1

BILAG I

PRODUKTRESUME

2

1. LÆGEMIDLETS NAVN VELCADE 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Et hætteglas indeholder 3,5 mg bortezomib (som mannitol-bor-ester). Efter rekonstitutionen indeholder 1 ml af opløsningen til injektionsvæsken 1 mg bortezomib. Hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Pulver til injektionsvæske, opløsning. Hvid eller tonet hvid kage eller pulver. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer VELCADE er indiceret til behandling af patienter med myelomatose, som har været i behandling med mindst 2 behandlingsregimer og som har haft sygdomsprogression under sidste behandlingsregime. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandlingen skal påbegyndes og forestås under supervision af en kvalificeret læge, der har erfaring med anvendelse af kemoterapeutika. Anbefalet dosis Den anbefalede begyndelsesdosis bortezomib er 1,3 mg/m2 kropsareal to gange om ugen i to uger (dag 1, 4, 8 og 11) efterfulgt af en 10-dages pause (dag 12-21). Denne 3-ugers periode kaldes behandlingscyklus. Der skal gå mindst 72 timer mellem de efterfølgende doser VELCADE. Det anbefales, at patienter med et bekræftet, komplet respons får yderligere to cyklusser med VELCADE efter en bekræftelse. Det anbefales ligeledes, at responderende patienter, som ikke opnår fuldstændig remission, gennemgår i alt 8 cyklusser VELCADE. I øjeblikket er der begrænsede data fra genbehandling med VELCADE. Anbefalede dosisjusteringer i behandlingsforløbet og ved genoptagelse af behandling VELCADE-behandlingen skal seponeres ved fremkomst af ikke-hæmatologisk grad 3-toksicitet eller hæmatologisk grad 4-toksicitet med undtagelse af neuropati som beskrevet nedenfor (jf. også afsnit 4.4). Når toksicitetssymptomerne er forsvundet, kan behandlingen med VELCADE genoptages i en dosis, der er reduceret med 25% (1,3 mg/m2 reduceret til 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 reduceret til 0,7 mg/m2). Hvis toksiciteten ikke forsvinder, eller hvis den ses igen ved den laveste dosis, skal seponering af VELCADE overvejes, medmindre fordelene ved behandlingen tydeligt opvejer risici.

3

Patienter, som oplever VELCADE-relaterede neuropatiske smerter og/eller perifer neuropati, skal behandles som vist i Tabel 1. Patienter med præ-eksisterende, svær neuropati skal kun behandles med VELCADE efter en omhyggelig vurdering af risici og fordele. Tabel 1: Anbefalede* dosisændringer ved VELCADE-relateret neuropatisk smerte og/eller perifer

sensorisk neuropati Sværhedsgrad af perifer neuropati Modifikation af dosis og behandling

Grad 1 uden smerter Ingen ændring

Grad 1 med smerter eller grad 2 Reduceres til 1,0 mg/m2 Grad 2 med smerter eller grad 3 VELCADE-behandlingen seponeres, indtil

toksicitetssymptomerne er forsvundet. Når toksiciteten er forsvundet, gives VELCADE igen, dosis reduceres til 0,7 mg/m2, og behandlingsplanen ændres til en gang om ugen.

Grad 4 VELCADE seponeres *Baseret på dosisændringer i fase II-forsøg med myelomatose Indgift Den rekonstituerede opløsning gives som en intravenøs bolusinjektion over 3-5 sekunder gennem et perifert eller centralt intravenøst kateter, der efterfølgende gennemskylles med 9 mg/ml (0,9%) natriumkloridopløsning til injektion. Pædiatriske patienter VELCADE er ikke undersøgt til børn og unge. Det skal derfor ikke anvendes til den pædiatriske aldersgruppe, før der foreligger yderligere oplysninger. Ældre patienter Der er ikke oplysninger, der tyder på, at det er nødvendigt med dosisjusteringer til ældre (jf. afsnit 4.8). Patienter med nedsat nyrefunktion VELCADE er ikke formelt undersøgt til patienter med nedsat nyrefunktion. Patienter med kompromitteret nyrefunktion skal monitoreres omhyggeligt, især hvis kreatinin-clearance er ≤ 30 ml/min, og der skal overvejes en dosisreduktion (jf. afsnit 4.4 og 4.8). Patienter med nedsat leverfunktion VELCADE er ikke undersøgt til patienter med nedsat leverfunktion. Signifikant nedsat leverfunktion kan have en virkning på eliminationen af bortezomib og kan øge sandsynligheden for lægemiddelinteraktioner. Patienter med nedsat leverfunktion skal behandles med meget stor forsigtighed, og der skal overvejes en dosisreduktion (jf. afsnit 4.3 og 4.4). 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for bortezomib, bor eller et eller flere af hjælpestofferne. Stærkt nedsat leverfunktion. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen På baggrund af den samlede sikkerhedsdatabase fra 256 patienter med recidiverende og/eller refraktær myelomatose anbefales følgende advarsler og forsigtighedsregler: Laboratorieprøver Komplet blodtal inkl. trombocyttal skal monitoreres hyppigt, mens patienten behandles med VELCADE.

4

Gastrointestinal Gastrointestinal-toksicitet, inkl. kvalme, diarre, opkastning og obstipation er meget almindelig ved VELCADE-behandling (jf. afsnit 4.8). Reaktionerne ses sædvanligvis tidligt i behandlingen (cyklus 1 og 2) og kan vare i adskillige cyklusser. Patienter, der oplever behandlingsrelateret gastrointestinal toksicitet, kan med fordel tage antiemetika og antidiarremedicin. Væske- og elektrolyterstatning skal gives for at forhindre eller behandle dehydrering. Der har været rapporter om ileus, og derfor skal patienter, som oplever obstipation, monitoreres omhyggeligt. Hæmatologisk VELCADE-behandling forbindes meget ofte med hæmatologisk toksicitet (trombocytopeni, neutropeni, anæmi). Derimod er febril neutropeni en usædvanlig bivirkning. Den mest almindelige hæmatologiske toksicitet er forbigående trombocytopeni, som generelt forsvinder mellem behandlingscyklusserne. Fremkomst er mest almindelig i cyklus 1 og 2, men kan fortsætte i hele behandlingsforløbet i en grad, der afhænger af knoglemarvsreserven. Der er rapporter om svær blødning, inkl. CNS- og gastrointestinal blødning forbundet med trombocytopeni. Hos patienter med fremskreden myelomatose og moderat til svær trombocytopeni (trombocyttal på <50.000/µl) og risikofaktorer for blødning skal de mulige fordele ved behandlingen nøje afvejes over for risikoen. Det anbefales, at behandlingen seponeres for en tid, hvis patienten får hæmatologisk grad 4 toksicitet. Behandling kan genoptages med reduceret dosis, når toksiciteten er forsvundet (jf. afsnit 4.2). Trombocyt-transfusion, transfusion med røde blodlegemer og indgift af vækstfaktorer kan anvendes til behandling af hæmatologisk toksicitet. Profylaktisk trombocyt-transfusion skal overvejes til patienter med trombocytopeni med stor blødningsrisiko. Patienter, som har haft livstruende blødning under behandlingen med VELCADE har højere risiko for efterfølgende blødning, og fordelene ved fortsat behandling skal derfor omhyggeligt afvejes over for risikoen. Perifer neuropati Behandling med VELCADE er meget ofte forbundet med perifer neuropati, som er overvejende sensorisk, men der er også rapporteret om sjældne tilfælde af blandet sensorisk-motorisk neuropati. Patienter med præ-eksisterende symptomer og/eller tegn på perifer neuropati oplever med stor sandsynligvis en forværring ved behandling med VELCADE. Forekomsten af perifer neuropati øges tidligt i behandlingen og når sit højdepunkt i cyklus 5. Det anbefales, at patienter monitoreres omhyggeligt for symptomer på neuropati, fx brændende fornemmelse, hyperæstesi, hypoæstesi, paræstesi, ubehag eller neuropatiske smerter. Patienter, der oplever ny eller forværret perifer neuropati, kan have brug for, at dosis og behandlingsplan for VELCADE ændres (jf. afsnit 4.2). Neuropati er blevet håndteret med støttebehandling og andre behandlinger. I kliniske forsøg i fase II med myelomatose blev reversibilitet af perifer neuropati dokumenteret hos 14% af de patienter, der havde behandlings-relateret neuropati. Der er imidlertid kun begrænsede opfølgningsdata på resultaterne ved perifer neuropati. Ud af de patienter, som oplevede behandlings-relateret perifer neuropati, havde mere end 70% tidligere fået neurotoksiske midler, og mere end 80% af disse patienter havde tegn eller symptomer på perifer neuropati ved baseline-vurderingen. Lægemidler, om hvilke man ved, at de forbindes med neuropati – især andre kemoterapeutika – skal anvendes med forsigtighed. Ud over perifer neuropati kan der være et bidrag af autonom neuropati ved nogle bivirkninger fx postural hypotension og svær obstipation med ileus. Viden om autonom neuropati og dets bidrag til disse uønskede virkninger er begrænset. Kramper Der er enkelte rapporter om anfald hos patienter, der ikke har kramper eller epilepsi i anamnesen. Der skal udvises særlig forsigtighed, ved behandling af patienter med risikofaktorer over for kramper.

5

Hypotension VELCADE-behandling forbindes almindeligvis med ortostatisk/postural hypotension. De fleste uønskede virkninger er milde til moderate og ses i hele behandlingsperioden. Patienter, der udvikler ortostatisk hypotension ved VELCADE viste ikke tegn på ortostatisk hypotension før behandlingen med VELCADE, selvom halvdelen havde præ-eksisterende hypertension og en tredjedel havde tegn på perifer neuropati. De fleste patienter havde brug for farmakologisk behandling mod deres ortostatiske hypotension. En lille gruppe patienter med ortostatisk hypotension havde synkopale hændelser. Ortostatisk/postural hypotension var ikke akut relateret til bolus-infusion af VELCADE. Mekanismerne ved denne hændelse er ukendt, selvom en komponent kan skyldes autonom neuropati. Autonom neuropati kan relateres til bortezomib, eller bortezomib kan forværre en bagvedliggende tilstand som fx diabetisk neuropati. Der skal udvises forsigtighed, når man behandler patienter med en synkope i anamnesen, der får lægemidler, om hvilke man ved, at de forbindes med hypotension; eller på patienter som er dehydreret pga. tilbagevendende diarre eller opkastning. Håndtering af ortostatisk/postural hypotension kan omfatte justeringer af antihypertensiva, rehydrering eller indgift af mineralkortikosteroider. Patienterne skal instrueres i at søge lægelig rådgivning, hvis de oplever symptomer på svimmelhed, uklarheder eller besvimelsestilfælde. Hjertesvigt Der er rapporter om udvikling eller forværring af hjertesvigt (CHF) ved behandling med bortezomib. Væskeretention kan være en forudgående faktor for tegn og symptomer på hjertesvigt. Nedsat nyrefunktion Forekomsten af alvorlige bivirkninger har vist sig at være større hos patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion end hos patienter med normal nyrefunktion (jf. afsnit 4.8). Nyrekomplikationer er hyppige hos patienter med myelomatose. Sådanne patienter skal monitoreres tæt og en dosisreduktion overvejes. Nedsat leverfunktion Patienter med nedsat leverfunktion skal behandles med yderste forsigtighed, og der skal overvejes en dosisreduktion (jf. afsnit 4.2 og 4.3). Tumor-lysis-syndrom Da bortezumib er et cytotoksisk stof, som hurtigt kan dræbe maligne plasmaceller, kan der opstå komplikationer i form af tumor-lysis-syndrom. De patienter, der har en risiko for tumor-lysis-syndrom er dem, der allerede har en høj tumorbyrde forud for behandlingen. Sådanne patienter skal monitoreres omhyggeligt, og de nødvendige forholdsregler skal tages. Amyloiddose Virkningen af proteasom-hæmningen fra bortezomib ved sygdomme forbundet med proteinakkumulation som fx amyloiddose er ukendt. Der skal udvises forsigtighed ved behandling af disse patienter. Forsigtighed ved visse samtidige medicineringer Patienterne skal monitoreres omhyggeligt, når der gives bortezomib sammen med kraftige CYP3A4-hæmmere (fx ketoconazol, ritonavir), CYP2C19-hæmmere (fluoxetin) eller CYP3A4-inducere (fx rifampicin). Der skal udvises forsigtighed, når bortezomib kombineres med CYP3A4- eller CYP2C19-substrater. Normal leverfunktion skal bekræftes, og der skal udvises forsigtighed med patienter, der får perorale hypoglykæmika (jf. afsnit 4.5). 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der er ikke gennemført formelle lægemiddelinteraktionsforsøg med bortezomib. In vitro forsøg viser, at bortezomib er en svag hæmmer af cytokrom P450 (CYP)-isozymer 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4. Ud fra

6

det begrænsede bidrag (7%) fra CYP2D6 til metaboliseringen af bortezomib, forventes det ikke, at den CYP2D6 fænotyper som metaboliserer dårligere (poor metabolizer) påvirker den samlede disposition af bortezomib. Ved kliniske forsøg blev der rapporteret om hypoglykæmi og hyperglykæmi hos diabetes-patienter, som fik perorale hypoglykæmika. Patienter, der får perorale antidiabetika, som behandles med VELCADE, kan have brug for tæt monitorering af deres blodsukkerniveau og justering af deres antidiabetika-dosis. 4.6 Graviditet og amning Der findes ingen kliniske data vedr. VELCADE og graviditet. Det teratogene potentiale ved bortezomib er ikke fuldstændigt undersøgt. I ikke-kliniske forsøg havde bortezomib ingen virkning på fostrets udvikling hos rotter og kaniner ved den højest tålte dosis hos mater. Der er ikke gennemført dyreforsøg til bestemmelse af fødsels- og efterfødsels-udvikling. Mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal anvende effektiv antikonception under behandlingen og i 3 måneder efter behandlingen med VELCADE. Hvis der anvendes VELCADE under graviditeten, eller hvis patienten bliver gravid, mens hun får dette produkt, skal hun orienteres om de mulige risici for fostret. Det vides ikke, om VELCADE udskilles i modermælken. Pga. muligheden for alvorlige bivirkninger hos ammede børn pga. VELCADE, advares kvinderne mod at amme, hvis de får VELCADE. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner VELCADE kan have moderat indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. VELCADE kan forbindes med træthed, svimmelhed, synkope, ortostatisk/postural hypotension eller sløret syn. Patienterne skal derfor være forsigtige, når de betjener maskiner eller fører motorkøretøj. 4.8 Bivirkninger To hundrede og seksoghalvtreds (256) patienter fik VELCADE mod myelomatose enten som det eneste middel eller i kombination med dexametason. Ud af disse 97% af patienterne (n=248) oplevede en utilsigtet reaktion (ADR) ved VELCADE. Utilsigtede reaktioner (ADR), som førte til seponering, blev rapporteret hos 17% (n=44) af patienterne. Årsagerne til seponeringen var fordelt ligeligt på de mest almindelige typer toksicitet og omfattede perifer neuropati (4%), trombocytopeni (4%), diarre (2%) og træthed (2%). I fase II-forsøg ved myelomatose (n=256) havde patienter med en beregnet kreatinin-clearance ≤ 50 ml/min (N=52) en højere forekomst af alvorlige bivirkninger (60% af patienterne versus 51% og 41% i grupperne 51-80 og >80 ml/min) med en øgning i alvorlige virkninger på hjertet, men ingen, som var specifikt udtalte. Forekomsten af alvorlige bivirkninger var højere hos patienter med forud eksisterende nyreproblemer. Neutropeni ved denne analyse var en mere almindeligt rapporteret bivirkning i gruppen med lavere kreatinin-clearance, men efter analyse af serum-kreatinin og absolut neutrofiltal var der ingen umiddelbar sammenhæng. Patienter, der var 51-65 år, og de, der var ≥ 65 år, havde den samme forekomst af bivirkninger, alvorlige bivirkninger og seponering. De, der var yngre end 50 år, en lille undergruppe, havde mindre alvorlige bivirkninger og seponering, især i metaboliske og vaskulære systemorganklasser. Der var for få patienter med abnorme leverenzymer (≥1,5 x øvre normalgrænse for aspartataminotransferase (ASAT) og alaninaminotransferase (ALAT)) til at kunne drage endelige konklusioner i forbindelse med sikkerhed hos patienter med abnorm leverfunktion. Utilsigtede reaktioner (ADR): Utilsigtede virkninger, som af investigatorerne anses for at have mindst en mulig eller sandsynlig årsagsmæssig sammenhæng med VELCADE i 5 ikke-komparative fase II-forsøg blev afledt af sikkerhedsdatabasen, som består af data fra 496 patienter med myelomatose eller B-celle lymfocytisk

7

leukæmi. Patienterne var behandlet med VELCADE som det eneste middel eller i kombination med dexametason. De utilsigtede reaktioner (ADR) er opført nedenfor i henhold til systemorganklasser og hyppighed. Hyppigheden defineres som: Meget almindelig (>1/10); almindelig (>1/100, <1/10); usædvanlig (>1/1.000, <1/100); sjælden (>1/10.000, <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000) inkl. enkeltstående tilfælde. Infektiøse og parasitære tilstande Almindelig: herpes zoster, nasofaryngitis, infektions-NOS i øvre luftveje, candida-infektion, herpes

simplex. Usædvanlig: pneumoni. Godartede og ondartede svulster (herunder cyster og polypper) Usædvanlig: tumor-lysis-syndrom. Hæmatologiske Meget almindelig: trombocytopeni, anæmi, neutropeni. Almindelig: leukopeni, lymfopeni, forværret anæmi. Usædvanlig: lymfadenopati, forværret neutropeni, pancytopeni, hæmolytisk anæmi. Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede tilstande Meget almindelig: anoreksi. Almindelig: nedsat appetit, dehydrering, hyponatræmi, hypokalcæmi, hypomagnesæmi,

hypofosfatæmi, hyperglykæmi, hypokaliæmi, hyperurikæmi, hypoglykæmi. Usædvanlig: manglende trivsel, hyperkaliæmi. Endokrine tilstande Usædvanlig: Uhensigtsmæssig antidiuretisk hormon-udskillelse (ADH). Psykiske lidelser Almindelig: insomnia, uro, humørsvingninger. Usædvanlig: konfusion, depression, rastløshed. Lidelser i nervesystemet Meget almindelige: perifer neuropati, hovedpine, svimmelhed (ekskl. vertigo), smagsforstyrrelser. Almindelige: paræstesi, hypoæstesi, forværret perifer neuropati, synkope, brændende fornemmelse,

abnorm gang, perifer sensorisk neuropati, hyperæstesi. Usædvanlig: opmærksomhedsforstyrrelser. Øjenlidelser Almindelig: sløret syn, tørre øjne, øjenirritation, øget tåredannelse. Usædvanlig: konjunktivitis, udflåd fra øjnene, abnormt syn, blødning i øjet, fotofobi. Lidelser i det ydre og det indre øre Almindelig: tinnitus. Usædvanlig: vertigo, døvhed, hypoacusis. Hjertelidelser Almindelig: takykardi. Usædvanlig: arytmi, palpitationer, sinustakykardi, ventrikel-hypokinesi. Karlidelser Almindelig: rødmen, ortostatisk hypotension, hypotension. Usædvanlig: petekkier, postural hypotension.

8

Tilstande i åndedrætsorganer, brysthule og mediastinum Almindelig: dyspnø, epistaxis, anstrengelsesudløst dyspnø, rhinorre, hoste, forværret dyspnø,

pleural-effusion. Usædvanlig: nasal kongestion, hvæsen. Gastrointestinale tilstande Meget almindelig: kvalme, diarre, opkastning, obstipation. Amindelig: abdomensmerter, dyspepsi, løs afføring, smerter i øvre abdomen, flatulens, distension af

abdomen, hikke, ulceration i mundhulen, faryngolaryngeale smerter, forværret kvalme, stomatitis.

Usædvanlig: ubehag i abdomen, forværret opstipation, mundtørhed, opstød, gastroinstestinal motilitetssygdom, paralytisk ileus, orale smerter, opkastning, utilpashed i maven, colitis i forbindelse med antibiotika, ændring i afføringsmønster, blødende diarre, blødning i mave/tarm og smerter i milten.

Tilstande i lever og galde Usædvanlig: hypoproteinæmi. Lidelser i hud og subkutane væv Meget almindelig: udslæt. Almindelig: pruritus, erytem, natlige svedeture, periorbitalt ødem, urticaria, pruritisk udslæt, knuder i

huden, øget svedtendens, erytematøst udslæt, generelt udslæt. Usædvanlig: alopeci, kontusion, tør hud, generel pruritus, makulært udslæt, papulært udslæt. Lidelser i bevægeapparatet, bindevæv og knogler Meget almindelig: smerter i ekstremiteter, muskelkramper, myalgi. Almindelig: artralgi, knoglesmerter, ledstivhed, perifer opsvulmen, muskelstivhed. Usædvanlig: rygsmerter, forværrede knoglesmerter, smerter i balderne, opsvulmen af led,

muskelspasmer, muskeltrækninger eller fornemmelse af tyngde. Tilstande i nyrer og urinveje Almindelig: nyrepåvirkning, mikturationsbesvær. Usædvanlig: dysuri, hæmaturi, proteinuri, urinfrekvens, urineringsbesvær. Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Meget almindelig: træthed, pyreksi, svaghed. Almindelig: kulderystelser, forværret træthed, utilpashed, influenzalignende sygdom, perifere

ødemer, smerter, ødemer i nedre ekstremiteter, døsighed, inflammation af slimhinder, ødemer, brystsmerter, erythem på indgivelsesstedet, neuralgi.

Usædvanlig: kuldefornemmelse, asteni, følelse af trykken for brystet, flebitis på indgivelsesstedet, blødning i slimhinder, ødemer i hulrum, ømhed.

Undersøgelser Almindelig: vægttab, øget blodlaktatdehydrogenase, øget alaninaminotransferase, øget

aspartataminotransferase, øget basisk fosfatase i blod, øget blodkreatinin, øget blodurinstof, øget gammaglutamyltransferase.

Usædvanlig: øget blodamylase, øget blodbilirubin, reduceret blodfosfat, abnorm leverfunktionstest, fald i antal røde blodlegemer, øget vægt, fald i hvide blodlegemer.

Alvorlige utilsigtede reaktioner(SADR): Alvorlige utilsigtede reaktioner, som af investigatorerne anses for mindst at have en mulig eller sandsynlig årsagsmæssig sammenhæng med VELCADE i 5 ikke-komparative fase II-forsøg og 1 komparativt fase III-forsøg blev udledt af sikkerhedsdatabasen, som består af data fra 981 patienter med myelomatose eller

9

B-celle lymfocytisk leukæmi. Patienterne var behandlet med VELCADE som det eneste middel eller i kombination med dexametason. De alvorlige utilsigtede reaktioner er opført nedenfor i henhold til systemorganklasser og hyppighed. Hyppigheden defineres som: Meget almindelig (>1/10); almindelig (>1/100, <1/10); usædvanlig (>1/1.000, <1/100); sjælden (>1/10.000, <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000) inkl. enkeltstående tilfælde. Infektiøse og parasitære lidelser Usædvanlig: pneumoni, herpes zoster, bronkitis, kateterrelateret infektion, gastroenteritis, hepatitis,

infektion i nedre luftveje, pleural infektion, pneumokok-pneumoni, infektion i øvre luftveje, urinvejsinfektion, urosepsis.

Godartede og ondartede svulster (herunder cyster og polypper) Usædvanlig: tumor-lysis-syndrom. Hæmatologiske Almindelig: trombocytopeni. Usædvanlig: pancytopeni, febril neutropeni. Forstyrrelser i immunsystemet Udsædvanlig: hypersensitivitet, immunokompleks-medieret hypersensitivitet. Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede tilstande Almindelig: dehydrering. Ualmindelig: hyperglykæmi, hyperkaliæmi, hypernatræmi, hypokalcæmi, spisevægring. Psykiske lidelser Usædvanlig: agitation, uro, delirium, ændringer i psykisk tilstand. Lidelser i nervesystemet Almindelig: perifer neuropati. Usædvanlig: synkope, svimmelhed (ekskl. vertigo), kramper, perifer sensorisk neuropati, hovedpine,

paræstesi, konfusion, intrakraniel blødning, neuropati, paraplegi, subaraknoid blødning. Hjertelidelser Usædvanlig: hjerteflimren, hjertesvigt (CHF), supraventrikulær takykardi, takykardi, akut pulmonalt

ødem, ustabil angina, komplet atrioventrikulær blokering, hjertestop, hjertesvigt, kardiogent chok, myokardieinfarkt, sinusstop.

Karlidelser Almindelig: ortostatisk hypotension. Usædvanlig: pulmonal hypertension, cerebral blødning, cerebrovaskulær ulykke. Tilstande i åndedrætsorganer, brysthule og mediastinum Almindelig: dyspnø. Usædvanlig: hyperventilation, produktiv hoste, pulmonal kongestion, respirationsalkalose,

respirationsstop, takypnø, pleural effusion. Gastrointestinale tilstande Almindelig: diarre, opkastning, kvalme, obstipation. Usædvanlig: smerter i abdomen, enteritis, fækal fastkilen, gastrointestinal blødning, orale petekkier i

slimhinden. Tilstande i lever og galde: Usædvanlig: hepatitis, hepatisk blødning.

10

Tilstande i hud og subkutane væv Usædvanlig: udslæt, ansigtsødem, liggesår, urticaria. Lidelser i bevægeapparatet, bindevæv og knogler Usædvanlig: rygsmerter, smerter i ekstremiteterne, opsvulmen. Tilstande i nyrer og urinveje: Usædvanlig: akut nyresvigt, nyrepåvirkning, nyrekolik, urinretention. Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Almindelig: pyreksi, svaghed, træthed. Usædvanlig: kulderystelser, sygdomsforværring, ødemer, fald, generel forværring af den fysiske

tilstand, erythem på indgivelsesstedet, mukosal inflammation, neuralgi, fald i funktionsstatus.

Undersøgelser Usædvanlig: øget aspartataminotransferase, øget blodamylase, øget blodkreatin, øget

blodlaktatdehydrogenase, øget kropstemperatur, øget C-reaktivt protein, fald i antal trombocytter.

Skader og forgiftninger Usædvanlig: svidning. Tumor-lysis-syndrom Da bortezomib er et cytotoksisk middel, som hurtigt kan dræbe maligne plasmaceller, kan der opstå komplikationer fra tumor-lysis-syndrom. De patienter, der risikerer tumor-lysis-syndrom, er de patienter, der har en stor tumorbyrde, før behandlingen begynder. Disse patienter skal monitoreres tæt, og der skal tages relevante forholdsregler. Potentielt immunkompleksmedierede reaktioner Potentielt immunkompleksmedierede reaktioner som fx serum-sygdom – typereaktion, polyartritis med udslæt og proliferativ glomerulonefritis er rapporteret som usædvanlig. Bortezomib skal seponeres, hvis der ses svær reaktion. 4.9 Overdosering Der er ikke rapporteret om tilfælde af overdosering med VELCADE i de kliniske forsøg. Der er blevet givet enkeltdoser bortezomib på op til 2,0 mg/m2 til voksne. Resultater af ikke-kliniske kardiovaskulære sikkerhedsfarmakologiske forsøg tyder på, at akut dødelige intravenøse doser forbindes med ændret kontrol af kropstemperatur, som korrelerer med parallelle ændringer i puls og ultimativt hypotension. Disse virkninger blev forbedret ved vedligeholdelse af kropstemperatur og rutinemæssige støttebehandling. I tilfælde af overdosering skal patienterne monitoreres, og der skal gives passende støttebehandling til opretholdelse af kropstemperatur, understøtte blodtrykket og undgå dehydrering (jf. afsnit 4.2 og 4.4). 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler ATC-kode: LO1XX32

11

Bortezomib er en proteasom-hæmmer. Den er designet specifikt til at hæmme chymotrypsin-lignende aktivitet ved 26S proteasom i pattedyrceller. 26S-proteasom er et stort proteinkompleks, som nedbryder ubiquitinerede proteiner. Ubiquitin-proteasom-pathway’en spiller en vigtig rolle i organiseringen af omsætningen af specifikke proteiner, som derved opretholder homeostasen i cellerne. Hæmning af 26S-proteasom forhindrer denne målrettet proteolyse og påvirker multiple signalleringskaskader inden i cellen, hvilket til sidst resulterer i cancer-celle-død. Bortezomib er meget selektivt for proteasom. I koncentrationer på 10 µm hæmmer bortezomib ikke nogen af en lang række screenede receptorer og proteaser og er mere end 1500 gange så selektivt for proteasom end for det næste foretrukne enzym. Kinetikken ved proteasomhæmning blev vurderet in vitro, og bortezomib viste sig at adskille sig fra proteasom med et T½ på 20 minutter, hvilket påviser, at proteasom-hæmning vha. bortezomib er reversibel. Bortezomib-medieret proteasomhæmning hæmmer cancerceller på et antal måder inkl. – men ikke begrænset til – ændring af regulatorproteiner, som styrer cellecyklusprogression og nuklear faktor kappa B (NF-κB). Hæmning af proteasom resulterer i cellecyklusstop og apoptose. NF-κB er en transkriptionsfaktor, hvis aktivering kræves til mange aspekter af tumorgenese, inkl. cellevækst og –overlevelse, angiogenese, celle-celle-interaktioner og metastase. I myelomatose påvirker bortezomib myelomcellernes evne til at interagere med knoglemarvens mikromiljø. Forsøg har påvist, at bortezomib er cytotoksisk over for en række cancercelletyper, og at cancerceller er mere følsomme over for proapoptotiske virkninger af proteasom-hæmning end normale celler. Bortezomib forårsager reduktion af tumorvækst in vivo i mange prækliniske tumormodeller, inkl. myelomatose. Kliniske forsøg Sikkerheden og effekten ved VELCADE blev vurderet i den anbefalede dosis i et åbent, multicenter forsøg med en enkelt gruppe med 202 patienter med recidiverende og refraktær myelomatose, som havde fået mindst 2 tidligere behandlingsregimer, og som i deres seneste behandlingsregime havde oplevet progression. Patienternes medianalder i dette forsøg var 59 år (interval: 34-84 år), 21% havde trombocyttal <75x 109/l, og 44% havde hæmoglobin <100 g/l ved inklusion. 60% blev diagnosticeret med IgG-myelomatose, 24% med IgA-myelomatose og 14% med letkædet myelomatose. 15% havde en kendt tumor-kromosom 13 detektion. Median B2-mikroglobulin var 3,5 mg/l. Disse patienter fik et median antal med seks linjer tidligere behandlinger inkl. steroider, alkylerende midler, antracykliner, thalidomid og stamcelletransplantationer. Responstal, median varighed af responset, tiden indtil progression og samlet overlevelse vises i tabel 1. Samlet overlevelse og tiden indtil progression var baseret på 202 patienter. Der var imidlertid i alt 193 vurderbare patienter for respons, idet 9 patienter med ikke-målbar sygdom blev udelukket. Responser blev bestemt af en uafhængig review-komite, og responskriterierne fra ”The European Bone Marrow Transplant Group” blev brugt. Der blev også brugt en ekstra kategori CR IF+. Det samlede responstal var 35% og median-tiden indtil respons var 38 dage. Median-overlevelse for alle inkluderede patienter var 17,5 måneder. Denne overlevelse var større end den 6-9 måneders median-overlevelse, der blev forventet af konsulterende kliniske investigatorer for en lignende patientpopulation. Ved multivarians analyse var responstallet uafhængig af myeloma-type, performance-status, kromosom 13 deletion-status, eller antallet eller typen af tidligere behandling; patienter, som havde fået 2 eller 3 tidligere behandlinger, havde et responstal på 32% (10/32) og patienter, som havde fået mere end 7 tidligere behandlinger, havde et responstal på 31% (21/67).

12

Middelantallet af anvendte cyklusser er seks.

Tabel 1: Resume over sygdomsresultater ved VELCADE som monoterapi ved refraktær og recidiverende multiple myeloma i et fase II-forsøg

Responsanalyser n=193 Samlet responstal (CR+PR+MR) (95% CI) 35% (28,0 , 41,9)

CR+PR 27% Komplet remissiona 10%

CRIF- 4% CRIF+ 6%

Partielt respons 18% Minimalt respons 7% Stabil sygdom 24%

Analyse af tiden indtil hændelsen n=202 Median-varighed af respons (CR eller PR eller MR) (dage) (95% CI) 365 (173, NE) Median tid til progression – alle patienter (dage) (95% CI) 210 (154, 281) Median samlet overlevelse – alle patienter (dage) (95% CI) 533 (419, NE)

a CRimmunofiksationsnegativ + CRimmunofiksationspositiv Bemærk: Responser, som følger efter anvendelsen af dexametason, er udelukket. NE = kan ikke anslås Virkningen på serum- og/eller urin-paraprotein (M-protein) og plasmaceller fra knoglemarvsaspirat og biopsi blev vurderet. I forsøg 1 havde 70% af patienterne enten en reduktion af eller en stabilisering af paraprotein-niveauerne. I alt havde 69% af patienterne i analysen for knoglemarvsbiopsi et ≥ 50% fald i plasmaceller, hvorved det blev påvist, at behandling med VELCADE reducerer antallet af eller fjerner myelomaceller fra knoglemarven. Knoglemarvsaspirat-resultaterne var konsistente med dem, der blev fundet ved biopsi. Patienter, som ikke fik et optimalt respons på behandlingen med VELCADE alene var i stand til at få høj-dosis dexametason sammen med VELCADE (dvs. 40 mg dexametason med hver enkelt dosis VELCADE indgivet som 20 mg på dagen for og 20 mg på dagen efter indgift af bortezomib; 160 mg i løbet af 2 uger). Dexametason 20 mg peroralt kan gives på hver dag med og dagen efter indgift af VELCADE (dvs. dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 og 12), så at patienten med hver dosis VELCADE får i alt 40 mg dexametason. Protokollen tillod, at patienterne fik dexametason, hvis de havde haft et mindre end optimalt respons på VELCADE alene. Dvs. hvis patienterne efter 2 eller 4 cyklusser med VELCADE havde hhv. progressiv sygdom eller stabil sygdom, så kunne hun få dexametason. I alt har 74 vurderbare patienter fået dexametason sammen med VELCADE efter disse retningslinjer og er blevet vurderet for respons. 18% (13/74) af patienterne nåede og fik et forbedret respons (MR (11%) eller PR (7%)) ved kombinationsbehandling. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Efter en enkelt intravenøs dosis, falder plasmakoncentrationerne af bortezomib bifasisk karakteriseret ved en hurtig fordelingsfase efterfulgt af en længere terminal eliminationsfase. Den hurtige distributionsperiode har en halveringstid på mindre end 10 minutter. Hos mennesker har den terminale elimination af bortezomib en anslået halveringstid fra 5-15 timer. Indvirkningen af bortezomib ser ud til at være dosisafhængig i et dosisinterval på 1,45-2,0 mg/m2, hvor der er observeret dosisproportionale øgninger fra 1,0 – 1,3 mg/m2. Hos en gruppe patienter med solide tumorer (n=17) behandlet med både bortezomib og gemcitabin var middel terminal elimination af bortezomib efter den første dosis (1,9 mg/m2) 5,45 timer, og middel AUC0-

24 var 30,1 t x ng/ml.

13

Efter flere doser bortezomib sås et fald i clearance, hvilket resulterede i en tilsvarende stigning i terminal eliminations-halveringstid og AUC. Gentagne doser har ingen effekt på den initiale distributionskinetik for bortezomib, så der ses ikke ændringer i anslået Cmax eller distributionshalveringstid. Hos patienter med solide tumorer øgedes middelterminal-eliminations-halveringstiden fra 5,45 til 19,7 timer, og AUC0-

24 øgedes fra 30,1 t x ng/ml til 54,0 t x ng/ml efter hhv. første og tredje dosis i den første cyklus. Lignende resultater er også set i ikke-kliniske forsøg med rotter og cynomolgus-aber. I bortezomibs koncentrationsinterval på 0,01 – 1,0 µg/ml var in vitro proteinbindingen gennemsnitligt 82,9% i human plasma. Procentdelen af bortezomib bundet til plasmaproteiner var ikke koncentrationsafhængig. Eliminationsvejene af bortezomib er ikke vurderet in vivo. In vitro er CYP3A4 og CYP2C19 kvantitativt er de vigtigste enzymer, som er ansvarlige for metabolisering af bortezomib. Kun en lille mængde oprindeligt stof blev genfundet i urinen, og intet uomdannet bortezomib er genfundet i galde eller fæces. Formelle forsøg med patienter med svært nedsat nyre- og leverfunktion er ikke gennemført på nuværende tidspunkt, og det anbefales derfor at udvise forsigtighed, når der gives bortezomib til patienter i disse grupper (jf. afsnit 4.4). Ved manglende data er VELCADE kontraindiceret til patienter med stærkt nedsat leverfunktion (jf. afsnit 4.3). 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Bortezomib var positivt for klastogen aktivitet (strukturelle kromosomafvigelser) i in vitro kromosomafvigelsesanalyser vha. ovarieceller fra kinesiske hamstre sås i koncentrationer så lave som 3,125 µg/ml, som var den laveste vurderede koncentration. Bortezomib var ikke genotoksisk i in vitro mutagenicitetsanalyser (Ames’ test) og in vivo mikronukleus-analyser med mus. Udviklingstoksicitetsforsøg med rotter og kaniner har vist fosterdødelighed ved toksiske doser til mater, men ingen direkte fostertoksicitet ved under toksiske doser til mater. Fertilitetsforsøg er ikke foretaget, men vurdering af reproduktivt væv har fundet sted i generelle toksicitetsforsøg. I forsøg med 6-måneders rotter, sås degenerative virkninger i både testikler og ovarier. Det er derfor sandsynligt, at bortezomib kan have en potentiel virkning på enten mandlig eller kvindelig fertilitet. Peri- og postnatale udviklingsforsøg er ikke gennemført. I generelle toksicitetsforsøg med flere cyklusser med rotter og aber omfattede de vigtigste målorganer mave/tarm-kanalen, hvilket resulterede i opkastning og/eller diarre, hæmatopoietisk og lymfatisk væv, hvilket resulterede i perifere blodcytopenier og lymfoidt vævsatrofi og hæmatopoietisk knoglemarvs-hypocellularitet, perifer neuropati (set hos aber, mus og hunde) som involverer sensoriske nerveaxoner og mindre ændringer i nyrerne. Alle disse målorganer har vist partiel til fuld restitution efter ophør af behandlingen. Baseret på dyreforsøg synes gennemtrængningen af bortezomib gennem blod/hjerne-barrieren at være begrænset, om overhovedet nogen og relevansen for mennesker er ukendt. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Mannitol (E421) og nitrogen 6.2 Uforligeligheder

14

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under punkt 6.6. 6.3 Opbevaringstid 2 år Rekonstitueret opløsning: 8 timer 6.4 Særlige opbevaringsforhold Må ikke opbevares over 30ºC. Opbevar beholderen i den ydre karton, så den er beskyttet mod lys. Det rekonstituerede produkt skal anvendes umiddelbart efter tilberedningen. Hvis den rekonstituerede opløsning ikke anvendes omgående, er opbevaringstider og -betingelser før anvendelsen brugerens ansvar. Kemisk og fysisk stabilitet ved brug er påvist for i alt 8 timer ved 25ºC med maks. 3 timer i sprøjten. 6.5 Emballage (art og indhold) 10 ml, type 1, hætteglas med en grå bromobutyl-prop og en aluminiumsforsegling. Hætteglasset ligger i en transparent blisterpakning bestående af en bakke med et låg. 1 hætteglas indeholder 38,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning. VELCADE fås i kartoner med 1 engangshætteglas. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering samt bortskaffelse Må kun anvendes én gang. VELCADE er et cytotoksisk middel. Der skal derfor udvises forsigtighed ved håndtering og anvendelse som for alle andre potentielt giftige stoffer. Det anbefales at bruge handsker og anden beskyttende påklædning for at undgå hudkontakt. DET ER YDERST VIGTIGT, AT DER ANVENDES ASEPTISK TEKNIK TIL HÅNDTERING AF VELCADE, DA DET IKKE INDEHOLDER KONSERVERINGSMIDDEL. VELCADE leveres som et frysetørret pulver i form af mannitol-boron-ester. Når det rekonstitueres, er mennitol-ester i ligevægt med hydrolyseproduktet, monomer-boron-syre. Efter rekonstitutionen indeholder et hætteglas med VELCADE 3,5 mg pulver til opløsning til injektionsvæske en opløsning med en koncentration på 1 mg/ml. Et glas rekonstitueres med 3,5 ml natriumklorid til injektion 9 mg/ml (0,9%). Opløsningen sker på mindre end 2 minutter. Den rekonstituerede opløsning er klar og farveløs med en pH på 4-7. Opløsningen skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning før anvendelse. Hvis der ses misfarvning eller partikler, skal det rekonstituerede produkt bortskaffes. Procedure til korrekt bortskaffelse. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav.

15

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Millennium Pharmaceuticals, Ltd. Building 3, Chiswick Park, 566 Chiswick High Street, London, W4 5YA, Storbritannien 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE / FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

16

BILAG II A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE

ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN C. SÆRLIGE FORPLIGTELSER, SOM SKAL OPFYLDES AF

INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

17

A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE

Navn og adresse på fremstilleren ansvarlig for batchfrigivelse Galen Ltd. Seagoe Industrial Estate Craigavon Armagh, Nordirland BT65 5UA Storbritannien B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN • BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AF

MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet må kun udleveres efter begrænset recept (jf. bilag I: Produktresumé, pkt. 4.2). • ANDRE BETINGELSER Indehaveren af denne markedsføringstilladelse skal underrette Europa-Kommissionen om markedsføringsplanerne for det lægemiddel, der er godkendt ved denne beslutning. C. SÆRLIGE FORPLIGTELSER, SOM SKAL OPFYLDES AF INDEHAVEREN AF

MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal inden for den fastsatte tidsramme afslutte undersøgelser i henhold til nedennævnte oversigt. Resultaterne af undersøgelserne vil danne grundlaget for den årlige revurdering af benefit/risk-forholdet.

18

Område Beskrivelse Dato for opfyldelsen

Kliniske aspekter Udover den farmakokinetiske populationsundersøgelse under den igangværende fase III-undersøgelse, skal ansøgeren gennemføre en klinisk farmakokinetisk undersøgelse af 24 patienter med multiple myelomer, som modtager bortezomib i doser på 1,0 og 1,3mg/m2n 2 gange om ugen i 2 uger efterfulgt af en hvileperiode. Formålet med undersøgelsen er at vurdere: bortezomib PK efter enkelt- og flerdosisbehandling mekanismerne bag de observerede ændringer i PK-parametrene efter gentagen dosering alle klinisk sandsynlige indre faktorer, som kan forklare og nedsætte variabiliteten forholdet mellem kropsvægt/kropsoverflade/fedtfri kropsvægt og PK-parametre, eftersom doseringsregimet er baseret på kroppens overflade forholdet mellem koncentration og hæmning af proteasom ved hjælp af PK/PD-modellering

Skal tages op til vurdering årligt Flerdosis PK/PD-undersøgelse De(n) endelige undersøgelsesrapport(er) forventes den 31. december 2005 Undersøgelse af nyrefunktiondnedsættelse De(n) endelige undersøgelsesrapport(er) forventes den 31. december 2004 Undersøgelse af nyrefunktiondnedsættelse De(n) endelige undersøgelsesrapport(er) forventes den 31. september 2005 Undersøgelse af CYP3A4-hæmmer De(n) endelige undersøgelsesrapport(er) forventes den 31. december 2005 Undersøgelse af CYP2C19-hæmmer De(n) endelige undersøgelsesrapport(er) forventes den 31. december 2005

Kliniske aspekter Ansøgeren skal fremlægge en fuldstændig rapport om resultaterne af undersøgelse M34101-39, en randomiseret, åben undersøgelse af bortezomib versus høje doseringer af dexamethason hos patienter med recidiverende eller refraktære multiple myelomer.

Skal tages op til vurdering årligt Den endelige undersøgelsesrapport forventes den 31. december 2004

Kliniske aspekter Ansøgeren skal foretage en særskilt undersøgelse for at vurdere mulighed for autonom neuropati.

Skal tages op til vurdering årligt Den endelige undersøgelsesrapport forventes den 31. december 2005

Kliniske aspekter Ansøgeren skal fremlægge resulaterne af den planlagte kliniske fase ½- undersøgelse (protokol revurderes for nærværende af NCI) for at udelukke muligheden for, at bortezomibbehandling sekundært til hæmning af

Skal tages op til vurdering årligt Den endelige undersøgelsesrapport

19

proteasom kan øge risikoen for amyloidosis og/eller have en negativ indvirkning på sygdommens progression og organmanifestationer. Hvis undersøgelsen ikke indledes, eller ikke behandler de pågældende spørgsmål, forpligter ansøgeren sig til på ny at drøfte og nå til enighed med CPMP om muligheden for at foretage en randomiseret kontrolleret undersøgelse (eller anden godkendt type) af patienter med amyloidosis.

forventes den 31. december 2005

Lægemiddelovervågning

I undersøgelse 039 var kardiovaskulære reaktioner og anfald hyppigere i bortezomib-gruppen sammenlignet med dexamethason. Ansøgeren fremlægger og drøfter disse data i den første periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetning. Tidspunktet for indsendelse af oplysninger til den periodiske opdaterede sikkerhedsindberetning forventes at indtræffe 6 måneder at regne fra godkendelsen af den europæiske markedsføringstilladelse. Rapporten forventes fremlagt senest 60 dage at regne fra dataslutpunktet. Ansøgeren skal desuden udarbejde en lægemiddelovervågningsplan, der omfatter de vigtigste sikkerhedsproblemer, som CPMP har kortlagt, herunder navnlig amyloidosis, kardiovaskulære, neurologiske , psykiatriske og immunologiske reaktioner og Tumor Lysis Syndrom. Planen for lægemiddelovervågning skal foreligge inden markedsføringen.

Første periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetning

Lægemiddelovervågning

Der foretages en supplerende retrospektiv observationsundersøgelse for at vurdere baggrundshyppigheden for visse hændelser hos patienter med multiple myelomer.

30. marts 2005

20

BILAG III

ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL

21

A. ETIKETTERING

22

OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE Ydre karton 1. LÆGEMIDLETS NAVN VELCADE 3,5 mg Pulver til injektionsvæske, opløsning bortezomib 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER 1 hætteglas indeholder: 3,5 mg bortezomib (som mannitol-bor-ester). Efter rekonstitution: 1 ml opløsning til injektionsvæske indeholder 1 mg bortezomib. 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER Mannitol (E 421) Nitrogen 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 1 hætteglas 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E) Til intravenøs anvendelse. Til engangsbrug. Læs indlægssedlen før brug. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR

BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO Udløbsdato Rekonstitueret opløsning: 8 timer 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Må ikke opbevares over 30ºC. Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

23

Rekonstitueret opløsning: Må ikke opbevares over 25oC. 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF

UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE CYTOSTATICUM. Arbejdstilsynets regler om håndtering af cytostatica bør følges. 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Millennium Pharmaceuticals, Ltd. Building 3 Chiswick Park 566 Chiswick High Road Chiswick W4 5YA Storbritannien 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/0/00/000/000 13. FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Batch 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN

24

MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ SMÅ INDRE EMBALLAGER Hætteglas 1. LÆGEMIDLETS NAVN, STYRKE OG/ELLER INDGIVELSESVEJ(E) VELCADE 3,5 mg Pulver til injektionsvæske, opløsning bortezomib i.v. 2. ANVENDELSESMÅDE Læs indlægssedlen før brug. 3. UDLØBSDATO Udløbsdato 4. BATCHNUMMER Batch 5. INDHOLDSMÆNGDE ANGIVET SOM VÆGT, VOLUMEN ELLER ANTAL DOSER 3,5 mg

25

INDLÆGSSEDDEL

VELCADE 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning bortezomib Information til patienten Læs hele denne indlægsseddel omhyggeligt, før lægen giver Dem denne medicin. • Gem indlægssedlen. De får muligvis behov for at læse den igen. • Hvis De har yderligere spørgsmål, bedes De kontakte Deres læge eller apotek. Indholdsfortegnelse Side Hvad VELCADE er, og hvad det anvendes til… ………… side Før De bliver behandlet med VELCADE …………………. side Hvordan De får VELCADE…….. ………………………….. side Mulige bivirkninger ………. ………………………………… side Opbevaring af VELCADE …….. …………………………… side Information til læge og sundhedspersonale……………… side Yderligere oplysninger ……… ……………………………… side Velcade 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning bortezomib • Det aktive stof er bortezomib. Hvert hætteglas indeholder 3,5 mg bortezomib (som mannitol bor ester). • VELCADE skal opløses i en steril natriumchloridopløsning (saltvand). Efter rekonstitution indeholder

1 ml opløsning til injektionsvæske 1 mg bortezomib. • De øvrige indholdsstoffer i VELCADE er mannitol (E 421) og nitrogen. • Pulveret til injektionsvæske leveres i hætteglas. 1 hætteglas indeholder 38,5 mg pulver. Hver pakning

indeholder 1 hætteglas. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Millennium Pharmaceuticals, Ltd., Building 3, Chiswick Park, 566 Chiswick High Road, Chiswick W4 5YA, Storbritannien. Fremstiller: Galen Ltd., Seagoe Industrial Estate, Craigavon, Armagh, Northern Ireland, BT63 5UA, Storbritannien. HVAD ER VELCADE OG HVAD ANVENDES DET TIL VELCADE er et lægemiddel af typen cytostaticum (cellegift), der anvendes til at dræbe kræftceller. VELCADE bruges til behandling af voksne med cancer i knoglemarven (myelomatose). Det anvendes til patienter, der mindst har fået to forudgående behandlinger, og hvis sygdom er forværret under den sidste behandling.

26

FØR DE BLIVER BEHANDLET MED VELCADE Lægen vil undersøge Dem og indhente Deres sygehistorie. Det er nødvendigt, at De får taget blodprøver inden og under behandlingen med VELCADE. De skal ikke behandles med VELCADE: • hvis De er allergisk (overfølsom) over for det aktive stof eller over for et af de øvrige stoffer i

VELCADE. • hvis De har alvorlige problemer med leveren. Kontroller om nogen af punkterne i denne liste gælder for Dem. Informer Deres læge eller sygeplejerske: • hvis De har et lavt niveau af røde blodlegemer, blodplader eller hvide blodlegemer, da disse tilstande

kan blive forværrede under behandling med VELCADE. • hvis De har diaré eller kaster op, da dette kan blive værre under behandling med VELCADE. • hvis De før er besvimet, har været svimmel eller ør i hovedet. • hvis De har problemer med nyrerne. • hvis De har nogen som helst form for problemer med leveren. • hvis De før har haft problemer med følelsesløshed, følelse af prikken eller smerte i hænder eller

fødder (neuropati), da dette kan forværres under behandling med VELCADE. • hvis De har haft blødningsproblemer. • hvis De har nogen form for problemer med Deres hjerte. • hvis De er blevet diagnosticeret med lidelsen amyloidose. Der er ikke udført studier med VELCADE med børn og unge. Brug af anden medicin De skal informere lægen, sundhedspersonalet eller apoteket om al den anden medicin som De bruger. Dette gælder både medicin på recept og medicin købt uden recept. Svangerskabsforebyggelse Både mænd og kvinder må sikre sig at der tages præventive forholdsregler mens man får VELCADE og 3 måneder efter behandlingen. Graviditet VELCADE må ikke bruges, hvis De er gravid. De må sikre Dem ikke at blive gravid under behandlingen, og hvis De bliver gravid, skal De kontakte lægen med det samme. Amning: De må ikke amme, mens De behandles med VELCADE. Hvis De ønsker at genoptage amning efter endt behandling, skal De først tale med lægen eller sygeplejersken, der vil fortælle Dem, hvornår det er sikkert at begynde igen. Bilkørsel og brug af maskiner: VELCADE kan forårsage lavt blodtryk, der kan medføre træthed, svimmelhed, besvimelse og uklart/sløret syn. Lad være med at køre motorkøretøj eller betjene farlige maskiner, hvis De oplever disse bivirkninger. Selvom De ikke føler nogen af disse virkninger, skal De alligevel være forsigtig.

27

HVORDAN DE FÅR VELCADE De vil blive behandlet med VELCADE på en specialafdeling på hospitalet af en læge, der har erfaring i behandling med cytostatika. Pulveret til opløsning vil blive opløst i 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorid (salt) opløsning til injektion. Den rekonstituerede opløsning bliver indsprøjtet direkte i en vene. Dosis bliver beregnet udfra Deres højde og vægt. Den almindeligste startdosis er 1,3 mg pr. kvadratmeter legemsoverflade. Injektionen foretages over 3 til 5 sek. Sprøjten bliver derefter renset med en lille mængde steril natriumchloridopløsning (saltvand). Behandlingsplan En behandlingskur med VELCADE består af totalt 4 doser fordelt over 3 uger. Der gives en dosis på dag 1, dag 4, dag 8 og dag 11 efterfulgt af 10 dage uden behandling. Deres læge kan ændre doseringen under behandlingen og kan bestemme det totale antal af kure, som De behøver. Det vil afhænge af, hvordan De reagerer på behandlingen.

MULIGE BIVIRKNINGER Som al anden medicin kan VELCADE give bivirkninger. Hvis De får én af følgende bivirkninger, skal De øjeblikkeligt tale med lægen eller sygeplejersken. Nogle af bivirkningerne kan være alvorlige. Der kan imidlertid være muligheder for at reducere ubehaget ved nogle af dem. • følsomhed, følelsesløshed, prikken eller en brændende fornemmelse i huden eller smerte i hænder

eller fødder. • pludseligt blodtryksfald i stående stilling, som kan medføre besvimelse. • De kan opleve blødning fra tarmen eller maven, hjerneblødning, blødning fra leveren eller blødning

fra slimhinderne f.eks. fra munden. • hjertebanken (følelse af hurtigt og uregelmæssigt hjerteslag), forandringer i hjerteslaget, hjertesvigt,

hjerteanfald, brystsmerter, ubehag i brystet eller nedsat evne for hjertet til at arbejde. • hovedpine, tab af opmærksomhed, depression, der kan være alvorlig, konfusion, rastløshed eller uro,

krampeanfald, lammelse eller De kan bemærke forandringer i Deres mentale tilstand. • ændring i antallet af røde eller hvide blodlegemer.

Uge 1

dag 1* dag 4

dag 8

Uge 2

Uge 3

dag 11

* Dag 1 er dagen, hvor lægen giver Dem den første injektion i en Velcade kur.

En Velcade kur:

28

• have kvalme eller opkastning. • diaré eller blodig afføring. Hvis De har diaré, er det vigtigt at drikke mere vand, end De plejer. Deres

læge kan give Dem anden medicin til at kontrollere diaréen med, samtidig med at De behandles med VELCADE.

• forstoppelse med eller uden oppustethed eller dehydrering. • mavesår. • åndedrættet bliver overfladisk, besværligt eller stopper. • generel følelse af at være syg, overtræthed, træthed, sløvhed, svimmelhed, ør i hovedet eller en følelse

af svaghed. • De kan være mere modtagelig for infektioner eller influenzalignende symptomer. • De kan have lettere ved at få blå mærker eller bløde uden påviselig skade. • næseblod, hikke. • feber, besvær med at trække vejret, rysteanfald, brystsmerter og hoste med slim. • kortåndethed med eller uden fysisk udfoldelse, hive efter vejret. • tab af appetit og/eller vægt, angst for at tage på, tab af smagssansen, vægtøgning. • hævelse (omkring øjne eller ankler, håndled, arme, ben eller ansigt). • halsbrand, oppustethed, ræben, opkastningsfornemmelser, luft eller mavesmerte. • øm mund, smerter i munden, tør mund, sår i munden eller halssmerter. • besvær med at sove, svedeture, angst eller humørsvingninger. • forskellige typer af udslæt og/eller kløe, buler i huden eller tør hud. • rødmen af huden eller rødmen og smerte på injektionsstedet. • stivhed i led og muskler, besvær med at gå. • muskelkramper, krampeanfald eller sammentrækninger i musklerne, smerter i muskler eller knogler,

smerter i Deres lemmer, ryg eller bagdel. • følelse af tunghed, liggesår. • at skulle tisse meget mere end sædvanligt eller at skulle tisse meget mindre end sædvanligt

(nyreskade), smerter ved vandladning eller blod/proteiner i urinen. • sløret syn, irriterede øjne, meget våde eller tørre øjne, udflåd fra øjnene, unormalt syn,

øjenbetændelse, blødning fra øjnene eller følsomhed over for lys. • gul misfarvning af øjne og hud (gulsot). • ændring af kalcium, natrium, magnesium, kalium eller fosfat i Deres blod. • for meget eller for lidt sukker i blodet. • hævelse af lymfeknuderne. • ansigtsrødmen eller små sprængte blodkar. • hårtab, kimen for ørerne, allergiske reaktioner. • blodmangel forårsaget af ødelæggelse af de røde blodlegemer. • hormonelle abnormalitet der påvirker salt- og vandoptagelsen. • smerter i underlivet. • tab af hørelse eller døvhed. Hvis De bemærker andre bivirkninger end de, der er nævnt i denne indlægsseddel, skal De informere Deres læge eller apoteket herom. OPBEVARING AF VELCADE VELCADE skal opbevares på apoteket. Skal opbevares utilgængeligt og ude af syne for børn. Må ikke opbevares over 30oC. Opbevar hætteglassene i den originale yderpakning for at beskytte mod lys. Må ikke anvendes efter udløbsdatoen, der er trykt på hætteglasset og yderpakningen.

29

Den rekonstituerede opløsning kan opbevares i 8 timer ved 250C i det originale hætteglas og/eller sprøjte før indgiften, med maksimalt 3 timer i sprøjten. INFORMATION TIL LÆGER OG SUNDHEDSPERSONALE 1. Præparation

NB: VELCADE er en cellegift. Derfor skal der udvises forsigtighed ved håndteringen og præparationen. Anvendelse af handsker og anden beskyttelsespåklædning til at beskytte mod kontakt med huden anbefales. HÅNDTERINGEN AF VELCADE SKAL SKE UNDER STRENGE ASEPTISKE FORHOLD, DA VELCADE IKKE INDEHOLDER KONSERVERINGSMIDLER. 1. Tilsæt 3,5 ml steril 9 mg/ml (0,9%) natriumchloridopløsning til injektion til hætteglasset, der indeholder VELCADE pulver. Den færdige koncentration i opløsningen vil være 1 mg/ml. Opløsningen vil blive klar og farveløs med en pH på 4 til 7. Man behøver ikke at checke pH-værdien af opløsningen. 2. Efterse opløsningen for partikler og misfarvning før administrationen. Hvis der ses nogle partikler eller misfarvning skal opløsningen bortskaffes. 3. Det rekonstituerede produkt er uden konserveringsmidler og skal anvendes umiddelbart efter preparation. Kemisk og fysisk holdbarhed efter rekonstitution er blevet vist for 8 timer ved 25oC opbevaret i det originale hætteglas og/ eller en sprøjte inden administrationen, med maksimalt 3 timer i sprøjten.

NB: Hvis den rekonstituerede opløsning ikke bliver brugt med det samme, er opbevaringstider og opbevaringsforhold efter rekonstitution før anvendelsen brugerens ansvar. Det er ikke nødvendigt at beskytte det rekonstituerede produkt mod lys. Et hætteglas er kun til engangsbrug og resterende opløsning skal bortskaffes. 4. Giv brugerinformationen til patienten.

2. Administration 1. Check dosis i sprøjten. 2. Sprøjt opløsningen som en 3-5 sek. intravenøs bolusinjektion gennem et perifert eller centralt

intravenøst kateter ind i en vene. 3. Skyl det intravenøse kateter igennem med 9 mg/ml (0,9%) natriumchloridopløsning.

3. Bortskaffelse

Al ubrugt medicin eller affald skal bortskaffes i henhold til lokale regler.

YDERLIGERE OPLYSNINGER

30

For yderligere oplysninger om VELCADE bedes henvendelse rettes til den lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen. België/Belgique/Belgien JANSSEN-CILAG N.V./S.A. Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Tél/Tel: + 32 3 280 54 11

Luxembourg/Luxemburg JANSSEN-CILAG N.V./S.A. Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Belgique/Belgien Tél: +32 3 280 54 11

Česká republika JANSSEN-CILAG s.r.o. Na Radosti 399 CZ-155 25 Praha 5- Zličín Tel. +420 233 012 222

Magyarország JANSSEN-CILAG Kft. H-2045 Törökbálint, Tó Park Tel.:+36 23-513-800

Danmark JANSSEN-CILAG A/S Hammerbakken 19 Postboks 149 DK-3460 Birkerød Tlf: +45 45 94 82 82

Malta A. M. Mangion Ltd. U.B. 42 Industrial Estate Birkirkara MT - SGN 09 San Gwann Tel: +356 21 442010

Deutschland JANSSEN-CILAG GmbH Raiffeisenstr. 8 D-41470 Neuss Tel: +49 2137-955-0

Nederland JANSSEN-CILAG B.V. Postbus 90240 NL-5000 LT Tilburg Tel: +31 13 583 73 73

Eesti N.V. Janssen Pharmaceutica Estonian Branch Weizenbergi 20b, Tallinn 10150 Estonia Phone: + 372 626 6500

Norge JANSSEN-CILAG A.S. Hoffsveien 1 D N-0275 Oslo Tlf: + 47 24 12 65 00

Ελλάδα JANSSEN-CILAG Φαρµακευτική Α.Ε.Β.Ε. Λεωφόρος Ειρήνης 56 GR-151 21 Πεύκη Αθήνα Tηλ: +30 210 61 40 061

Österreich JANSSEN-CILAG Pharma Pfarrgasse 75 A-1232 Wien Tel:+43 1 610 300

31

España JANSSEN-CILAG, S.A. Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 Campo de las Naciones E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00

– POLSKA JANSSEN–CILAG POLSKA SP. Z O.O., UL. SZYSZKOWA 20, PL-02–285 WARSZAWA Tel.: + 48 22 668 – 01 - 50

France JANSSEN-CILAG 1, rue Camille Desmoulins TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux Cedex 9 Tél: 0 800 25 50 75 / + 33 1 55 00 44 44

Portugal JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA, LDA. Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A/B Queluz de Baixo P-2734-503 Barcarena Tel: +351 21 43 68 835

Ireland JANSSEN-CILAG Ltd. Saunderton High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ United Kingdom Tel: +44 1 494 567 567

Slovenija Johnson & Johnson S.E. Podružnica Ljubljana Šmartinska cesta 140 Sl-1000, Ljubljana Tel. + 386 1 585 18 30

Island JANSSEN-CILAG c/o Thorarensen Lyf ehf, Lynghálsi 13 IS -110 Reykjavík Tel: +354 530 7100

Slovenská republika JANSSEN-CILAG a Johnson&Johnson company , Révová 27, SK-811 02 Bratislava, tel. +421 2 544 17 841 / +421 2 544 17 843

Italia JANSSEN-CILAG SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02/2510.1

Suomi/Finland JANSSEN-CILAG OY Metsänneidonkuja/Skogsjungfrugränden 8 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 9 4155 5300

Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ 7 Ανδροκλέους CY-1060 Λευκωσία Tηλ: +357 22 755 214

Sverige JANSSEN-CILAG AB Box 7073 SE-192 07 Sollentuna Tel +46 8 626 50 00 +

Latvija JANSSEN-CILAG

United Kingdom JANSSEN-CILAG Ltd.

32

Baznīcas iela 20/22 Rīga, LV-1010, Latvia Tālr. +371 7039805

Saunderton High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ Tel: +44 1 494 567 567

Lietuva JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. atstovybė Geležinio Vilko 18A LT-01112 Vilnius Tel.: +370 5 278 68 88

Denne indlægsseddel blev senest godkendt den ….