op Noorwegen en Zweden, waar folcodine niet meer in de handel is. In Frankrijk wijzen gegevens van spontane meldingen op een toename met 25% van het aantal anafylactische shocks voor NMB’s in de periode 2008/2009 in vergelijking met de periode 2003/2004. Dit valt samen met een toename met 9% van het gebruik van folcodine bevattende geneesmiddelen in Frankrijk tussen de twee perioden. Daarom wijzigde het Franse Geneesmiddelenbureau de receptstatus van folcodine bevattende geneesmiddelen in uitsluitend op recept verkrijgbaar, en zette het deze verwijzing in gang. Wetenschappelijke discussie Folcodine bevattende geneesmiddelen zijn gedurende enkele decennia uitgebreid gebruikt, waardoor belangrijke veiligheidsgegevens konden worden verzameld. Het merendeel van de bijwerkingen die zijn gemeld in klinische proeven, literatuur en post-marketingervaringen zijn maag-darmstelselaandoeningen en psychische stoornissen; dit zijn bekende en vaak gemelde bijwerkingen van opiaten. De bestaande gegevens lijken erop te wijzen dat folcodine minstens even veilig is als codeïne, met het voordeel dat het niet dezelfde kans op verslaving heeft. In de afgelopen jaren opperde een team van onderzoekers vanwege waarnemingen in Noorwegen de mogelijkheid dat het grote gebruik van hoestmengsels in deze landen verband hield met een verhoogde prevalentie van IgE-antilichamen voor folcodine, morfine en suxamethonium, en uiteindelijk met een hogere incidentie van IgE-gemedieerde anafylactische reacties op NMB’s.1,2 Op grond van immunologische analyses ter bepaling van de prevalentie van antilichamen voor dewerkzame stoffen in verschillende populaties en de meldingspercentages voor NMB-gerelateerde anafylaxie tijdens anesthesie, concludeerden de onderzoekers dat het uit de handel nemen van folcodine in Noorwegen binnen een tot twee jaar een significante verlaging gaf van de spiegels van IgE en IgE-antilichamen voor folcodine en binnen drie jaar van de frequentie van vermoedelijk door NMB veroorzaakte anafylaxie. Gegevens van Zweden, waar folcodine net als in Noorwegen al sinds de jaren tachtig niet meer in de handel is, wijzen erop dat de mate van IgE-sensibilisatie voor

ze

1 Johansson SGO et al. National pholcodine consumption and the prevalence of IgE-sensitisation; a multicenter study. Allergy 2010 Apr; 65 (4): 498-502. 2 Florvaag E, Johansson SGO, Irgens Å, de Pater GH. IgE-sensitisation to the cough suppressant pholcodine and the effects of its withdrawal from the Norwegian market. Allergy 2011; 66: 955–960.

26

folcodine in de loop der tijd is afgenomen, parallel aan een afname van het aantal NMB-gerelateerde gevallen van anafylaxie.3 Dit wordt ondersteund door bewijs uit door een enkel onderzoeksteam uitgevoerde ecologische onderzoeken gebaseerd op spontaan gemelde bijwerkingen van NMB’s. Hoewel de gegevens van Zweden en Noorwegen consistent lijken te zijn, kunnen ook andere factoren de waarnemingen verklaren. Het Noorse netwerk voor anafylaxie onder algehele anesthesie, dat deze meldingen verzamelt, is de laatste jaren minder nadrukkelijk onder de aandacht gebracht. Het is daarom mogelijk dat het waargenomen lagere aantal meldingen feitelijk niet betekent dat de verschijnselen minder vaak voorkomen. Er wordt ook gesteld dat in Noorwegen, ondanks het lagere aantal meldingen van anafylaxie sinds de terugtrekking van folcodine, de ernst van de gemelde reacties niet is veranderd. Het merendeel van de gemelde gevallen bestaat nog steeds uit klasse II en III-reacties, hetzelfde als toen folcodine nog in de handel was. Het feit dat er in Zweden sinds 1990 geen enkele melding is gedaan van IgE-gemedieerde anafylactische reacties op NMB’s roept verdere vragen op over de betrouwbaarheid van de gegevens, daar ongeacht het gebruik van folcodine NMB’s nog steeds anafylactische reacties zouden moeten geven, en in de Zweedse gegevens lijkt dit verwachte achtergrondpercentage niet terug te komen. In landen met kleine bevolkingsaantallen zoals Noorwegen (4,8 miljoen) en Zweden (9,3 miljoen) zouden de bevindingen deels verklaard kunnen worden door verstorende factoren zoals een wijziging in de anesthesieprocedures, de bij anesthesie gebruikte middelen en het totale gebruik van NMB’s. Zelfs aangenomen dat de folcodinesensibilisatie in enige mate biologisch aannemelijk is en dat de spontaan gemelde gevallen de werkelijke prevalentie van anafylactische reacties tijdens operaties weerspiegelen, kan een breed scala van andere middelen ook verantwoordelijk zijn. Als namelijk andere quaternaire ammoniumionen bevattende stoffen kruissensibilisatie voor NMB’s kunnen induceren, en als dergelijke stoffen voorkomen in talloze huishoudelijke producten, moet de specificiteit van IgE voor folcodine in twijfel worden getrokken. Dit zou kunnen verklaren waarom gegevens van landen zoals de VS of Nederland niet kloppen met de folcodinehypothese: in deze landen is folcodine niet in de handel, en toch bleek de prevalentie van IgE voor folcodine en morfine hoog te zijn. Ten slotte: zelfs als de prevalentie van sensibilisatie hoog is, is de klinische relevatie van deze bevindingen twijfelachtig. Een ander punt ter overweging is dat anafylactische reacties op folcodine zelf zeldzaam lijken te zijn. Er zijn zeer weinig gevallen beschreven, terwijl deze stof al tientallen jaren uitgebreid wordt gebruikt en in sommige landen zelfs zonder medisch voorschrift verkrijgbaar is. Er werd een ad-hocgroep van deskundigen geraadpleegd, voornamelijk bestaande uit immunologen en anesthesisten, om het CHMP over deze kwestie te adviseren. Binnen de groep bestonden verschillende standpunten over de kracht van het bewijs van een verband tussen blootstelling aan folcodine en allergische reacties op NMB’s, hoewel men het erover eens was dat dit een kwestie is die nader onderzoek behoeft. De meeste deskundigen waren van oordeel dat hoewel sensibilisatie voor folcodine en de ontwikkeling van allergische reacties op NMB’s een mogelijkheid is, het bestaande bewijs zwak is, voornamelijk vanwege inconsistenties en methodologische onzuiverheden. Sommige deskundigen verwezen ter ondersteuning van dit oordeel naar de gegevens van de VS waaruit blijkt dat er zelfs sprake is van sensibilisatie zonder gebruik van folcodine, wat de zienswijze versterkt dat andere stoffen dit soort kruissensibilisatie kunnen opwekken. Andere deskundigen zetten vraagtekens bij de specificiteit van de door het Noorse onderzoeksteam gebruikte testen voor de detectie van IgE-sensibilisatie voor folcodine, verwezen naar het ontbreken van een strikt inclusiecriterium voor anafylaxie (d.w.z. insluiten van gevallen die spontaan herstellen of waarbij een 'lichte' vorm

3 Johansson SGO and al. Pholcodine caused anaphylaxis in Sweden 30 years ago. Allergy 2009; 64: 820-821.

27

aanwezig is) bij de onderzoeken, en verwezen ook naar het gebruik van spontaan gemelde bijwerkingen voor de bepaling van de incidentie van NMB-gerelateerde anafylaxie. Gezien de Zweedse en Noorse ervaringen, het quasi-experiment doordat de terugtrekking van het geneesmiddel in de twee landen op verschillende tijdstippen plaatsvond, alsmede de biologische aannemelijkheid van de hypothese, waren de meningen verdeeld over de sterkte van het epidemiologische bewijs. De deskundigen waren ook van oordeel dat het besluit om een NMB te gebruiken is gebaseerd op klinische noodzaak en niet te vermijden is, in weerwil van de gebruiksgeschiedenis van folcodine. Een onderzoek naar de blootstelling aan folcodine voorafgaand aan anesthesie is momenteel niet gaande en zal waarschijnlijk gecompliceerd zijn, omdat het merendeel van de patiënten niet weet of zich niet meer herinnert dat het middel gebruikt is. In werkelijkheid kunnen specialisten in de klinische praktijk met deze factor geen rekening houden, dus wordt onderzoek naar de blootstelling aan folcodine bij individuele patiënten voorafgaand aan anesthesie niet als zinvol beschouwd omdat het de anesthetische praktijk niet zal veranderen. Er is zeer veel literatuur waaruit het bestaan blijkt van de centraal werkende hoestonderdrukkende eigenschappen van opiaten, en in het bijzonder folcodine wordt al sinds 1950 bij deze indicatie gebruikt. Omdat het een oud middel is, zou de toegepaste methodologie in de meeste werkzaamheidsonderzoeken met folcodine volgens de moderne normen als slecht worden beschouwd. De meeste onderzoeken werden niet adequaat gecontroleerd met werkzame of placebogeneesmiddelen, en sommige werden uitgevoerd met combinatiegeneesmiddelen, waardoor het moeilijk is de werkzaamheid van alleen folcodine te isoleren en te bepalen. Er zijn geen onderzoeken gedaan naar de langetermijneffecten van folcodine. Niettemin zijn de bestaande gegevens consistent en ondersteunen ze de werkzaamheid van folcodine bij de behandeling van acute niet-productieve hoest. Uit het recentste onderzoek, dat werd uitgevoerd door Zambon en gepubliceerd in 2006, waarin folcodine en dextromethorfan werden vergeleken in een gerandomiseerde en geblindeerde opzet, bleek een vergelijkbare werkzaamheid ervan wat betreft de vermindering van de frequentie van overdag en ’s nachts hoesten bij volwassen patiënten die last hadden van acute niet-productieve hoest. Dit onderzoek heeft beperkingen, zoals het ontbreken van een placebocontrolearm en de niet-gevalideerde en subjectieve aard van de uitkomsten (hoestfrequentie en -intensiteit), maar tijdens de behandeling werd al zeer snel een effect waargenomen. De resultaten ondersteunen de werkzaamheid van folcodine bij de behandeling van acute niet-productieve hoest. Conclusie en aanbevelingen Rekening houdend met al het bovenstaande concludeerde het CHMP dat het bewijs voor een verband tussen folcodine en NMB-gerelateerde anafylaxie indirect en niet geheel consistent is, en niet de conclusie ondersteunt dat er een significant risico bestaat op kruissensibilisatie voor NMB’s en latere ontwikkeling van anafylaxie tijdens een operatie. Om de mogelijkheid van een verband tussen het gebruik van folcodine en NMB-gerelateerde anafylaxie te verhelderen, zijn meer gegevens nodig. Het Comité concludeerde daarom dat op grond van de op dit moment beschikbare informatie de voordelen van folcodine bij de behandeling van niet-productieve hoest groter zijn dan de risico’s ervan, en dat de baten-risicoverhouding van folcodine bevattende geneesmiddelen bij de behandeling van niet-productieve hoest positief is onder normale gebruiksvoorwaarden. Het Comité heeft daarom aanbevolen de handelsvergunningen voor folcodine bevattende geneesmiddelen te handhaven. Niettemin oordeelde het Comité dat de mogelijkheid van een verband tussen het gebruik van folcodine en NMB-gerelateerde anafylaxie nader moet worden onderzocht. Hiertoe moeten de

28

houders van de handelsvergunningen een casecontrolstudie uitvoeren, zoals beschreven in bijlage III bij dit advies. Het ontwerpprotocol van de studie moet binnen drie maanden na het besluit van de Commissie aan het CHMP worden overgelegd. Overwegende dat als onderdeel van deze procedure: - het CHMP de tot heden beschikbare onderbouwing vanuit de lidstaten al heeft beoordeeld, en daarbij kennis heeft kunnen nemen van de tekortkomingen ervan; - het CHMP tijdens de verwijzingsprocedure de voorlopige voorstellen voor het door de verschillende vergunninghouders ingediende onderzoeksprotocol al heeft beoordeeld, is het Comité van mening dat het van belang is de toetsing van het protocol van de casecontrolstudie te coördineren, om ervoor te zorgen dat de onderzoeken geschikt zijn om de gegevens te verkrijgen die nodig zijn voor de beoordeling van het mogelijke verband tussen het gebruik van folcodine en NMB-gerelateerde anafylaxie.

29

Redenen voor de handhaving van de vergunningen voor het in de handel brengen Het Comité beoordeelde de beschikbare gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van folcodine, in het bijzonder de gegevens die een verband ondersteunen tussen het gebruik van folcodine en de ontwikkeling van NMB-gerelateerde anafylaxie. Het Comité was van oordeel dat het bewijs voor een verband tussen het gebruik van folcodine en de ontwikkeling van NMB-gerelateerde anafylaxie indirect en niet geheel consistent is, en ondersteunt daarom niet de conclusie dat er een significant risico bestaat op kruissensibilisatie voor NMB’s en latere ontwikkeling van anafylaxie tijdens een operatie. Het Comité was ook van oordeel dat de gegevens van klinische proeven en uitgebreid post-marketinggebruik de werkzaamheid van folcodine bij de behandeling van niet-productieve hoest hebben aangetoond. Het Comité concludeerde daarom dat op grond van de op dit moment beschikbare informatie de baten-risicoverhouding van folcodine bevattende geneesmiddelen bij de behandeling van niet-productieve hoest positief is onder normale gebruiksvoorwaarden. Het Comité heeft aanbevolen de handelsvergunningen voor de in bijlage I genoemde geneesmiddelen te handhaven. De voorwaarden voor de vergunningen voor het in de handel brengen zijn uiteengezet in bijlage III.

30

Bijlage III

Voorwaarden verbonden aan de vergunning voor het in de handel brengen

31

32

De nationale bevoegde instanties, waar van toepassing gecoördineerd door de rapporterende lidstaat, zullen erop toezien dat door de vergunninghouders aan de volgende voorwaarden wordt voldaan: Om de mogelijkheid van een verband tussen het gebruik van folcodine en NMB-gerelateerde anafylactische reacties nader te onderzoeken, moet een casecontrolstudie worden uitgevoerd. Binnen drie maanden na het besluit van de Commissie moet een ontwerpprotocol ter beoordeling en goedkeuring aan het CHMP worden overgelegd. Het uiteindelijke studieverslag moet vóór december 2016 aan de bevoegde nationale instanties worden overgelegd.

Documents

BIJLAGE I LIJST MET NAMEN, FARMACEUTISCHE VORM ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2012/...Kalii guaiacolsulfonas 47,5 mg/5ml Natrii benzoas 50 mg/5ml 1.00 mg/ml (pholcodine)