ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL 2014

PALOMINO L.1, PEREZ. A.1,RETAMOZO. A1, SANCHEZ L. y Verona.C.1

Escuela Profesional de Farmacia y Bioquímica-UNSCH

RESUMEN

El proceso de absorción de un fármaco administrado oralmente depende principalmente de la liberación del fármaco de la forma farmacéutica, descrito por la cinética de disolución de ésta, así como de la solubilidad y permeabilidad del fármaco en condiciones fisiológicas. La evaluación de la biodisponibilidad de fármacos administrados por vía oral, y se ha propuesto que la absorción intestinal de un fármaco sea estimada mediante la permeabilidad del compuesto a través de modelos que simulen el proceso de absorción. En este trabajo se describen las características anatomofisiologica del tracto digestivo así como de los lugares de absorción a nivel de las unidades celulares y subcelulares dentro el organismo.

Palabras claves: absorción gastrointestinal, fármacos y anatomofisiologia

ABSTRACT

The absorption process of an orally administered drug is mainly dependent on the drug release from the dosage form described by the kinetics of dissolution thereof and the solubility and permeability of the drug in fisiológicas conditions. The assessment of bioavailability of orally administered drugs, and it is proposed that the intestinal absorption of a drug is estimated by the permeability of the compound through models that simulate the absorption process. In this work the anatomophysiological characteristics of the digestive tract as well as the absorption sites at the level of cellular and subcellular units within the body are described.

Keywords: gastrointestinal absorption, drugs and anatomophysiology.

INTRODUCCION

La absorción de fármacos, xenobióticos y principios inmediatos administrados por vía oral discurre mayoritariamente a lo largo del tracto gastrointestinal. También puede existir absorción en la mucosa sublingual y rectal.1

El proceso de absorción comprende los procesos de liberación del fármaco de su forma farmacéutica, su disolución, la entrada de los fármacos en el organismo desde el lugar de administración, los mecanismos de transporte y la eliminación pre sistémica, así como las características de cada vía de administración, la velocidad y la cantidad con que el fármaco accede a la circulación sistémica y los factores que pueden alterarla. El conocimiento de las características de absorción de un fármaco es útil para seleccionar la vía de administración y la forma farmacéutica óptimas para cada caso, así como para

conocer las repercusiones que pueden tener sobre la respuesta la existencia de factores que alteran la velocidad de absorción o la cantidad absorbida.

La absorción de un fármaco depende de las siguientes características.

MARCO TEORICO

1.1 Anatomofisiologia del tracto digestivo

El tracto digestivo es, básicamente, un tubo ensanchado en algunas de sus partes, que se abre en la boca y termina en el esfínter anal voluntario. Su principal función consiste en aprovechar para el organismo las sustancias nutritivas procedentes del exterior, capaces de subvenir a sus necesidades energéticas y plásticas.es también la vía de administración más fisiológica para los medicamentos, que se ha denominado vía oral o, tal vez con mayor propiedad , vía peroral, cuyos lugares de absorción están

localizados, básicamente, en el intestino delgado(lugar especializado por antonomasia), pero también en el intestino grueso y el estómago (lugares de carácter más inespecíficos).

El estudio anatmofisiológico del tracto digestivo no constituye en realidad un objetivo directo de la biofarmacia, pero las diferencias existentes entre la absorción de los nutriente y la de los fármacos hacen necesaria la consideración de algunos de estos aspectos en sus líneas más generales.

1.1.1. Anatomía general del tracto digestivo

El tracto digestivo en su conjunto consta de seis partes bien caracterizadas: boca, faringe, esófago, intestino delgado e intestino grueso.

La boca comunica con él con el exterior a voluntad gracias al movimiento de las mandíbulas y los labios.

La faringe comunica con la boca en el lugar en que se cruzan los aparatos respiratorio y digestivo, en la base del a lengua y a nivel de la epiglotis.

El esófago puede considerarse ya como propiamente digestivo. Es un tubo colapsado de unos 25 cm de longitud y 1-3 cm de anchura, que discurre a lo largo del cuello, por detrás de la tráquea, atraviesa el tórax por el mediastino, penetra en el abdomen y da origen al cardias, un esfínter muy débil que se considera ya como la parte inicial del estómago.

El estómago es la parte más dilatada del tracto digestivo, ya que posee una capacidad de 1.2 litros cuando está lleno. Costa de un tramo vertical, algo inclinado (segmento cardial) y otra parte, más pequeña, horizontal (segmento pilórico). El primero comprende el fundus, situado por encima del cardias, y el cuerpo, que queda por debajo del mismo y se extiende hasta la incisura angular. El segmento pilórico consta de una proporción vestibular o antro, y el píloro un esfínter potente que comunica el duodeno, primera fracción del intestino delgado, y regula el transito del contenido gástrico hacia este.

El intestino delgado es un tubo que mide, en conjunto unos 7 m de largo (entre 5 y 9

según los individuos). Aunque la transición es muy gradual y no existe una discontinuidad clara se considera anatómicamente dividido en tres partes:

El duodeno, que es la fracción más corta (20-30 cm), de pared gruesa y profundamente plegada que describe una curva en forma de C entorno al páncreas antes enlazar con el yeyuno. unos 10 cm después del píloro, desemboca en el duodeno un conducto común resultante de la unión del colédoco (procedente de la vesícula biliar) y el conducto de Wirsung (procedentes del páncreas), a través de un orificio denominado esfínter de oddi, que regula el vertido de las secreciones de ambas glándulas al duodeno.

El yeyuno y el ileon, que miden en conjunto casi 7 m (3 y 4 respectivamente) y cuyo diámetro luminal va decreciendo desde 5 cm en la fracción inicial del yeyuno hasta 2,5 cm en la fracción terminal del íleon, disminuyendo asimismo gradualmente el número de pliegues de su pared mucosa. Desemboca en el intestino grueso por el esfínter Oeocecal, semejante al píloro.

El intestino grueso, la parte final del tracto, mide, en conjunto, entre 1,2 y 1,5 m de largo, con un diámetro que oscila entre 2,5 y 7,5 cm. Está diferenciado en los siguientes tramos.

El ciego, de unos 8,5 cm de longitud, situados por debajo del esfínter íleocecal, que es la zona más ancha del tracto digestivo, tras el estómago y tiene aspecto de saco. Unido a él se encuentra el apéndice vermiforme, rico en tejido linfoide.

El colon, la parte más conspicua, diferenciada en tres zonas: colon ascendente, que transita desde el ciego hasta el ángulo superior derecho del abdomen y mide unos 20 cm; colon transverso, de unos 45 a 50 cm. De longitud, que es la fracción más ancha y discurre horizontalmente algo por debajo del estómago y colon ascendente, de unos 30 cm. De largo, que discurre por el lado izquierdo del abdomen y es la fracción más ancha del

intestino grueso; en su zona distal muestra una curvatura en forma de S denominada colon pélvico o sigmoideo, que desemboca horizontalmente en el recto.

El recto, de unos 18 cm. De largo y que puede dilatarse hasta adquirir un diámetro de 7.5 cm, comunica con el exterior por el canal anal provisto de dos esfínteres: uno liso e involuntario y otro estriado y voluntario, que cierra el tracto digestivo. Efectivamente, a nivel de este último, el epitelio cilíndrico columnar mono estratificado es reemplazado bruscamente por otro poli estratificado que se continúa con la epidermis del perineo.

Bosquejo histológico

Todos los elementos anatómicos del tracto digestivo poseen una estructura histológica común, aunque con variantes mayormente funcionales.

Una zona serosa, extensión del peritoneo, formada por células mesoteliales planas, que es la envoltura externa del cilindro fundamental del tracto digestivo.

Una zona muscular, bien caracterizada y constituida a su vez por dos capas: una capa externa, con fibras dispuestas en sentido longitudinal y una capa interna adyacente a la anterior, con fibras dispuestas en sentido transversal (circular). Ambas capas están constituidas por músculos liso excepto en sus dos extremos (boca y ano), que son de carácter voluntario.

Una zona glandular, dividida en cuatro partes de espesor muy desigual:

a) Una capa submucosa, formada básicamente por tejido conjuntivo, adyacente a la capa muscular interna, que proporciona solidez, y consistencia.

b) La mucosa muscular o “muscularis mucosa”, constituida por una finísima trama de fibras musculares lisas.

c) Una capa intermedia o lamina propia (lamina propia), conjuntivo-muscular, con células plasmáticas (linfocitos, macrófagos) y elementos no celulares (colágeno, elastina), que constituye la base en que se asientan las vellosidades intestinales y es, de hecho, el soporte inmediato del epitelio mucoso.

d) La capa mucosa o epitelial propiamente dicha, cuya superficie está formada por células poli estratificadas en el esófago pero por una sola capa de células (células columnares), en estómago y en intestino, a las que se debe la función absorbente de alimentos y medicamentos administrados por vía peroral; se dedicara mayor atención a esta capa al hablar de la absorción de fármacos.

Dos plexos nerviosos, automáticos, que forman una capa de fibras entre las dos zonas musculares (plexo de Auerbach) y otra entre la zona muscular circular y submucosa (plexo de Maissner), actúan como reguladores de la circulación sanguínea zonal, la emisión de secreciones y la motilidad.

FISIOLOGÍA DEL TRACTO DIGESTIVO

Se consideraran los dos aspectos fisiológicos más importantes en lo que atañe a la absorción de los fármacos: la motilidad y las secreciones en las distintas partes del tracto digestivo.

A. Motilidad y progresión del contenido digestivo.

El acto de tragar, primero que hay que considerar, recibe el nombre de deglución y es en principio voluntario: el material alimenticio, reducido a partículas más o menos finas y blandas por masticación e insalivación, es impulsado hacia la faringe mediante contracciones de la lengua y, desde este momento, el proceso es ya involuntario. La epiglotis ocluye la tráquea y el bolo formado se ve forzado a penetrar en el esófago, el paso al cual se facilita por la suavidad de la capa mucosa y la

existencia de ondas peristálticas contracciones provocadas que por el estímulo que sobre su pared ejerce el bolo seguidas de relajaciones que hacen avanzar el contenido hacia el estómago, en particular los semisólidos y sólidos, ya que la progresión de los líquidos se debe más bien a la acción de la gravedad. El cardias no opone resistencia al paso del bolo al estómago. Ya en este, el contenido es retenido parcialmente y mesclado con el jugo gástrico gracias a las contracciones peristálticas que produce su poderosa musculatura. El quimo asi formado, más fluido, va progresando hacia el duodeno a través del píloro gracias al proceso conocido con el nombre de vaciado gástrico, que puede discurrir a mayor o menor velocidad y es uno de los factores que mayor incidencia presenta en la absorción de los fármacos, su papel en este sentido es tan importante que justifica el estudio monogástrico que más adelante se realizara. En el duodeno, el contenido se mezcla con las secreciones digestivas intestinales y va progresando hacia el íleon gracias a movimiento cuyo papel es también fundamental para la absorción de los fármacos puesto que facilita el contacto con la mucosa absorbente y condicionan el tiempo de residencia del fármaco en esta zona absorbente por excelencia; se estudiara este proceso bajo el epígrafe motilidad intestinal que se desarrolla con cierta extensión más adelante. El contenido intestinal accede entonces al esfínter ileocecal y penetra en el intestino grueso cuya motilidad es muy inferior pero significativa en su tercio anterior, lo que contribuye a sí mismo al proceso de la absorción de los fármacos. A parte de estos movimientos, el colon experimenta, periódicamente, a intervalos de algunas horas, fuertes contracciones que hacen avanzar el contenido hacia el recto y provocan a menudo la defecación, que expulsa los residuos inaprovechables a través del esfínter anal, junto con células de descamación de la mucosa y restos de bacterias intestinales que aumentan el volumen del bolo fecal

B. Secreciones digestivas y pH local.

El tracto digestivo es el sustrato de varias secreciones, necesarias para la digestión de

los alimentos, distribuidas a lo largo de todo su recorrido.

En el estómago existen – mayormente en la pared fundida – glándulas que segregan ácido clorhídrico y otras que producen pepsinogeno, que, por acción de la anterior pasa a pepsina, enzima que inicia la degradación de las proteínas, transformándolas en polipéptidos. También existen células secretoras de mucina. El jugo gástrico es el conjunto de todas estas segregaciones y proporciona al contenido gástrico un pH de orden de 1,0 cuando el estómago esta vació. Durante las comidas y debido al efecto regulador de los alimentos, el pH es más elevado, entre 2,5 y 3,5. El contenido gástrico que vacía al duodeno, es pues fuertemente acido.

En el intestino delgado coexisten varios tipos de secreciones, destinadas a neutralizar esta acidez y con importantes funciones digestivas. Una de estas secreciones es autóctona, segregada por las células de la pared intestinal y glándulas anexas: el jugo entérico, con un pH propio de 7,5 – 8,0, que contiene elevada proporción de mucina, bicarbonato y la encima enteroquinasa, que pasa el tripsinogeno a tripsina, así como cierta cantidad de peptidasas, lipasas y amilasas. Pero al intestino delgado vierten también sus secreciones el hígado (bilis) y el páncreas (jugo pancreático). La bilis provee sales biliares, lecitina y colesterol, que actúan como emulsionantes e incluso solubilizantes de las grasas, lo que constituye el paso previo a su descomposición por las lipasas y su ulterior absorción, así como pigmentos biliares, en especial bilirrubina, que son productos catabólicos procedentes, en general, de la degradación de la hemoglobina. El jugo pancreático, con un pH propio de 8,5 – 9,0, es rico en bicarbonato y contiene la mayoría de las enzimas digestivas: lipasas, amilasas y tripsinogeno, que pasa a tripsina por acción de la enteroquinasa autóctona y continúa la degradación de las proteínas iniciada en el estómago y que finalizara en el propio intestino por acción de las peptidasas.

La alcalinidad de estas secreciones motiva un cambio abrupto del pH respecto al

gástrico; en el duodeno y el yeyuno proximal, el pH oscila entre 5,0 y 6,5, pero va aumentando progresivamente en el yeyuno medio y distal (6,5 – 7,5) y el íleon (7,5 – 8,0), hasta alcanzar un valor de 8,2 en el esfínter ileocecal.

En el intestino grueso el pH es alcalino (7,8–8, 0) y la principal secreción es la mucina. A parte de ello el colon es un excelente medio para el crecimiento y desarrollo.

Lugares de absorción

La absorción de fármacos como la de nutrientes, biocatalizadores y cenobíticos en general, se produce principalmente en el intestino delgado, lugar especializado por excelencia, pero también en colon e incluso en estómago. también puede existir absorción en la mucosa de la cavidad bucal , pero el estudio de esta no se aborda aquí debido al hecho de que no se trata de un proceso propiamente digestivo y posee características diferenciales que requieren un estudio aparte .

Al margen de la vida a atravesó de la cual se produce la penetración del soluto (acuosa , lipoidea o particular ), el paso de este a la circulación , una vez atravesada la barrera natural , discurre a nivel de los capilares , sanguíneos y linfáticos , situados en la zona mucosa adyacente a la pared celular basal . Convienen puntualizar que la absorción por vías sanguíneas es incomparablemente más lucrativa , debido fundamentalmente al flujo de sangre que recorre sus capilares , sanguíneos y linfáticos , situados en la zona mucosa adyacente al pared celular basal . conviene puntualizar que la absorción por vía sanguínea es incomparablemente más lucrativa, debido fundamentalmente al flujo de sangre que recorre sus capilares , entre 600 y 1.000 veces mayor que el que prevalece en los linfocitos , lo que hace que no exista, en la práctica , tiempo suficiente para la absorción de los solutos por vía linfática , de modo que el papel de esta última queda restringido al absorción de macromoléculas cuya difusión a través de los capilares sanguíneos es lenta o difícil y que en cambio, difunden fácilmente atreves de las discontinuadas del endotelio linfático , de un diámetro

mucho mayor que el que poseen los endotelios sanguíneos . Hay que recordar que la absorción por vía sanguínea está sujeta a efecto de primer paso , en tanto que la absorción por vía linfática no presenta perdidas pre sistémica .

Morfología de los lugares de absorción,

Es interesante detenerse en el estudio de los caracteres morfológicos del epitelio digestivo a nivel macroscópico , celular o subcelular por sus estrechas relaciones con la función absorbente del intestino delgado , lugar en el que prevalecen todos los mecanismos que conducen a la incorporación de los fármacos al organismo , abordándose a continuándose a continuación la de las mucosas del colon y del estómago , más inespecíficas en cuanto a absorción.

Morfológicamente el tracto intestinal se compone de tramos bien diferenciados: esófago, estómago, intestino delgado, intestino grueso y colon.

Aunque la absorción puede producirse en todos los tramos, el intestino delgado está especializado en esta función. La característica más sobresaliente son las numerosas estructuras morfológicas encaminadas a aumentar su superficie, y por tanto, su capacidad de absorción mediante difusión pasiva.

Así, destaca la presencia de tres modificaciones que se desarrollan a partir de la estructura cilíndrica fundamental.2

A. NIVEL DEL MUCOSA DEL INTESTINO DELGADO

Las características morfológicas del intestino delgado están claramente superditadas a las funciones altamente especializadas a las que se ha hecho referencia y caracterizadas , a nivel macroscópico . por la tendencia a aumentar la superficie útil para la absorción y , a nivel microscópico , por la existencia de una organización celular y subcelular adecuadas a sus función específica .

A) Aumento de la superficie útil de absorción.Esta tendencia se hace evidente por la presencia de tres adaptaciones morfológicas bien definidas que se

desarrollan a partir de la estructura cilíndrica fundamental del tubo digestivo , esquematizadas en la figura .

D e la pared intesintestinal arrancan las llamadas válvula conniventes o pliegues de Kerkring , que son plegamentos mucosos prominentes perfectamente observables a simple vista en el duodeno el yeyuno de casi todos los mamíferos y también , aunque menos , en el íleon.

De estos pliegues arrancan los villi o vellosidades intestinal , que son proyecciones de la capa mucosa hacia el lumen , parecidas a minúsculos dedos . Tiene alredor de 1mm de longitud y se encuentran en número de 20 a 40 por cm2. contienen, a modo de esqueleto interno, filamentos de musculo liso paralelos a si eje longitudinal. Están irrigados por una arteriola y una vénula, que confluyen formando una profusa red de capilares y contienen un vaso linfático ciego , conectado al canal quilífero de la zona .

E n las paredes de los villa se insertan las celulares columnares o enterocitos , que miden aproximadamente 25 um de alto y 7 um de diámetro y tapizan toda la supercie de la mucosa , dejando algunos huecos ( ocupados por criptas y glándulas ) su superficie externa dirigida hacia el lumen está constituido en su totalidad por los llamados microvilli o microvellosidadesd intestinales , estructuras digitiformes que miden alrededor de 1um de alto y 0,1 um de diámetro; cada enterocito contien, por término medio . la vasta superficie formada por micovilli, denomina borde de cepillo , constituye la barrera a través de la cual discurre la absorción de nutrientes, fármacos y xenobioticos en general , o al menos la parte más importante de la misma

Característica de modificaciones morfológicas en la estructura cilíndrica fundamental

Característica fisicoquímica del fármaco.

Comprenden el peso molecular que condiciona el tamaño de la molécula, la liposolubilidad y su carácter ácido o alcalino, que junto con su pKa, condicionan el grado de ionización.De estos factores depende el mecanismo por el cual se produce la absorción (difusión pasiva, filtración y transporte activo) y la velocidad a la que se realiza.2

Características de la preparación farmacéutica.

Para que el fármaco se absorba, debe estar disuelto. La preparación farmacéutica condiciona la velocidad con que el fármaco se libera, se disgrega y se disuelve. Algunas características son: la formulación (solución, polvo, cápsulas o comprimidos), el tamaño de las partículas, la presencia de aditivos y excipientes, y el propio proceso de fabricación.2

Características del lugar de absorción.

Dependen de la vía de administración (oral, intramuscular o subcutánea). En general, la absorción será tanto más rápida cuanto mayor y más prolongado sea el contacto con la superficie de absorción. Algunas de estas características son: la superficie y el espesor de la membrana, el flujo sanguíneo que mantiene el gradiente de concentración; en la administración oral, el pH del medio y la motilidad gastrointestinal, y en la administración intramuscular o subcutánea, los espacios intercelulares.3

ORGANIZACIÓN CELULAR Y SUBCELULAR

Es corriente de la idea que la barrera a traviesa de la cual se produce la absorción de los solutos es la membrana lipoidea alineada paralelamente a la superficie de las micro vellosidades , a lo largo de borde en cepillo de las células columna res .

En la realidad en el camino o se da la difusión de los solutos que inicia bastante antes de la membrana y concluye bastante después en el proceso de absorción actúan los factores extracelulares ( en el interface lumen/ membrana) como por factores intracelulares y tisulares (en la interface membrana / plasma).

Membrana lipoidea. El examen de los microvellosidaes al microscopio de alta resolución ha puesto de manifiesto que estos están limitadas , en efecto por una membrana trilaminar ( agua /lípidos /agua) , como las demás membranas celulares pero con carácter distintas .

Existe una zona central donde existe la bicapa lipídica , con sus cadenas lipófilas unidas , y dos zonas acuosa que la rodean, constituyen por las cabezas hidrófilas de los lípidos recubiertos por las proteína s, de igual forma de musaico fluido .

INTERFASE LUMEN / MENBRANA.

Está formada por tres estratos , continuos pero , de acuerdo con la mayoría de autores, de diferente naturaleza fisicoquímica pese a su carácter básicamente acuosa . En intimo contacto con el glicocaliz que se sitúa una capa acuosa acida , asi llamada por su PH inferior al del fluido luminar , cuyo espesor es del orden de 20 um o tal vez menor , es una zona poco estudiada y algunos investigadores dudan de su existencia .

Algunos autores creen que , más der una zona bien diferenciada , se trata de un gradiente líquido que rigen una resistencia a la difusión .

Está constituida por tres zonas continuas de distinta naturaleza

El lumen intestinal.

Está constituido por el líquido luminar. El pH de este fluido no es homogéneo a lo largo de todo el intestino. De hecho, en el hombre, entre la zona próxima al estómago y el tramo final del intestino, el pH oscila entre 6 y 8, respectivamente.3

En contacto directo con el fluido luminal se encuentra la capa acuosa estática de difusión o capa límite, cuyo espesor es de unos 300 µm. A pesar de que su composición es la misma que la de dicho fluido, las moléculas de agua generan en ella una resistencia a la penetración de solutos. Esta resistencia es el factor

limitativo para la absorción de sustancias de marcado carácter lipófilo. La capa acuosa estática es sensible al arrastre y puede eliminarse parcial o totalmente por agitación, por lavado enérgico del intestino y en presencia de tensioactivos sintéticos.5 6

Por ello se sabe cuándo un soluto ha atravesado la membrana lipoidea y se encuentra en el citoplasma de la célula columnar , debe difundir hasta el lugar en que se encuentre los capilares y para el plasma o a la línea . El camino que el soluto debe recorrer , algunos autores creen que el espacio que media entre la membrana y el plasma no representa ningún obstáculo para la libre difusión de los solutos , mientras que otros opinan que se trata de un camino sembrado de obstáculos , que puede retardar e incluso inhibir su difusión hacia el palsma.

Interfase membrana palsma

Cuando un soluto ha atravesado la membrana lipoidea y se encuentra en el citoplasma de la célula columnar , debe difundir hasta el lugar en que se encuentre los capilares y para el plasma o a la línea . El camino que el soluto debe recorrer , algunos autores creen que el espacio que media entre la membrana y el plasma no representa ningún obstáculo para la libre difusión de los solutos , mientras que otros opinan que se trata de un camino sembrado de obstáculos , que puede retardar e incluso inhibir su difusión hacia el plasma .

3. MECANISMOS DE ABSORCIÓN 7

Los mecanismos de absorción a través de la membrana de las células que forman el epitelio de la mucosa son básicamente de dos tipos:

1. Difusión pasiva

2. Mecanismos especializados de transporte, entre los que se distingue:

transporte activo transporte facilitado

Difusión pasiva

La absorción por difusión pasiva es el proceso predominante en la absorción de sustancias. Se caracteriza por realizarse siempre a favor de gradiente de

concentración y sin consumo de energía10. Es un proceso complejo, modulado tanto por factores extracelulares (zona luminal) como intracelulares o tisulares (zona serosa), además de las características de la membrana lipoidea fundamental, situada en el borde superior de las células columnares y alineada paralelamente a la superficie de las microvellosidades.7

Engloba dos tipos principales de procesos o rutas:

-Ruta transcelular: difusión a través de membranas lipoideas

- Ruta paracelular: Paso a través de los poros acuosos de la membrana.

1. Ruta transcelular

La difusión del soluto a través de la membrana celular intestinal es la vía mayoritaria. Consiste en un reparto de las moléculas de soluto entre el fluido del lumen intestinal y la bicapa lipídica que forma la membrana celular, de tal modo que las moléculas se desplazan desde la zona donde se encuentran más concentradas hasta aquella donde la concentración es menor 7

Las sustancias liposolubles pueden atravesar fácilmente las membranas hasta que el soluto se equilibre a ambos lados de la bicapa. Las moléculas polares atraviesan canales formados por las proteínas. Algunas proteínas transmembrana presentan una estructura tridimensional en la cual los radicales polares de ciertos aminoácidos se disponen formando un canal hidrofílico. Algunos canales se mantienen permanentemente abiertos, otros sólo lo hacen cuando llega una molécula mensajera que se une a una zona receptora especifica e induce a una variación de la configuración que abre el canal, o bien cuando ocurren cambios en la polaridad de la membrana. 7

2. Ruta paracelular

Otra vía de entrada que podía clasificarse dentro de la difusión pasiva es la que ocurre a través de los poros acuosos de la membrana y/o los espacios intercelulares, es decir, entre las aberturas que dejan las uniones entre las células columnares adyacentes. En este caso, la difusión es una función inversa del tamaño molecular del

fármaco. En general esta vía queda restringida a los solutos de bajo peso molecular e hidrofilia elevada.8

Se sabe muy poco, en realidad acerca del papel de los elementos celulares en la difusión de los solutos en esta zona, pero existen indicios razonables que permiten suponer que una fracción de las moléculas de ciertos solutos si es retenida por elementos subcelulares aunque, para la mayor parte de los xenobioticos, el grueso de solutos que penetra en la célula difunde más o menos libremente tras esta retención inicial. Lo que sí es indudable es el hecho de que el soluto, a lo largo de su difusión a través del citoplasma, está sujeto a la acción de los enzimas microsómicos, que pueden degradarlo en parte dando origen a pérdidas de compuesto conocidos como efectos de primer paso intestinal, antes de acceder a la pared terminal de la célula absorbente.

Proceso de absorción en la membrana basal

Que constituye esta pared podría ser un serio obstáculo a salvar por las moléculas de soluto. Sin embargo, la resistencia que opone esta membrana a la difusión parece mucho menor que la que ofrece la membrana apical microvilllosa y no retarda la difusión global del soluto. Por otra parte, la distancia que existe entre la base de las células columnares y los endotelios parece ser muy pequeña. Para algunos autores, la trama capilar es casi adyacente a la membrana basal, pero, aun en el peor de los casos, ninguna pared celular parece distar más de 30µm de las endoteliales. Es pues, dudoso que, una vez atravesada esta membrana basal, el soluto encuentre barreras suficientemente eficaces que limiten su difusión. Tampoco los endotelios, que son estructuras altamente porosas, deberían oponer resistencia al paso de los solutos, los capilares sanguíneos de esta zona presentan dos polos, de los cuales el que está frente a las células es de paredes extraordinariamente delgadas provistas de poros grandes y numerosos, mientras que, en la parte posterior, el endotelio alberga el núcleo del a célula endotelial, es más consistente y, presumiblemente, interviene muy poco en la absorción.

Los capilares linfáticos, por su parte, poseen enorme aberturas y otras discontinuidades que pueden franquear el paso a moléculas de gran tamaño e incluso a pequeñas partículas materiales.

MUCOSA DEL COLON

La característica más importante de la mucosa cólica es la ausencia de microvilli. Tampoco puede decirse que existan vellosidades propiamente dichas, pero si innumerables pliegues de forma variable, con tendencia a la semiesférica, denominados pliegues semilunares, que aumentan el área del cilindro fundamental en un factor de 15 a 20.ello supone que la superficie útil de absorción sea considerablemente más baja que la que posee el intestino delgado, así como mucho menos especializado por la ausencia de portadores que median el transporte activo de muchos compuestos. Por lo demás, la disposición de la membrana lipoidea y la de sus interfaces es análoga a la descrita para el intestino delgado; en todo caso, el pH de la capa acuosa acida acostumbra a ser más elevado.8

Es de notar, sin embargo, que el colon, pese a su inespecificidad, puede superar, en ocasiones, al intestino delgado en capacidad absorbente de xenobioticos; se presenta este caso frente a los compuestos básicos de pKa relativamente elevado (8:11), que están casi totalmente disociados al pH intestinal y que mantienen, en cambio, un porcentaje considerable de forma no ionizada al pH cólico.

Otro carácter diferencial del colon es la presencia de una abundante flora bacteriana, cuyo papel en la absorción de los fármacos se comentara más adelante.

2.4. Mucosa del estómago.

A nivel macroscópico, el epitelio gástrico presenta, como el cólico, abundantes pliegues, en la superficie de los cuales se alinean las células colunnares y también células secretoras, ubicadas principalmente en la base de los mismos. Estas últimas responden a tres tipos principales.

a) parietales u oxinticas, que segregan ácido clorhídrico y parte de los fosfolípidos que se integran en la pared epitelial.

b) Pépticas, productoras de pepsinógeno, precursor de la pepsina.

c) Células G, secretoras de gastrina.

El mucus, en cambio, formado básicamente por glúcidos, es secretado por determinadas células columnares, que también segregan fosfolípidos como las parietales.

En lo que a organización subcelular se refiere, la mucosa gástrica no defiere demasiado de la intestinal en su parte interna (membrana e interface membrana/plasma). Si es muy diferente, en cambio, su parte externa, es decir, la interface lumen/ membrana. Estudios funcionales relativamente recientes, basados en las medidas del ángulo de contacto que forman las gotas de líquidos acuosos fisiológicos en contacto con la pared gástrica, inducen a creer que la membrana lipoidea de las células columnares, a nivel del glicocáliz, está totalmente recubierta por moléculas de un fosfolípido natural, de carácter anfifilico, con sus cabezas hidrofilicas incrustadas en el glicocáliz y sus restos grasos orientados hacia el lumen. Por encima de esta cobertura natural se situarían el mucus, la capa de difusión y el fluido intragastrico propiamente dicho. Esta observación resulta tanto más importante cuanto que se ha demostrado que casi todas las membranas biologías poseen microambientes hidrófilos por su parte externa (como ocurre, por ejemplo en el glicocáliz cólico e intestinal). Se ha llegado a la conclusión de que la función de esta capa fosfolipidica seria, básicamente, la de proteger al epitelio frente a la propia acidez gástrica y los agentes ulcerogénicos, función hasta hace poco asignada al mucus, que es, en realidad, bastante permeable a los hidrogeniones.

La naturaleza del fosfolípido es todavía materia de discusión. Sin duda se trata de un compuesto anfótero, con sus grupos aniónicos no ionizados al pH gástrico; la supresión de la ionización de los restos fosfóricos crea condiciones favorables para la formación de enlaces de hidrógenos entre el anfifilo y determinados grupos funcionales del glicocáliz. Por otra parte, los grupos catiónicos del fosfolípido formarían enlaces electrovalentes con los

radicales negativos del glicocáliz muy abundante. 9

DISCUSIÓN

El proceso de absorción comprende los procesos de liberación del fármaco de su forma farmacéutica, su disolución, la entrada de los fármacos en el organismo desde el lugar de administración, los mecanismos de transporte y la eliminación presistémica, así como las característica de cada vía de administración, la velocidad y la cantidad con que el fármaco accede a la circulación sistémica y los factores que pueden alterarla. El conocimiento de las características de absorción de un fármaco es útil para seleccionar la vía de administración y la forma farmacéutica óptimas para cada caso, así como para conocer las repercusiones que pueden tener sobre la respuesta la existencia de factores que alteran la velocidad de absorción o la cantidad absorbida. La absorción de un fármaco depende de las diferentes características como son las características fisicoquímicas del fármaco, características de la preparación farmacéutica, características del lugar de absorción y la eliminación presistémica y fenómeno «primer paso».

Los fármacos administrados por vía extravascular deben atravesar varias membranas celulares con ciertas características semipermeables antes de llegar a la circulación general. Estas membranas actúan como barreras biológicas que en muchos de los casos de forma selectiva impiden el libre paso de las moléculas del fármaco. Las membranas celulares se componen fundamentalmente de una matriz lipídica bimolecular que contienen colesterol y fosfolípidos. La matriz lipídica proporciona estabilidad a la membrana y determinan sus características de permeabilidad. En ella se encuentran intercaladas macromoléculas proteicas de volumen y composición variables. Algunas de estas proteínas de la membrana participan en el proceso de transporte y también pueden tener la función de receptores para la regulación de las funciones celulares. Los fármacos pueden atravesar las barreras biológicas por

diferentes procesos incluyendo difusión pasiva, difusión facilitada, transporte activo, y pinocitosis.

Es por ello que la cantidad de fármaco absorbido por vía extravascular será, en la mayoría de los casos, menor a la que teóricamente ingresaría al paciente en caso de haber sido administrado por vía intravascular. Excepto por segmentos limitados del aparato digestivo en donde la circulación venosa drena tanto al sistema porta como a venas afluentes directas de la vena cava inferior, la cantidad de fármaco absorbido en el intestino llegará al hígado en donde generalmente será sometido a uno o más procesos metabólicos. La cantidad de fármaco que se metaboliza durante el paso de la sangre por el hígado se conoce como “efecto del primer paso”.10

CAUSAS DE BAJA BIODISPONIBILIDAD

La velocidad a la que se absorbe un fármaco y su biodisponibilidad, depende de las características fisicoquímicas del fármaco, de los procesos fisiológicos y de las alteraciones patológicas debidas a la enfermedad del paciente.11

Sin embargo, pueden influir de manera relevante, la edad, la presencia de alimento o la administración simultánea de otros medicamentos, edad, la presencia de alimento o la administración simultánea de otros medicamentos. (Cuadros 1 y 2) que se muestran en el anexo.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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10. Hall SD, Thummel KE, Watkins PB, Lown KS, Benet LZ, Paine MF et al. Mecanismos moleculares y físicas de la extracción de primer paso. Drug Metab Dispos 1999; 27: 161-66.

11. Heimann G. Enteral Absorción y biodisponibilidad en los niños en relación con la edad. Eur J Clin Pharmacol 1980; 18: 43-50.

Anexo

Cuadro 1. Factores que pueden afectar la absorción de los fármacos

FACTORES FISICOQUÍMICOS

FACTORES FISIOLÓGICOS

- Peso molecular- PH,pKa- Grado de ionización- Permeabilidad membrana

en el sitio de absorción.- Tamaño de la partícula

- Superficie del área de absorción.

- Volumen del líquido en el sitio de absorción.

- Presencia y ausencia de enzimas necesarias para la biotransformacion.

- Glicoproteínas P

Cuadro2. Diferencias fisiológicas que afectan la absorción de los medicamentos en la etapa neonatal con respecto con un niño con adecuado desarrollo.

Recién nacidos a términos Neonatos (I día

– mes)

PH gástricoTiempo de vaciamiento gástricoTiempo de tránsito intestinal

I a 3 Mayor a 5Menor o variable Menor o variable

Muy inmaduro

Muy inmaduro

Función pancreática y biliar

Muy inmaduro Inmaduro

Flora bacteriana Variable Inmaduro

Actividad enzimática

Muy reducido Inmaduro