- 3 -

BILAG I PRODUKTRESUMÉ

- 4 -

1. SPECIALITETENS HANDELSNAVN Caelyx® 2. DEKLARATION Hvert 10 ml hætteglas Caelyx® indeholder doxorubicin hydroklorid 2 mg/ml infusionskoncentrat. 3. LÆGEMIDDELFORM Caelyx®, en liposom-formulering, er doxorubicin hydroklorid indkapslet i liposomer med overfladebundet methoxypolyethylenglycol (MPEG). Denne proces er kendt som pegylering og beskytter liposomer fra opfangelse af det mononucleare phagocyt system (MPS), hvilket øger cirkulationstiden i blodet. Caelyx® er et infusionskoncentrat i form af en steril, gennemsigtig, rød suspension i 10 ml hætteglas til beregnet til engangsbrug ved intravenøs infusion. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Caelyx® er indiceret til behandling af AIDS-relateret Kaposis sarkom (KS) hos patienter med lave CD4-tal (<200 CD4 lymfocytter/mm3) og udbredt hud-/slimhinde- eller indvoldssygdom. Caelyx® kan anvendes som førstevalgs systemisk kemoterapi eller som andenhånds kemoterapi hos AIDS-KS patienter, hvis sygdom har progredieret med, eller hos patienter, der ikke tåler forudgående systemisk kombinations-kemoterapi omfattende mindst to af følgende lægemidler: et vinka-alkaloid, bleomycin og doxorubicin (eller andet antracyclin). 4.2 Dosering og administration Dosering: Caelyx® bør indgives intravenøst i en dosis på 20 mg/m2 hver 2. til 3. uge. Intervaller kortere end 10 dage bør undgås, idet akkumulering og øget toksicitet ikke kan udelukkes. Patienter bør behandles i to til tre måneder for at opnå et terapeutisk respons. Behandling bør fortsætte, så længe det er nødvendigt for at opretholde en terapeutisk virkning. Administration: Caelyx® opløses i 250 ml 5% glukose infusionsvæske og indgives som intravenøs infusion over 30 minutter. BØR IKKE gives som en bolusinjektion eller som ufortyndet opløsning. Det anbefales, at Caelyx® infusionen tilsættes som et sidedrop til en intravenøs infusion med 5% glukose. Herved opnås yderligere fortynding, og risiko for trombose og ekstravasation minimeres. Caelyx® må ikke indgives intramuskulært eller subkutant. Patienter med nedsat leverfunktion: Hos et lille antal patienter med nedsat leverfunktion (bilirubin-værdier op til 4 mg/dl), som fik indgivet 20 mg/m2 Caelyx®, syntes der ikke at være nogen ændring i clearance og terminal halveringstid af Caelyx®. Indtil flere erfaringer er opnået, bør man dog nedsætte Caelyx® dosis hos patienter med nedsat leverfunktion, baseret på erfaringer med konventionel doxorubicin HCl. Før indgivelse bør leverfunktionen vurderes ved bestemmelse af konventionelle klinisk-kemiske leverparametre såsom ALAT/ASAT, alkalisk fosfatase og bilirubin. Ved forhøjet bilirubin anbefales det at reducere Caelyx® dosis således: Ved serum-bilirubin på 1,2 -3,0 mg/dl gives halvdelen af normaldosis, ved bilirubin >3 mg/dl gives en fjerdedel af normaldosis. Patienter med nedsat nyrefunktion: Da doxorubicin metaboliseres i leveren og udskilles i galden, skulle det ikke være nødvendigt at reducere Caelyx® dosis.

- 5 -

Patienter med splenektomi: Da man ikke har nogen erfaring med behandling af patienter med splenektomi med Caelyx®, anbefales det ikke at bruge Caelyx®. Børn: Sikkerhed og effekt hos patienter under 18 år er ikke undersøgt. Ældre patienter: Sikkerhed og effekt hos patienter over 60 år er ikke undersøgt. 4.3 Kontraindikationer Caelyx® er kontraindiceret hos patienter, der tidligere har udvist overfølsomhedsreaktioner over for indholdsstofferne eller doxorubicin HCl. Caelyx® bør ikke anvendes under graviditet eller amning. Caelyx® bør ikke anvendes til behandling af AIDS-KS, der kan behandles effektivt med lokal terapi eller systemisk alfa-interferon. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Særlige advarsler Kardiel risiko: Alle patienter, der behandles med Caelyx®, bør rutinemæssigt og hyppigt have taget elektrokardiogram. Forbigående EKG-ændringer såsom T-bølgeudfladning, ST-depression og godartede arytmier anses ikke for at være tvingende årsag til seponering af Caelyx®. Reduktion af QRS-bølgen må snarere betragtes som tegn på kardial toksicitet. Indtræder denne ændring, bør den mest definitive test for antracyclin myokardiel skade, en endomyokardiel biopsi, overvejes. Mere specifikke metoder til evaluering og monitorering af hjertefunktion end EKG er måling af venstre ventrikel ejektionsfraktion ved ekkokardiografi eller endnu bedre ved flervejs-arteriografi (MUGA). Disse metoder bør anvendes rutinemæssigt før initiering af Caelyx® behandling og bør gentages jævnligt under behandlingen. Vurderingen af venstre ventrikels funktion betragtes som obligatorisk før hver yderligere indgift af Caelyx® over en kumulativ dosis på 450 mg/m2. Ved mistanke om kardiomyopati, f.eks. når venstre ventrikel ejektionsfraktion er faldet i forhold til før behandlingen og/eller (samtidig) venstre ventrikel ejektion er lavere end en prognostisk relevant værdi (< 45 %), bør endomyokardielle biopsier tages og fordelene ved fortsat behandling skal omhyggeligt vurderes over for en risiko for at forårsage irreversibel skade på hjertet. Hjerteinsufficiens på grund af kardiomyopati kan forekomme pludseligt uden forudgående ændringer i EKG og kan også forekomme flere uger efter behandlings-ophør. De ovenfor beskrevne tests og metoder til monitorering af hjertefunktionen under antracyclin behandling bør anvendes i følgende rækkefølge, EKG monitorering, måling af venstre ventikel ejektionsfraktion og endomyokardiel biopsi. Hvis et prøveresultat tyder på mulig kardiel skade i forbindelse med Caelyx®-terapien, bør fordelen ved fortsat terapi nøje vurderes over for en risiko for kardiel skade. Patienter med tidligere hjertekarsygdom bør kun behandles med Caelyx®, hvis fordelen opvejer risici for patienten. Forsigtighed bør udvises over for patienter med forringet hjertefunktion, der behandles med Caelyx®.

- 6 -

Forsigtighed bør iagttages hos patienter, der har modtaget andre antracykliner. I vurderingen af doxorubicin HCl dosis bør også indgå enhver forudgående (eller samtidig) behandling med kardiotoksiske præparater såsom andre antracykliner, anthraquinoner eller f.eks. 5-FU. Myelosuppression: Mange AIDS-KS patienter, der behandles med Caelyx®, har baseline-myelosuppression som følge af faktorer som deres HIV-sygdom eller samtidig intensiv medicinsk behandling. I denne patientgruppe synes myelosuppression at være den dosisbegrænsende bivirkning (se 4.8 Uønskede virkninger). På grund af risikoen for knoglemarvssuppression bør regelmæssig monitorering af hæmatologiske parametre udføres hyppigt under behandling med Caelyx®, og som minimum før hver indgivelse af Caelyx®. Vedvarende alvorlig myelosuppression kan medføre superinfektion eller blødning. Infusionsrelaterede reaktioner: Se uønskede virkninger. Særlige forholdsregler Diabetiske patienter: Det skal bemærkes, at hvert hætteglas Caelyx® indeholder saccharose og administreres i 5 % glukose infusionsvæske. 4.5 Interaktioner med andre lægemidler og anden interaktion. Der er ikke udført egentlige interaktionsstudier med Caelyx®. Der bør udvises forsigtighed ved samtidig anvendelse af lægemidler med kendt interaktion over for doxorubicin HCl. Selvom egentlige studier ikke er udført, må Caelyx® ligesom andre doxorubicin HCl-præparater forventes at kunne forøge toksiciteten af anden cancerbehandling. Forværring af cyclophosphamid-induceret hæmoragisk cystitis og forstærkning af 6-merkaptopurins levertoksiske virkning er beskrevet for doxorubicin HCl. Forsigtighed bør udvises ved samtidig indgift af ethvert andet cytotoksisk stof og i særdeleshed ved stoffer med toksisk virkning på knoglemarven. 4.6 Graviditet og amning Graviditet: Caelyx® er embryotoksisk hos rotter og embryotoksisk samt abortfremkaldende hos kaniner. Teratogenicitet kan ikke udelukkes. Der er ingen erfaringer med Caelyx® givet til gravide kvinder. Caelyx® bør derfor ikke gives under graviditet. Fertile kvinder bør rådes til at undgå graviditet, mens de eller deres mandlige partner behandles med Caelyx® samt i de første seks måneder efter seponering af Caelyx®. (se 5.3 Karcinogenicitet, mutagenicitet samt reproduktionstoksicitet). Amning: Det vides ikke, om dette lægemiddel udskilles i modermælk, og på grund af muligheden for alvorlige reaktioner efter Caelyx® hos diende spædbørn bør mødre ophøre med at amme, før behandling med dette præparat påbegyndes. 4.7 Påvirkning af evnen til at køre og betjene maskiner Selvom Caelyx® ikke skulle påvirke køreevnen, er der i hidtidige studier i sjældne tilfælde (< 5%) set svimmelhed og døsighed ved behandling med Caelyx®. Patienter, der oplever sådanne virkninger, bør undlade at køre og betjene maskiner.

- 7 -

4.8 Bivirkninger Åbne og kontrollerede kliniske undersøgelser af AIDS-KS patienter, der behandles med Caelyx®, viste, at den mest almindelige bivirkning, som menes at være forbundet med Caelyx®-behandling, var myelosuppression, som forekom hos omkring halvdelen af patienterne. Leukopeni er den hyppigste uønskede virkning af Caelyx® i denne patientgruppe; anæmi og thrombocytopeni kan også forventes. Sådanne virkninger kan forekomme tidligt i behandlingen og er normalt forbigående. I kliniske afprøvninger seponeredes behandlingen sjældent som følge af myelosuppression. Hæmatologisk toksicitet kan nødvendiggøre dosisreduktion, seponering eller udsættelse af behandlingen. Caelyx® behandling bør afbrydes midlertidigt hos patienter med ANC tal < 1000/mm3 og/eller thrombocyttal < 50.000/mm3. G-CSF (eller GM-CSF) kan gives som samtidig behandling for at øge antallet af blodlegemer, når ANC-tallet er < 1000/mm3. Klinisk betydende laboratorieabnormaliteter forekom hyppigt (≥5%) i kliniske studier med Caelyx®. De omfatter forøgelse af alkalisk fosfatase og herudover en forøgelse af ASAT og bilirubin, der menes at være forbundet med den tilgrundliggende sygdom og ikke med Caelyx®. Reduktion af hæmoglobin og trombocytter var mindre hyppigt rapporteret (<5%). Sepsis forbundet med leukopeni forekom sjældent (<1%). Nogle af disse abnormaliteter kan være forbundet med den tilgrundliggende HIV-infektion og ikke med Caelyx®. Andre almindeligt (≥5%) forekommende bivirkninger var kvalme, almen svækkelse, hårtab, feber, diarré, infusionsrelaterede akut reaktioner og stomatitis. Infusionsrelaterede reaktioner karakteriseret ved hudrødme, åndenød, ansigtsødem, hovedpine, kulderystelser, rygsmerter, sammensnøring af bryst og/eller strube og hypotension. I de fleste tilfælde ses sådanne bivirkninger under den første behandlingscyklus. Midlertidig afbrydelse af infusionen, eller nedsættelse af infusionshastigheden, fjerner disse reaktioner i løbet af nogle timer, uanset om symptomatisk behandling anvendes. Stomatit er rapporteret hos patienter, der behandles med kontinuerlige infusioner af konventionel doxorubicin HCl og er rapporteret hyppigt hos patienter i Caelyx® behandling. Det influerede ikke på fuldførelsen af patienters behandling, og normalt er dosisændringer ikke nødvendige, med mindre stomatitis påvirker patientens evne til at spise. I så fald kan dosisintervallet forlænges med 1-2 uger eller dosis nedsættes. Bivirkninger i åndedrætssystemet forekom hyppigt ( ≥ 5 %) i kliniske studier med Caelyx® og kan have forbindelse med opportunistiske infektioner i AIDS-populationen. Opportunistiske infektioner (OI'er) er iagttaget hos KS patienter efter administration af Caelyx® og er almindeligt forekommende hos de fleste patienter med HIV-induceret immuninsuffiens. De hyppigst forekommende OI'er i kliniske undersøgelser var candidiasis, cytomegalovirus, herpes simplex, Pneumocystis carinii pneumoni og mycobakterium avium kompleks. Andre mindre hyppigt (< 5 %) forekommende bivirkninger omfattede palmar-plantart erythrodysesthesi, oral monoliasi, kvalme og opkastning, opkastning, vægttab, udslæt, mundsår, åndenød, mavesmerter, allergisk reaktion, kardilatation, anorexi, betændelse i tungen, forstoppelse, paræstesi og retinitis. Palmar-plantart erythrodysesthesi er karakteriseret ved en smertefuld plettet rødme og hudslæt. Dette symptom forekommer oftest efter seks ugers behandling eller senere. Hos de fleste patienter forsvinder det efter een til to uger, med eller uden behandling med kortikosteroider. Det synes at være dosis- og dosisintervalrelateret og kan formindskes ved at forlænge dosis-intervallet med 1-2 uger eller reducere dosen. Men hos nogle patienter kan reaktionen imidlertid være alvorlig og svækkende og kan kræve seponering af behandlingen.

- 8 -

En øget forekomst af hjerteinsufficiens er forbundet med standard doxorubicin-behandling. Selvom man i hjertebiopsier fra ni af ti AIDS-KS patienter, der behandledes med kumulative doser af Caelyx® på over 460 mg/m2, ikke fandt beviser på antracyklininduceret kardiomyopati, anser man - indtil yderligere kliniske data foreligger - risikoen for udvikling af kardiomyopati for at svare til den, der er forbundet med standard-doxorubicin. Den anbefalede Caelyx®-dosis til AIDS-KS patienter er 20 mg/m2 hver anden til tredie uge. Den kumulative dosis, hvor kardiotoksicitet kunne give grund til betænkning (>400 mg/m2) ville kræve mere end 20 serier Caelyx® behandling over en 40-60 ugers periode. Selvom der hidtil ikke er set lokal nekrose efter ekstravasation, bør Caelyx® betragtes som et irritant. Dyreforsøg tyder på, at administration af doxorubicin HCl i form af liposomer reducerer risikoen for paravenøse skader. Hvis der opstår symptomer på ekstravasation (f.eks. svien eller erytem) bør infusionen straks afsluttes og genoptages i en anden vene. Det kan mildne den lokale reaktion, hvis man holder is mod ekstravasationsstedet i omkring 30 minutter. Caelyx® må ikke indgives intramuskulært eller subkutant. Genopblussen af hudreaktion forårsaget af tidligere stråleterapi er i sjældne tilfælde set ved Caelyx® behandling. 4.9 Overdosering Akut overdosering med doxorubicin HCl forværrer de toksiske virkninger i form af mucositis, leukopeni og trombocytopeni. Behandling af akut overdosering af den udtalt knoglemarvssupprimerede patient omfatter hospitalsindlæggelse, antibiotika, trombocyt- og granulocyttransfusioner samt symptomatisk behandling af mucositis. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk gruppe: Cytotoksiske stoffer (anthracycliner og relaterede substancer), ATC kode L01DB. Det aktive indholdsstof i Caelyx® er doxorubicin HCl, et cytotoksisk antracyklin-antibiotikum, der er udvundet af Streptomyces peucetius var. caesius. Den eksakte virkningsmekanisme for doxorubicins tumorhæmmende effekt er ikke kendt. Det er en almen opfattelse, at hæmning af DNA, RNA og proteinsyntesen er ansvarlig for hovedparten af den cytotoksiske effekt. Dette skyldes formentlig indføjelse af antracyklin mellem tilstødende basepar i DNA dobbelt helix, hvorved udfoldelsen af DNA forud for replikationen hæmmes. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Caelyx® er et langtids-cirkulerende pegyleret liposomal formulering af doxorubicin HCl, der giver en højere koncentration af doxorubicin i KS tumorer end i normal hud. Pegylerede liposomer indeholder overfladeforædlede segmenter af den hydrofile polymer, methoxypolyethylen glykol (MPEG). Disse lineære MPEG-grupper udgår fra overfladen af liposomerne og danner derved en beskyttende kappe, der reducerer interaktionerne mellem den tolagede lipidmembran og plasmakomponenter. Dette giver Caelyx® liposomerne mulighed for at cirkulere i blodet gennem en længere periode. Pegylerede liposomer er tilstrækkeligt små (gennemsnitsdiameter ca. 100 nm) til i intakt tilstand at kunne passere gennem beskadigede blodkar ind i tumorer. Beviser på penetrering af pegylerede liposomer fra blodkar og deres indgang og ophobning i tumorer er set i mus med C-26 colon carcinoma-tumorer og i transgeniske mus med KS-lignende læsioner. Pegylerede liposomer har også en lav-permeabel lipid matrix og et internt vandigt buffersystem, der sammen holder doxorubicin HCl indkapslet under liposomets tilstedeværelse i blodbanen.

- 9 -

De farmakokinetiske forhold i plasma for Caelyx® blev undersøgt hos 23 patienter med Kaposis sarkom, der modtog engangsdoser på 20 mg/m2, indgivet som en 30 minutters infusion. De farmakokinetiske parametre for Caelyx® (primært udgørende liposom-indkapslet doxorubicin HCl og lave niveauer af uindkapslet doxorubicin HCl), målt efter doserne på 20 mg/m2 er angivet i den nedenstående tabel.

Farmakokinetiske parametre for Caelyx®-behandlede patienter Gennemsnitlige ± standardafvigelser

Parametre 20 mg/m2

(n=23) Maksimal plasmakoncentrationa (ug/ml) Plasma-clearance (L/t/m2) Distributionsvolumen (L/m2) AUC (µg/ml•h) λ1 halveringstid (timer) λ2 halveringstid (timer)

8.34 ± 0,49 0,041 ± 0,004 2,72 ± 0,120 590 ± 58,7 5,2 ± 1,4 55,0 ± 4,8

a Målt ved afslutningen af en 30 minutters infusion. De farmakokinetiske forhold i plasma for Caelyx® hos mennesker adskiller sig væsentligt fra de farmakokinetiske forhold, der i litteraturen er rapporteret for standard doxorubicin HCl-præparationer. Caelyx® udviser lineær farmakokinetik. Disposition forekom i to faser efter Caelyx® administration, med en relativ kort initial fase (ca. 5 timer) og en forlænget anden fase (ca 55 timer), der var ansvarlig for størstedelen af arealet under kurven (AUC). Doxorubicin HCl udviser udbredt vævsdistribution (distributionsvolumen: 700 til 1100 liter/m2) og en hurtig eliminationsclearance (24 til 73 l/t/m2). I modsætning hertil indicerer den farmakokinetiske profil for Caelyx®, at Caelyx® fortrinsvis er begrænset til blodbanen, og at eliminationen af doxorubicin fra blodet er afhængig af liposomet som "bærestof". Doxorubicin bliver tilgængeligt, efter at liposomet har forladt karbanen og er trængt ind i vævsområderne. Ved ækvivalente doser er plasmakoncentrationen og AUC-værdierne for Caelyx®, der primært repræsenterer liposom-indkapslet doxorubicin HCl (indeholdende 90% til 95% af det målte doxorubicin) betydeligt højere end de tilsvarende værdier for standard doxorubicin HCl-præparationer. 48 og 96 timer efter infusion blev der taget biopsier fra Kaposis sarkom-læsioner og normal hud. Hos patienter, der behandledes med 20 mg/m2 Caelyx®, var koncentrationen af total (liposomindkapslet og ikke-indkapslet) doxorubicin i KS læsionerne 48 timer efter behandling gennemsnitligt 19 (fra 3 til 53) gange højere end i normal hud. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Ved studier med gentagne doser hos dyr synes toksicitetsprofilen for Caelyx® at svare til den, som er rapporteret efter længere tids infusioner af doxorubicin HCl hos mennesker.Med Caelyx® resulterer indkapslingen af doxorubicin i pegylerede liposomer i, at disse virkninger har en anden styrke, som angivet nedenfor: Kardiotoksicitet: Studier i kaniner har vist, at kardiotoksiciteten af Caelyx® er reduceret i forhold til konventionelle doxorubicin HCl præparationer. Dermal toksicitet: Ved studier udført efter gentagen indgift af Caelyx® i rotter og hunde forekom alvorlig inflammation og ulcerationer ved klinisk relevante doser. Ved undersøgelsen hos hunde kunne

- 10 -

forekomsten og sværheden af disse læsioner nedsættes ved at nedsætte dosis eller forlænge doseringsintervallerne mellem doserne. Lignende hudlæsioner, kendt som palmar-plantar erythrodysesthesi, rapporteres også hos patienter efter langtids intravenøs infusion (se sektion 4.8 Uønskede virkninger). Anafylaktisk reaktion: Under flerdosis-toksikologiske undersøgelser hos hunde iagttog man en akut respons efter indgift af pegylerede liposomer (placebo), der karakteriseredes af hypotension, blege slimhinder, spytafsondring, emesis og perioder med hyperaktivitet fulgt af hypoaktivitet og letargi. En lignende, men mindre udtalt respons, forekom også hos hunde, der behandledes med Caelyx® og doxorubicin. Det hypotensive respons blev reduceret i størrelse ved forbehandling med antihistaminer. Reponsen var imidlertid ikke livstruende, og hundene kom sig hurtigt efter behandlingens ophør. Lokal toksicitet: Undersøgelser vedrørende subkutan tolerance tyder på, at Caelyx® sammenlignet med doxorubicin HCl forårsager mindre lokal irritation eller skade på vævet i tilfælde af ekstravasation. Mutagenicitet og karcinogenicitet: Selvom ingen studier er udført med Caelyx®, er doxorubicin HCl, det farmakologisk aktive stof i Caelyx®, mutagent og karcinogent. Pegylerede placebo liposomer er hverken mutagene eller genotoksiske. Reproduktionstoksicitet: Caelyx® resulterede i let til moderat ovarie og testis atrofi i mus efter en enkelt dosis på 36 mg/kg. Nedsat testikelvægt og hypospermi var tilstede i rotter efter gentagne doser ≥0,25 mg/kg/dag og diffus degeneration af de semniferøse tubuli og et markant fald i spermatogenesen blev observeret i hunde efter gentagne doser på 1 mg/kg/dag (Se sektion 4.6 Graviditet og amning). 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Indholdsstoffer Følgende indholdsstoffer er indeholdt i hvert hætteglas:

α -2(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl) - ω -

methoxypoly(oxyethylen)-40, natrium salt (MPEG-DSPE). Helhydrogeneret sojafosfatidylcholin (HSPC) Kolesterol, NF Ammoniumsulfat, ACS Saccharose, Ph Eur Histidin, Ph Eur Vand til injektion, Ph Eur Saltsyre, Ph Eur Natriumhydroxid, Ph Eur

6.2 Uforligelighed BØR IKKE BLANDES MED ANDRE LÆGEMIDLER. 6.3 Opberaringstid Uåbnede hætteglas har en holdbarhed på 18 måneder og skal opbevares ved mellem 2oC og 8oC. Efter fortynding med 5% glukose infusionsvæske skal den fortyndede Caelyx® opløsning bruges straks. Fortyndet produkt, der ikke er til øjeblikkelig brug, skal tilberedes under

- 11 -

aseptiske forhold og i overensstemmelse med god farmaceutisk praksis opbevares ved mellem 2oC og 8oC i højst 24 timer. Delvis brugte hætteglas skal bortkastes. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares ved mellem 2oC og 8oC. Må ikke fryses. 6.5 Emballage Beholderen er et Type 1 hætteglas med en silikoneret, grå bromobutylprop og aluminiumssegl. Caelyx® leveres i pakninger med 1 hætteglas og med 10 hætteglas. Hvert 10 ml hætteglas indeholder doxorubicin hydrochlorid 2 mg/ml infusionskoncentrat. 6.6 Instruktioner vedrørende håndtering ANVEND IKKE PRÆPARATET VED TEGN PÅ BUNDFALD ELLER ANDEN PARTIKELDANNELSE. Beregn den dosis af Caelyx®, der skal indgives (baseret på den anbefalede dosis og patientens overfladeareal). Sug derpå den beregnede mængde Caelyx® op i en steril sprøjte. Det er særdeles vigtigt at iagttage aseptisk teknik, da der ikke i Caelyx® findes konserverende eller bakteriostatiske stoffer. Den rette dosis af Caelyx® fortyndes i 250 ml 5% glukose infusionsvæske før indgivelse. Anvendelse af andet opløsningsmiddel end 5 % glukose infusionsvæske eller tilstedeværelse af bakteriostatiske stoffer som f.eks. benzylalkohol kan forårsage bundfældning af Caelyx®. Det anbefales at sætte Caelyx®-infusionsslangen som sidedrop til intravenøs infusion med 5 % glukose. Der skal udvises forsigtighed ved håndtering af Caelyx®-opløsningen. Anvendelse af handsker er påkrævet. Såfremt Caelyx® kommer i berøring med hud eller slimhinder, skal man straks skylle omhyggeligt med vand og sæbe. Caelyx® bør håndteres og bortskafffes i henhold til retningslinierne for håndtering af cytostatika. 7. REGISTRERINGSINDEHAVER

SEQUUS Pharmaceuticals, Incorporated 10 Barley Mow Passage London W4 4PH England 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER 9. DATO FOR REGISTRERING/REGISTRERINGSFORLÆNGELSE 10. DATO FOR REVISION AF TEKSTEN

- 12 -

BILAG II FREMSTILLINGSTILLADELSE OG BETINGELSERNE FOR

MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

- 13 -

A. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Fremstiller af den aktive substans: Meiji Seika Kaisha, Ltd, 4-16 Kyobashi 2 Chome, Chou-Ku, Tokyo 104, Japan Fremstiller af lægemidlet: Ben Venue Laboratories, Inc., 270 Northfield Road, PO Box 46568, Bedford, Ohio

44146, USA Ansvarlig for import af lægemidlet, pakning og frigivelse af batchene af det færdige lægemiddel i Det Europæiske Økonomiske Samarbejdsområde: Penn Pharmaceuticals Ltd., Trafarnaubach Industrial Estates, Tredegar, Gwent NP2

3AA, UK. Markedsføringstilladelse udstedt den 20. januar 1992 af Medicines Control Agency,

Market Towers, 1 Nine Elms Lane, London SW8 5NQ (fremstillingslicens nr. 4351/1). B. UDLEVENINGS BESTEMMELSE Må kun udleveres en gang efter samme recept/rekvisition med begrænset udlevering. C. SÆRLIGE FORPLIGTELSER FOR INDEHAVEREN AF

MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Efter at firmaet var blevet rådspurgt (brev af 13. februar 1996) (CPMP/196/96), erklærede det sig villigt til at fremsende nedennævnte oplysninger til EMEA inden for den fastsatte tidsramme: Kliniske aspekter: 1. Firmaet vil den 31. maj 1996 fremsende den endelige rapport om undersøgelse 30-11

(En randomiseret sammenligning af Caelyx® med Bleomycin, Vincristinkombination i behandling af AIDS-relateret Kaposi-sarkom).

2. Firmaet vil den 31. juli 1996 fremsende den endelige rapport om undersøgelse 30-12

(En open label undersøgelse på patienter med AIDS-relateret Kaposi-sarkom).

- 14 -

BILAG III MÆRKNING OG INDLÆGSSEDDEL

- 15 -

A. MÆRKNING

- 16 -

Kartonlabel for et 10 ml hætteglas á 20 mg doxorubicin HCl Caelyx® infusionskoncentrat 2 mg/ml (doxorubicin hydroklorid [pegyleret liposomal]) Et 10 ml endosishætteglas indeholder 20 mg doxorubicin HCl 1 hætteglas á 10 ml engangsdosis. Kun til intravenøs brug efter fortynding med 5 % glukose infusionsvæske. Opbevares ved 2oC-8oC. Må ikke fryses. Steril. Uden konserveringsmidler. Se indlægsseddel for doseringsinformation. Caelyx® er en gennemsigtig, rød koncentreret suspension. Hvert hætteglas indeholder 20 mg doxorubicin HCl, α-2(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl) -ω- methoxypoly(oxyethylen)-40, natrium salt (MPEG-DSPE), helhydrogeneret sojafosfatidylcholin (HSPC), kolesterol, ammoniumsulfat, saccharose, histidin, vand til injektion, saltsyre og natriumhydroxid. Delvis brugte glas skal kasseres. Caelyx® bør håndteres og bortskaffes i henhold til retningslinjerne for håndtering af cytostatika. Opbevares utilgængeligt for børn. Receptpligtig medicin. Indehaver af Markedsføringstilladelsen: SEQUUS Pharmaceuticals, Inc. 10 Barley Mow Passage London W4 4PH England Markedsføringstilladelsesnummer Batch: Anv. før:

- 17 -

Kartonlabel for 10 x 10 ml hætteglas á 20 mg doxorubicin HCl Caelyx® infusionskoncentrat 2 mg/ml (doxorubicin hydroklorid [pegyleret liposomal]) Et 10 ml endosishætteglas indeholder 20 mg doxorubicin HCl 10 x 10 ml endosishætteglas. Kun til intravenøs brug efter fortynding med 5 % glukose infusionsvæske. Opbevares ved 2oC-8oC. Må ikke fryses. Steril. Uden konserveringsmidler. Se indlægsseddel for doseringsinformation. Caelyx® er en gennemsigtig, rød koncentreret suspension. Hvert hætteglas indeholder 20 mg doxorubicin HCl, α-2(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl) -ω-methoxypoly(oxyethylen)-40, natrium salt (MPEG-DSPE), helhydrogeneret sojafosfatidylcholin (HSPC), kolesterol, ammoniumsulfat, saccharose, histidin, vand til injektion, saltsyre og natriumhydroxid. Delvis brugte glas skal kasseres. Caelyx® bør håndteres og bortskaffes i henhold til retningslinierne for håndtering af cytostatika. Opbevares utilgængeligt for børn.

Receptpligtig medicin. Indehaver af markedsføringstilladelsen:

SEQUUS Pharmaceuticals, Inc. 10 Barley Mow Passage London W4 4PH England Markedsføringstilladelsesnummer Batch: Anv. før:

- 18 -

Hætteglas-label Caelyx® infusionskoncentrat 2 mg/ml (doxorubicin hydroklorid [pegyleret liposomal]) indeholder doxorubicin HCl, 2 mg pr. ml. 10 ml. Andre indholdsstoffer: Se venligst indlægssedlen. Kun til intravenøs brug. Doseringsinformation i indlægsseddel. Opbevares ved 2oC-8oC. Må ikke fryses. Opbevares utilgængeligt for børn. Indehaver af markedsføringstilladelsen: SEQUUS Pharmaceuticals, Inc. 10 Barley Mow Passage London W4 4PH England Markedsføringstilladelsesnummer Batch: Anv. før:

- 19 -

B. INDLÆGSSEDDEL

- 20 -

Caelyx®

(doxorubicin hydroklorid [pegyleret liposomal]) 2 mg/ml, infusionskoncentrat

Læs venligst denne information omhyggeligt

Dette indeholder vigtig information, som De bør have kendskab til, før De påbegynder

behandling med Caelyx®. Spørg venligst Deres læge eller hospitalsfarmaceuten, hvis De efter at have læst nedenstående information har yderligere spørgsmål.

______________________________________________________________________ 1. HVAD DERES MEDICIN ER FREMSTILLET AF Deres medicin hedder Caelyx®, en pegyleret liposomal formulering af doxorubicin hydrochlorid. Mængden af doxorubicin hydroklorid i hvert 10 ml hætteglas er 20 mg, som svarer til 2 mg per ml. De øvrige indholdsstoffer er α-2(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl) - ω -methoxypoly(oxyethylen)-40, natrium salt, helhydrogeneret sojafosfatidylcholin, kolesterol, ammoniumsulfat, saccharose, histidin, vand til injektion, saltsyre og natriumhydroxid. Dette lægemiddel er et infusionskoncentrat, hvilket betyder, at det skal fortyndes før brug. Caelyx® leveres i pakninger med et eller ti hætteglas. Tal med Deres læge, hvis De er allergisk over for nogle af indholdsstofferne, eller De blot vil vide mere om dem. 2. HVAD ER Caelyx® Caelyx® er et lægemiddel, der kan påvirke kroppens celler på en sådan måde, at fortrinsvis kræftceller bliver dræbt. Stoffet doxorubicin hydroklorid er i Caelyx® indkapslet i fine dråber, der kaldes liposomer, der hjælper med at bringe medicinen fra blodbanen til cancervævet i højere grad end til sund, normal hud. 3. REGISTRERINGSINDEHAVER OG FREMSTILLER Registreringsindehaver: Fremstiller: SEQUUS Pharmaceuticals, Inc. Penn Pharmaceuticals Ltd. 10 Barley Mow Passage Trafarnaubach Industrial Estates London W4 4PH, UK Tredegar Gwent NP2 3AA, UK 4. ANVENDELSESOMRÅDER FOR DERES MEDICIN Deres medicin anvendes til at give en forbedring af Deres Kaposis sarkom bl.a. ved lindring, lettelse og endog formindskelse af canceren. Andre symptomer på Kaposis sarkom, såsom hævelse omkring tumor, kan også forbedres eller forsvinde. Caelyx® har ikke været anvendt til patienter under 18 år samt patienter over 60 år. 5. FORHOLDSREGLER FØR DE PÅBEGYNDER BEHANDLINGEN Fortæl venligst Deres læge, hvis De er allergisk over for et indholdsstof i Caelyx®. De bør underrette Deres læge, hvis De lider af hjerte- eller leversygdom, eller hvis De for nyligt ved operation har fået fjernet Deres milt. Hvis De har sukkersyge, er det også vigtigt, at De fortæller lægen dette, idet Caelyx® indeholder sukker og nødvendiggør en ændring af Deres sukkersygebehandling.

- 21 -

Andre behandlinger mod kræft og Caelyx® kan gensidigt påvirke hinanden, så De bør fortælle lægen om enhver anden medicin, De er eller har været i behandling med, idet det er vigtigt at være opmærksom på andre behandlinger, som reducerer antallet af hvide blodlegemer. Hvis De er i tvivl om, hvilke behandlinger De har fået ,eller hvilke sygdomme De har haft, bør De tale med lægen om det. Da det aktive stof doxorubicin hydroklorid i Caelyx® kan forårsage misdannelser eller være skadeligt ved amning af børn, bør De fortælle Deres læge, hvis De tror, De er gravid, eller hvis De ammer. De bør undgå at blive gravid, mens De eller Deres partner er i behandling med Caelyx® samt i de følgende 6 måneder efter behandlingsophør. Caelyx® kan give en fornemmelse af uklarhed eller døsighed. Hvis De får sådanne symptomer, bør De ikke køre bil eller betjene maskiner. 6. FORHOLDSREGLER UNDER BEHANDLINGEN Caelyx® vil blive givet af Deres læge direkte ind i en vene gennem et drop (kaldet infusion) i løbet af en periode på 30 minutter. Den dosis, De får, svarer til 20 mg pr. kvadratmeter af Deres legemsoverfladeareal. Deres læge vil give Dem en infusion hver 2. til 3. uge i 2-3 måneder, og herefter så hyppigt som det er nødvendigt for vedligeholdelse af forbedringen af Deres cancer. 7. KAN MEDICINEN MEDFØRE UBEHAG? Som ved andre typer medicin, kan Caelyx® hos nogle personer give ubehag. Hvis medicinen medfører ubehag eller symptomerne forværres, skal De kontakte lægen. Under infusion af Caelyx® kan følgende reaktioner forekomme rødme i ansigtet, åndenød, hovedpine, kulderystelser, rygsmerter, sammensnøring af brystet og/eller struben, lavt blodtryk og måske svimmelhed og opsvulmen af ansigtet. Svien eller opsvulmen på injektionsstedet kan også forekomme. Hvis droppet svier eller gør ondt, mens De får en dosis Caelyx®, skal De straks fortælle lægen herom. Mellem infusioner kan følgende forekomme: • nedsat antal af hvide blodlegemer, hvilket kan give øget risiko for infektioner. Anæmi

(reduktion af røde blodlegemer) kan forårsage træthed, og fald i blodplader kan give øget risiko for blødninger. I sjældne tilfælde kan lavt antal hvide blodlegemer medføre alvorlig infektion. Leverfunktionstests kan enten stige eller falde under Caelyx® behandling. Det er pga de mulige ændringer i Deres blodtal, at De skal have taget regelmæssige blodprøver. Nogle af disse virkninger kan skyldes Deres sygdom og ikke Caelyx®;

• mavesmerte, utilpashed (kvalme og opkastning), diarré, forstoppelse, mundsår,

mundtrøske (en svampeinfektion i munden), appetitløshed, vægttab og betændelse i tungen;

• generel følelse af træthed, søvnighed, øjennethindebetændelse, stikkende fornemmelse; • rødme, opsvulmen og sår på håndflader og fodsåler, hårtab og udslæt; • hjertepåvirkning, f.eks. uregelmæssige hjerteslag, udvidede blodkar; • feber, forhøjet temperatur eller andre tegn på infektion, som kan være relateret til Deres

sygdom;

- 22 -

• vejrtrækningsproblemer, f.eks. vejrtrækningsbesvær, som kan være relateret til infektioner, De har fået som et resultat af Deres sygdom;

• hvis De tidligere har haft hudlidelser, f.eks. smerte, rødme og tørhed i huden, under

røntgenbehandling, kan dette ske med Caelyx®. Kontakt Deres læge hvis De oplever en smertefuld rødmen af huden på Deres hænder og fødder, ved hjerteproblemer eller mundsår, eller hvis De får feber eller andre tegn på infektion. Fortæl også lægen eller hospitalsfarmaceuten, hvis De får andre bivirkninger end de ovennævnte. 8. OPBEVARING AF MEDICINEN Uåbnede hætteglas Caelyx® skal opbevares ved mellem 2oC og 8oC, dvs i køleskab. Må ikke fryses. Holdbarhedstiden er under disse omstændigheder 18 måneder. Efter fortynding med 5% glukose infusionsvæske skal den fortyndede Caelyx® opløsning bruges straks. Fortyndet produkt, der ikke anvendes med det samme, skal tilberedes under aseptiske forhold og i overensstemmelse med god farmaceutisk praksis opbevares ved mellem 2oC og 8oC i højst 24 timer. Eventuelle rester kasseres efter brug. 9 INSTRUKTIONER FOR ANVENDELSE ANVEND IKKE PRÆPARATET VED TEGN PÅ BUNDFÆLDNING ELLER ANDEN PARTIKELDANNELSE. Der skal udvises forsigtighed ved håndtering af Caelyx®-opløsningen. Anvendelse af handsker er påkrævet. Såfremt Caelyx® kommer i berøring med hud eller slimhinder, skal man straks skylle omhyggeligt med vand og sæbe. Caelyx® bør håndteres og bortskafffes i henhold til retningslinierne for håndtering af cytostatika. Beregn den dosis af Caelyx®, der skal indgives (baseret på den anbefalede dosis og patientens overfladeareal). Sug derpå den beregnede mængde Caelyx® op i en steril sprøjte. Det er særdeles vigtigt at anvende aseptisk teknik, da der ikke i Caelyx® findes konserverende eller bakteriostatiske stoffer. Den rette dosis af Caelyx® fortyndes i 250 ml 5% glukose infusionsvæske før indgivelse. Anvendelse af ethvert andet opløsningsmiddel end 5 % glukose infusionsvæske eller tilstedeværelse af bakteriostatiske stoffer som f.eks. benzylalkohol kan forårsage bundfældning af Caelyx®. Det anbefales at sætte Caelyx®-infusionsslangen som sidedrop til intravenøs infusion med 5 % glukose.

- 23 -

10. HOLDBARHEDSDATO Lægemidlet må ikke anvendes efter den på pakningen anførte holdbarhedsdato. 11. YDERLIGERE OPLYSNINGER Denne indlægsseddel er blot en oversigt. Hvis De ønsker at vide mere om Deres medicin eller Deres tilstand, så kontakt Deres læge eller hospitalsfarmaceuten, der kan give yderligere oplysninger. 12. DATO FOR SIDSTE REVISION: