Bilag I Fortegnelse over lægemidlernes navne, lægemiddelformer, …ec.europa.eu/health/documents/community-register/2013/... · 2013. 7. 30. · Chloe 35 micrograms/2 mg film-coated

Bilag I

Fortegnelse over lægemidlernes navne, lægemiddelformer, styrker, indgi-velsesvej, indehavere af markedsføringstilladelser i medlemsstaterne

1

Medlemsstat EU/EEA

Indehaver af markeds-føringstilladelse

Særnavn Styrke Lægemiddelform Indgivelsevej

Østrig Gynial GmbH Gablenzgasse 11/III 1150 Wien Austria

Alisma 2mg/35µg Filmtablette 2,00 mg 0,035 mg

Filmovertrukket tablet

Oral anvendelse

Østrig Ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Albert-Schweitzer-Gasse 31140 Wien Austria

Bellgyn "ratiopharm" 2 mg/ 0,035 mg - überzogene Tabletten

2,00 mg 0,035 mg

Overtrukket tablet Oral anvendelse

Østrig harma GmbH, Tür- Cyprotomin 2 mg/0,035 mg Film- 2,00 mg g

Filmovertrukket Oral anvendelse Dermapkenstraße 25/12 A-1090 Wien, Austria

tabletten 0,035 m tablet

Østrig Bayer Østrig GmbH Diane mite - Dragees 2,00 mg g

Overtrukket tablet Oral anvendelse Herbststrasse 6-10 1160 Wien Austria

0,035 m

Østrig Dermapharm AG

Femogyn 2 mg/0,035 mg überzo- 2,00 mg g

Overtrukket tablet Oral anvendelse Lil-Dagover-Ring 782031 Grünwald Germany

gene Tabletten 0,035 m

Østrig Pelpharma Handels GmbH Midane - Dragees 2,00 mg g

Overtrukket tablet Oral anvendelse Stammhausstraße 31 1140 Wien Austria

0,035 m

2

Østrig Bayer Østrig GmbH Herbststrasse 6-10 1160 Wien Austria

Minerva - Dragees 2,00 mg 0,035 mg


Østrig Sandoz GmbH Biochemiestrase 10 6250 Kundl Austria

Xylia - Dragées 2,00 mg 0,035 mg


Belgien Mithra Pharmaceuticals S.A. Rue Saint Georges 5 4000 Liège Belgium

Chloe 2,00 mg 0,035 mg


Oral anvendelse

Belgien Sandoz N.V. Telecom Gardens Medialaan 40 1800 Vilvoorde Belgium

Claudia-35 2,00 mg 0,035 mg


Belgien Mithra Pharmaceuticals S.A. Rue Saint Georges 5 4000 Liège Belgium

Daphne 2,00 mg 0,035 mg


Belgien Bayer N.V. Jan Emiel Mommaertslaan 14 1831 Machelen Belgium

Diane-35 2,00 mg 0,035 mg


3

Belgien Mylan BVBA/SPRL Terhulpsesteenweg 6A 1560 Hoeilaart Belgium

Elisamylan 2,00 mg 0,035 mg


Belgien 3 DDD Pharma N.V. Diestersteenweg 349 3510 Hasselt Belgium

Gratiella 35 2,00 mg 0,035 mg


Bulgarien Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

Diane 35 0,035 mg 2,00 mg


Bulgarien Medico Uno Worldwide Ltd. 2 Grigori Afxentiou StreLarnaca 6023 Cyprus

et Melleva 0,035 mg

2,00 mg Filmovertrukket tablet

Oral anvendelse

Bulgarien Zentiva, k.s. U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolní Měcholupy Czech Republic



Oral anvendelse

Den Tjekkiske Republik

Zentiva, k.s. U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolní Měcholupy Czech Republic

CHLOE 2,00 mg 0,035 mg


Oral anvendelse


Heaton k.s. Na Pankráci 332/14 14000 Praha 4 Czech Republic

VREYA 2,00 mg 0,035 mg


Oral anvendelse

4


Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

MINERVA 2,00 mg 0,035 mg



Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

DIANE-35 2,00 mg 0,035 mg


Danmark Mithra Pharmaceuticals S.A. Rue Saint Georges 5 4000 Liège Belgium



Oral anvendelse

Danmark Teva Danmark A/S Parallelvej 10-12 DK-2800 Kongens Lyngby Denmark

Cypretyl 2,00 mg 0,035 mg


Oral anvendelse

Danmark Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

Diane Mite 2,00 mg 0,035 mg


Oral anvendelse

Danmark Alternova A/S Lodshusvej 11 DK-4230 Skælskør Denmark

Dianova Mite 2,00 mg 0,035 mg


Oral anvendelse

Danmark Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S Denmark

Feminil mite 2,00 mg 0,035 mg


Oral anvendelse

5

Danmark Stragen Nordic A/S Helsingørsgade 8C DK-3400 Hillerød Denmark

Vreya 2,00 mg 0,035 mg


Oral anvendelse

Danmark Orifarm Generics A/S Postbox 69 Energivej 15 DK-5260 Odense S. Denmark

Zyrona 2,00 mg 0,035 mg


Oral anvendelse

Estland Bayer Pharma AG D-13342 Berlin Germany

Diane 2,00 mg 0,035 mg


Estland Nycomed Sefa AS Jaama 55B 63308 Põlva Estonia

Femina 2,00 mg 0,035 mg


Estland Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 DE-89079 Ulm Germany

Cypretil 2,00 mg 0,035 mg


Finland Bayer Oy Pansiontie 47 FI-20210 Turku Finland

DIANE NOVA 2,00 mg 0,035 mg

Tablet Oral anvendelse

Finland Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 DE-89079 Ulm Germany

CYPRETYL 2,00 mg 0,035 mg


6

Finland Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S Denmark

FEMINIL 2,00 mg 0,035 mg


Finland Stragen Nordic A/S Helsingørsgade 8C DK-3400 Hillerød Denmark

VREYA 2,00 mg 0,035 mg


Frankrig Bayer Santé 220, avenue de la Recche 59120 Loos France

her-DIANE 35 µg, Coated tablet 2,00 mg

0,035 mg Overtrukket tablet Oral anvendelse


her-MINERVA 35 µg 2,00 mg

0,035 mg Overtrukket tablet Oral anvendelse


her-CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL BAYER 35 µg

2,00 mg 0,035 mg


Frankrig Laboratoires Majorelle 80-82 rue Gallieni 92100 Boulogne Billancourt France

CYPROPHARM 2 mg/0,035 mg 2,00 mg 0,035 mg


7

Frankrig DCI Pharma 180 Rue Eugene Avinee 59120 Loos France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL DCI PHARMA 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035 mg


Frankrig EG LABO - LABORATOIREUROGENERICS 12 rue Danjou le Quintet bâtiment A 92517 Boulogne Billancourt Cedex France

ES CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL EG 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035 mg


Frankrig Ranbaxy Pharmacie Gene-riques 11-15 quai de Dion Bouton 92800 Puteaux France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL RANBAXY 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035 mg


Frankrig Teva Sante 110 Esplanade du Général de Gaulle 92931 Paris la Defence France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL RATIOPHARM 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035 mg


Frankrig SANDOZ 49 avenue Georges Pompidou 92593 Levallois Perret Cedex France

-CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035 mg


8

Frankrig Teva Sante 110 Esplanade du Général de Gaulle 92931 Paris la Defence France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL TEVA 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035 mg


Frankrig Sanofi Aventis Frankrig 1-13 Boulevard Romain Rolland 75014 Paris France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL ZENTIVA 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035 mg


Frankrig ZYDUS Frankrig Parc d'Activités des Peupliers 25 rue des Peupliers 92000 Nanterre France

CYPROTERONE/ETHINYLESTRADIOL ZYDUS 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035 mg


Frankrig CHEMICAL FARMA 19-23 rue d'Hautpoul 75019 Paris France

ELLEACNELLE 2 mg/0,035 mg 2,00 mg 0,035 mg


Frankrig MYLAN SAS 117 allée des Parcs 69800 Saint Priest France

EVEPAR 2 mg/0,035 mg 2,00 mg 0,035 mg


Frankrig EFFIK bâtiment ''le Newton'' 9-11 rue Jeanne Bracon-nier 92366 Meudon la Foret France

HOLGYEME 2 mg/0,035 mg 2,00 mg 0,035 mg


9

Frankrig Pierre Fabre Dermatologie 45, place Abel Gance F-92100 Boulogne France

LUMALIA 2 mg/0,035 mg 2,00 mg 0,035 mg


Tyskland Dermapharm AG Lil-Dagover-Ring 7 82031 Grünwald Germany

Cyproethinyl acis 0,035 mg 2,00 mg


Oral anvendelse

Tyskland Aristo Pharma GmbH Wallenroder Str. 8-10 13435 Berlin Germany

Jennifer 35 2 mg/0,035 mg Film-tabletten

0,035 mg 2,00 mg


Oral anvendelse

Tyskland Bayer Vital GmbH Kaiser-Wilhelm-Allee 51373 Leverkusen Germany

Diane-35 0,035 mg/2mg überzoge-ne Tablette

0,035 mg 2,00 mg


Tyskland Dermapharm AG Lil-Dagover-Ring 7 82031 Grünwald Germany

Cyproteronacetat/Ethinylestradiol Dermapharm 2 mg/0,035 mg über-zogene Tablette

0,035 mg 2,00 mg


Tyskland Hexal Aktiengesellschaft Industriestr. 25 83607 Holzkirchen Germany

Bella HEXAL 35 2 mg/0,035 mg überzogene Tablette

0,035 mg 2,00 mg


Tyskland Mylan dura GmbH Wittichstr. 6 64295 Darmstadt Germany

Juliette 0,035 mg 2,00 mg


10

Tyskland Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 DE-89079 Ulm Germany

Attempta-ratiopharm 35 2 mg/0,035 mg überzogene Tablette

0,035 mg 2,00 mg


Tyskland Taurus Pharma GmbH Benzstr. 11 61352 Bad Homburg Germany

Ergalea 2,00/0,035 mg Filmtablet-ten

0,035 mg 2,00 mg


Oral anvendelse

Tyskland UCB Pharma GmbH Alfred-Nobel-Str. 10 40789 Monheim Germany

Moea Sanol 2 mg/0,035 mg über-zogene Tabletten

0,035 mg 2,00 mg


Grækenland Bayer Hellas ABEE Sorou 18-20 Maroussi Athens GR-15125 Greece

GYNOFEN 35 2,00 mg 0,035 mg


Ungarn Pliva Hungária Kereske-delmi és Szolgáltató Kft. Rákóczi út 70-72 Budapest 1074 Hungary

Bellune Pliva 2,00 mg 0,035 mg


Ungarn Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany



11

Ungarn Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

Minerva 2,00 mg 0,035 mg


Island Bayer Pharma AG D-13342 Berlin Germany

Diane mite 2,00 mg 0,035 mg


Island Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 DE-89079 Ulm Germany

Cypretyl 2,00 mg 0,035 mg


Irland Generics (UK) Limited Station Close Potters Bar Hertfordshire EN6 1TL United Kingdom

Cyproterone Aceta-te/Ethinylestradiol Tablets 2mg/0.035mg

2,00 mg 0,035 mg


Irland Bayer Limited The Atrium Blackthorn Road Sandyford Dublin 18 Ireland

Dianette 2mg/35 microgram coated tablets.

2,00 mg 0,035 mg


Italien Bayer S.p.A. Viale Certosa, 130 20156 Milano (MI) Italy

DIANE 2,00 mg 0,035 mg


12

Italien FIDIA Farmaceutici S.p.A. Via Ponte della Fabbrica 3/A 35031 Abano Terme (PD) Italy

VISOFID 2,00 mg 0,035 mg


Letland Zentiva, k.s. U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolní Měcholupy Czech Republic

Chloe 35 micrograms/2 mg film-coated tablets

0,035 mg 2,00 mg


Oral anvendelse

Letland Takeda Pharma AS Jaama 55B 63308 Põlva Estonia

Femina 2 mg/35 micrograms coat-ed tablets

2,00 mg 0,035 mg


Letland Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

Diane 2000 micrograms/35 micro-grams film-coated tablets

2,00 mg 0,035 mg


Oral anvendelse

Litauen Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany



Litauen Nycomed Sefa AS Jaama 55B 63308 Põlva Estonia

Femina 2,00 mg 0,035 mg


13

Litauen Zentiva, k.s. U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolní Měcholupy Czech Republic



Oral anvendelse

Litauen Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 DE-89079 Ulm Germany

Cypretil 2,00 mg 0,035 mg


Luxembourg Bayer SA/NV 14 J.E. Mommaertslaan B-1831 Diegem Belgium

Diane-35 2,00 mg 0,035 mg


Luxembourg Mithra Pharmaceuticals S.A. Rue Saint Georges 5 4000 Liège Belgium



Luxembourg Mithra Pharmaceuticals S.A. Rue Saint Georges 5 4000 Liège Belgium

Daphne 2,00 mg 0,035 mg


Luxembourg Pierre Fabre Dermatologie 45, place Abel Gance F-92100 Boulogne France

Lumalia 2,00 mg 0,035 mg


14

Malta Stragen UK Limited Castle Court 41 London Road Reigate, Surrey RH2 PRJ United Kingdom

Clairette 2000/35 Tablets 2,00 mg 0,035 mg


Malta Sandoz d.d Verovskova 57 1000 Ljubljana Slovenia

Acnocin 2000/35 Tablets 2,00 mg 0,035 mg


Norge Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany



Norge Sandoz Edvard Thomsens Vej 14 2300 KØBENHAVN S Denmark

Feminil 2,00 mg 0,035 mg


Norge Orifarm Generics A/S Postbox 69 Energivej 15 DK-5260 Odense S. Denmark



Polen Acis Arzneimittel GmbH Lil-Dagover-Ring 7 82031 Grünwald Germany

Acnemine 2,00 mg 0,035 mg


Oral anvendelse

Polen Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

Diane-35 2,00 mg 0,035 mg


Oral anvendelse

15

Polen Zentiva, k.s. U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolní Měcholupy Czech Republic



Oral anvendelse

Polen Pabianickie Zakłady Far-maceutyczne Polfa S.A. ul. Marszałka J. Piłsudskiego 5 95-200 Pabianice Poland

Cyprest 0,035 mg 2,00 mg


Polen Polfarmex S.A. Józefów 9 99-300 Kutno Poland

OC-35 0,035 mg 2,00 mg


Oral anvendelse

Polen SymPhar Sp. z o.o. ul. Włoska 1 00-777 Warszawa Poland

Syndi-35 2,00 mg 0,035 mg


Polen Sun-Farm Sp. z o.o. Człekówka 75 05-340 Kołbiel Poland

Cyprodiol 2,00 mg 0,035 mg


Portugal Berlifarma - EspecialidadFarmaceuticas, Lda. Rua Quinta Pinheiro, 5, Outurela 2794-003 Carnaxide Portugal

es Diane 35 2,00 mg 0,035 mg


16

Portugal Mylan, Lda. Rua Alfredo da Silva, 3 C-4º 1300-040 Lisboa Portugal

Acetato Ciproterona/ Etinilestradiol 2 mg/ 0,035 mg Comprimidos

2,00 mg 0,035 mg


Portugal Generis Farmaceutica, S.A. Rua Joao de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal

Ciproterona + Etinilestradiol Gene-ris

2,00 mg 0,035 mg


Portugal Generis Farmaceutica, S.A. Rua Joao de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal

Ciproterona + Etinilestradiol Inven-tis

2,00 mg 0,035 mg


Rumænien Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

DIANE- 35 2,00 mg 0,035 mg


Rumænien Ladeepharma Pharmaceu-tical Limited Lajos u. 48-66 E ép. 5. em. H-1036 Budapest Hungary

MELLEVA 2mg/0,035 mg 2,00 mg 0,035 mg


Oral anvendelse

Slovakiet Heaton a.s. Na Pankráci 14 14000 Praha 4 Czech Republic

Vreya 2,00 mg 0,035 mg


17

Slovakiet Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

Minerva 2,00 mg 0,035 mg


Slovakiet Zentiva, k.s. U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolní Měcholupy Czech Republic



Slovakiet Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

Diane-35 2,00 mg 0,035 mg


Slovenien Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

Diane 0,035 mg/2 mg obložene tablete

0,035 mg 2,00 mg


Spanien BAYER HISPANIA, S.L. Avda. Baix Llobregat 3 y 5 08970 Sant Joan Despi Barcelona Spain

DIANE 35 2,00 mg 0,035 mg


Spanien BAYER HISPANIA, S.L. Avda. Baix Llobregat 3 y 5 08970 Sant Joan Despi Barcelona Spain

DIANE 35 DIARIO 2,00 mg 0,035 mg


18

Spanien Laboratorios EFFIK, S.A. San Rafael, 3 28108 Alcobendas Madrid Spain

ETINILESTRADIOL/CIPROTERONA GINESERVICE 0,035 mg/2 mg comprimidos EFG

2,00 mg 0,035 mg


Spanien Sandoz Farmaceutica, S.A. Avda. Osa Mayor, 4 28023 Aravaca Madrid Spain

ACETATO DE CIPROTERO-NA/ETINILESTRADIOL SANDOZ 2 mg/0,035 mg comprimidos recu-biertos EFG

2,00 mg 0,035 mg


Oral anvendelse

Spanien Laboratorios EFFIK, S.A. San Rafael, 3 28108 Alcobendas Madrid Spain

GYNEPLEN 0,035 mg/2 mg comprimidos recubiertos

2,00 mg 0,035 mg


Spanien Farmalider S.A. Calle Aragoneses, 15 28108 Alcobendas Madrid Spain

DIALIDER 2/0,035 mg comprimidos recubiertos con película

2,00 mg 0,035 mg


Oral anvendelse

Spanien Teva Pharma, SLU Anabel Segura 11 Edificio Albatros B 1ª planta 28108 Alcobendas Madrid Spain

CYPRINETTE DIARIO 0,035 mg/2 mg comprimidos recubiertos EFG

2,00 mg 0,035 mg


Sverige Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178 D-13353 Berlin Germany

Diane® 2,00 mg 0,035 mg


19

Sverige Orifarm Generics A/S Postbox 69 Energivej 15 DK-5260 Odense S. Denmark



Holland Actavis B.V. Baarnsche Dijk 1 3741 LN Baarn The Netherlands

Cyproteronacetaat/ethinylestradiol Actavis 2/0,035 mg, filmomhulde tabletten 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035 mg


Oral anvendelse

Holland Apotex Europe B.V. Darwinweg 20 2333 CR Leiden The Netherlands

Cyproteronacetaat/ethinylestradiol Apotex 2/0,035 mg, omhulde tab-letten

2,00 mg 0,035 mg


Oral anvendelse

Holland Centrafarm B.V. Nieuwe Donk 3 4879 AC Etten-Leur The Netherlands

Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol CF 2/0,035 mg, omhulde tablet

2,00 mg 0,035 mg


Oral anvendelse

Holland Mylan B.V. Dieselweg 25 3752 LB Bunschoten The Netherlands

Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol Mylan 2 mg/0,035 mg, omhulde tabletten

2,00 mg 0,035 mg


Oral anvendelse


Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol Mylan 2 mg/0,035 mg, omhulde tabletten

2,00 mg 0,035 mg


Oral anvendelse

Holland ratiopharm Nederland BSwensweg 5 2031 GA HaarThe Netherlands

.V.

lem

Cyproteronacetaat/ethinylestradiol ratiopharm 2 mg/0,035 mg, om-hulde tabletten

2,00 mg 0,035 mg


Oral anvendelse

20

Holland Sandoz B.V. Veluwezoom 22 1327 AH Almere The Netherlands

Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol Sandoz 2/0,035, omhulde tabletten

2,00 mg 0,035 mg


Oral anvendelse


Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol 2 mg/0,035 mg, omhulde tabletten

2,00 mg 0,035 mg


Oral anvendelse

Holland Pharmachemie B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem The Netherlands

Cyproteronacetaat/Ethinylestradiol 2/0,035 PCH, omhulde tabletten 2 mg/0,035 mg

2,00 mg 0,035 mg


Oral anvendelse

Holland Stragen Nordic A/S Helsingørsgade 8C DK-3400 Hillerød Denmark

Ethinylestradiol 0,035 mg /Cyproteronacetaat 2 mg, omhulde tabletten

2,00 mg 0,035 mg


Oral anvendelse

Holland Bayer B.V. Energieweg 1 3641 RT Mijdrecht The Netherlands

Diane-35, omhulde tabletten 2,00 mg 0,035 mg


Oral anvendelse

Storbritannien Bayer plc Bayer House Strawberry Hill Newbury, Berkshire RG14 1JA, United Kingdom

Dianette Tablets 0,035 mg 2,00 mg


21

Storbritannien Teva UK Limited Brampton Road Hampden Park Eastbourne East Sussex BN22 9AG United Kingdom

Co-Cyprindiol Tablets 2000/35 0,035 mg 2,00 mg


Storbritannien Stragen UK Limited Castle Court 41 London Road Reigate, Surrey RH2 PRJ United Kingdom

Clairette Tablets 2000/35 0,035 mg 2,00 mg


Storbritannien Chatfield Pharmaceuticals Limited Kramer Mews London SW5 9JL United Kingdom

Camilette Co-Cyprindiol 2000/35 Tablets

0,035 mg 2,00 mg


Storbritannien Sandoz Limited Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom

Acnocin 2000/35 Tablets 0,035 mg 2,00 mg


Storbritannien Sandoz Limited Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom

Cyproterone Acetate 2.0mg Ethiny-lestradiol 0.035mg Tablets

0,035 mg 2,00 mg


Storbritannien Generics (UK) Limited Station Close Potters Bar Hertfordshire EN6 1TL United Kingdom

Co-Cyprindiol Tablets 2mg/0.035mg

0,035 mg 2,00 mg


22

23

Storbritannien Generics (UK) Limited Station Close Potters Bar Hertfordshire EN6 1TL United Kingdom

Generics UK Cyproterone Acetate and Ethinylestradiol Tablets

0,035 mg 2,00 mg


Storbritannien Strandhaven Limited 600 High Road Seven Kings, Ilford Essex IG3 8BS United Kingdom

Strandhaven Co-Cyprindiol 2000/35 Tablets

0,035 mg 2,00 mg


Storbritannien Fannin (UK) Limited 42-46 Booth Drive Park Farm South Wellingborough Kent NN8 6GT United Kingdom

Fannin UK Co-Cyprindiol 2000/35 Tablets

0,035 mg 2,00 mg


Oral anvendelse

Storbritannien Farmalider SA Calle Aragoneses 15 Alcobendas Madrid E-28108 Spain

Dialider Tablets 0,035 mg 2,00 mg


Oral anvendelse

Storbritannien Cipla (EU) Limited Hillbrow House Hillbrow Road Esher Surrey KT10 9NW United Kingdom

Co-Cyprindiol 2000/35 Tablets 0,035 mg 2,00 mg


Oral anvendelse

Bilag II

Videnskabelige konklusioner og begrundelse for ændring af markedsfø-ringstilladelserne på visse betingelser

24

Videnskabelige konklusioner og begrundelse for ændring af markedsfø-ringstilladelserne på visse betingelser CMDh (koordinationsgruppen vedrørende gensidig anerkendelse og decentraliserede procedurer (hu-

man)) har gennemgået PRAC’s (Det Rådgivende Udvalg for Risikovurdering inden for Lægemiddelvur-

dering) anbefaling af 16. maj 2013 for lægemidler indeholdende cyproteronacetat/ethinylestradiol

(2mg/0,035mg) og kan tilslutte sig anbefalingen, således som det fremgår af følgende:

Samlet resumé af PRAC’s videnskabelige vurdering af lægemidler indeholdende cyprotero-nacetat/ethinylestradiol (2mg/0,035mg)

I januar 2013 besluttede den franske lægemiddelstyrelse (ANSM) at suspendere markedsføringstilla-

delserne for lægemidler indeholdende cyproteronacetat/ethinylestradiol (CPA/EE) (2 mg/0,035 mg) i

Frankrig inden for tre måneder. ANSM anså risikoen for venøs og arteriel tromboemboli (VTE og ATE)

for at overstige fordelene ved behandling af acne.

På denne baggrund anmodede Frankrig den 4. februar 2013 i henhold til artikel 107, stk. 1, i direktiv

2001/83/EF1 PRAC om at vurdere de nævnte betænkeligheder ved tromboemboli og betydningen heraf

for benefit/risk-forholdet for lægemidler indeholdende cyproteronacetat/ethinylestradiol

(2 mg/0,035 mg) og fremsætte en udtalelse om foranstaltninger, der er nødvendige for at garantere

sikker og effektiv anvendelse, og om, hvorvidt markedsføringstilladelserne for dette produkt burde

opretholdes, ændres, suspenderes eller inddrages.

Cyproteronacetats antiandrogene virkning skyldes blokering af androgenreceptorer. Det nedsætter

desuden androgensyntesen ved negativ feedbackvirkning på den hypothalamus-hypofysære-ovarielle

akse.

Produktet blev først godkendt i Tyskland i 1985, derefter i de øvrige EU-lande. Ordlyden af indikatio-

nen for lægemidler indeholdende cyproteronacetat/ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg) varierer mellem

EU-medlemsstaterne. Generelt er lægemidler indeholdende cyproteronacetat/ethinylestradiol

(2 mg/0,035 mg) godkendt til behandling af androgene symptomer såsom udtalte former for acne og

seborré og milde former for hirsutisme hos kvinder. I nogle medlemsstater er det desuden godkendt til

alopecia androgenetica.

Kombinationen cyproteronacetat/ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg) virker samtidigt som et hormonalt

antikonceptionsmiddel.

Lægemidler indeholdende cyproteronacetat/ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg) vides at øge risikoen for

tromboemboliske hændelser (TE). I juli 2002 drøftede Arbejdsgruppen vedrørende Lægemiddelover-

vågning (PhVWP) de øgede venøse tromboemboliske (VTE) og arterielle tromboemboliske (ATE) risici

og konkluderede, at anvendelsen af cyproteronacetat/ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg) bør begrænses

i betragtning af de tromboemboliske hændelser. Den af PhVWP vedtagne ordlyd er i sin helhed kun

indført i 11 medlemsstater.

Tromboemboliske hændelser er bivirkninger, der sædvanligvis optræder i en vene i benet (dyb vene-

trombose). Ved manglende diagnosticering og behandling eller i mangel af klare symptomer kan blod-

proppen bevæge sig opad til lungerne (lungeemboli) eller hjernen (hjerneemboli). Fejldiagnose er en

reel mulighed, da tromboemboliske hændelser giver diffuse symptomer og er en sjælden hændelse i

populationen af raske unge kvinder. Totalt er tromboemboli dødbringende i 1-2 % af tilfældene.

1 Fransk vurderingsrapport af februar 2013: Rationalet for at udløse en procedure i henhold til artikel 107, stk. 1, i direktiv 2001/83/EF vedrørende cyproteron/ethinylestradiol (2mg/0,035mg), forelagt af ANSM, Frankrig

25

Kendte risikofaktorer for venøs tromboemboli er tidligere venøs tromboemboli, graviditet, traumer,

immobilisering (f.eks. efter operationer eller lange flyrejser), fedme og rygning (dvs. situationer sva-

rende til en protrombotisk tilstand). Derudover er risikoen øget ved visse arvelige trombofile defekter.

I produktinformationen anbefales det derfor, at der optages personlig og familiær anamnese vedrøren-

de venøs tromboemboli, før der ordineres lægemidler indeholdende ethinylestradiol (f.eks. kombinere-

de orale antikonceptionsmidler).

Risikoen for venøs tromboemboli er påvist at være højst i det første år, hvor kvinden begynder på

hormonal antikonception, og ved genoptagelse af behandlingen efter en pause på mindst én måned

(Dinger et al,. 2007). Efter en høj initial risiko (det første år) falder denne til et konstant lavere niveau.

Til behandling af let til moderat acne uden hyperandrogen tilstand anvendes topiske præparater. Disse

er benzoylperoxid, retinoider, antibiotika, salicylsyre og azelainsyre. Andre behandlingsmuligheder for

moderat til svær acne er antibiotisk langtidsbehandling (topisk eller systemisk), keratolytika og reti-

noider (topiske eller systemiske, som er kendt for at være teratogene og forudsætter en antikoncepti-

onsplan og regelmæssige leverfunktionsprøver). Derudover er der andre kendte farmakologiske be-

handlingsmuligheder for svære androgene symptomer (navnlig hirsutisme).

Klinisk sikkerhed

PRAC gennemgik alle foreliggende data fra kliniske undersøgelser, farmakoepidemiologiske undersø-

gelser, den publicerede litteratur, erfaringer efter markedsføring vedrørende sikkerheden af lægemidler

indeholdende cyproteronacetat/ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg) samt oplysninger fra interesserede

parter, navnlig om tromboemboliske hændelser.

a. Tromboemboliske hændelser

Kliniske undersøgelser

Til vurdering af venøse og arterielle tromboemboliske virkninger omtales her kun kliniske undersøgel-

ser med CPA/EE, hvor der er registreret bivirkninger.

Indehaveren af markedsføringstilladelsen for det oprindelige produkt forestod 10 kliniske fase III-

undersøgelser, der giver oplysninger om sikkerheden af disse lægemidler. I alt omfatter disse under-

søgelser 2 455 eksponerede patienter.

Bortset fra undersøgelsesrapport AI58 blev der ikke indberettet tilfælde af venøs eller arteriel trom-

boemboli hos patienterne i de ti kliniske undersøgelser med (CPA/EE) (2 mg/0,035 mg), som var spon-

soreret af indehaveren af markedsføringstilladelsen. I undersøgelse AI58 forekom der venøs trom-

boemboli hos én patient, der blev behandlet med CPA/EE.

Indehaveren af markedsføringstilladelsen foretog en systematisk gennemgang af den videnskabelige

litteratur (skæringsdato: 14. februar 2013) i MEDLINE, EMBASE, Derwent Drug File og BIOSIS Pre-

views vedrørende kliniske undersøgelser, der dækker kardiovaskulære sygdomme og

CPA/EE (2 mg/0,035 mg). Ingen af de 118 fundne kliniske undersøgelser i den videnskabelige littera-

tur nævner venøse eller arterielle tromboemboliske/kardiovaskulære hændelser i perioden omfattet af

den pågældende undersøgelse.

Sikkerheds- og overvågningsundersøgelser efter markedsføring

Der pågår to store overvågningsundersøgelser efter markedsføring, hvorfra der kan hentes episodiske

oplysninger om brugen af lægemidler indeholdende CPA/EE (2 mg/0,035 mg). Disse undersøgelser

(INAS-OC og INAS-SCORE) vedrører sikkerheden af henholdsvis det kombinerede orale antikoncepti-

onsmiddel YAZ (3 mg drospirenon/0,020mg ethinylestradiol) og Qlaira (dienogest/østradiolvalerat,

nedtrapningsdosering). Hormonpræparater indeholdende CPA/EE (2 mg/0,035 mg) indgår i sammen-

26

ligningsarmene i disse undersøgelser. Alle de kvinder, der fik ordineret et oralt antikonceptionsmiddel,

blev i begge undersøgelser ved baseline (efter ordinationen) udspurgt om begrundelsen for ordinatio-

nen. Da begge undersøgelser er observationsundersøgelser, der sammenligner nylancerede kombine-

rede orale antikonceptionsmidler med et andet præparat, er sammenligningsgruppen ikke pålagt be-

grænsninger til nærmere bestemte orale hormonkombinationspræparater. I undersøgelserne indgik

brugere af CPA/EE (2mg/0,035mg), da antikonception til kvinder med behov for behandling af andro-

genafhængige hudlidelser i mange europæiske lande er en indikation for CPA/EE (2 mg/0,035 mg).

INAS-OC

INAS-OC er en prospektiv, ikke-interventionel aktiv overvågningsundersøgelse til vurdering af risikoen

ved kort- og langtidsanvendelse af YAZ (3 mg drospirenon/0,020mg ethinylestradiol), Yasmin (3 mg

drospirenon/0,030mg ethinylestradiol) og af orale antikonceptionsmidler og CPA/EE (2 mg/0,035 mg).

Undersøgelsen gennemføres i seks europæiske lande og i USA. De primære udfald af interesse er kar-

diovaskulære hændelser, navnlig forekomsten af venøs og arteriel tromboemboli ved brug af oral anti-

konception. I alt omfattede undersøgelsen 1 672 brugere af præparater indeholdende CPA/EE

(2 mg/0,035 mg), svarende til 7,5 % af hele undersøgelsespopulationen.

60 % af de deltagende kvinder, der fik ordineret et præparat indeholdende CPA/EE, oplyste udtrykke-

ligt i spørgeskemaet ved baseline, at deres ordination af CPA/EE (2 mg/0,035 mg) skyldtes acne

og/eller polycystisk ovariesyndrom (PCOS). Dette på trods af, at undersøgelsens inklusionskriterier

overvejende udvalgte patienter, hos hvem antikonception måtte formodes at have været den oprinde-

lige grund til konsultationen. At kvinderne huskede forbindelsen med acne/polycystisk ovariesyndrom,

tyder på, at den enkelte kvindes behov for behandling af hudlidelsen eller hyperandrogenisme er ble-

vet konkret omtalt under besøget og har været afgørende for ordinationen af CPA/EE

(2 mg/0,035 mg).

INAS-SCORE

INAS-SCORE blev sat i gang efter lanceringen af Qlaira (dienogest/estradiolvalerat, nedtrapningsdose-

ring) i Europa (september 2009) og USA (oktober 2010). Det er en prospektiv, ikke-interventionel

sikkerhedsundersøgelse efter markedsføring i Østrig, Frankrig, Tyskland, Italien, Polen, Sverige, Det

Forenede Kongerige og USA. Denne igangværende undersøgelse sigter mod at vurdere risiciene ved

kort- og langtidsanvendelse af Qlaira (dienogest/estradiolvalerat, nedtrapningsdosering) og af orale

antikonceptionsmidler, herunder CPA/EE (2 mg/0,035 mg).

Undersøgelsen har ifølge den 6. interimsrapport inkluderet i alt 1 094 brugere af præparater indehol-

dende CPA, svarende til 5,5 % af hele undersøgelsespopulationen.

Af de kvinder, der fik ordineret præparater indeholdende CPA i undersøgelsen, huskede næsten 67 %

efter samtalen med deres sundhedsperson, at de havde fået præparatet ordineret for acne og/eller

polycystisk ovariesyndrom, og angav, at hudlidelsen blev drøftet under samtalen og nævnt som ho-

vedbegrundelse for ordinationen af CPA/EE (2 mg/0,035 mg).

Indehaveren af markedsføringstilladelsen kommenterede dette med, at de to undersøgelser viser, at

selv når den primære anledning til konsultationerne med stor sikkerhed er antikonception, kan 63 % af

patienterne selv kæde ordinationerne af CPA/EE (2 mg/0,035 mg) sammen med acne og/eller andre

hyperandrogene lidelser. For med sikkerhed at fastslå den sande andel måtte man have udspurgt den

ordinerende læge direkte. At dette ikke er sket i nogen af undersøgelserne, er en begrænsning, der må

tages hensyn til ved fortolkning af oplysningerne.

27

Kohorteundersøgelser

Indehaveren af markedsføringstilladelsen fremlagde en oversigt over 6 kohorteundersøgelser (heraf to

med supplerende indlejrede case-kontrolanalyser), 7 case-kontrolundersøgelser til vurdering af risiko-

en for venøs tromboemboli forbundet med CPA/EE og 1 kohorteundersøgelse til vurdering af risikoen

for arteriel tromboemboli forbundet med CPA/EE. I disse undersøgelser blev risikoen for venøs trom-

boemboli ved anvendelse af CPA/EE sammenlignet med risikoen for venøs tromboemboli uden sådan

anvendelse og ved anvendelse af forskellige typer kombinerede orale antikonceptionsmidler. Der er

ikke forelagt sikkerhedsdata, hvor der sammenlignes med produkter, der er registreret til behandling

af acne/hirsutisme/polycystisk ovariesyndrom.

Ingen af undersøgelserne indeholder oplysninger om dødeligheden ved venøs tromboemboli hos

CPA-/EE-brugere bortset fra Seaman 2003-undersøgelsen, som angiver, at der ikke var dødsfald

blandt de 179 venøse tromboemboliske hændelser, hvoraf 23 vedrørte personer eksponeret for CPA/EE

(2 mg/0,035 mg).

Risikoen for venøs tromboemboli ved anvendelse af CPA/EE (2 mg/0,035 mg) er vurderet i en række

observationsundersøgelser. Undersøgelserne viser betydelig variation, dels i den relative risiko sam-

menlignet med ingen anvendelse eller med anvendelse af andre kombinerede orale antikonceptions-

midler, dels i den absolutte risiko for venøs tromboemboli. I de tidlige undersøgelser fandtes risikoen

for (idiopatisk) venøs tromboemboli hos CPA-/EE-brugere at være større end hos brugere af kombine-

rede antikonceptionsmidler indeholdende levonorgestrel eller af konventionelle kombinerede antikon-

ceptionsmidler med lavt østrogenindhold (<50μg) (Vasilakis-Scaramozza & Jick, 2001, Seaman et al,

2003). Efterfølgende undersøgelser (Lidegaard et al. 2003, Seaman et al. 2004), hvoraf sidstnævnte

omhandler konfunderingsproblemet, konkluderede, at den absolutte risiko for venøs tromboemboli

blandt CPA/EE-brugere ikke er nævneværdigt større end blandt kvinder, der bruger kombinerede orale

antikonceptionsmidler. Nyere undersøgelser til vurdering af risikoen for venøs tromboemboli hos bru-

gere af forskellige kombinerede orale antikonceptionsmidler og CPA/EE (herunder Lidegaard, 2009, og

Hylckama, 2009) havde væsentlige metodefejl (manglende oplysninger om konfunderende faktorer),

der rejser tvivl om validiteten af konklusionerne. Desuden kan der være betydelig forskel på anvendel-

sesmønsteret for CPA/EE og for kombinerede orale antikonceptionsmidler.

Afbrydelse og genoptagelse må formodes at være hyppigere for CPA/EE (2 mg/0,035 mg), der er indi-

ceret til behandling af androgenafhængige sygdomme såsom acne, og som i produktoplysningerne

giver mulighed for seponering ved bedring og genoptagelse ved tilbagevenden af symptomer. Som

påvist for nylig er der ekstra risiko ved at genoptage eller overgå til behandling med kombinerede ora-

le antikonceptionsmidler efter en pause. Overordnet er der ikke konklusiv evidens for en højere risiko

for venøs tromboemboli med CPA/EE (2 mg/0,035 mg) end med kombinerede orale antikonceptions-

midler, herunder dem, der indeholder levonorgestrel.

Epidemiologiske undersøgelser har peget på en sammenhæng mellem anvendelse af kombinerede

orale antikonceptionsmidler generelt og øget risiko for arterielle trombotiske og tromboemboliske syg-

domme såsom myokardieinfarkt og cerebrovaskulære hændelser. Sådanne hændelser er sjældne. Ar-

terielle tromboemboliske hændelser kan være livstruende eller have dødeligt udfald. Der findes kun

sparsomme data om arterielle trombotiske og tromboemboliske sygdomme med CPA/EE

(2 mg/0,035 mg) eller med cyproteronacetat alene. En nyere undersøgelse (Lidegaard, 2012) viser, at

den relative risiko for trombotiske slagtilfælde og myokardieinfarkt med de forskellige progestiner,

herunder levonorgestrel, er af samme størrelsesorden som uden anvendelse, og at der ikke er forskel

mellem de forskellige progestiner. For CPA/EE (2 mg/0,035 mg) sammenlignet med ingen anvendelse

opnås ikke engang statistisk signifikans.

28

Indberetning efter markedsføring

Tromboemboliske hændelser er kendte, sjældne bivirkninger, der er forbundet med anvendelse af

præparater indeholdende østrogen-progestogen, herunder CPA/EE (2 mg/0,035 mg).

Indehaveren af markedsføringstilladelsen for det oprindelige produkt har givet oplysninger om trom-

boemboliske hændelser for CPA/EE i de årlige periodiske, opdaterede sikkerhedsberetninger (PSUR). I

henhold til den seneste PSUR (indberetningsperiode 1. juni 2011 til 31. maj 2012, databasen låst 31.

maj 2012) var indberetningshyppigheden 1,3 per 100 000 kvindeår for alle (arterielle, venøse og uspe-

cificerede) trombotiske /tromboemboliske hændelser, der er indberettet i perioden. Sammenlignet med

den tilsvarende indberetningshyppighed på mellem 0,8 og 1,5 per 100 000 kvindeår i de foregående

seks PSUR-perioder er der ikke tegn på en samlet stigning i indberetningshyppigheden for trombo-

tiske/tromboemboliske hændelser. Indberetningshyppigheden er mindre end den hyppighed af venøs

tromboemboli, der beskrives i epidemiologiske undersøgelser.

For perioden siden den globale lancering af CPA/EE (2 mg/0,035 mg) frem til den 13. januar 2013

modtog indehaveren af markedsføringstilladelsen fra kilder verden over indberetninger om 968 tilfælde

(alvorlige (93 %) og ikke-alvorlige (7 %) lægeligt bekræftede (85 %) og ikke lægeligt bekræftede

(15 %)) af trombotiske /tromboemboliske hændelser uanset art (arterielle, venøse og uspecificerede)

hos kvindelige patienter. Et af disse 968 tilfælde blev indberettet fra den kliniske undersøgelse

ME94162 / AI58. Disse 968 tilfælde udgør 7 % af det samlede antal bivirkningsindberetninger, der er

modtaget kumulativt frem til den 30. januar 2013 (n = 13 875 i alt).

CPA/EE (2 mg/0,035 mg) blev i 40 % af tilfældene ordineret i henhold til indikationen (dvs. androgene

symptomer), og i 31 % til ikke-godkendt anvendelse (dvs. som antikonception eller mod uregelmæssig

menstruation). I 30 % af tilfældene blev indikationen for ordinationen ikke oplyst.

Den samlede globale, spontane indberetningshyppighed for alle tilfælde af trombo-

tiske/tromboemboliske hændelser er 1,3 per 100 000 kvindeår. Dette tal er baseret på den beregnede

globale patienteksponering på 75 417 345 kvindeår og 968 modtagne indberetninger om tromboemboli

på verdensbasis.

Alderen blev oplyst for 877 af 968 (90,6 %) af patienterne. Patienterne var 13-63 år gamle (gennem-

snit 27 år, median 25 år) på tidspunktet for hændelsen. 88 (9,1 %) af bivirkningsindberetningerne

omhandlede patienter under 18 år, 639 (66 %) 18-35 år, og 150 (15,5 %) over 35 år. For 91 (9,4 %)

af patienterne blev alder ikke oplyst.

Vægt og højde blev oplyst for 258 (26,7 %) af 968 patienter. BMI for patienterne var mellem 15 og 54

(gennemsnit 24, median 23), mens et BMI over 30 kg/m2 blev angivet i 33 (3,4 %) af indberetninger-

ne.

Størstedelen af indberetningerne omhandlede patienter i alderen 18-35 år (66 %). Dette tyder ikke på

højere forekomst i denne aldersgruppe, men kun højere indberetningshyppighed i denne aldersgruppe,

da patienteksponeringen ikke er angivet for forskellige alderskategorier.

Samtidig medicinering

I 879 (90,8 %) af 968 tilfælde af tromboemboli var CPA/EE (2 mg/0,035 mg) det eneste mistænkte

lægemiddel. CPA/EE (2 mg/0,035 mg) bruges ofte i kombination med cyproteron 10 mg (CPA 10 mg) i

forskellige daglige doser for at øge de antiandrogene virkninger. Indberetningerne af tromboemboliske

bivirkninger fra kilder verden over omfatter derfor også tilfælde, der optræder i forbindelse med

CPA/EE (2 mg/0,035 mg) kombineret med CPA 10 mg (i alt: n = 48 (5 %)). Den kombinerede behand-

ling med CPA/EE og CPA 10 mg har en anden sikkerhedsprofil, som afspejles i produktinformationen

for CPA 10 mg.

29

I 21 (2,2 %) af de indberettede tilfælde af tromboemboli blev der desuden samtidig anvendt et andet

hormonalt antikonceptionsmiddel, som blev indberettet som endnu et mistænkt lægemiddel. I 20 til-

fælde blev der samtidig anvendt forskellige kombinerede orale antikonceptionsmidler, og i ét tilfælde

blev der samtidig anvendt intrauterint levonorgestrel-frigivende indlæg).

Derudover blev der indberettet samtidigt mistænkte lægemidler såsom citalopram, thalidomid, olanza-

pin, antineoplastiske midler, natalizumab, methylprednisolonnatriumsuccinat, antibiotika eller isotreti-

noin for 20 (2,1 %) af patienterne.

Tilfælde uden dødelig udgang

892 (92,1 %) af 968 blev indberettet som tilfælde af tromboemboli uden dødelig udgang ved anven-

delse af CPA/EE (2 mg/0,035 mg), heraf 760 lægeligt bekræftede. Den tilsvarende globale spontane

indberetningshyppighed er 1,2 indberetninger af tilfælde af tromboemboli uden dødelig udgang per

100 000 kvindeår med CPA/EE (2 mg/0,035 mg).

Dødstilfælde

Der var i alt 76 (7,9 %) dødstilfælde ud af 968 bivirkningsindberetninger med tromboemboliske hæn-

delser; 66 var lægeligt bekræftede, mens 10 var ikke-lægeligt bekræftede forbrugerindberetninger.

Den tilsvarende globale spontane indberetningsfrekvens er 0,10 indberetninger af dødelig tromboem-

boli pr. 100 000 kvindeår med CPA/EE (2 mg/0,035 mg). Af disse 76 indberetninger vedrørte 67

(88,2 %) lungeemboli med eller uden dyb venetrombose eller uspecificeret trombose, 8 (10,5 %) ved-

rørte cerebrale hændelser, og 1 (1,3 %) vedrørte hændelser med dyspnø, dissemineret intravaskulær

koagulation og kredsløbsforstyrrelser i forbindelse med multiorgansvigt, akut leversvigt, coma hepati-

cum, knoglemarvssvigt, mykotisk sepsis, pneumoni og hæmatofag histiocytose hos kvindelige patien-

ter med alkoholmisbrug, akut myeloid leukæmi, polykemoterapi og antibiotikabehandling. Der var in-

gen tilfælde af arteriel tromboemboli med dødeligt udfald.

Arterielle tromboemboliske hændelser

Af 968 indberettede tilfælde omfattede de 52 (5,4 %) en eller flere arterielle tromboembolier i forbin-

delse med anvendelse af CPA/EE (2 mg/0,035 mg).

Dette svarer til en indberetningshyppighed på 0,07 bivirkningsindberetninger per 100 000 kvindeår

med CPA/EE (2 mg/0,035 mg). Tallet er baseret på den beregnede patienteksponering på 75 417 345

kvindeår og 52 indberetninger af arterielle emboliske og trombotiske hændelser på verdensbasis.

Der var ingen tilfælde af arteriel tromboemboli med dødeligt udfald.

Venøse tromboemboliske hændelser

Af 968 indberettede tilfælde omfattede i alt 789 (81,5 %) en eller flere venøse tromboemboliske hæn-

delser i forbindelse med anvendelse af CPA/EE (2 mg/0,035 mg).

Dette svarer til en indberetningshyppighed på 1,05 bivirkningsindberetninger per 100 000 kvindeår

med CPA/EE (2 mg/0,035 mg). Tallet er baseret på den beregnede patienteksponering på 75 417 345

kvindeår og 789 indberetninger af venøse emboliske og trombotiske hændelser på verdensbasis.

Oplysninger, der er tilgået efter skæringsdatoen den 30. januar 2013

Som følge af medieopmærksomheden ved indledningen af proceduren for indbringelse af sager blev

der indsendt et antal supplerende indberetninger. Ud over de 968 tilfælde af tromboemboli, der beskri-

ves i hovedanalysen, modtog indehaveren af markedsføringstilladelsen fra kilder verden over i alt 175

indberetninger om trombotiske/tromboemboliske hændelser (TE) (alle alvorlige, lægeligt bekræftede

(38,3 %, n=67 i alt) uanset art (arterielle, venøse eller uspecificerede)) hos kvindelige patienter i for-

30

bindelse med CPA/EE (2 mg/0,035 mg). Af disse 175 tilfælde havde 15 dødeligt udfald (4 lægeligt be-

kræftede og 11 ikke-lægeligt bekræftede forbrugerindberetninger).

Det således opdaterede samlede antal tilfælde frem til den 6. marts 2013 er 1 143 indberetninger med

tromboemboli.

Den samlede globale spontane indberetningshyppighed for alle tilfælde af tromboemboliske hændelser

på skæringstidspunktet den 6. marts 2013 er anslået til 1,5 per 100 000 kvindeår, heraf 1,4 indberet-

ninger om tromboemboli per 100 000 kvindeår uden dødelig udgang og 0,1 indberetninger om trom-

boemboli per 100 000 kvindeår med dødelig udgang i forbindelse med CPA/EE (91 tilfælde (8 %) med

dødelig udgang ud af i alt 1 143 tilfælde).

Som konklusion er de tromboemboliske hændelser kendte bivirkninger ved anvendelse af præparater

indeholdende østrogen-progestogen. I virksomhedens centrale datablad (CCDS) for CPA/EE

(2 mg/0,035 mg) angives øget risiko for trombotiske /tromboemboliske hændelser (som kan være

dødelige i 1-2 % af tilfældene).

PRAC anbefalede supplerende oplysninger i afsnittet om kredsløbsforstyrrelser ved skift til eller genop-

tagelse af behandlingen. Mere konkret er overrisikoen for venøs tromboemboli højst i det første år,

hvor en kvinde påbegynder behandling med CPA/EE (2 mg/0,035 mg) og ved genoptagelse af eller

overgang til anden behandling efter mindst 1 måneds pause uden piller.

b. Ikke godkendt anvendelse

Ikke godkendt anvendelse blev defineret i henhold til de terapeutiske indikationer for CPA/EE

(2 mg/0,035 mg), idet der i forskellige lande angives forskellige indikationer i produktresuméet som

oplyst i de nationale sundhedsmyndigheders besvarelse til den gennemgang af produktet, der blev

foretaget af EMA’s Arbejdsgruppe vedrørende Lægemiddelovervågning i 2002.

Ikke godkendt anvendelse vil primært være ordination af CPA/EE (2 mg/0,035 mg) som antikoncepti-

onsmiddel, hvor der ikke er behov for acnebehandling. Der blev søgt i en række databaser.

Ordinationsdata fra IMS har begrænset værdi, da de mangler kategorien “antikonception i fravær af

acne”. Desuden gives der ikke systematisk oplysninger om patienternes anamnese (f.eks. om acne

eller hyperandrogene symptomer) eller kliniske af undersøgelsesresultater, da lægerne er tilbøjelige til

at begrænse sig til de obligatoriske mindsteoplysninger til IMS. De manglende oplysninger ville være

afgørende for en vurdering af de ordinerende lægers egentlige motiver til at vælge ét produkt frem for

et andet.

Cegedim Promotional viser 32 % anvendelse til antikonception alene, mens Longitudinal data viser

3,4 % til antikonception alene; data fra Pharmalink Panel for Tyskland viser 53 % anvendelse til anti-

konception, hvoraf 75 % begrundes med acne og 25 % med andre forhold.

Det må bemærkes, at når sundhedspersoner angiver polycystisk ovariesyndrom (PCOS) som indikati-

on, afspejler det anvendelse af CPA/EE til behandling af androgenrelaterede symptomer på polycystisk

ovariesyndrom, såsom acne eller hirsutisme.

Oplysningerne fra IMS Prescriptions Insight Data for Frankrig viser, at lægemidler indeholdende

CPA/EE (2 mg/0,035 mg) udskrives som antikonception (ANSM’s gennemgang af benefit/risk-forhold af

5. februar 2013).

Dette er tilfældet i 54 % af de 60 % af ordinationerne, der udskrives i almen praksis (dvs. 32,4 % af

alle ordinationer) og i 75 % af de 36 % af ordinationerne, der udskrives af gynækologer (27,8 % af

alle ordinationer). Således udskrives ca. 60 % af alle franske ordinationer af CPA/EE (2 mg/0,035 mg)

til antikonception og dermed ikke godkendt anvendelse, da indikationen i Frankrig kun omfatter acne.

31

To igangværende overvågningsundersøgelser efter markedsføring (INAS-OC and INAS-SCORE) giver

som biresultat oplysninger om anvendelsen af CPA/EE. Disse undersøgelser vedrører henholdsvis sik-

kerheden af de kombinerede orale antikonceptionsmidler YAZ (3 mg drospirenon/0,020mg ethiny-

lestradiol) og Qlaira (dienogest/estradiolvalerat, nedtrapningsdosering). Hormonpræparater indehol-

dende CPA/EE (2 mg/0,035 mg) indgår i sammenligningsarmene i disse undersøgelser.

Undersøgelserne giver visse oplysninger om anvendelsen af CPA/EE (2 mg/0,035 mg) som antikoncep-

tionsmiddel.

I INAS-OC-undersøgelsen udgør antikonception 28,1 % af anvendelsen hos de af undersøgelsen om-

fattede 1 672 brugere af præparater indeholdende CPA, svarende til 7,5 % af den samlede undersøgel-

sespopulation. I spørgeskemaet ved baseline i undersøgelsen angav 60 % af de kvinder, der fik ordine-

ret et præparat indeholdende CPA, udtrykkeligt, at deres ordination af CPA/EE (2 mg/0,035 mg) skyld-

tes acne og/eller polycystisk ovariesyndrom (PCOS).

I INAS-OC-undersøgelsen udgør antikonception 20,2 % af anvendelsen hos i alt 1 094 brugere af præ-

parater indeholdende CPA, svarende til 5,5 % af hele undersøgelsespopulationen.

De to undersøgelser viser, at selv når den primære anledning til konsultationerne med stor sikkerhed

er antikonception, bliver 63 % af ordinationerne af CPA/EE (2 mg/0,035 mg) af patienterne selv sat i

forbindelse med acne og/eller andre hyperandrogene lidelser.

Ikke godkendt anvendelse bliver klart praktiseret ved de nuværende godkendte indikationer i EU. I

henhold til IMS-data fra 2012 fra 16 europæiske lande er andelen af ordinationer af CPA/EE

(2 mg/0,035 mg) til acne mellem 0 og 54 % med median 9 %. PRAC gennemgik alle ovennævnte data

for lægemidler indeholdende CPA/EE (2 mg/0,035 mg) og anbefalede præcisering af indikationen for

produkterne.

Konklusioner vedrørende sikkerhed

Som konklusion tog PRAC alle foreliggende sikkerhedsdata for lægemidler indeholdende CPA/EE

(2 mg/0,035 mg) i betragtning og anbefalede, at disse produkter gøres kontraindiceret, når venøs

trombose forekommer i anamnesen eller som familiær disposition. Desuden understregede PRAC, at

produkterne ikke bør gives sideløbende med andre hormonale antikonceptionsmidler, og at behovet for

fortsat behandling jævnligt bør vurderes på baggrund af, at tiden til lindring af symptomer er mindst

tre måneder.

Klinisk virkning

Lægemidler indeholdende CPA/EE (2 mg/0,035 mg) vides at have antiandrogene virkninger. Virknin-

gerne på hirsutisme og seborré er hovedsagelig undersøgt i forbindelse med behandling af acne og

/eller polycystisk ovariesyndrom (PCOS).

Hos kvinder med androgenfølsomme hudlidelser er der påvist virkning ved moderat og svær acne med

eller uden seborré og/eller hirsutisme i over 30 sponsorerede og ikke sponsorerede undersøgelser,

herunder sammenlignende undersøgelser, ukontrollerede undersøgelser og pilotundersøgelser. Tiden til

lindring af symptomer er mindst tre måneder, og virkningerne er mere udtalte ved længerevarende

behandling.

a. Behandling af hirsutisme

32

Til behandling af hirsutisme alene (hovedsagelig hos patienter med polycystisk ovariesyndrom) er virk-

ningen godtgjort i 13 undersøgelser, hvor der blev sammenlignet med andre behandlinger. En nyere

publiceret undersøgelse, der sammenligner CPA/EE (2 mg/0,035 mg), drospirenon/EE og deso-

gestrel/EE, viste, at disse lægemidler efter seks måneder var lige effektive, men efter 12 måneder

havde CPA/EE (2 mg/0,035 mg) stærkest antiandrogen virkning, efterfulgt af drospirenon/EE og deso-

gestrel/EE som det svageste. Dette er forventeligt i betragtning af forskellene i antiandrogene egen-

skaber mellem cyproteron, drospirenon og desogestrel. Cyproteron har den stærkeste antiandrogene

aktivitet.

I Cochrane-gennemgangen af behandling af hirsutisme fandtes ni undersøgelser egnede til inkludering.

Kun i én undersøgelse blev virkningen af CPA/EE (2 mg/0,035 mg) vurderet i forhold til placebo. I

denne undersøgelse var der væsentlig subjektiv bedring i hirsutisme, men der var ingen objektiv eva-

luering.

Der blev ikke fundet kliniske forskelle i hirsutisme mellem CPA/EE (2 mg/0,035 mg) og andre læge-

midler (spironolakton, finasterid, GnRH-analoger, ketoconazol). Den eneste forskel i klinisk udfald var

væsentligt bedre Ferriman Gallwey (FG) score ved 12 måneder med cyproteronacetat end med fluta-

mid.

b. Seborré

Seborré er hovedsagelig blevet vurderet i forbindelse med acne. Virkningen af CPA/EE

(2 mg/0,035 mg) på seborrésymptomer såsom fedtet hud og hår begynder efter 3-4 behandlingsfor-

løb, og resultaterne af mere udtalte ved længerevarende behandling. Ligesom ved acnebehandling

varierer den procentuelle bedring mellem undersøgelserne og afhænger af de anvendte metoder til

vurdering af virkningerne.

c. Alopecia androgenetica

Virkningen af CPA/EE ved alopecia androgenetica er, bortset fra virkningsmekanismen, kun omfattet af

en enkelt lille undersøgelse (DeCecco L et al, 1987), hvor der blev fundet visse gavnlige virkninger af

begrænset omfang.

d. Acne uden androgene kendetegn

For acne uden androgene kendetegn viste én undersøgelse samme virkning af CPA/EE som af syste-

misk antibiotisk tetracyklin (Greenwood R, et al., 1985). To undersøgelser viste ligeledes samme virk-

ning af CPA/EE (2 mg/0,035 mg) som af et kombineret oralt antikonceptionsmiddel indeholdende die-

nogest og af et kombineret oralt antikonceptionsmiddel indeholdende norgestimat (A18566, 2004,

Palombo-Kinne E, et al.,2009).

To undersøgelser sammenlignede CPA/EE (2 mg/0,035 mg) med levonorgestrel/EE (LNG/EE). Efter

seks måneders behandling var virkningen af CPA/EE (2 mg/0,035 mg) statistisk signifikant bedre end

af LNG/EE.

I den nylige Cochrane-gennemgang (Arowojolu, AO. et al., 2012) af virkningen af kombinerede orale

antikonceptionsmidler ved acne var dataene for begrænsede til at drage konklusioner om forskelle i

virkning af de forskellige antikonceptionsmidler. Baseret på bedste foreliggende evidens konkluderede

forfatterne dog, at præparatet med cyproteronacetat gav større bedring af acne end et præparat inde-

holdende desogestrel, men at undersøgelserne gav modstridende resultater. Endelig konkluderede de,

at præparater indeholdende drospirenon syntes at være mere effektive end præparater indeholdende

norgestimat eller nomegestrolacetat, men mindre effektive end præparater indeholdende cyproterona-

cetat.

33

e. Antikonceptiv virkning

Den antikonceptive virkning af CPA/EE (2 mg/0,035 mg) var genstand for flere undersøgelser på god-

kendelsestidspunktet. Det samlede Pearl-index for CPA/EE (2 mg/0,035 mg) i en stor klinisk undersø-

gelse var 0,12 med en øvre grænse på 0,44 af 95 % sikkerhedsintervallet. Beregningerne opfyldte

kraven til præcision i vejledningen for klinisk undersøgelse af steroide antikonceptionsmidler hos kvin-

der2.

Tabel 1 Pearl-index baseret på en klinisk undersøgelse med CPA/EE (2 mg/0,035 mg) (undersøgelse 8186, Aydinlik et al., 1990)

Metodesvigt I alt antal cyklusser 20 746* 21 196 antal graviditeter 0 2 Pearl-indeks 0 0,1226647 tosidet 95 %-sikkerhedsinterval 0; 0,2311345 0,01485552; 0,4430523

*beregnet som samlet antal cyklusser, n=21 196, minus antal cyklusser, n=450, hvor medicinerin-gen blev oversprunget.

Den antikonceptive virkning af CPA/EE (2 mg/0,035 mg) blev desuden undersøgt i en europæisk aktiv

overvågningsundersøgelse (EURAS). I EURAS-undersøgelsen blev Pearl-indeks for

CPA/EE (2 mg/0,035 mg) beregnet til 0,37 (95 % SI [0,19- 0,65]) og var således sammenligneligt

med det, der opnåedes med godkendte kombinerede antikonceptionsmidler (mellem 0,48 og 0,63).

Konklusioner vedrørende virkning

PRAC tog i betragtning alle de kumulative data om virkning og sikkerhed, der var forelagt for indikatio-

nerne acne og seborré, hirsutisme og alopeci. Udvalget tog ligeledes i betragtning de foreliggende data

om den hormonale antikonceptive virkning af lægemidler indeholdende CPA/EE (2 mg/0,035 mg).

PRAC finder, at fordelene ved lægemidler indeholdende CPA/EE (2 mg/0,035 mg) fortsat overstiger

risiciene til behandling af moderat til svær acne forbundet med androgenfølsomhed (med eller uden

seborré) og/eller hirsutisme hos kvinder i den fødedygtige alder. Lægemidlerne bør kun anvendes til

behandling af acne, når topisk behandling eller systemisk antibiotisk behandling har slået fejl. I be-

tragtning af de meget begrænsede data om virkningen ved alopeci konkluderede PRAC, at benefit/risk-

forholdet ikke er gunstigt, og at disse lægemidler derfor ikke længere bør være indiceret til denne te-

rapeutiske indikation.

Foranstaltninger til risikominimering

Som led i risikominimeringsforanstaltningerne vedtog PRAC en opdateret indikation, hvor alle data

tages i betragtning, og hvor det præciseres, under hvilke betingelser, disse produkter er indiceret.

På baggrund af risiciene for venøs tromboemboli og arteriel tromboemboli fandt PRAC behov for at

sikre, at al relevant information om sikker anvendelse af disse produkter bringes i anvendelse for alle

godkendte produkter, og vedtog derfor en ordlyd for alle relevante afsnit, der omhandler risikoen for

venøs og arteriel tromboemboli.

PRAC godkendte en direkte meddelelse til fagfolk i sundhedssektoren (DHPC) om resultatet af denne

gennemgang og om den opdaterede indikation med fremhævelse af risikoen for tromboemboliske

hændelser.

2 Guideline on clinical investigation of steroid contraceptives in women (Retningslinjer for klinisk undersøgelse af steroide

antikonceptionsmidler hos kvinder). EMEA/CPMP/EWP/519/98 Rev 1., (2005)

34

PRAC vedtog ligeledes, at der bør forelægges en risikostyringsplan, da der ikke er nogen EU-

risikostyringsplan i kraft for disse produkter.

Desuden anmodede PRAC om, at der i forbindelse med indsendelsen af risikostyringsplanen forelægges

en protokol til undersøgelse af lægemiddelanvendelse for at opnå en bedre beskrivelse af den typiske

ordineringspraksis for disse lægemidler hos repræsentative grupper af ordinerende læger samt en vur-

dering af hovedgrundene til ordinering.

Endvidere anmodede PRAC om, at der i forbindelse med indsendelse af risikostyringsplanen forelægges

en protokol til en sikkerhedsundersøgelse efter markedsføring (PASS) til vurdering af effektiviteten af

risikominimeringstiltagene.

Endelig anmodede PRAC om, at der sammen med risikostyringsplanen forelægges oplysningsmateriale

til ordinerende læger om venøs og arteriel tromboemboli og til patienterne for at henlede opmærksom-

heden på symptomer ved venøs og arteriel tromboemboli. Dette var også blandt de hovedpunkter,

som ekspertgruppen anbefalede over for PRAC.

Benefit/risk-forholdet

PRAC konkluderede, at benefit/risk-forholdet for lægemidler indeholdende cyproteronace-

tat/ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg) er gunstigt, da fordelene fortsat overstiger risiciene til behandling

af moderat til svær acne i forbindelse med androgenfølsomhed (med eller uden seborré) og/eller hirsu-

tisme hos kvinder i den fødedygtige alder. Lægemidlerne bør kun anvendes til behandling af acne, når

topisk behandling eller systemisk antibiotisk behandling har slået fejl. PRAC bemærkede desuden, at

disse lægemidler har hormonal antikonceptiv virkning og derfor er kontraindicerede i kombination med

anden hormonal antikonception. PRAC vedtog desuden andre ændringer af produktinformationen, sup-

plerende lægemiddelovervågning og risikominimeringsforanstaltninger over for tromboemboliske hæn-

delser. For alopeci tog PRAC i betragtning de foreliggende overordnede sikkerhedsdata, navnlig risiko-

en for alvorlige tromboemboliske hændelser og de meget begrænsede data om virkning, hvorfor ud-

valget konkluderede, at benefit/risk-forholdet ikke er gunstigt, og at disse lægemidler ikke fortsat bør

være indiceret til denne terapeutiske indikation.

Samlet konklusion og betingelser for markedsføringstilladelserne

Efter gennemgang af sagen som beskrevet i den vedføjede vurderingsrapport om indbringelsen anbe-

faler PRAC, at

a. indehaverne af markedsføringstilladelse sponsorerer en sikkerhedsundersøgelse efter markeds-føring foruden opfølgende evaluering af resultaterne af denne undersøgelse,

b. indehaverne af markedsføringstilladelse gennemfører risikominimeringsforanstaltninger, og

c. markedsføringstilladelserne ændres.

PRAC fandt behov for udsendelse af en direkte meddelelse til fagfolk i sundhedssektoren (DHPC) til

formidling af resultatet af denne gennemgang.

PRAC anbefalede desuden, at indehaveren af markedsføringstilladelsen indsender en komplet risikosty-

ringsplan (RMP) senest tre måneder efter beslutningen om denne procedure. Som en del af risikosty-

ringsplanen forelægges desuden protokollen til undersøgelse af lægemiddelanvendelsen, hvis formål er

bedre karakterisering af typisk ordinationspraksis for lægemidlerne hos repræsentative grupper af or-

dinerende læger og fastlæggelse af hovedgrundene til ordination.

PRAC konkluderede, at benefit/risk-forholdet fortsat er gunstigt for lægemidler indeholdende cyprote-

ronacetat/ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg) til behandling af moderat til svær acne i forbindelse med

35

androgenfølsomhed (med eller uden seborré) og/eller hirsutisme hos kvinder i den fødedygtige alder,

under forudsætning af de vedtagne begrænsninger, advarsler, andre ændringer i produktinformatio-

nen, supplerende lægemiddelovervågningstiltag og supplerende risikominimeringsforanstaltninger.

Begrundelse for PRAC’s anbefaling

Ud fra følgende betragtninger:

PRAC fulgte proceduren i overensstemmelse med artikel 107, stk. 1, i direktiv 2001/83/EF for læ-

gemidler indeholdende cyproteronacetat/ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg),

PRAC gennemgik alle foreliggende data fra kliniske undersøgelser, farmakoepidemiologiske under-

søgelser, den publicerede litteratur, erfaringer efter markedsføring vedrørende sikkerheden af læ-

gemidler indeholdende cyproteronacetat/ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg) samt oplysninger fra in-

teresserede parter, navnlig om risikoen for tromboemboliske hændelser,

PRAC bekræftede den kendte risiko for tromboemboli ved lægemidler indeholdende cyproteronace-

tat/ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg) og anbefalede tydelig mærkning med symptomer på trom-

boemboliske hændelser samt risikofaktorer for tromboemboliske hændelser,

PRAC gennemgik desuden alle de kumulative data om virkning og sikkerhed, der er forelagt for

indikationerne acne og seborré, hirsutisme og alopeci,

PRAC tog ligeledes til efterretning de foreliggende data om den hormonale antikonceptive virkning

af lægemidler indeholdende cyproteronacetat/ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg),

PRAC er af den opfattelse, at fordelene ved lægemidler indeholdende cyproteronace-

tat/ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg) fortsat overstiger risiciene til behandling af moderat til svær

acne forbundet med androgenfølsomhed (med eller uden seborré) og/eller hirsutisme hos kvinder i

den fødedygtige alder. Lægemidlerne bør kun anvendes til behandling af acne, når topisk behand-

ling eller systemisk antibiotisk behandling har slået fejl,

på baggrund af de aktuelt foreliggende sikkerhedsdata og for at opretholde et positivt benefit/risk-

forhold for ovennævnte indikationer fandt PRAC desuden, at lægemidler indeholdende cyprotero-

nacetat/ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg) bør være kontraindiceret hos patienter med anamnese

med eller familiær disposition for venøs trombose. Derudover understregede PRAC, at disse pro-

dukter ikke bør gives sideløbende med andre hormonale antikonceptionsmidler. PRAC anbefalede

desuden yderligere ændringer af produktinformationen, herunder angivelse af, at behovet for fort-

sat behandling bør vurderes regelmæssigt på baggrund af, at tiden til lindring af symptomer er

mindst tre måneder,

PRAC konkluderede også, at der er behov for yderligere risikominimeringsforanstaltninger såsom

information til patienter og sundhedspersoner. Udvalget overvejede ligeledes en undersøgelse af

lægemiddelanvendelse til karakterisering af typisk ordinationspraksis for lægemidlerne hos repræ-

sentative grupper af ordinerende læger. Endvidere anmodede PRAC om, at der udføres en sikker-

hedsundersøgelse efter godkendelse (PASS) til vurdering af effektiviteten af risikominimeringsfor-

anstaltningerne,

hvad angår alopeci tog PRAC hensyn til de foreliggende overordnede sikkerhedsdata, navnlig ved-

rørende risikoen for alvorlige tromboemboliske hændelser og de meget begrænsede data om virk-

ning, hvorfor udvalget i overensstemmelse med artikel 116 i direktiv 2001/83/EF konkluderede, at

benefit/risk-forhold ikke er gunstigt, og at disse lægemidler derfor ikke længere bør være indiceret

til denne terapeutiske indikation,

36

I overensstemmelse med artikel 107, stk. 1, i direktiv 2001/83/EF anbefalede CHMP efter en flertalsaf-

gørelse, at:

a. indehaverne af markedsføringstilladelsen sponsorerer en sikkerhedsundersøgelse efter mar-

kedsføring tillige med opfølgende evaluering af resultaterne af denne undersøgelse samt en

undersøgelse af lægemiddelanvendelse (se bilag IV – Betingelser for markedsføringstilladelser-

ne,

b. indehaverne af markedsføringstilladelsen gennemfører risikominimeringsforanstaltninger, og

c. markedsføringstilladelser for lægemidler indeholdende cyproteronacetat/ethinylestradiol

(2 mg/0,035 mg) (se bilag I) ændres (i overensstemmelse med ændringerne i produktinforma-

tionen, som fremgår af bilag III).

CMDh’s standpunkt

Efter gennemgang af PRAC’s anbefaling dateret den 16. maj 2013 tog CMDh i henhold til artikel 107,

stk. 1 og 2, i direktiv 2000/83/EF stilling til ændringerne af betingelserne for markedsføringstilladelser-

ne for lægemidler indeholdende cyproteronacetat/ethinylestradiol (2 mg/0,035 mg), for hvilke de rele-

vante afsnit af produktresuméet og indlægssedlen er gengivet i bilag III, og under de betingelser, der

fremgår af bilag IV.

37

Bilag III

Ændringer til relevante punkter i produktresuméet og indlægssed-len/indlægssedlerne

38

PRODUKTRESUME

39

Pkt. 4.1 Terapeutiske indikationer [De aktuelt godkendte indikationer slettes og erstattes med følgende:] Behandling af moderat til svær akne relateret til androgensensitivitet (med eller uden seborré) og/eller hirsutisme hos kvinder i den fertile alder. Til behandling af akne bør <produktnavn> først anvendes, når topikal behandling eller behandling med systemisk antibiotika har fejlet. Da <produktnavn> også er et hormonalt kontraceptivum, bør det ikke anvendes i kombination med andre hormonale kontraceptiva (se pkt. 4.3). Pkt. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde [Nedenstående formulering indsættes i dette punkt] […] Behandlingsvarighed Tid til symptomlindring er mindst tre måneder. Behovet for at fortsætte behandlingen bør evalueres periodisk af den behandlende læge. […]

Pkt. 4.3 Kontraindikationer [Følgende relaterede kontraindikationer skal nævnes i dette punkt] […] Samtidig anvendelse af andre hormonale kontraceptiva (se pkt. 4.1) Aktuel eller tidligere venetrombose (dyb venetrombose, lungeemboli) Aktuel eller tidligere arteriel trombose (f.eks. myokardieinfarkt) eller prodromale sygdomme

(f.eks. angina pectoris og transitorisk cerebral iskæmi). Aktuel eller tidligere cerebrovaskulær hændelse Tilstedeværelsen af svær(e) eller multipel/multiple risikofaktor(er) for venøs eller arteriel trombo-

se (se pkt. 4.4), såsom: o diabetes mellitus med vaskulære symptomer o svær hypertension o svær dyslipoproteinæmi

Arvelig eller erhvervet disposition for vene- eller arteriel trombose, såsom aktiveret protein C-resistens (APC-resistens), antithrombin-III-mangel, protein C-mangel, protein S-mangel, hyper-homocysteinæmi og antifosfolipid-antistoffer (anticardiolipin-antistoffer, lupus-antikoagulans)

[…] Pkt. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler [Nedenstående formulering indsættes i dette punkt] <Produktnavn> indeholder progestogenet cyproteronacetat og østrogenet ethinylestradiol, og det ad-ministreres i 21 dage i en månedlig cyklus. Sammensætningen svarer til sammensætningen af et kom-bineret oralt kontraceptivum (COC). Behandlingsvarighed Tid til symptomlindring er mindst tre måneder. Behovet for at fortsætte behandlingen bør evalueres periodisk af den behandlende læge (se pkt. 4.2).

40

[…] Hvis nogle af de betingelser/risikofaktorer, der nævnes nedenfor, er til stede, bør fordelene ved an-vendelse af <produktnavn> opvejes mod de mulige risici for den enkelte kvinde, og de skal diskuteres med kvinden, før hun beslutter sig for at begynde at bruge <produktnavn>. Hvis der opstår forværring eller opblussen, eller risikofaktorer for nogle af disse sygdomme opstår for første gang, skal kvinden informeres om kontakte sin læge. Lægen skal så beslutte, om <produktnavn> skal seponeres. […] Kredsløbssygdomme Anvendelse af <produktnavn> medfører en øget risiko for venetrombose (VTE) sammenlignet

med ingen brug. Den ekstra risiko for VTE er størst i løbet af det første år, hvor kvinden bruger <produktnavn>, eller når hun genstarter eller skifter efter et p-pillefrit interval på mindst en måned. Venetrombose kan være dødelig i 1-2 % af tilfældene.

Epidemiologiske studier har vist, at forekomsten af VTE er 1,5 til 2 gange højere hos brugere af <produktnavn> end hos brugere af levonorgestrel-indeholdende kontraceptiva af kombinations-typen (combined oral contraceptives, COC'er) og kan være sammenlignelig med risikoen for COC'er indeholdende desogestrel/gestoden/drospirenon.

Det er sandsynligt, at brugergruppen af <produktnavn> omfatter patienter, der kan have en medfødt øget kardiovaskulær risiko, såsom hvad der er forbundet med polycystisk ovarie-syndrom.

Epidemiologiske studier har også forbundet anvendelse af hormonale kontraceptiva med en øget risiko for arteriel tromboemboli (myokardieinfarkt, transitorisk iskæmisk anfald).

I ekstremt sjældne tilfælde er der rapporteret om trombose i andre blodkar, f.eks. hepatiske, me-senteriale, renale, cerebrale og retinale vener og arterier, hos brugere af hormonale kontracepti-va.

Symptomer på venøs eller arteriel trombose eller på en cerebrovaskulær hændelse kan omfatte: usædvanlige, unilaterale bensmerter og/eller hævelse, pludselige stærke smerter i bryster, uanset om de stråler ud i den venstre arm eller ej, pludselig åndenød, pludseligt opstået hoste, en usæd-vanlig, svær, langvarig hovedpine, pludseligt delvist eller fuldstændigt synstab, diplopi, sløret tale eller afasi, vertigo, kollaps med eller uden fokalt krampeanfald, svaghed eller meget udpræget følelsesløshed, der pludseligt påvirker en side eller en del af kroppen, motoriske forstyrrelser, ’a-kut abdomen‘

Risikoen for venøse tromboemboliske hændelser øges med: - øget alder, - rygning (ved mere massiv rygning og øget alder øges risikoen yderligere, især hos kvinder

over 35 år. Kvinder over 35 år bør på det kraftigste rådes til ikke at ryge, hvis de gerne vil bruge <produktnavnet>),

- en positiv familieanamnese (dvs. venetromboembose hos søskende eller forældre i en re-lativt ung alder). Hvis en arvelig disposition mistænkes, bør kvinden henvises til en specia-list for rådgivning, før der tages beslutning om anvendelse af hormonale kontraceptiva,

- langvarig immobilisering, større operation, operation i benene eller større traume. I disse situationer er det tilrådeligt at seponere præparatet (ved elektiv kirurgi mindst fire uger i forvejen) og først genoptage behandlingen to uger efter fuldstændig mobilisering. An-titrombotisk behandling bør overvejes, hvis <produktnavn> ikke blev seponeret på forhånd.

- overvægt (body mass index over 30 kg/m2).

Risikoen for arterielle tromboemboliske komplikationer eller for en cerebrovaskulær hændelse øges med: - øget alder, - rygning (ved mere massiv rygning og øget alder øges risikoen yderligere, især hos kvinder

over 35 år. Kvinder over 35 år bør på det kraftigste rådes til ikke at ryge, hvis de gerne vil bruge <produktnavnet>),

- dyslipoproteinæmi, - overvægt (body mass index over 30 kg/m2), - hypertension,

41

- migræne, - hjerteklap-sygdom, - atrieflimmer, - en positiv familieanamnese (arteriel trombose hos søskende eller forældre i en relativt ung

alder). Hvis en arvelig disposition mistænkes, bør kvinden henvises til en specialist for rådgivning, før der tages beslutning om anvendelse af hormonale kontraceptiva.

Andre medicinske sygdomme, som er blevet forbundet med uønskede kredsløbshændelser, omfatter diabetes mellitus, systemisk lupus erythematosus, hæmolytisk uræmisk syndrom, kro-nisk inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom eller ulcerativ kolitis) og seglcelleanæ-mi.

Den øgede risiko for tromboemboli i puerperiet skal overvejes (for oplysninger om ’Graviditet og amning’, se pkt. 4.6).

En øget hyppighed eller sværhedsgrad af migræne under anvendelsen af <produktnavn> (som kan være prodromal for en cerebrovaskulær hændelse) kan være en årsag til øjeblikkelig sepon-ering af <produktnavn>.

Kvinder, der bruger <produktnavn>, skal specifikt informeres om at kontakte deres læge i tilfælde af mulige symptomer på trombose. I tilfælde af mistænkt eller bekræftet trombose bør <produktnavn> seponeres. Hensigtsmæssig behandling med kontraceptivum bør påbegyndes på grund af den terato-gene effekt af antikoagulantia (coumariner). Pkt. 4.8 Bivirkninger [Nedenstående formulering indsættes i dette punkt] […]

Der er en øget risiko for tromboemboli hos alle kvinder, der bruger <produktnavn> (se

pkt. 4.4). [Følgende skal medtages i tabellen over bivirkninger]

Vaskulære sygdomme Sjældne (≥ 1/10.000 til < 1/1.000): Tromboemboli

[Følgende skal medtages i tabellen over bivirkninger]

Følgende alvorlige bivirkninger er blevet rapporteret hos kvinder, der bruger <produktnavn> (se pkt. 4.4): Venøse tromboemboliske sygdomme Arterielle tromboemboliske sygdomme

[…]

42

INDLÆGSSEDDEL

43

1. Virkning og anvendelse <Produktnavn> anvendes til at behandle hudsygdomme som akne, meget fedtet hud og kraftig hårvækst hos frugtbare kvinder. På grund af præparatets svangerskabsforebyggende egenskaber må det kun ordineres, hvis lægen anser behandling med hormonale svangerskabsforebyggende midler for hensigtsmæssig.

Du skal kun tage <produktnavn>, hvis din hudsygdom ikke er blevet bedre efter anvendelse af andre behandlinger mod akne, herunder lokalbehandling af huden og behandling med antibiotika.

2. Det skal du vide, før du begynder at tage <Produktnavn> [Nedenstående formuleringer skal indsættes i de relevante punkter] […] Tag ikke <Produktnavn> Fortæl det til lægen, før du begynder at tage <Produktnavn>, hvis noget af nedenstående gælder for dig. Din læge kan i så fald råde dig til at få en anden behandling. • hvis du bruger et andet hormonalt svangerskabsforebyggende middel • hvis du har (eller tidligere har haft) en blodprop i benet (trombose), i lungerne (lungeemboli) eller

i andre dele af din krop • hvis du har (eller tidligere har haft) en sygdom, der kan være en forløber for et senere hjerteanfald

(f.eks. angina pectoris, som forårsager svære smerter i brystet) eller et ’mini-slagtilfælde’ (forbi-gående iltmangel i hjerten)

• hvis du har (eller tidligere har haft) et hjerteanfald eller slagtilfælde • hvis du har en sygdom, der kan øge risikoen for en blodprop i dine arterier. Dette gælder for føl-

gende sygdomme: o sukkersyge (diabetes), der påvirker dine blodkar o meget højt blodtryk o et meget højt indhold af fedt i blodet (kolesterol eller triglycerider) • hvis du har problemer med blodets størkning (f.eks. protein C-mangel) • hvis du har (eller tidligere har haft) migræne med synsforstyrrelser <….> Advarsler og forsigtighedsregler [Nedenstående formulering indsættes i dette punkt] Hvornår skal du kontakte lægen […] Hold op med at tage tabletterne og kontakt straks en læge, hvis du bemærker symptomer, der kan være tegn på en blodprop. Symptomerne er beskrevet i punktet ’Blodpropper (trombose)’. […] <produktnavn> virker også som et svangerskabsforebyggende middel. Du og din læge skal overveje alle de ting, som normalt gælder for sikker brug af orale hormonale svangerskabsforebyggende midler

44

Blodpropper (trombose)

Når du tager <produktnavn>, kan du få en let øget risiko for en blodprop (som kaldes trombose). Din risiko for at få en blodprop er kun let øget, når du tager <produktnavn>, sammenlignet med kvinder, der ikke tager <produktnavn> eller p-piller. Der opnås ikke altid fuldstændig helbredelse efter en blodprop, og 1-2 % af tilfældene er dødelige.

Blodpropper i en vene

En blodprop i en vene (kaldes en ’venetrombose’) kan blokere venen. Dette kan ske i venerne i bene-

ne, lungerne (lungeemboli) eller i et andet organ.

Brug af p-piller af kombinationstypen øger en kvindes risiko for at udvikle sådanne blodpropper, sam-

menlignet med en kvinde, der ikke tager p-piller af kombinationstypen. Risikoen for at udvikle en

blodprop i en vene er højst i løbet af det første år, hvor kvinden bruger p-piller. Risikoen er ikke så høj

som risikoen for at udvikle en blodprop under graviditet.

Risikoen for blodpropper i en vene hos brugere af p-piller af kombinationstypen øges yderligere:

med øget alder, hvis du ryger.

Når du bruger et hormonalt svangerskabsforebyggende middel som <produktnavn>, rådes du på det kraftigste til at holde op med at ryge, især hvis du er over 35 år,

hvis en af dine nære slægtninge har haft en blodprop i benene, lungerne eller andre organer i en ung alder,

hvis du er overvægtig, hvis du skal opereres, eller hvis du er sengeliggende i lang tid på grund af en skade eller syg-

dom, eller hvis du har dit ben i gips. Hvis dette gælder for dig, er det vigtigt at fortælle lægen, at du tager <produktnavn>, da behandlin-gen måske skal stoppes. Din læge kan fortælle dig, at du skal holde op med at tage <produktnavn> flere uger før en operation, eller mens du er mindre mobil. Din læge vil også fortælle dig, hvornår du kan begynde at tage <produktnavn> igen, efter du ikke længere er sengeliggende.

Blodpropper i en arterie

En blodprop i en arterie kan være alvorlig. For eksempel kan en blodprop i en arterie i hjertet forårsa-

ge et hjerteanfald, og en blodprop i hjernen kan forårsage et slagtilfælde.

Anvendelse af p-piller af kombinationstypen er blevet forbundet med en øget risiko for blodpropper i

arterierne. Denne risiko øges yderligere:

med øget alder, hvis du ryger.

Når du bruger et hormonalt svangerskabsforebyggende middel som <produktnavn>, rådes du på det kraftigste til at holde op med at ryge, især hvis du er over 35 år,

hvis du er overvægtig, hvis du har højt blodtryk, hvis en nær slægtning har haft et hjerteanfald eller et slagtilfælde i en ung alder, hvis du har et meget højt indhold af fedt i blodet (kolesterol eller triglycerider), hvis du får migræne, hvis du har problemer med hjertet (klapsygdom, rytmeforstyrrelser).

Symptomer på blodpropper

Hold op med at tage tabletterne og kontakt straks en læge, hvis du bemærker symptomer,

der kan væretegn på en eventuel blodprop, såsom:

en usædvanlig, pludseligt opstået hoste,

45

svære smerter i brystet, som eventuelt kan nå ud i den venstre arm, åndenød, enhver form for usædvanlig, svær eller langvarig hovedpine eller forværring af migræne, delvist eller fuldstændigt synstab eller dobbeltsyn, sløret tale eller talebesvær, pludselig ændring af din høre-, lugte- eller smagssans, svimmelhed eller besvimelse, svaghed eller følelsesløshed noget som helst sted på kroppen, svære smerter i maven, svære smerter eller hævelse i et af dine ben. Der opnås ikke altid fuldstændig helbredelse efter en blodprop. Der kan i sjældne tilfælde forekomme alvorligt permanent handicap, og blodproppen kan endda være dødelig. Lige efter en fødsel har kvinden en øget risiko for blodpropper, så du skal spørge lægen om, hvor hur-tigt du kan begynde at tage <produktnavn> efter en fødsel.

3. Sådan skal du tage <produktnavn> [Nedenstående formulering indsættes i de relevante punkter] […] Behandlingsvarighed Din læge vil fortælle dig, hvor længe du skal fortsætte med at tage <produktnavn>. 4. Bivirkninger [Denne formulering bør tilføjes under 'Sjældne bivirkninger'] Blodprop i en vene.

46

Bilag IV

Betingelser for markedsføringstilladelser

47

48

Betingelser for markedsføringstilladelser

De nationale kompetente myndigheder i medlemsstaterne eller i givet fald i referencemedlemsstaten

sikrer, at indehaveren af markedsføringstilladelsen opfylder følgende vilkår:

Betingelser Dato

Indehaverne af markedsføringstilladelse forelægger kerneelemen-

terne til en risikostyringsplan i EU-format (herunder undersøgelse af

lægemiddelanvendelse, sikkerhedsundersøgelse efter godkendelse

samt informationsmateriale)

senest 3 måneder efter

Kommissionens beslutning

Indehaverne af markedsføringstilladelse indsender den næste perio-

diske opdaterede sikkerhedsindberetning senest:

den 29. august 2014

I forbindelse med indsendelsen af risikostyringsplanen forelægger

indehaveren af markedsføringstilladelsen en protokol til en undersø-

gelse af lægemiddelanvendelse, hvis formål er bedre karakterisering

af typisk ordinationspraksis for disse lægemidler hos repræsentative

grupper af ordinerende læger og fastlæggelse af hovedgrundene til

ordination. Endelig rapport over undersøgelsen skal foreligge inden:

den 31. juli 2015

Indehaverne af markedsføringstilladelse skal forelægge en protokol

til en sikkerhedsundersøgelse efter markedsføring (PASS) til vurde-

ring af effektiviteten af risikominimeringstiltagene. Endelig forsøgs-

rapport skal foreligge senest:

den 31. juli 2015

Indehaverne af markedsføringstilladelse forelægger sammen med

risikostyringsplanen informationsmateriale til ordinerende læger og

patienter. Dette skal indgå i risikostyringsplanen og fremhæve risici

og advarsler vedrørende tromboemboli (f.eks. ved en tjekliste, der

gennemføres på nationalt plan).

Skitse til informationsma-

teriale senest tre måneder

efter Kommissionens be-

slutning

Documents

Bilag I Fortegnelse over lægemidlernes navne, lægemiddelformer, …ec.europa.eu/health/documents/community-register/2013/... · 2013. 7. 30. · Chloe 35 micrograms/2 mg film-coated