57
1 BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA METABOLIČKA STABILNOST LEKOVA LEK METABOLIT METABOLIT DEGRADACIONI PROIZVOD ONEČĆENJE REAKCIJE REAKCIJE BIOTRANSFORMACIJE LEKOVA BIOTRANSFORMACIJE LEKOVA METABOLIZAM (BIOTRANSFORMACIJA) LEKOVA VIŠESTEPENI PROCES KOJIM SE LEK, ENZIMSKI KATALIZOVANIM HEMIJSKIM REAKCIJAMA, PREVODI U JEDAN ILI VIŠE METABOLITA OSNOVNI CILJ: METABOLITI - PROIZVODI REAKCIJA BIOTRANSFORMACIJE LEKOVA RAZLIČITE OSOBINE OD OSOBINA POLAZNOG LEKA: POLARNIJA, HIDROSOLUBILNIJA JEDINJENJA, JONIZOVANIJA PRI FIZIOLOŠKOM pH, MANJE VEZANA ZA PROTEINE PLAZME I TKIVA, MANJE DEPONOVANA U MASTIMA, TEŽE PROLAZE ĆELIJSKE MEMBRANE, LAKŠE SE ELIMINIŠU FARMAKOLOŠKI AKTIVNI METABOLITI ISTO ILI SLIČNO DELOVANJE RAZLIČITO DELOVANJE TOKSIČNI METABOLITI FARMAKOLOŠKI INAKTIVNI METABOLITI GUBITAK AKTIVNOSTI NASTAJANJE AKTIVNIH LEKOVA IZ NEAKTIVNIH (PRODRUG) SUPSTANCI ZAVRŠETAK DELOVANJA LEKA (BIOINAKTIVACIJA, DETOKSIKACIJA, ELIMINACIJA) BIOAKTIVACIJA LEKA (AKTIVNI METABOLITI, PRODRUG, TOKSIFIKACIJA) INTERAKCIJE LEKA STEREOSELEKTIVNOST KONTROLA METABOLIZMA (KROZ DRUG DESIGN, UKOLIKO SE MOGU PREDVIDETI METABOLIČKI PUTEVI) ZNAČAJ METABOLIZMA LEKOVA

Bio Transformaci Je

Embed Size (px)

DESCRIPTION

biotransf lijekova

Citation preview

Page 1: Bio Transformaci Je

1

BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA

METABOLIČKA STABILNOSTLEKOVA

LEK

METABOLITMETABOLIT

DEGRADACIONI PROIZVOD ONEČIŠĆENJE

REAKCIJEREAKCIJE BIOTRANSFORMACIJE LEKOVABIOTRANSFORMACIJE LEKOVA

● METABOLIZAM (BIOTRANSFORMACIJA) LEKOVA VIŠESTEPENI PROCES KOJIM SE LEK, ENZIMSKI KATALIZOVANIM HEMIJSKIM REAKCIJAMA, PREVODI U JEDAN ILI VIŠE METABOLITA

OSNOVNI CILJ: METABOLITI - PROIZVODI REAKCIJA BIOTRANSFORMACIJE LEKOVA

RAZLIČITE OSOBINE OD OSOBINA POLAZNOG LEKA:POLARNIJA, HIDROSOLUBILNIJA JEDINJENJA, JONIZOVANIJA PRI FIZIOLOŠKOM pH, MANJE VEZANA ZA PROTEINE PLAZME I TKIVA, MANJE DEPONOVANA U MASTIMA, TEŽE PROLAZE ĆELIJSKE MEMBRANE, LAKŠE SE ELIMINIŠU

FARMAKOLOŠKI AKTIVNI METABOLITI ● ISTO ILI SLIČNO DELOVANJE ● RAZLIČITO DELOVANJE ● TOKSIČNI

METABOLITI

FARMAKOLOŠKI INAKTIVNI METABOLITI● GUBITAK AKTIVNOSTI

NASTAJANJE AKTIVNIH LEKOVA IZ NEAKTIVNIH (PRODRUG) SUPSTANCI

• ZAVRŠETAK DELOVANJA LEKA(BIOINAKTIVACIJA, DETOKSIKACIJA, ELIMINACIJA)

• BIOAKTIVACIJA LEKA (AKTIVNI METABOLITI, PRODRUG, TOKSIFIKACIJA)

• INTERAKCIJE LEKA

• STEREOSELEKTIVNOST

• KONTROLA METABOLIZMA(KROZ DRUG DESIGN, UKOLIKO SE MOGU PREDVIDETI METABOLIČKI PUTEVI)

ZNAČAJ METABOLIZMA LEKOVA

Page 2: Bio Transformaci Je

2

ZNAZNAČČAJ METABOLIZMA LEKOVAAJ METABOLIZMA LEKOVA

LIPOFILNI LEKOVILIPOFILNI LEKOVI(NE IZLU(NE IZLUČČUJU SE)UJU SE)

HIDROFILNI METABOLITIHIDROFILNI METABOLITI(IZLU(IZLUČČUJU SE)UJU SE)

RASTVORLJIVIU VODI POVEĆANJE RENALNE EKSKRECIJE i

SMANJENJE TUBULARNE REAPSORPCIJELIPOFILNIH LEKOVA

∆9-TETRAHIDROKANABINOL /∆9-THC, zavisno od numeracije,

poznat i kao ∆1-THC /

-CH2OH -COOH

KONJUGACIJA SA GLUKURONSKOM KISELINOM

ELIMINACIJA URINOMO

OH

C5H11

CH3

H3C

CH3

psihoaktivni sastojak marihuane

AKTIVNI METABOLITIPOTENCIJALNO

TOKSIČNI

AKTIVNIMETABOLITI

SLIČNA AKTIVNOST

NEAKTIVNIMETABOLITI

LEK

METABOLITIFARMAKOLOŠKI INAKTIVNI(proces detoksifikacije)

FARMAKOLOŠKI AKTIVNIisto (slično) delovanje

različito delovanje

toksični

N

CONHNHCH(CH3)2

N

CONHNH2

N-dealkilovanje

iproniazid izoniazidantidepresiv antituberkulotik

NHCOCH3

OC2H5

NCOCH3

OC2H5

HO

FENACETIN N-hidroksi derivat

FENOLfarmakološki aktivan farmakološki inaktivan

rastvorljiv u vodi, brza renalna ekskrecija

SOH

O o

OOH

sulfokonjugat

N

N

Cl

OH3C

DIAZEPAM

hidroksilacijaN-demetilovanje

N

N

Cl

OH

OH

OKSAZEPAM

Page 3: Bio Transformaci Je

3

HEMIJSKI ASPEKT METABOLIZMA/BIOTRANSFORMACIJE/ /BIOTRANSFORMACIJE/ LEKOVALEKOVA

• REAKCIJE PRVE FAZE(funkcionalizacija, tj. derivatizacija)● UVOĐENJE NOVIH POLARNIH FG (OKSIDACIJA/HIDROKSILACIJA),

● ZAMENA POSTOJEĆIH FG (REDUKCIJA), ● DEMASKIRANJE POSTOJEĆIH POLARNIH GRUPA (HIDROLIZA)

● REAKCIJE DRUGE FAZEREAKCIJE DRUGE FAZE(konjugacija – reakcije detoksikacije)

● DEŠAVAJU SE NA SAMOM LEKU ILI NA NJEGOVIM METABOLITIMA I FAZE(CILJ - POVEĆANJE EKSKRECIJE LEKA)

PREGLED NAJVAPREGLED NAJVAŽŽNIJIH METABOLINIJIH METABOLIČČKIH REAKCIJA KIH REAKCIJA KSENOBIOTIKAKSENOBIOTIKA /REAKCIJA BIOTRANSFORMACIJE//REAKCIJA BIOTRANSFORMACIJE/

REAKCIJE I FAZEOKSIDACIJE I OKSIGENACIJE:

oksidacije alkohola i aldehidahidroksilacije (oksigenacije)

- alifatičnih- cikličnih i- aromatičnih jedinjenja

deaminacijedealkilovanjedehalogenacije

REDUKCIJE:aldehida i ketonaazo grupenitro grupedehalogenacije

HIDROLIZE:estaraamidakarbamataepoksidafosfata

REAKCIJE II FAZE

KONJUGACIJE sa:glukuronskom kiselinom (glukuronidacije)sulfatnom grupom (sulfokonjugacije)metil grupom (metilovanje)glicinom (amino kiselina)acetil grupom (acetilovanje)glutationom-stvaranje merkapturnih

kiselina

I FAZA II FAZA

LEK METABOLITI FAZE KONJUGAT

oksidacija,oksidacija,redukcija,redukcija,hidrolizahidroliza

konjugacijakonjugacija

SALICILNASALICILNAKISELINAKISELINA

GLUKURONIDASPIRIN

RENALNA EKSKRECIJA

PASIVNA DIFUZIJA

ENTEROHEPATIČNACIRKULACIJA

BILIJARNA EKSKRECIJA

JETRA

ŽUČ

TANKO CREVO

SISTEMSKACIRKULACIJA

Page 4: Bio Transformaci Je

4

SUDBINA LEKA U ORGANIZMU i ULOGA REAKCIJA BIOTRANSFORMACIJE

LEK(ksenobiotik)

APSORPCIJA

vodena faza

HIDROFILNILEKOVI

LIPOFILNI LEKOVI

lipidna faza

ELIMINACIJA(izlučivanje)

reakcije II faze

OH COOH CHO

N O S O

NO2 NH2

C O NHOH

reakcije I faze

BI OTR ANSF ORMAC I J A

R A S

P O D

E L ASUDBINA LEKAAPSORPCIJA

BIOTRANSFORMACIJA

DISTRIBUCIJA

ELIMINACIJA

VISOKO LIPOFILNI LEKOVI VISOKO LIPOFILNI LEKOVI ––-- OBIMAN METABOLIZAMOBIMAN METABOLIZAM

NISKOLIPOFILNI (HIDROFILNI) LEKOVINISKOLIPOFILNI (HIDROFILNI) LEKOVI ––-- METABOLIZAM U BUBREZIMAMETABOLIZAM U BUBREZIMA

LIPOFILNOST LIPOFILNOST I METABOLIZAMI METABOLIZAM

želudac

JETRA sistemskacirkulacija

portalna vena

APSORPCIJA, DISTRIBUCIJA, METABOLIZAM, EKSKRECIJA

/ADME/

CREVA

dvanaestopal.crevo

EKSKRECIJA

APSORPCIJA

DISTRIBUCIJA METABOLIZAM

BUBREZI

METABOLIZAMPRVOG PROLAZA

srce

pluća

jetra

bubrezi

GIT

EFEKEFEKAAT PRVOG PROLAZA LEKAT PRVOG PROLAZA LEKAPRESISTEMSKI METABOLIZAMPRESISTEMSKI METABOLIZAM

(FIRST-PASS EFFECT)JETRA

GASTROINTESTINALNI TRAKT

GIT

SISTEMSKA CIRKULACIJA

CH3

CH3

NH-CO-CH2N

CH2CH3

CH2CH3

LIDOKAIN

ZBOG EFEKTA PRVOG PROLAZA, IMAJU ZNAČAJNO SMANJENU BIORASPOLOŽIVOST:NITROGLICERIN (VAZODILATATOR)PROPRANOLOL (ANTIHIPERTENZIV)PETIDIN (NARKOTIČKI ANALGETIK)

GIT i ZID CREVA

PRIMER LEKA, KOJI SE ZBOG EFEKTA PRVOG PROLAZA, NE MOŽEPRIMENITI ORALNO:LIDOKAIN

Page 5: Bio Transformaci Je

5

METABOLIMETABOLIZAM LEKOVAZAM LEKOVA

HEPATIČNI MIKROZOMNI ENZIMI(OKSIDACIJA, KONJUGACIJA)

EKSTRAHEPATIČNI MIKROZOMNI ENZIMI(OKSIDACIJA, KONJUGACIJA)

HEPATIČNI NEMIKROZOMNI ENZIMI(ACETILOVANJE, SULFONOVANJE,ALKOHOL/ALDEHID DEHIDROGENAZE,HIDROLIZE, OX/RED)

ENZIMIENZIMIREAKCIJE I FAZE REAKCIJE I FAZE REAKCIJE II FAZEREAKCIJE II FAZE

● UDP GLUKURONIL TRANSFERAZE

● N-ACETIL TRANSFERAZE

● GSH-S-TRANSFERAZE

● ACIL-CoA GLICIN TRANSFERAZE

● SULFOTRANSFERAZE

● TRANSMETILAZE

● CITOHROM P-450

● FLAVIN MONOOKSIGENAZE● PEROKSIDAZE● MONOAMINOOKSIDAZE● ALKOHOL DEHIDROGENAZE● ALDEHID DEHIDROGENAZE● ALDO-KETO REDUKTAZE● KSANTIN DEHIDROGENAZE● ALDEHID OKSIDAZE

CITOHROM PCITOHROM P--450450

• smešten u endoplazmatičnom retikulumu (jetra i druge ćelije)• elektron transportni sistem - oksidacija, monooksigenaze• hem protein + flavoprotein• sposoban za oksidaciju – mnogih različitih ksenobiotika

N

NN

N

Fe3+

S

Cystein

HO

H

CHEMICAL REVIEWSVolume 104, Issue 9 (September 8, 2004)3947-3980 Mechanism of Oxidation Reactions Catalyzed by Cytoc hrome P450 EnzymesBernard Meunier, Samuël P. de Visser, and Sason Shaik<http://dx.doi.org/10.1021/cr020443g>http://dx.doi.org/10.1021/cr020443g

NADPH-CYP450 reduktaza

P450P450

S

SOH

O2 H2O

e

NADPH

NADP+

CYP NOMENKLATURAFAMILIJE - CYP + ARAPSKI BROJ, NPR. CYP1)SUBFAMILIJA – NPR. CYP1ASUBFAMILIJA – DODATNI ARAPSKI BROJ KADA JE IDENTIFIKOVANO VIŠE OD JEDNE SUBFAMILIJE, NPR. CYP1A2

Page 6: Bio Transformaci Je

6

CITOHROM PCITOHROM P--450450

• ALIFATIČNA HIDROKSILACIJA• AROMATIČNA HIDROKSILACIJA• DEALKILOVANJE (N-, O- I S-)• N-OKSIDACIJA I S-OKSIDACIJA• DEAMINACIJA• DEHALOGENOVANJE

OSTALI (NE CYP-450)

• OKSIDACIJE– MAO– ALKOHOL- I ALDEHID-DEHIDROGENAZE– KSANTIN-OKSIDAZE– FMO

• HIDROLIZE• KONJUGACIJE

METABOLIZAM LEKOVA

REAKCIJE I FAZEREAKCIJE I FAZEBIOTRANSFORMACIJA LEKOVA U

POLARNE METABOLITE

osnovni mehanizmi:OKSIDACIJA, REDUKCIJA I HIDROLIZA

● prva faza metabolizma lekova dešava se već u toku apsorpcije leka, najčešće pre nego što lek dospe u sistemsku cirkulaciju.

CITOHROM P-450 je glavni enzimski sistem za reakcije I faze

monoaminooksidaza (MAO), alkohol dehidrogenaza, ksantin oksidaza...

OKSIDACIJE ALKOHOLA, ALDEHIDA I KETONA- primarni alkoholi, aldehidi

- sekundarni alkoholi (alifatični i ciklični)

HIDROKSILACIJE (MONOOKSIGENACIJE)- ugljenikov atom (C-atom)

- oksigenacija –CH3 grupe (toluen - benzoeva kiselina)- alifatični niz (ω i ω-1 hidroksilacija)- oksigenacija zasićenih (npr. cikloheksan), nezasićenih i heterocikličnih prstenova- oksigenacija (hidroksilacija) aromatičnih prstenova

OKSIDACIJE (BIOOKSIDACIJE (BIO--OKSIDACIJE)OKSIDACIJE)PREGLED NAJVAŽNIJIH METABOLIČKIH REAKCIJA I FAZE

Page 7: Bio Transformaci Je

7

- ugljenik-azot (C-N): alifatični i aromatični aminia) oksidacije bez cepanja C-N veze(proizvodi: hidroksilamin, oksim, nitronijum jon, imino, nitrozo i nitro grupa)b) Oksidacije uz cepanje C-N veze:

oksidativne N-dealkilacije /terc. amini, supstit.amidi.../oksidativne deaminacije /prim.amini/

-ugljenik-kiseonik (C-O) oksidacje uz cepanje C-O veze /O-dealkilacija/

-ugljenik-sumpor (C-S):a) oksidacije bez cepanja C-S veze (S oksidacije)(sulfidi u sulfokside i sulfone, tioli u disulfide i sulfonske kiseline)

b) Oksidacije uz cepanje C-S veze (S-dealkilacija)( tioetri u tiole i aldehide)

-Ostale oksidacije (aromatizacija steri+oidnih hormona)

OKSIDACIJE KOJE UKLJUČUJU UGLJENIK-HETEROATOM SISTEM

OKSIDACIJE (BIO-OKSIDACIJE) nastavak.... BIOTRANSFORMACIJABIOTRANSFORMACIJA LEKOVALEKOVA OKSIDACIJOMOKSIDACIJOM

CC--OKSIDACIJAOKSIDACIJA

CH3(CH2)14CH3

oksidacijaCH3(CH2)14CH2OH

oksidacija

palmitinska kiselina

heksadekan heksadekanol

CH3(CH2)14COOH

(ω)- HIDROKSILACIJA SE ODVIJA NA ALKIL SUPSTITUENTIMA VEĆIH MOLEKULA

OKSIDACIJA ALIFATIOKSIDACIJA ALIFATIČČNIH I ALICIKLINIH I ALICIKLIČČNIHNIH C ATOMA C ATOMA

OMEGA (ω)-HIDROKSILACIJA

CH2 CH3 CH2 CH2OH

CC--OKSIDACIJAOKSIDACIJA

CH3-CH-CH2-CH-COOH

C3H7HO-CH2-CH2-CH2-CH-COOH

C3H7

CH3-CH2-CH2-CH-COOHC3H7

OH

ω

ω−1valproinska kiselina

5-HIDROKSI....

4-HIDROKSI....

N

O

O O

HNC2H3

H

CH-CH2-CH2-CH3

CH3

ω−1

pentobarbiton

R 3

4

R 3 OH

R 3

OH

cis

trans

oksidacija

GLUKURONIDACIJA, OKSIDAC.

PRIMERI: OMEGA (ω)-HIDROKSILACIJA

CC--OKSIDACIJAOKSIDACIJA

Page 8: Bio Transformaci Je

8

CH3 CH2OH COOH

OKSIDACIJA BENZILNOG C ATOMAOKSIDACIJA BENZILNOG C ATOMA

2o alkoholi do ketona

OKSIDACIJA ALILNOG C ATOMAOKSIDACIJA ALILNOG C ATOMA

((ne ne stvarajustvaraju se se aktivniaktivni metabmetaboolitiliti))

N

O

O O

HN

CH3

CH3

N

O

O O

HN

CH3

CH3

OH

O-glukuronid

keton

heksobarbiton

CC--OKSIDACIJAOKSIDACIJA

∆9-TETRAHIDROKANABINOL

1 BENZILNI I

3 ALILNA POLOŽAJA

CC--OKSIDACIJAOKSIDACIJA

N

N

CH3

O

N

N

CH3

O

OHN

N

H

O

OH

OKSIDACIJA OKSIDACIJA αα C ATOMA U ODNOSU NA KARBONILNU C ATOMA U ODNOSU NA KARBONILNU I IMINO GRUPUI IMINO GRUPU

DIAZEPAM 3-HIDROKSI DIAZEPAM OKSAZEPAM (AKT. METAB.)

CONH2CONH2

O

CONH2

OHHO

OKSIDACIJA OLEFINAOKSIDACIJA OLEFINA

karbamazepin akt. metabolit diol

Oksirani, stabilniji od arenoksida

Page 9: Bio Transformaci Je

9

AROMATIAROMATIČČNA NA HHIIDRODROKSILACIJAKSILACIJA

OH

benzen

O

arenoksid

OH

OH

dihidrodiol

O

oksepin

OH

fenol

KLASIČNI PRIMER OKSIDACIJE AROMATIČNOG PRSTENA JE OKSIDACIJA BENZENA U FENOL

HIDROKSILNA GRUPA koja zamenjuje vodonik u aromatičnom prstenu potiče od MOLEKULSKOG KISEONIKA, a NE OD VODE.

ArH + NADPH + O2 + H+ → ArOH + NADP++H2O

CC--OKSIDACIJAOKSIDACIJA

OPŠTE PRAVILO: REAKCIJE AROMATIČNE HIDROKSILACIJE SE LAKO DEŠAVAJU U AKTIVIRANIM AROMATIČNIM PRSTENOVIMA /KOJI SADRŽE EDG - BOGATI ELEKTRONIMA/, DOK SU DEAKTIVIRANI AROMATIČNI PRSTENOVI /KOJI SADRŽE EAG –-Cl, -N+R3, COOH, SO2NHR/ SLABO REAKTIVNI ILI REZISTENTNI PREMA OKSID.

CC--OKSIDACIJAOKSIDACIJA

Klonidin

probenecidEAG-slabo podležu aromatičnoj hidroksilaciji !

EDG

EAG

INHIBIRANA HIDROKSILACIJA

FAVORIZOVANA HIDROKSILACIJA

CC--OKSIDACIJAOKSIDACIJA

fenobarbiton

CH3

N

NO

Cl

diazepam

N

O

O O

HN

H

CH2CH3

NH

amfetamin

CH2-CH-CH3

2

O

O Cl

Cl

Cl

Cl

Tetrahidrodibenzodioksin

Nema oksidacije !!!

p-položaj, retko katehol

Page 10: Bio Transformaci Je

10

OKSIDACIJA COKSIDACIJA C--HETEROATOM (N, O, S)HETEROATOM (N, O, S)1) Oksidacija α C atoma (oksid. dealkilacija, oksidat. deaminacija)

2) Oksidacija heteroatoma (N-hidroksilacija, N-oksid, sulfoksid, sulfon)

OksidaOksidacijcijaa αα C C atomaatomaOksidacija C-N (N-dealkilacija)

R1-N-C R1-N-C

O H

R-NH + C=Oα

R2 R2 R2

H

3oamin karbinolamin 2oamin aldehid, keton

Svi amini sa α C-H vezama podležu α C hidroksilaciji.

Male alkil grupe, najlakše prva.

sp.

OKSIDATIVNA N-DEALKILACIJA

N

CH2-CH2-CH2-N CH3

CH3N

CH2-CH2-CH2-NH

HN

CH2-CH2-CH2-NCH3

HImipramin Desipramin (akt. met.) Bisdemetil imipramin

N C CH3

CH3

CH3α N C CH3

CH3

CH2OHN C CH3

CH3

COOH

N C CH3

CH3

H

Propranolol 2o amin

1o amin

O-CH2-CH-CH2-NH-CH

OH

CH3

CH3α

O H

NH3 + C=O-CH

NH2

-CNH2

1o amini-nastaju aldehidi ili ketoni.

Na ugljeniku vezanom za azot mora da postoji najmanje jedan vodonik ! Enzimi-monoaminooksidaze (MAO) i diaminooksidaze (DAO).

OH

OH

CH

OH

CH2-NH2

OH

OH

CH

OH

CHO

noradrenalin

Primer za MAO katalizovanu reakciju je deaminacija noradrenalina(norepinefrina).

+ NH3

Oksidacija C-N (deaminacija)

Page 11: Bio Transformaci Je

11

O-CH2-CH-CH2-NH-CH

OH

CH3

CH3αα

Dealkilacija ili deaminacija ?

dealkilacija-1oamin

deaminacijaaldehid

N-OKSIDACIJOM 1o i 2o ALIFATIČNIH AMINA NASTAJU N-HIDROKSILAMINI, OKSIMI, NITRONIJUM-JONI, IMINO-JEDINJENJA, NITROZO- I NITRO-PROIZVODI.

C N OH

oksim

C N

O

R

nitronijum-jon

C N R

imino grupa

C N O

nitrozo grupa

C N

O

O

nitro grupa

N-oksidacija

R-CH2-NH2 R-CH2-NHOH R-CH=N-OHprimarni amin hidroksilamin oksim

NH2

SO2NH2

sulfanilamid

NHOH

SO2NH2

p-hidroksiaminofenilsulfonamid

OKSIDACIJA PRIMARNIH ALIFATIČNIH AMINA

OKSIDACIJA PRIMARNIH AROMATIČNIH AMINA(N-ARIL- HIDROKSILAMINI)

Oksidacija sekundarnih amina - hidroksilamini, a zatim N-oksidiOksidacija tercijarnih amina - N-oksidi, koji se zatim mogu dealkilovati ili

redukovati

NN--oksidacijaoksidacija

3o ALIFATIČNI AMINI: N-OKSIDI

N

N

Cl

N

N

Cl

O

hlorfeniramin

Page 12: Bio Transformaci Je

12

NCH3

CH3

N

CH3

CH3

O

NCH3

H

N-oksid.

N-dealk.3oAr amin

Aromatični amini

NCH2R

H

2oAr amin

N-oksid.N

CH2R

OH

Hidroksilamin (2o)

NCHR

O-

+

nitron

Oksidacija 10Ar amina je minoran put u odnosu na N-acetilovanja i C-H Ar oksidac.

NH2 NHOH N=O

1o Ar amini hidroksilamini nitrozo

Oksidacija COksidacija C--O (OO (O--dealkilacijadealkilacija))

R-O-C R-O-C

O H

R-OH + C=OαH

hemiacetalalkoholfenol

aldehidketon

sp.

HN-C-CH3

O

O-CH2-CH3

HN-C-CH3

O

OH

+ CH3-CH

O

Fenacetin Acetaminofen

CH3O

CH3O

CH3ON

NCH2 NH2

NH2

3

Trimetoprim3-O-demetil

PRIMER: O PRIMER: O -- dedemetilovanjemetilovanje

O

CH3O

NCH3

HO

O

HO

NCH3

HO

+ HCHO

Codeine Morphinekodein morfin

OH3C

OH3C

NCH3CN

H3C CH3 H

N - Demetilovanje (6%)N - dealkilovanje (22%)

OH3C

OH3C

NCN

H3C CH3 HO

CH3

OCH3

OH3C

OH3C

NH2CN

H3C CH3

N - Demetilovanje i N - Dealkilovanje (3-4%)

OH3C

HO

NCN

H3C CH3 CH3

OCH3

OCH3

O - Demetilovanje (7%)

OH3C

HO

NCN

H3C CH3 H

OCH3

OCH3

O - i N - Demetilovanje (7%)

OH3C

OH3C

NCN

H3C CH3 CH3

O CH3

O CH3

OH3C

HO

NCH3CN

H3C CH3 H

O - Demetilovanje i N -Dealkilovanje

PRIMER: METABOLIZAMVERAPAMILA

N-dealkilovanje N-demetilovanje

N-demetilovanje iN-dealkilovanje

O-demetilovanje

O-demetilovanje i N-dealkilovanjeO- i N-demetilovanje

Page 13: Bio Transformaci Je

13

OKSIDACIJA COKSIDACIJA C--SS ((SS--DEALKILACIJA)DEALKILACIJA)retko!

6-metiltiopurin

N

O

S O

HNC2H5

H

CH-CH2-CH2-CH3

CH3

N

O

O O

HNC2H5

H

CH-CH2-CH2-CH3

CH3

Tiopental

Desulfuracija !

Meh. Nepoznat.Pentobarbital

N

N

N

N

SCH3

N

N

N

N

SH

HCHO+

6-merkaptopurin

SS--OOKSIDACIJAKSIDACIJA

S

N Cl

N

S

N Cl

N

O

N

S

Cl

N

OO

S S

O

S

O

Osulfid sulfoksid

sulfon

hlorpromazin

N

S

SCH3

N

S

R

SCH3

O

N

S

R

SCH3

O O

N

S

R

SCH3

O

N

S

R

SCH3

O O

N

CH3

Tioridazin

Mezoridazin Sulforidazin

Sulfoksid Sulfon

SULFOKSID

SULFON

SULFID

Page 14: Bio Transformaci Je

14

REAKCIJE REDUKCIJE (BIOREDUKCIJE)REAKCIJE REDUKCIJE (BIOREDUKCIJE)● redukcije karbonilne grupe

redukcija aldehida u 1o alkoholeredukcija ketona u 2o alkoholeoksidacije i redukcije steroidnih hormona

● redukcije grupa sa azotomredukcije nitro grupe (alifatične i aromatične)redukcija azo-grupe (-N=N-)redukcija azido-grupe (–N3)redukcija N-oksida

● redukcija ostalih gruparedukcija disulfidne gruperedukcija sulfoksida u sulfid

● reduktivna i oksidativna dehalogenacijareduktivna - zamena atoma halogena vodonikom i uklanjanje 2 halogena uz nastajanje = vezeoksidativna - zamena halogena i vodonika kiseonikom (nastajanje acilhalogenida ili aldehida, zavisno od strukture)

BIOTRANSFORMACIJA BIOTRANSFORMACIJA LEKOVALEKOVA REDUKCIJOMREDUKCIJOM

● VAŽAN METABOLIČKI PUT ZA NEKOLIKO GRUPA JEDINJENJA:

- ALDEHIDI I KETONI - ALKENI - AZO JEDINJENJA i NITRODERIVATI - HALOGENOVANI KSENOBIOTICI

C

O

C OH

REDUKCIJA ALDEHIDA IREDUKCIJA ALDEHIDA IKETONAKETONA

C

HO

R

R=-H, -Cl, -NO2, -OCH3

R

CH2OH

PRIMER: REDUKCIJA KETONA

važna je stereohemija reakcije

Metaboliti su često aktivni

stvaranje asimetričnog centra, odnosno nastanak dva moguća stereoizomerna alkohola

C C C C

R1-N=N-R2 R1-NH-NH-R2 R1-NH2+ R2-NH2

N N NH NH

REDUKCIJA ALKENAREDUKCIJA ALKENA

REDUKCIJA AZO JEDINJENJAREDUKCIJA AZO JEDINJENJA

AROMATIČNO AZO JEDINJENJE AMIN (hidrazin)

Page 15: Bio Transformaci Je

15

PRIMER: METABOLIČKA REDUKCIJA AZO GRUPE

OLSALAZIN

5-AMINOSALICILNA KISELINA

AKTIVNI METABOLIT

bakterijske reduktazeu crevima

slabo se resorbuje

REDUKCIJA AZIDO REDUKCIJA AZIDO JEDINJENJAJEDINJENJA

• ZIDOVUDIN /antivirotik (AIDS)/

HN

N

O

O

CH3

HOO

N3

3’-Azido-3’-deoksitimidin

HN

N

O

O

CH3

HOO

N3NH2

- N2

RN N

N

R

R-NO2 R-NH2

NO2 NO NH-OH NH2

nitrobenzen nitrozobenzen fenilhidroksilamin anilin

REDUKCIJA NITRO JEDINJENJAREDUKCIJA NITRO JEDINJENJAAROMATIČNA NITRO JEDINJENJA REDUKUJU SE DO AMINA

(PREKO NITROZO- I HIDROKSIAMINO- ANALOGA)

PRIMER:

O2N C

H

OH

CH

NHCOCHCl2

CH2OH H2N C

H

OH

CH

NHCOCHCl2

CH2OH

hloramfenikol

N

NO

H

O2N N

NO

H

H2N

Nitrazepam 7-Amino metabolit

Redukcija N-oksida se retko dešava jer nastaju manje rastvorni30amini.

Page 16: Bio Transformaci Je

16

SULINDAKAKTIVNI METABOLIT

Metaboličkaredukcija

PRIMER: REDUKCIJA SULFOKSIDA

OSTALE REDUKCIJE: - REDUKCIJA N-OKSIDA- REDUKCIJA SULFOKSIDA

REAKCIJE HIDROLIZEREAKCIJE HIDROLIZE

Supstrati koji podležu hidrolizi:

Estri karboksilnih kiselina, tioestriAmidi (1o, 2o i 3o amidi, laktami, ureidi, hidrazidi)Estri fosforne kiseline

Na brzinu hidrolize utiču:

• elektronske osobine supstrata (elektron-akceptori ubrzavaju, dok elektron-donori usporavaju hidrolizu)

• sterne osobine – veličina i položaj supstituenata u blizini estarske/amidne veze i dužina lanca

HIDROLITIČKA RAZGRADNJA LEKOVA TIPA ESTARA

VAŽAN METABOLIČKI PROCES: - SMANJENJE BIOLOŠKE AKTIVNOSTI, - PREVOĐENJE SLABIJE AKTIVNIH

(ILI NEAKTIVNIH) OBLIKA LEKOVA (PRODRUG) U AKTIVNE OBLIKE

RR11--COCO--OROR22 →→ RR11--COCO--OH + HOOH + HO--RR22

ENZIMSKI KATALIZOVANA HIDROLIZA ESTARA JE SLIČNA HIDROLIZI U ALKALNOJ SREDINI.

METABOLIČKO OTCEPLJENJE MALE GRUPE (ALKOHOLNE ILI KISELINSKE) BITNO NE UTIČE NA AKTIVNOST JEDINJENJA U VEĆOJ MERI.

Primeri: PROKAIN, ASPIRIN, BENZOKAIN, SALOL, ESTRADIOLBENZOATHIDROKORTIZON ACETAT, PIVAMPICILIN

REAREAKCIJE HIDROLIZEKCIJE HIDROLIZE

+ R2OHR1 OH

O

R1 OR2

O

OC

O

CH3

COOH

OH

COOH

HOC

O

CH3

+

Aspirin Salicilna kiselina sirćetna kiselina

● VELIKI BROJ LEKOVA TIPA ESTARA I AMIDA BIOTRANSFORMIŠE SE ENZIMSKOM ILI NEENZIMSKOM HIDROLIZOM.

HIDROLAZEesteraze (razlikuju se po aktivnosti i po specifičnosti prema supstratima)

Page 17: Bio Transformaci Je

17

HIDROLITIHIDROLITIČČKA RAZGRADNJA KA RAZGRADNJA LEKOVALEKOVA TIPA AMIDATIPA AMIDA

PRIMARNI, SEKUNDARNI I TERCIJARNI AMIDI, LAKTAMI, UREIDI, HIDRAZIDI

HIDROLIZA C-N VEZE (SPORIJA OD HIDROLIZE C-O)

CIKLIČNI AMIDI I IMIDI SU RAZLIČITO STABILNI IN VIVOBRZINA HIDROLIZE ZAVISI OD ELEKTRONSKIH I STERNIH FAKTORA

PRIMERI: LIDOKAIN, PROKAINAMID, HLORAMFENIKOL, SALICILAMID, SULFACETAMID, ACETANILID, IZONIAZID

R1 NHR2

O

R1 OH

ONH2R2+

REAKCIJE HIDROLIZEREAKCIJE HIDROLIZE

O

CNH

N

CH3

CH3

H2N

O

CO

N

CH3

CH3

H2N

O

COH

H2N

Prokainamid

Prokain

Spora hidroliza

Brza hidroliza

PRIMERI

AMIDAZEAMIDAZE

ESTERAZEESTERAZE

CH3

CH3

NH-CO-CH2N

CH2CH3

CH2CH3

LIDOKAIN

IZONIAZIDHIDRAZID 4-PIRIDINKARBOKSILNE KIS.HIDRAZID IZONIKOTINSKE KISELINE

N

CONHNH22-(dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)acetamid

METABOLIZAM LEKOVA

REAKCIJE II FAZEREAKCIJE II FAZE

LEK ili LEK ili METABOLITMETABOLIT

I FAZEI FAZE

GLUKURONSKA GLUKURONSKA KISELINA, GLICIN, KISELINA, GLICIN, SULFAT, GLUTATIONSULFAT, GLUTATION...

KONJUGACIJAKONJUGACIJA

* lat. conjugare – ujediniti, združiti

DETOKSIKACIJA

Page 18: Bio Transformaci Je

18

REAKCIJE II FAZE BIOTRANSFORMACIJE REAKCIJE II FAZE BIOTRANSFORMACIJE (KONJUGACIJE)(KONJUGACIJE)

-COOH (aromatična) glicinSINTEZA HIPURNEKISELINE

-supstitucija H, F, Cl, Br, NO2, u alifatičnim i aromatičnim ugljovodonicima

cistein,glutation

SINTEZA MERKAPTURNIHKISELINA

-NH2 (u aminima, hidrazinima i aminokiselinama)

sirćetna kiselinaACETILOVANJE

-NH2, -NH, -OH, -SH-CH3 grupa (metionin)

METILOVANJE

-OH (fenolna, alkoholna), -NH2 (aromat. amini)

sulfatSSULFOKONJUGACIJAULFOKONJUGACIJA

-OH (fenolna, alkoholna), –COOH (aromatična, alifatična), -NH2(aromatična, sulfonamidska)

glukuronskakiselina

GLUKURONIDACIJA

FUNKCIONALNA GRUPAFUNKCIONALNA GRUPAAGENSAGENSREAKCIJA REAKCIJA

ENZIMI TRANSFERAZEENZIMI TRANSFERAZE

REAKCIJE KONJUGACIJE

GLUKURONIDACIJAGLUKURONIDACIJA

• O - ESTARSKI GLUKURONIDI,

• O - ETARSKI GLUKURONIDI,

• N - i S - GLUKURONIDIGLUKURONIDI JEDINJENJA KOJA SADRŽE AMINO (-NH2), AMIDO (-CONH2), IMIDO (=NH), MERKAPTO/TIO/ (-SH) GRUPE

OLEK

HO

HO

HOOC

OH

pKa oko 4

NAJUČESTALIJA i NAJVAŽNIJA

Potpno jonizivani u plazmi i urinu

KONJUGACIJA SA GLUKURONSKOM KISELINOM KONJUGACIJA SA GLUKURONSKOM KISELINOM

KARAKTERISTIČNA ZA SUPSTANCE KOJE U STRUKTURI SADRŽE:

● OH grupu /fenolnu, enolnu, alkoholnu (1o, 2o i 3o), hidroksilnu grupu u ugljenim hidratima/

● karboksilnu grupu u aromatičnim i alifatičnim strukturama● amino i imino grupu u alifatičnim, aromatičnim i heterocikličnim

strukturama● sulfhidrilnu grupu

Glavni enzim GLUKURONIL-TRANSFERAZA /unutar mikrozoma/

(sindrom sivih beba)

OHO

OHOHOH

OH

Glucose

OCO2H

OHOOH

OH

UDP-Glucuronate

P P O

HO OH

N

NO

O

RXH

OCO2H

OHOH

OH

XR

RXH: ksenobiotik / metabolit 1 faze

Aktivni koenzim β-glukuronid

1) Sinteza aktivnog koenzima

2) Transfer glukuronske kiseline na supstrat

Diglukuronidacija se ne javlja !!!

glukoza UDP-glukuronska kis

Uridin-5`-difosfo-α-D-glukuronska kiselina (α-D-UDPGK) - koenzim donor,posrednici (enzimi katalizatori) - glukuronil-transferaze (identifikovano 15 različitih)

Page 19: Bio Transformaci Je

19

KONJUGATI● MANJE TOKSIČNI I ● HIDROSOLUBILNIJI OD LEKA

● MNOGI KSENOBIOTICI SU LIPOSOLUBILNI (REAPSORPCIJA U BUBREŽNIM TUBULIMA)

LIPOSOLUBILNI BENZEN HIDROFILNI KONJUGAT

OH

OCOOH

HO

HOOH

O

BENZEN FENOL (pKa 10)

pH 7,4 0,25% jonizovan

KONJUGACIJA

FENILGLUKURONID (pKa 3,4)

pH 7,4 99,9% jonizovan

[O]

MORFIN-6-GLUKURONID(aktivan metabolit)

MORFIN-3-GLUKURONID(glavni metabolit, neaktivan)

N

H

H

O OH

CH3

HO

N-DEMETILOVANJE

PRIMER: METABOLIZAM MORFINA

HO

HO

O

O

2,3-katehol

orto-hinon

minimalno

β-glukuronidaza

SULFOKONJUGACIJASULFOKONJUGACIJA

• ALTERNATIVNI METABOLIČKI PUT GLUKURONIDACIJI

• DOMINIRA KOD NISKIH KONCENTRACIJA KSENOBIOTIKA MALIH JEDNOSTAVNIH HEMIJSKIH STRUKTURA,

• /glukuronidacija - hem. složenije supstance, u većim koncentrac./

• RASPOLOŽIVOST SULFATA U ORGANIZMU JE RELATIVNO MALA I OGRANIČENA

• AKTIVNI OBLIK 3-FOSFOADENOZIN-5-FOSFOSULFAT (PAPS)-koenzim donor koji sadrži aktivnu sulfatnu grupu.

• ENZIMI SULFOTRANSFERAZE/u citoplazmi jetre i ekstrahepatičkim tkivima/KATALIZUJU PRENOS SULFATNE GRUPE NA HIDROKSILNE I AMINO GRUPE SUPSTRATA

• TRANSFORMACIJA U ORGANSKE MONOESTRE SUMPORNE KISELINE – lako izlučivanje i potpuni gubitak farmakološkog dejstva konjugovanog leka

ATPO NPO

O

OHS

O

OO

HO3P OH

PAPS

N

N

N

NH2HO

OS

O

O

O

1) Sinteza aktivnog koenzima

2) Transfer sulfata na supstrat

3-fosfo adenozin-5-fosfosulfat(PAPS)

3

5

Page 20: Bio Transformaci Je

20

SULFOKONJUGACIJASULFOKONJUGACIJA

PRIMERI:● Konjugovanje steroidnih struktura sa sulfatima

R OH

R O S OHO

O

OS

O

OO

Na

CH3

O O COO

OHOHHO

OH

Na

Estriol-3-sulfat-16-glukuronid

HNC

CH3

O

OH

HNC

CH3

O

OC6H9O6

HNC

CH3

O

OSO3

+

ParacetamolO-glukuronid

O-sulfat

PRIMER: PARACETAMOL N-(4-hidroksifenil) acetamid

Glavni konjugat kod dece od 3 do 9 godina

NHRCH3

N-OHRCH3

N-OSO3-R

CH3

NRCH3

-SO42-

NRCH3

+

hidroksilaminsulfatni konjugat

nitrenijum jon

Mehanizam toksičnosti aromatičnih amina

KONJUGACIJE SA KONJUGACIJE SA AMINOKISELINAMAAMINOKISELINAMA

• UČESTVUJU UGLAVNOM AROMATIČNE KARBOKSILNE GRUPE, KOJE SA AMINO GRUPAMA AMINOKISELINA GRADE AMIDNE VEZE

• GLICIN

OHO

H

H2N H

HO O

+

HNO COOH

Hipurna kiselinaBenzoevakiselina

Glicin

NAJČEŠĆE - GLICIN, CISTEIN, GLUTAMINSKA KISELINA I METIONINNEŠTO REĐE - ARGININ I SERIN

Page 21: Bio Transformaci Je

21

� Ograničena raspoloživost aminokiselina.� Supstrat: uglavnom aromatične karboksilne grupe (amidske veze).� Glukuronidacije je kompetitivan proces.� Ne konvertuju se u koenzime, prethodna aktivacija supstrata !

Konjugacije sa Konjugacije sa aminokiselinamaaminokiselinama

CH2COOH

ATP

CH2COAMP

CoA-SH

CH2CO-S-CoA

NH2-CH-R

COOH

R=-H glicinR=-CH2CH2COOH glutamin

CH2CO-NH-CH-R

COOH + CoA-SH

Acil-CoA kompleks

konjugat

METILOVANJEMETILOVANJE

COMT = katehol-O-metiltransferaza

α-metildopa

•PRENOS (TRANSFER) METIL GRUPE SA S-ADENOZILMETIONINA (SAM)UZ UČEŠĆE ENZIMA METILTRANSFERAZA

REAKCIJE METILOVANJAREAKCIJE METILOVANJA• JEDINJENJA SA –OH, -NHR I –SH GRUPOM• PRENOS (TRANSFER) METIL GRUPE SA S-ADENOZILMETIONINA (SAM)

UZ UČEŠĆE ENZIMA METILTRANSFERAZA.• VAŽNE ZA METABOLIZAM ENDOGENIH SUPSTANCI (KATEHOLAMINA)

O-METILOVANJE ADRENALINA I NORADRENALINA –STVARANJEINAKTIVNIH METABOLITA

N

CH3

HOH

HO

HO

adrenalin

NH2

OH

HO

HO

noradrenalin

IZVOR METIL GRUPE JE SAM, A ZA METILOVANJE KATEHOLAMINA U MOZGU METIL GRUPA POTIČE OD 5-METILTETRAHIDROFOLNE KIS.

NIKADA DIMETILOVANJE ! NR

N+R

CH3

E - metiltransferaza

S-adenozilmetionin

R2NH R2N-CH3N-metiltransferaza

SAM

Ar-OH Ar-O-CH3O-metiltransferaza

SAM

R-SH R-S-CH3

S-metiltransferaza

SAM

REAKCIJE METILOVANJAREAKCIJE METILOVANJA

N-METIL, O-METIL ILI S-METIL METABOLITI

Page 22: Bio Transformaci Je

22

Terbutalin

Nije supstrat za COMTne podleže O-metilovanju

Izoproterenol

Dobar supstrat za COMTpodleže O-metilovanju

REAKCIJE ACETILOVANJAREAKCIJE ACETILOVANJA• GLAVNI METABOLIČKI PROCES INAKTIVACIJE MNOGIH

KSENOBIOTIKA KOJI SADRŽE Ar-NH2 ILI –NHNH2 GRUPE(npr. IZONIAZID, SULFONAMIDI, p-AMINOSALICILNA KISELINA)

• ACETILOVANJE AMINO GRUPE JE ČEST KONJUGACIONI PROCES• reakcije acetilovanja –OH i –SH grupa nisu uobičajene

AMINOGRUPE KOJE SE ACETILUJU MOGU SE RAZVRSTATI U NEKOLIKO PODGRUPA:– AROMATIČNE, Ar-NH2– ALIFATIČNE, R-NH2– α-AMINO, R-CH(COOH)NH2– HIDRAZINO, R-NHNH2 i– SULFONAMIDO, Ar-SO2NH2

• TRANSFER ACETIL GRUPE• ENZIM N-ACETILTRANSFERAZA• KOFAKTOR ACETILKOENZIM A (DONOR ACETIL GRUPE)• AKCEPTOR ACETIL GRUPE – 1o AMINO GRUPA

ACETACETILOVANJEILOVANJE

N C

O

NH

NH2

N C

O

NH

NH

C

CH3

O

Acetyl CoA

N -ACETIL TRANSFERAZA

ACETIL KOENZIM A

Acetil grupa je relativno polarna, ali ne jonizuje-rastvorljivost metabolita je smanjena !

ACETIL-CoA

N-acetiltransferaza

ACETACETILOVANJEILOVANJEN -ACETIL TRANSFERAZA i ACETIL CoA

Page 23: Bio Transformaci Je

23

N

CNHNH2O

N

CNHNHO

C

O

CH3

Izoniazid N-Acetilizoniazid

HidrolizaO

CH3C NHNH2

N

COOH

+

AcetilhidrazinIzonikotinska kiselin a

N-oksidacijaCitohrom P-450

O

CH3C

O

CH3C,

Reaktivni intermedijeri

KovalentnevezeOštećenje jetre

�Acetilacioni polimorfizam !�Biološko poluvreme: 45-80 min, 140-180 min.

NUKLEOFIL

GLUTATION

GLUTAMINSKA KISELINA

CISTEIN

GLICIN

KONJUGACIJA SA GLUTATIONOMKONJUGACIJA SA GLUTATIONOM(SINTEZA MERKAPTURNIH KISELINA)(SINTEZA MERKAPTURNIH KISELINA)

održavanje ćelijske homeostaze, zaštita ćelija od reaktivnih elektrofila i oksidativnog stresa (nukleofilna –SH grupa)

(γ-glutamil-cisteinil-glicin)

intracelularni tripeptid

o Važan intracelularni tripeptid-uključen u održavanje ćelijske homeostaze, kao i u zaštitu ćelija od reaktivnih elektrofila i oksidativnogstresa (nukleofilna –SH grupa).

o Nije potreban aktivan koenzim ili aktivacija supstrata.

o Enzim: glutation-S-transferazao Konjugati se ne izlučuje već podleže daljoj transformaciji pri čemu

nastaju S-supstituisani N-acetilcisteini (merkapturne kiseline).

HOOC-CH-CH2-CH2-CO-NH-CH-CO-NH-CH2-COOHNH2 CH2

SH

γ

γ−glutamil cisteinil glicin

KONJUGACIJA SA KONJUGACIJA SA GGLUTATIONOMLUTATIONOM:: DETOKSIFIKACIJADETOKSIFIKACIJA

S O

NH

CH2

C

O

O

NH

O

NH2

C O

O

OH

OH

OH

Glutation-S-transferaza

Glutation-S-

Urin

O

OH

OH

Page 24: Bio Transformaci Je

24

•orto metil grupe - sterne smetnje • amid mnogo stabilniji od estra(elektronski efekt)

• produženo delovanje

STERNI I ELEKTRONSKI FAKTORI

•Kombinovani sterni i elektronski efekt•POVEĆANJE HEMIJSKE I METABOLIČKE STABILNOSTI

•lokalni anestetik•osetljiv na esteraze•kratko delovanje

CH2N

O

O CH2CH2NEt2PROKAIN

CH3

CH3

NH

C

CH2NEt2

O

LIDOKAIN

BRZINA HIDROLITIČKE RAZGRADNJE: ● ELEKTRONSKI I ● STERNI FAKTORI

STABILNOST LEKOVASTABILNOST LEKOVA

OBRAZLOŽENJE•Metabolizam lekova se često dešava na specifičnim položajima. •Uvodjenje grupa u osetljive položaje da bi se sprešila reakcija•Povećanje metaboličke stabilnosti i biološkog poluvremena

•Oralni kontraceptiv•Limitiran poluživot

BLOKATORI METABOLIZMABLOKATORI METABOLIZMA

MetabolicOxidation

6 MegestrolAcetate

CO

C

H

O

Me

Me

H H

Me OMe

O

MetabolismBlocked

6

Me

Me

O

Me

CO C

H

H H

Me O Me

O

STABILNOST LEKOVASTABILNOST LEKOVA

Blokiran

metabolizam

Metabolička oksidacija

Megestrol acetat

ZAMENA SA METABOLIČKI STABILNIJOM GRUPOM-CH3 sa -Cl

osetljiva grupa

UKLANJANJE/ZAMENA OSETLJIVIH METABOLIČKIH GRUPA

Metabolism

TOLBUTAMIDE

Me SO

ONH C

ONH CH2CH2CH2CH3 NH CH2CH2CH3C

ONHS

O

O

Cl

BRZA EKSKRECIJA – KRATAK POLUŽIVOT

Metabolism

HOOC SO

ONH C

ONH CH2CH2CH2CH3

neosetljiva, metabolički stabilna

NH CH2CH2CH3CO

NHSO

O

Cl

STABILNOST LEKOVASTABILNOST LEKOVA

Metabolizam Metabolizam

SHIFTING OSETLJIVIH METABOLIČKIH GRUPA

STABILNOST LEKOVASTABILNOST LEKOVA

SALBUTAMOL

CatecholO-MethylTransferase

C

Me

Me

Me

NHCHCH2

HO

OH

HO

CatecholO-MethylTransferase

HO CHCH2

OH

MeO

NH C

Me

Me

Me

Inactive

osetljivagrupa

C

Me

Me

Me

NHCHCH2

HO

OH

HO

neosetljiva

ShiftGroup

Salbutamol

HO C

OH

OH

CH2 NH C

Me

Me

Me

H

Katehol O-metil transferaza

Katehol O-metil transferaza

Inaktivan

Page 25: Bio Transformaci Je

25

Metabolically Metabolically

susceptiblesusceptible

OBRAZLOŽENJE• koristi se za smanjenje metaboličke stabilnost i poluživota leka• kod lekova koji se veoma dugo zadržavaju u telu i • dovode do neželjenih efekata• uvođenje grupa za koje se zna da su podložne I ili II fazi

metaboličkih reakcija

ANTI-ARTRITISNI AGENS

UVOĐENJE OSETLJIVIH METABOLIČKIH GRUPA

CH2OH

CO2H

SO2Me

N

Cl

NL787257

SO2Me

N

Cl

N CH3L791456

Resistant to metabolismResistant to metabolism

Excessively long half lifeExcessively long half life

STABILNOST LEKOVASTABILNOST LEKOVA

Reiztentan na metabolizam, dug poluživot

Podložna metabolizmu

PRIMER: ANTIASTMATIK

• dovodi do neželjenih kardiovaskularnih efekata kada dospe u krvotok• uvode se metabolički nestabilne grupe, tako da se jedinjenje brzo metaboliše

po dospevanju u krvotok

O

N

OH

Me

Me

NC

O

34

Cromakalim

O

O

OH

Me

Me

NNN

N

CO2Et

N

O

Me

34

UK143220 O

O

OH

Me

Me

SO2

MeN

N

HO

O

UK157147labile

O

O

OH

Me

Me

NNN

N

CO2Et

N

O

Me

34

UK143220

labileO

O

OH

Me

Me

SO2

MeN

N

HO

O

UK157147

STABILNOST LEKOVASTABILNOST LEKOVA

UVOĐENJE OSETLJIVIH METABOLIČKIH GRUPA

Kromakalim

labilna

STEREOHEMIJSKI ASPEKTI STEREOHEMIJSKI ASPEKTI METABOLIZMA LEKOVAMETABOLIZMA LEKOVA

MOLEKULI LEKOVA + BIOMOLEKULI = BIOLOŠKI ODGOVOR

•• BIOMOLEKULIBIOMOLEKULI - HIRALNI /PRAVE RAZLIKU IZMEĐU IZOMERA MOLEKULA LEKA /IZOMERI - JEDNAKO AKTIVNI, SAMO JEDAN IZOMER JE AKTIVAN ILI JEDAN IZOMER DELUJE KAO ANTAGONIST DRUGOM

•• STEREOHEMIJSKI FAKTORI IMAJU ZNASTEREOHEMIJSKI FAKTORI IMAJU ZNAČČAJNU ULOGU U AJNU ULOGU U METABOLIZMU LEKOVA JER SU METABOLIZMU LEKOVA JER SU U ORGANIZMU UVEK PRISUTNI U ORGANIZMU UVEK PRISUTNI ASIMETRIASIMETRIČČNI MOLEKULI, A NE NJIHOVE RACEMSKE SMESENI MOLEKULI, A NE NJIHOVE RACEMSKE SMESE..

• KADA OPTIČKI AKTIVAN MAKROMOLEKUL (NPR. ENZIM) REAGUJE SA RACEMSKOM SMESOM NEKOG HIRALNOG LEKA NASTAJU DVA RAZLIČITA KOMPLEKSA KOJA IMAJU RAZLIČITE FIZIČKE, HEMIJSKE OSOBINE, A SAMIM TIM I RAZLIČITU BIOLOŠKU AKTIVNOST

KKOONCEPT: TRI NCEPT: TRI MESTA MESTA VEZIVANJAVEZIVANJA

MALI PODSETNIK

• ENANTIOMERI – IZOMERI KOJI OD ELEMENATA SIMETRIJE NEMAJU RAVAN, CENTAR ILI OSU SIMETRIJE PA SE ODNOSE KAO PREDMET I LIK U OGLEDALU KOJI SE NE MOGU MEĐUSOBNO PREKLOPITI (NISU KONGRUENTNI)

• EUTOMER (GRČ. EÚ – DOBRO) ENANTIOMER SA VEĆIM AFINITETOM PREMA RECEPTORU, TJ. BOLJIM FARMAKOLOŠKIM DELOVANJEM

• DISTOMER (GRČ. DYS-LOŠE) – ENANTIOMER SA MANJIM AFINITETOM PREMA RECEPTORU. ENANTIOMER SA SLABIJIM FARMAKOLOŠKIM DELOVANJEM

• RACEMAT – EKVIMOLARNA SMESA DVAJU ENANTIOMERA (OZNAKE ±, (R,S), (S,R) ILI rac.)

• NE POKAZUJE OPTIČKU AKTIVNOST

Page 26: Bio Transformaci Je

26

STEREOHEMIJSKI ASPEKTI STEREOHEMIJSKI ASPEKTI METABOLIZMA LEKOVAMETABOLIZMA LEKOVA

• SLUČAJEVI KADA JE SAMO JEDAN ENANTIOMER LEK, A HIRALNI LEKOVI SE PRIMENJUJU KAO RACEMSKE SMESE

• VELIKI BROJ LEKOVA DELUJE SAMO PREKO JEDNOG IZOMERA, ALI SE U TERAPIJI PRIMENJUJU U OBLIKU RACEMATA (KOD β-ADRENERGIČKIH BLOKATORA DELUJU LEVOAKTIVNI IZOMERI) JER SE IZOMERI TEŠKO RAZDVAJAJU.

• RACEMAT TREBA DAVATI U SLUČAJEVIMA KADA IZMEĐU DVA IZOMERA POSTOJE SAMO KVANTITATIVNE RAZLIKE U TERAPIJSKOJ AKTIVNOSTI, A MANJE AKTIVAN IZOMER NIJE ODGOVORAN ZA NEŽELJENE EFEKTE.

• AKO NEŽELJENE REAKCIJE LEKA IZAZIVA MANJE AKTIVAN IZOMER (AKO JE NAGLAŠENA STEREOSELEKTIVNOST) ONDA U TERAPIJI TREBA PRIMENJIVATI ODGOVARAJUĆI PREPARAT IZOMERA, A NE RACEMSKU SMESU. OPTIČKA IZOMERIJA I BIOLOŠKA AKTIVNOST

CH

CH2CH

CH3

CH3

C

O

HO

CH3

CH

CH2

CH

CH3

CH3

C

O

HO

CH3

S-ibuprofen

R-ibuprofen

AKTIVAN

NEAKTIVAN

PRIMER:

METABOLIČKA INTERKONVERZIJA

ZNAZNAČČAJ METABOLIZMA LEKOVAAJ METABOLIZMA LEKOVA

PREMA PRELOG-u RAZLIKUJU SE DVA OSNOVNA TIPA STEREOSPECIFIČNOSTI, ODN. STEREOSELEKTIVNOSTI:

• STEREOSELEKTIVNOST SUPSTRATA (LEKA)– KADA SE DVA STEREOIZOMERA JEDNOG ASIMETRIČNOG SUPSTRATA (LEKA) METABOLIŠU RAZLIČITIM BRZINAMA (AMFETAMIN I SLIČNA JEDINJENJA...)

• STEREOSELEKTIVNOST PROIZVODA (METABOLITA)– KADA SE ASIMETRIČNI CENTAR STVARA TOKOM PROCESA METABOLIZMA, PA SE RAZLIČITIM BRZINAMA MOGU FORMIRATI DVA MOGUĆA STEREOIZOMERA (VELIKI BROJ RAZLIČITIH REAKCIJA REDUKCIJE)

Varfarin-Na

velike razlike u metaboličkim profilima dva enantiomera varfarina

R(+)-enantiomer /manje aktivan/

keto grupa se redukuje u sek. alkoholnu, nastaje novi asimetrični centar u metabolitu (R,S)

predominantno nastaje jedan stereoizomerni alkohol

STEREOSELEKTIVNOST PROIZVODAglavni metabolit u plazmi

S(-)-izomer /aktivniji/

Podleže aromatičnoj hidroksilaciji u položaju 7

*

PRIMER: STEREOSELEKTIVNOST PROIZVODA

Page 27: Bio Transformaci Je

27

PRIMER: REGIOSELEKTIVNOST

PAPAVERIN

O-demetilovanje metoksi grupe u položaju 4’

PRILOKAINoba izomera imaju lokalno anestetičko dejstvoR(-) izomer - hidrolizuje do toluidina, koji dovodi do methemoglobinemijeS(+) izomer, ne hidrolizuje, ne dovodi do ovog neželjenog efekta

ENZIMSKA HIDROLIZA – STEREOSPECIFIČNA- SELEKTIVNA ZA ODREĐENI ORGAN

N

N

CH3HPh

COOEt

N

N

CH3HPh

COOH

N

N

CH3HOPh

COOEt

N

N

CH3HPh

a esteraze

b

P450

-CO2

CH3

O

Ph

+N

NH

COOEt

KOMPETITIVNI METABOLIZAM R- i S-ETOMIDATA

H3C

HN

HN

O

CH3

*

stereoselektivnostenantiomeri hipnotika etomidata - metabolišu se različitim putevima. Aktivni R(+)izomer mnogo brže hidrolizuje od S(-) S(-)izomer mnogo brže hidroksiluje od R(+)

NH

N

O

O O

O

H

COOH

NH2 H

OH

OHDOPA(DIHIDROKSIFENILALANIN)

E - dopamin dekarboksilaza

OH

N

H

OH

N

H

LEVORFANOL DEKSTROFANANALGETIK ANTITUSIK

TALIDOMID

S-izomer R-izomer

BIOLOŠKI ZNAČAJ ENANTIOMERA

Page 28: Bio Transformaci Je

28

OPTIOPTIČČKA KA IIZZOMERIOMERIJAJA --TALIDOMIDTALIDOMID

▪ HIRALNI molekul - DVA ENANTIOMERA1960’ - korišćen za TRETMAN ANKSIOZNOSTI I JUTARNJE MUČNINE TRUDNICAPOSLEDICE - rođene su hiljade beba sa teškim telesnim deformitetimaLek je POVUČEN IZ UPOTREBE

SAMO JEDAN OD ENANTIOMERA /R/JE EFIKASAN I BEZBEDAN, a njegov optički antipod nije

GLAVNI PROBLEM TOKOM NJEGOVE SINTEZE NASTAJANJE SMESE IZOMERA

KSENOBIOTICI/LEKOVI KSENOBIOTICI/LEKOVI KOJI NE PODLEKOJI NE PODLEŽŽU METABOLIU METABOLIČČKIM KIM

REAKCIJAMAREAKCIJAMA

• VEĆINA LEKOVA, U RAZLIČITOM STEPENU, PODLEŽE METABOLIČKIM PROMENAMA U ORGANIZMU.

• NEKI KSENOBIOTICI (LEKOVI) SE IZ ORGANIZMA IZLUČUJU NEPROMENJENI (NE METABOLIŠU SE U STEPENU KOJI SE MOŽE DETEKTOVATI).

• VEOMA SU POLARNI• VEOMA HIDROSOLUBILNI• IMAJU MALE VREDNOSTI

KOEFICIJENTA RASPODELE (LOG P)

C

NH

S

O

OO

saharin

pKa = 1,6

VEŠTAČKI ZASLAĐIVAČPRI FIZIOLOŠKOM pH -POTPUNO JONIZOVAN

1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksid

o-sulfobenzimid

FAKTORI KOJI UTIFAKTORI KOJI UTIČČU NA U NA METABOLIZAM LEKOVAMETABOLIZAM LEKOVA

•• UNUTRAUNUTRAŠŠNJINJI– VRSTA, – GENETIČKI FAKTORI (GENET. POLIMORFIZAM)– STAROST, – POL, – HORMONI, – BOLESTI...

•• SPOLJASPOLJAŠŠNJINJI– ISHRANA, DIJETA, – RAZNA SREDSTVA ZA UŽIVANJE (alkohol, duvan...)– FAKTORI OKOLINE-OKRUŽENJA (TM, industrijski zagađivači, insekticidi, herbicidi....)

KORIKORIŠŠĆĆENA LITERATURAENA LITERATURA● Thomas L. Lemke

Review of Organic Functional Groups, Introduction to Medicinal Organic Chemistry, Lippincott Williams & Wilkins, 2003.

● Donald CairnsEssentials of Pharmaceutical ChemistryPharmaceutical Press, 2002.

● Graham L. PatrickAn Introduction to Medicinal ChemistryOxford University Press, second edition, 2001.

● David A. Wiliams, Thomas L. LemkeFoye‘s Principles of Medicinal ChemistryLippincott Williams & Wilkins, fifth edition, 2002.

● Gareth Thomas, Medicinal Chemistry An Introduction, John Wiley & Sons, Ltd, 2002.

● Thomas Nogrady, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, 2nd ed., 1988.

● Prof. dr D. Radulović, Prof. dr S. Vladimirov, Farmaceutska hemija I deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2005.

● Prof. dr S. Vladimirov, Prof. dr D. Živanov-Stakić, Farmaceutska hemija II deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2006.

● Vujić Z, Brborić J, Čudina O, Erić S, Ivković B , Vučićević K, Marković B, Priručnik za praktičnu nastavu iz farmaceutske hemije I i II, Beograd, 2004.

● Maysinger D, Žanić-Grubišić T, Kemijske osnove biotransformacije lijekova, Školska knjiga, Zagreb, 1989.

● Rendić S, Biokemija lijekova, Zavod za farmaceutsku kemiju, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Sveučilište u Zagrebu, Zagreb, 2005/2006.

● Molecular ConceptorTM

www.molecular-conceptor.com

Page 29: Bio Transformaci Je

29

PRIMERI REAKCIJA BIOTRANSFORMACIJE

(METABOLIZMA) LEKOVA

► Koje od navedenih reakcija pripadaju reakcijama I faze metabolizma?

a) O-metilovanjeb) konjugacija tiolac) oksidacija alkil grupad) N-acetilovanjee) redukcija N-oksida f) alifatična hidroksilacijag) hidroliza laktama

► Koji od navedenih enzima nisu uključeni u katalizu reakcija I faze metabolizma?a) flavinmonooksigenazeb) monoaminooksidaze (MAO) c) glukuroniltransferazed) esteraze

PRIMERI ZA VEŽBANJE

DIAZEPAM

PARACETAMOL

Page 30: Bio Transformaci Je

30

IBUPROFEN

CIMETIDINPROPRANOLOL

Page 31: Bio Transformaci Je

31

TIOPENTAL

SUMATRIPTAN

PARACETAMOL SULFIZOKSAZOL

Page 32: Bio Transformaci Je

32

SALICILNA KISELINA METIL DOPA

ADRENALIN

REAKCIJE BIOTRANSFORMACIJE LEKOVA

(PREGLED PO FUNKCIONALNIM GRUPAMA)

Page 33: Bio Transformaci Je

33

C

H

CH3

C2H5

CH2 C

CH3

CH3CH3IN VITRO IN VIVO

nema reakcije nema reakcije

HIDROKSILACIJA

ω ili ω-1

ALKANIALKANI

Izuzeci od pravila

C CH2-O-CH2C

(CH2)2

CH3

CH3 O

NH2OC

O

H2NCYP 450 C CH2-O-CH2C

CH3

CH3 O

NH2OC

O

H2N

C OH

CH2

Hω−1

METABOLIZAM MEPROBAMATA

ω-1 HIDROKSILACIJA

redukcijaR-CH2-CH2-CH2-CO-S-CoAR-CH2-CH=CH-CO-S-CoA

Metaboličke reakcije molekula koji sadrže alkensku jedinicu (dvostruku vezu) su:- epoksidacija (epoksid-oksiran)- građenje peroksida i - redukcija

ALKENIALKENI

CCCYP-450

C C

O

oksiran

C C + O2 C C

O O

peroksid

N

CONH2

KARBAMAZEPIN

NCONH2

O

KARBAMAZEPIN-10,11-EPOKSID

N

CONH2

OHHO

KARBAMAZEPIN-10,11-DIOL

PRIMER:PRIMER: METABOLIMETABOLIČČKA OKSIDACIJA = KA OKSIDACIJA = VEZE VEZE

( (GRAĐENJE EPOKSIDAGRAĐENJE EPOKSIDA))

in vitro IN VIVONema reakcije

Aromatična hidroksilacija

(CYP 450)

CH2

CH3

CH3H3C CH2

CH3

CH3H3C

OH

II fazakonjugacija

konjugacija sa glukuronskom kiselinom ili sulfokonjugacija

AROMATIAROMATIČČNI UGLJOVODONICINI UGLJOVODONICI

benzen naftalen antracen fenantren

AROMATIČNA HIDROKSILACIJA

R R

O

ROH

+

R OH

OH

Page 34: Bio Transformaci Je

34

METABOLIZAM FENOBARBITONA

NH

NH

O

O

O

C2H5

NH

NH

O

O

O

C2H5

OH

O

OH

OH

OH

CO O

O NH

NH

O

O

O

C2H5

NH

NH

O

O

O

C2H5

OSO

O

O

I II

II

aromatična hidroksilacija

glukuronidacija

sulfokonjugacija

METABOLIZAM PROPRANOLOLA

AROMATIČNAHIDROKSILACIJA

GLUKURONIDACIJA

GLUKURONIDACIJA

HETEROCIKLIČNI PRSTENOVI

S S

O

S

O

Osulfid sulfoksid

sulfon

X C

H

α

X = N, O, S

X C

OH

α

αααα−−−−hidroksilacija

XH +

O

C

N

R

N

R

O

N-oksid

N

H

N

H

O

laktam

C C

F

F

F

Br

H

ClIN VITRO

nestabilnost

nema reakcije nema reakcijeIN VIVO nestabilnost

metabolizam (human)

[CF3CBrClOH] F3C C

O

Cl F3C C

O

OH

HALOGENOVANI UGLJOVODONICIHALOGENOVANI UGLJOVODONICI

OKSIDATIVNA ILI REDUKTIVNA

DEHALOGENACIJA

F3C C Br

H

Cl

F3C C Br

Cl

F3C CCl

P450

HO O

F3C COH

O

-HBr H2O

HALOTAN

trifluorosirćetna kis.halotan

Page 35: Bio Transformaci Je

35

OH

CH2OH

HO

sekundarni alkohol

primarni alkohol

tercijarni alkohol aromatični ugljovodonik

ciklični ugljovodonik

ALKOHOLIALKOHOLI

R-CH2OH R-CHO R-COOH

alkohol dehidrogenaza

CH-OHalkohol dehidrogenaza

OCR

R1

R

R1

REAKCIJE OKSIDACIJE I KONJUGACIJE

OH

HO

OH

CH2OH

2

3

4

OH

HO

O

CH2OH

oxidizing agentOH

HO

OH

C

O

OH

oxidizing agent

Carboxylic acid

Ketone

H3CCH3

OH

H

OH

H3CCH3

O

H

OH

SO3H OCOOH

HO

OH

OH HO

H

O

H3C CH3

H3CCH3

OH

H

OO

OH

HOOCOH

OH

SULFOKONJUGAT GLUKURONID

ili

keton

karboksilna kis

ALKOHOLIALKOHOLI

OKSIDACIJA

KONJUGACIJA

OH

NO2

CH2

OH

OH

OH

NO2

CH2

O

OH

Oxidase

O

NO2

CH2

OH

OH

H3C

Methylation

OH

NO2

CH2

OH

OH

OH

Aromatichydroxylation

AROMATIČNA HIDROKS. OKSIDAZE

METILOVANJE

FENOLIFENOLI

●● HIDROKSILACIJAHIDROKSILACIJA●● KONJUGACIJA (GLUKURONIDACIJA i SULFOKONJUGACIJA)KONJUGACIJA (GLUKURONIDACIJA i SULFOKONJUGACIJA)●● METILOVANJEMETILOVANJE

COMT

METABOLIZAM KATEHOLETILAMINA

Page 36: Bio Transformaci Je

36

ETRIETRI OKSIDATIVNO DEALKILOVANJE

R-O-C

H-hidroksilacijaα

R-O-C

OH

R-OH OC+

aldehid ili keton

CH3CH2O NHCOCH3 HO NHCOCH3

+ CH3CHO

fenacetin paracetamol

etanalprimer: O-DEALKILOVANJE FENACETINA

Primer: metabolizamdiltiazema

AKTIVANMETABOLIT

AKTIVANMETABOLIT

INAKTIVANMETABOLIT

OO--DEMETILOVANJEDEMETILOVANJE

NN--DEMETILOVANJEDEMETILOVANJE

HIDROLIZAHIDROLIZA

KONJUGACIJA SA KONJUGACIJA SA GGLUTATIONOMLUTATIONOM: : DETOKSIFIKACIJADETOKSIFIKACIJA

S O

NH

CH2

C

O

O

NH

O

NH2

C O

O

OH

OH

OH

Glutation-S-transferaza

Glutation-S-

Urin

O

OH

OH

KKARBONARBONILNA JEDINJENJAILNA JEDINJENJA

ALDEHIDI I KETONIALDEHIDI I KETONI

OCR

R1

CH-OHR

R1

Ketoni su otporni na oksidaciju, metabolišu se redukcijom

R-CHO R-CH2OHR-COOHredukcijaoksidacija

stereohemija!

E- ksantin oksidaze, aldehid oksidaze, aldehid dehidrogenaze

E- keto reduktaze

Page 37: Bio Transformaci Je

37

KARBOKSILNE KISELINE

RCH2CH2COOH R C

H

OH

CH2-CO-S-CoA

R-COOH

+ CH3-CO-S-CoA

(CH2)6-COOH

OH

O

(CH2)4CH3

OH

(CH2)4-COOH

OH

O

(CH2)4CH3

OH

+ CH3-COOH

αβ BETA OKSIDACIJA ALIFATIČNIH

KARBOKSILNIH KISELINA

2C atoma manje od polaznog jedinjenja

R-CO-OH

glukuronska kiselina

glicin

glutamin

O

COOH

O-CO-R

OH

OH

OH

R-CO-NH-CH2-COOH

R-CO-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-NH2

KARBOKSILNE KISELINE

METABOLIČKA KONJUGACIJA KARBOKSILNIH KISELINA

HHIIDROLDROLIZAIZA ESTESTAARRA i LAKTONAA i LAKTONA

suprotna reakcija od esterifikacije

ESTAR + VODA KARBOKSILNA KIS. + ALKOHOL

HCOOH + C2H5OH

METANSKA ETANOLKIS.

CH3COOH + CH3OH

ETANSKA METANOLKIS

ETILMETANOAT

METILETANOAT

ESTRIESTRI

ENZIMI ESTERAZE

N

SH

COOH

OC

O

CH3

esteraze

N

SH

C OHOHO

- H2O

N

SH

C OO

LAKTON – INAKTIVAN METABOLIT

PRIMER ZA NASTAJANJE INAKTIVNOG METABOLITAREAKCIJOM INTRAMOLEKULSKE ESTERIFIKACIJE (NASTAJANJE LAKTONA)

Page 38: Bio Transformaci Je

38

PRIMER: METABOLIZAM NIFEDIPINA

-2H[O]

-H20

+H20

IN VITRO I IN VIVO

IN VIVO

OKSIDACIJA, AROMATIZACIJA

HIDROKSILACIJAHIDROLIZA

LAKTON (INTRACIKLIČNI ESTAR)

AMIDAMIDI i LAKTAMII i LAKTAMI

HIDROLIZA

R-CONHR1 + H2O ——> R-COOH + R1-NH2

derivati karboksilnih kiselina

ENZIMI: AMIDAZE, LAKTAMAZEENZIMI: AMIDAZE, LAKTAMAZE

ENZIMI: AMIDAZE, LAKTAMAZEENZIMI: AMIDAZE, LAKTAMAZE

IN VIVO IN VIVO –– AMIDI SU ZNAAMIDI SU ZNAČČAJNO STABILNIJI OD ESTARAAJNO STABILNIJI OD ESTARA

N

S

O

1 2

345

678

1 HN

H H

O

O

CH3

COOH

C

ONH2

HOOC

23

4

56 α

CEFALOSPORIN C

AMIDAZE

β-LAKTAMAZEESTERAZE, H+, OH-

VAŽNI ENZIMI KOJI UČESTVUJU U REAKCIJAMA BIOTRANSFORMACIJE PENICILINA i CEFALOSPORINA:

ESTERAZE,

AMIDAZE i

β-LAKTAMAZE

Penicillin G

N

S

O

CH3

CH3

COOH

NHC

O

CH2

HN

S CH3

CH3

COO

NHC

O

CH2Ph

OO

K

KKOHHN

S CH3

CH3

COOH

NHC

O

CH2Ph

OHO penicilinaze

N

S

O

CH3

CH3

COOH

H2N

C

O

CH2 OH +

amidaze

Penicilin G

N

S

O

CH3

CH3

COOH

NHC

O

CH2

CYP450 N

S

O

CH3

CH3

COOH

NHC

O

CH2

O

CYP450

N

S

O

CH3

CH3

COOH

NHC

O

CH2

O O

Page 39: Bio Transformaci Je

39

KARBONATI KARBONATI KARBAMATI KARBAMATI UREAUREA

OO

O

H

Hugljena kiselina

OO

O-R'

-R

karbonat

OO

-R

NR''

R'karbamat

ON

N

R1

R2R3

R4 urea ( R1=R2=R3=R4=H)

OO

O-R'

-R

ili OH /H2O

H/H2OH-O-R1 +

nestabilanR-O-CO-OH R-OH + CO2

karbonat

OO

-R

NR'

karbamat

OH /H2O

H/H2O

ili R-OH + HO-CO-NH-R1

H

H-NH-R1 + CO2

derivati uree: relativno nereaktivni u rastvorima kiselina ili baza

ENZIMSKI KATALIZOVANA HIDROLIZA KARBONATA I KARBAMATA

ESTERAZE

R-NH2 R-NHOH R-N=O R-NO2

RCH NH2

R1

RC NH2

R1

R

R1

RCH N=O

R1

+

N-OH

RC

R1

O + NH3R

CR1

O + NH2OH

AMINI11oo

22oo

RNH

R1

RN-OH

R1

33oo

RN

R1

R2

RN

R1

R2

O

OKSIDACIJA ALIFATIČNIH AMINA (CYP-450 i FMO)

N

CH2-CH2-CH2-N(CH3)2

N

CH2-CH2-CH2-NH-CH3

imipramin dezipramin + formaldehid

METABOLIČKA DEMETILACIJA TERCIJARNIH I SEKUNDARNIH AMINA

AMINIAMINI

•citohrom P450

REAKCIJA N-DEALKILOVANJA

R N C

R1

H

R N C

R1

OHR NH

R1+ C O

amini sa α-C-H nestabilni intermedijerkarbinolamin

AMINI

REAKCIJA METABOLIČKE DEAMINACIJE –• NASTAJU ALDEHIDI ILI KETONI • na ugljeniku vezanom za azot mora da postoji najmanje jedan vodonik

• ENZIMI - MONOAMINOOKSIDAZE (MAO)

OH

OH

CH

OH

CH2-NH2

OH

OH

CH

OH

CHO

NORADRENALIN

MAO

Page 40: Bio Transformaci Je

40

AMINIAMINI• REAKCIJA METILOVANJA

• Važan primer - BIOSINTEZA ADRENALINA IZ NORADRENALINA.

R-NH2 → R-NH-CH3

OH

OH

CH

OH

CH2-NH2

OH

OH

CH

OH

CH2-NH-CH3

NORADRENALIN ADRENALIN

METABOLIČKO METILOVANJE AMINA

enzim : feniletanolamin-N-metil-transferazaNH2

konjugacija

konjugacija

acetilovanje

O

COOH

OH

OH

NH-C6H5

OH

C6H5-NH-SO3H

NH-CO-CH3

METABOLIČKA KONJUGACIJA PRIMARNOG AMINA – GRAĐENJE GLUKURONIDA, SULFOKONJUGATA i ACETILOVANJE (REAKCIJE II FAZE)

AMINIAMINI REAKCIJE KONJUGACIJEREAKCIJE KONJUGACIJE

značajno povećanarastvorljivost u vodi

smanjena rastvorljivost u vodiacetilCoA

MORFIN-6-GLUKURONID(aktivan metabolit)

MORFIN-3-GLUKURONID(glavni metabolit, neaktivan)

N

H

H

O OH

CH3

HO

N-DEMETILOVANJE

METABOLIZAM MORFINA

HO

HO

O

O

2,3-katehol

orto-hinon

minimalno H2N S

HN

O

O

S

N

N-acetilovanjeS

HN

O

O

S

NHN

C

OMe NerastvorljivSulfatiazol

SULFONAMIDISULFONAMIDI

H2N S

O

O

NH2

NESUPSTITUISANI

(MONO- I DISUPSTITUISANI)

Sulfanilamid

Page 41: Bio Transformaci Je

41

METABOLIZAM SULFANILAMIDA I RASTVORLJIVOST METABOLITA

H2N S

O

O

NH2

SULFANILAMID

Conjugation

NH

S

O

O

NH2S

O

O

HO O

COOH

HO

OH

OH

HN SO

O

NH2

Conjugation

NH

S

O

O

NH2C

O

H3C

Conjugation

H2N S

O

O

NH2

OH

Aryl

hydroxylation

POVEĆANA RASTVORLJIVOST POVEĆANA

RASTVORLJIVOST

SMANJENA RASTVORLJIVOST

SULFONSKE KISELINE SULFONSKE KISELINE

H3C

S

OH

O O

S

OH

O O

S

OH

O O

H3C

S

OH

OO

metansulfonska kiselina (pKa u vodi -1,2)

benzensulfonska kiselina(pKa u vodi 0,7)

p-toluensulfonska kiselina

naftalensulfonska kiselina

TIOETRI TIOETRI S

N

CH2CH2CH2-N(CH3)2

Cl

R-S-R1

hlorpromazin 6-metiltiopurin

PRIMERI LEKOVA SA TIOETARSKOM GRUPOM

S

N

CH2CH2CH2-N(CH3)2

ClS

O S

N

CH2CH2CH2-N(CH3)2

Cl

OO

hlorpromazin sulfoksid sulfonMETABOLIZAM TIOETARA

N

NN

HN

S-CH3

S-demetilovanjeJEDINJENJA SA NITRO GRUPOMJEDINJENJA SA NITRO GRUPOM

NITROGRUPA SE METABOLIŠE REDUKCIJOM DO AMINA. Redukcioni intermedijeri - kao što je hidroksilamin - mogući karcinogeni

Metabolizam arilnitro grupe

N

NO2N

CH2CH2OH

CH3

N

NHN

CH2CH2OH

CH3

OH

metronidazol

N

N

CH2CH2OH

CH3H2N

primeri lekova sa nitro grupom:HLORAMFENIKOLMETRONIDAZOL...

Page 42: Bio Transformaci Je

42

PRIMERI REAKCIJA BIOTRANSFORMACIJE

(METABOLIZMA) LEKOVA OH

COOH

Derivati salicilne kiseline

OGlu

COOH

OH

COOGlu

Glukuronid(acetal)

Glukuronid(acilal)

OH

COOH

Gentizinska kiselina

OH

CONHCH2COOH

o-hidroksi-N-benzoilglicin

OH

COOH

OH

HO

HO

2,3,5-trihidroksi-benzoeva kiselina

OH

COOH

OH2,3-dihidroksi-

benzoeva kiselina

PRIMERI METABOLIZMA:SALICILNA KISELINA I PRIMERI METABOLIZMA:SALICILNA KISELINA I DERIVATIDERIVATI

KONJUGACIJAsa glicinom

KONJUGACIJAsa glukuronskom

kiselinom

OKSIDACIJA

REAKCIJE REAKCIJE I FAZEI FAZE

REAKCIJE II FAZE

PROKAINAMID

nepromenjenu urinu, 59%

3%24% brzo17% sporo

nepromenjenu urinu, 85%

0.3%

1%

H2NO

NH

N

N

O

NH

N

O

H

H2NO

NH

NH

NO

NH

N

O

H H

PRIMERI REAKCIJA BIOTRANSFORMACIJE LEKOVA PARACETAMOL IPARACETAMOL I pp--AAMINOMINOFFENOLENOLII

ACETANILID(visoka toksičnost)

FENACETIN(nefrotoksičan, methemoglobinemija)

PARACETAMOLacetaminofen

AKTIVAN METABOLITacetanilida i fenacetina

70-90%75-80%

HN

COCH 3

OH

HN

COCH 3

OC 2H5

NH2

OC 2H5

HN

COCH 3

NH2

N-(4-etoksifenil)acetamid

Page 43: Bio Transformaci Je

43

PARACETAMOLPARACETAMOL

~60% ~35%

CYP2E1*CYP1A2CYP3A4

N-acetil-p-benzohinon imin

*indukovan etanolom, izoniazidom

OKSIDATIVNI STRES, TOKSIČNOST

HN

COCH 3

OH HN

COCH 3

OSO 3H

HN

COCH 3

OO CO 2H

OHOH

HO

N

O

COCH 3

N

N

N

NH

O

OH

HN

OC(CH3)3

OH

p-hidroksilacija

3`-hidroksilacija

N-dealkilovanje

N-oksidacija

N-dealkilovanje

N-glukuronidacija

N-oksidacija

3`-hidroksilacija

N-dealkilovanje

METABOLIZAM INDINAVIRA

N

N

N

NH

O

OHHN

OC(CH3)3

OH

H3C CH3ANALOG INDINAVIRA

REZISTENTAN NA

N-DEALKILOVANJE

PRIMER

CH2 CH

CH3

NH2

CH2 CH

CH3

NH2

CH CH

CH3

NH2

OH

HO

CH2 CH

CH3

NH

OH

CH2 C=N-OHCH3

CH2 CH- NO2

CH3

CH2 CH-N=O

CH3

AMFETAMIN

CH2 C

CH3

NH2

OH

karbinolamin

-NH3 CH2 C=O

CH3

fenilaceton

CH2 C-OH

CH3

H

*

fenilizopropanol

COOH

p-hidroksiamfetamin

PRIMER: GLAVNE REAKCIJE BIOTRANSFORMACIJE AMFETAMINA(α-METILBENZENETANAMIN; 1-FENIL-2-AMINOPROPAN)

CH3

CH3

NH-CO-CH2N

CH2CH3

CH2CH3

LIDOKAIN

CH3

CH3

NH2

2,6-dimetilanilin

CH3

CH3

NH2

COOH

CH3

NH2HO

CH3

CH3

NH-CO-CH2N

H

CH2CH3

CH3

CH3

NH-CO-CH2N

H

CH2CH3

HO

CH3

CH3

NH-CO-CH2NH2

CH3

CH3

NH-CO-CH2N

CH2CH3

CH2CH3

HO

PRIMER: METABOLIZAM LIDOKAINA/2-(dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)acetamid/

Page 44: Bio Transformaci Je

44

N

S

Cl

NCH3

CH3

N

S

O

sulfoksid

N

SOO

sulfon

N

CH3

CH3

O

N

CH3

HN-demetilacija

OH

Clfenol

N-oksid

N-demetil

HOS

N

HO

Cl

OH

difenol

fenol

S

N

O

HO

Cl

S

N

HO

Cl

OO

[O]

[O]

[O]

[O]

[O]

[O]

[O]

[O] [O]

[O]

Aktivni metaboliti

BIOTRANSFORMACIJA HLORPROMAZINA METABOLIZAM FENOBARBITONA

NH

NH

O

O

O

C2H5

NH

NH

O

O

O

C2H5

OH

O

OH

OH

OH

CO O

O NH

NH

O

O

O

C2H5

NH

NH

O

O

O

C2H5

OSO

O

O

I II

II

aromatična hidroksilacija

glukuronidacija

sulfokonjugacija

METABOLIZAM PROPRANOLOLA

AROMATIČNAHIDROKSILACIJA

GLUKURONIDACIJA

GLUKURONIDACIJA

Primer: metabolizamdiltiazema

AKTIVANMETABOLIT

AKTIVANMETABOLIT

INAKTIVANMETABOLIT

OO--DEMETILOVANJEDEMETILOVANJE

NN--DEMETILOVANJEDEMETILOVANJE

HIDROLIZAHIDROLIZA

Page 45: Bio Transformaci Je

45

PRIMER: METABOLIZAM NIFEDIPINA

-2H[O]

-H20

+H20

IN VITRO I IN VIVO

IN VIVO

OKSIDACIJA, AROMATIZACIJA

HIDROKSILACIJAHIDROLIZA

LAKTON (INTRACIKLIČNI ESTAR)

O

HOC O

CH2OH

O

H H

H

H

CH3

OH

OOH

O

CH2OH

ALDOSTERON

PRIMER : Zaokružite i imenujte F.G. prisutne u aldosteronu Predvidite pomoću hem. struktura, proizvode koji se mogu očekivatikao posledica in vitro i in vivo nestabilnosti aldosterona.

PRIMER : a) Zaokružite i imenujte FG u prikazanom jedinjenju, b) FG grupe - neutralne, kisele ili bazne?c) Kojim metaboličkim reakcijama podleže ovo jedinjenje?d) Kakva je rastvorljivost metabolita u odnosu na polazno

jedinjenje?

N

CH3

C

O

O-CH2CH3

estar

30 aminN

CH3

C

O

O CH2CH3

alifatičanugljovodonik

aromatičanugljovodonik

Prikažite oblik leka za koji se može predvideti da će biti rastvorljiv u vodi. Navedite vrste hemijskih veza sa odgovarajućim FG koje omogućavaju hemijsko vezivanje savodom.

NCH3

CO

O-CH2CH3

meperidin

Ion-dipole bonds

Dipole-dipole bonds

H O H

H O HN

CH3

C

O

O CH2CH3

H

Cl

H

O

H

H O HH O H

Dipol-dipol veze

Jon-dipol veze

Page 46: Bio Transformaci Je

46

NCH3

CO

O-CH2CH3

HIDROLIZA/ESTERAZE/

NCH3

C

O

O H

HO CH2CH3+

POVEĆANA RASTVORLJ.U VODI

AROM. HIDROKSIL.CYP 450

NCH3

C

O

O CH2CH3

HO

POVEĆANA RASTVOR.U VODI

DEMETILOVANJE

NH

CO

O CH2CH3

H CO

H+

BLAGO POVEĆANARASTVORLJ. U VODI

PRIMER : a) Označite i imenujte FG u prokainamidu; b) FG grupe - neutralne, kisele ili bazne? c) Napišite strukturu rastvorne soli prokainamida i

predvidite kako će reagovati vodeni rastvor solid) Prikažite, pomoću hemijskih struktura, metaboličke

reakcije prokainamida

NH2

O NH

CH2CH2 NC2H5

C2H5

prokainamid

NH2

O NH

CH2CH2 NC2H5

C2H5

NH2

O OH

+ H2N CH2CH2 NC2H5

C2H5

Amidase Dealkylation

NH2

O NH

CH2CH2 NH

C2H5

+ CO

CH3H

NH

O NH

SO

O

HO NH

O NH

O

COOH

HO

OH

HOor

ConjugationHydroxylation NH2

O NH

CH2CH2 NC2H5

C2H5

OH

HIDROLIZAamidaze

DEALKILOVANJE

KONJUGACIJAHIDROKSILAC.

ili

O

OO

N

O

OCH3

H

H

H H

O

H

H

O N

OO

O

O

CH3

O

H

HH

PRIMER: a) Označite i imenujte FG u prikazanom jedinjenju.FG - neutralne, kisele ili bazne?

b) Pomoću hemijskih struktura, predvidite in vivo nestabilnost datogjedinjenja. Koji enzimi će katalizovati ovu reakciju?.

Page 47: Bio Transformaci Je

47

O

OO

NOCH3

H

H

H H

O

H

H

OEsterase

O

OO

NOCH3

H

H

H H

O

H

H

HO

HO

Esterase

Amidase

O

OO

OHO

H

H

H H

O

H

H

ONH

CH3

O

OHOH

NOCH3

H

H

H H

H

H

O

ESTARSKA, AMIDNA I KARBONATNA FG PODLEŽU HIDROLIZI

ESTERAZE

ESTERAZE

AMIDAZE

O

OO

NOCH3

H

H

H H

O

H

H

O

HO O

I

I

I

I

CH2 CH

NH2

COO Na

Tiroksin-Na

Tiroksin-Na

HO O

I

I

I

I

CH2 CH

NH2

COO NaHO O

I

I

I

I

CH2 CH

NH2

COO NaHO O

I

I

I

I

CH2 CH

NH2

COO Na

PRIMER:Označite, imenujte FG i navedite kiselinsko-bazne osobine prisutnih FG u tiroksin-Na

Predvidite, pomoću hemijskih struktura, moguće in vitro i in vivo nestabilnostitiroksin-natrijuma.

tiroksin

HO O

I

I

I

I

CH2 CH

NH2

COOH

O O

I

I

O

COOH

HO

OH

OH

konjugacija

O O

I

I

S

O

O

HO

konjugacija

CH2 CH

NH2

C

O

NH

CH2 C

O

OH

konjugacija

CH2 CH

HN

C

O

OH

SO

O

OH

konjugacija

Reakcije I faze sastoje se iz: deaminacije 10 amina i aromatične hidroksilacije.

Dva neočekivana metabolita: reakcija gubitka joda (dejodovanje) i reakcija dekarboksilacije

HO O

I

I

I

I

CH2 CH

NH2

COOH

tiroksin

CH2 C

O

C

O

OHHO O

I

I

OH

HO O

I

HO O

I

I

I

I

CH2 CH2

NH2

dekarboksilacija

trijodtironin (T3)

Aromati čnahidroksilacija

dezaminacija

dejodinacija

Page 48: Bio Transformaci Je

48

keton

hemiacetal

O

HOC O

CH2OH

O

H H

H

alken

?

O

HOC O

CH2OH

O

H H

H

O H

HO

O OH

HOoxidation

O

HOC O

CH2OH

O

H H

H

O

HOC OC

O

H H

H

OHO

oxidaseO OH

HOoxidase

OHO

C O

CH2OH

HOH H

H

H

O

HOC O

CH2O

O

H H

H

S

O

O

OH

O

HOC O

CH2O

O

H H

H

OHOH2C

OH

OH

OH

redukcijakonjugacija

ili

oksidac.

oksidaze oksidaze

HOOC

PRIMER: Kojim vrstama metaboličkih reakcija podleže funkcionalna grupaoznačena brojem 2 u jedinjenju A?A. konjugaciji sa sumpornom kis.B. konjugaciji sa glukuronskom kisC. metilovanjuD. hidroliziE. konjugaciji sa glutaminom

HO

COOH

COOH F

F

COOH1

2

3

4

PRIMER: Kojim vrstama metaboličkih reakcija podleže funkcionalna grupa označena brojem 2 u jedinjenju A?

A. konjugaciji sa sumpornom kis.B. konjugaciji sa glukuronskom kisC. metilovanjuD. hidroliziE. konjugaciji sa glutaminom

HO

COOH

COOH F

F

COOH

2

jedinjenje AO

OCOOH

HO

OH

OH

HO

COOH

C F

F

COOH

O

HO

COOH

C F

F

COOH

O NHHC

COOH

(CH2)2 C

O

NH2

orili

Page 49: Bio Transformaci Je

49

CH2CH2

CCH2

CH

CH3

CH3

Predvidite i napišite strukture proizvoda koji mogu nastati zbogin vitro i in vivo nestabilnosti prikazanog jedinjenja.

PRIMER

CH2CH2

CCH2

CH

CH3

CH3

CH2CH2

CC

CH

CH3

CH3

OO

H

H

( O2 )

In vitroIn vivo

CH2CH2

CCH2

CH

CH3

CH3

OH

građenje peroksida aromatična hidroksilacija

II faza metabolizma--------→KONJUGACIJA

II faza metabolizma--------→KONJUGACIJA

CHO

PRIMER: a) Zaokružite i imenujte prisutne funkcionalne grupe u retinalu.b) Kojim metaboličkim reakcijama podleže prikazano jedinjenje?

OH

CH3

H3C

PRIMER: Kojim metaboličkim reakcijama podleže prikazano jedinjenje?

CHO

retinal

alken

CHO aldehid

(neutralan)

(neutralan)

CHO

retinal

C

O

OH

in vitroin vivo

CHOO

O

in vitro in vivo

Page 50: Bio Transformaci Je

50

O

CH3

H3C

CH3

Methylation

Dok se hidroksilacijom poboljšava rastvorljivost u vodi,metilovanjem se rastvorljivost u vodi smanjuje

OH

CH3

H3C

Compound B

OH

CH3

H3C

OHAromatic hydroxylation

(CYP450)

metilovanje

Aromat. hidroks.

Konjugacijom sa glukuronskom kiselinom nastaje glukuronid, dok konjugacijom sa sumpornom kiselinom nastaje sulfo konjugat.

OH

CH3

H3C

Compound B

O

COOH

HO

OH

OH

O

CH3

H3C

Conjugation

HO3S O

CH3

H3C

Conjugation

glukuronid

Sulfokonjugacija

Ovim reakcijama II faze dobijaju se proizvodi sa povećanomrastvorljivošću u vodi.

konjug.

konjug.

PRIMER: a) Koje od prikazanih jedinjenja je karbamat?b) na osnovu prisutnih FG obrazložite strukturu svakog od

prikazanih jedinjenja (I-IV)

O O

O

O

OO

O

NH

N C

O

OC

O

N CH2CH2CH3

I. II. III. IV.

c) Koja metabolička reakcija se može očekivati za jedinjenje I ?1. Hidroliza pomoću esteraza2. Hidroliza pomoću amidaza3. Građenje peroksida4. Konjugacija sa glukuronskom ili sumpornom kiselinom5. Jedinjenje je stabilno

d) Kakav metabolizam se očekuje za jedinjenje III?1. hidroliza pomoću esteraza2. hidroliza pomoću amidaza3. N-dealkilovanje4. konjugacija sa glukuronskom ili sumpornom kis. i sl.5. jedinjenje je prilično stabilno

Jedinjenje I je karbonat, koji je diestar ugljene kiseline, i kao takvopodleže reakciji hidrolize pomoću nespecifičnih esteraza.

O O

OEsterase O O HH

+ O O

O

HH

Carbonic acid(Unstable)

CO2 + H2O

esteraze

c)

a) Jedinjenje IV je karbamat, nastao iz ugljene kiseline, pirolidina i propanola.

b)

Jedinjenje I je karbonat nastao iz ugljene kiseline i dialkohola, 1,3-propandiola.

Jedinjenje II je jednostavan ciklični estar, nagrađen reakcijomćilibarne kiseline i alkohola etilenglikola.

Jedinjenje III je derivat uree.

d) 5) jedinjenje je prilično stabilno

Page 51: Bio Transformaci Je

51

OH

OH

(CH2)5 CH3

PRIMER: Objasniti kojim metaboličkim reakcijama podležu prikazana jedinjenja.

OH

NO2

CH2

OH

OH

PRIMER: Objasniti kojim metaboličkim reakcijama podleže dato jedinjenje.

OH

OH

(CH2)5 CH3

HO

Aromatic hydroxylation

OCH3

OH

(CH2)5 CH3

Methylation

O

OH(CH2)5 CH3

O

COOH

HO

OH

OH

Conjugation

OH

OH

(CH2)5 CH3

Compound D(Hexylresorcinol)heksilrezorcinol

aromat. hidroksil.

metilovanjekonjugacija

OH

NO2

CH2

OH

OHOH

NO2

CH2

O

OH

S

O

O

OHConjugation

O

NO2

CH2

OH

OH

O

COOH

HO

OH

OH

Conjugation

OH

NH2

CH2

OH

OH

Reductionredukcija

konjug.konjug.

KORIKORIŠŠĆĆENA LITERATURAENA LITERATURA● Thomas L. Lemke

Review of Organic Functional Groups, Introduction to Medicinal Organic Chemistry, Lippincott Williams & Wilkins, 2003.

● Graham L. PatrickAn Introduction to Medicinal ChemistryOxford University Press, fourth edition, 2009

● David A. Wiliams, Thomas L. LemkeFoye‘s Principles of Medicinal ChemistryLippincott Williams & Wilkins, sixth edition, 2008.

● Gareth Thomas, Medicinal Chemistry An Introduction, John Wiley & Sons, Ltd, 2002.

● Prof. dr D. Radulović, Prof. dr S. Vladimirov, Farmaceutska hemija I deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2005.

● Prof. dr S. Vladimirov, Prof. dr D. Živanov-Stakić, Farmaceutska hemija II deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2006.

● Vujić Z, Brborić J, Čudina O, Erić S, Ivković B , Vučićević K, Marković B, Priručnik za praktičnu nastavu iz farmaceutske hemije I i II, Beograd, 2004.

● Maysinger D, Žanić-Grubišić T, Kemijske osnove biotransformacije lijekova, Školska knjiga, Zagreb, 1989.

● Rendić S, Biokemija lijekova, Zavod za farmaceutsku kemiju, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Sveučilište u Zagrebu, Zagreb, 2005/2006.

Page 52: Bio Transformaci Je

52

PRIMERI ZA VEPRIMERI ZA VEŽŽBANJEBANJE

► KOJE OD NAVEDENIH REAKCIJA NE PRIPADAJU REAKCIJAMA I FAZE METABOLIZMA?

A) REDUKCIJA KETONA B) SULFOKONJUGACIJA FENOLA C) OKSIDACIJA ALKILGRUPAD) HIDROLIZA KARBAMATAE) ACETILOVANJEF) REDUKCIJA AZO GRUPEG) REAKCIJA DEAMINACIJE

► KOJE OD NAVEDENIH REAKCIJA NE PRIPADAJU REAKCIJAMA II FAZE METABOLIZMA?

A) METILOVANJE FENOLA B) GRAĐENJE N-OKSIDAC) OKSIDACIJA ALKIL GRUPAD) ACETILOVANJE AMINOGRUPEE) REDUKCIJA NITROGRUPEF) OKSIDATIVNA DEHALOGENACIJAG) KONJUGACIJA SA GLUTATIONOM

PRIMERI ZA VEŽBANJE

►Od navedenih metaboličkih reakcija za amfetamin zaokružite one koje su moguće:

a) aromatična hidroksilacijab) hidroksilacija alifatičnog lancac) reakcija N-oksidacijed) oksidativna deaminacijae) sve navedene metaboličke reakcije su moguće

CH2 CH NH2

CH3

► Prikažite reakciju deaminacije noradrenalina (norepinefrina)

HO

OH

NH2

OH

noradrenalin

►Prikažite metaboličke reakcije etanola i enzime koji katalizuju ove reakcije

►Prikažite metabolizam toluena (metilbenzena).

Page 53: Bio Transformaci Je

53

CO2H CO2HHO

PRIMER: Objasnite vrste metaboličkih reakcija kojima pripadaju prikazane reakcije?

ON

OH

H

ON

OH

H

OH

ON

OH

H

OH

a)

b)

S

N Cl

N

S

N Cl

N

O

PRIMER: Kojim metaboličkim reakcijama pripadaju prikazane reakcije?

N

N

N

N

SCH3

N

N

N

N

SH

HCHO+

NH2 O

NH3+

N N NH NH

a)

b)

c)

d)

PRIMER: Metil grupa se prenosi na supstrat uz učešće kofaktora(koenzima) koji se naziva _______________________

Enzimi odgovorni za katalizovanje ovih reakcija su:

______________________________________________________

Kakva je rastvorljivost metabolita u odnosu na polazno jedinjenje?

_________________________________________________

PRIMER: Supstrati za reakciju metilovanja su:____________________________________________

PRIMER:

Prikažite najmanje dve metaboličke reakcije kojima podleže prikazano jedinjenje.

HNCOCH 3

OH

PRIMER: Prikazati reakciju konjugacije ibuprofena sa glukuronskomkiselinom.

COOH

ibuprofen

PRIMER: Napišite i ukratko objasnite dve metaboličke reakcije za prikazano jedinjenje.

N

CONHNH2

PRIMER: Prikazati reakciju benzoeve kiseline sa glicinom; kom tipu metaboličkih reakcija pripada, koji tip veze nastaje; kakva je rastvorljivostnastalog konjugata?

Page 54: Bio Transformaci Je

54

H2NO

NH

NH

H2NO

NH

N

PRIMER: Kom tipu metaboličkih reakcija pripada prikazana reakcija?

O2N C

H

OH

CH

NHCOCHCl2

CH2OH H2N C

H

OH

CH

NHCOCHCl2

CH2OH

hloramfenikol

PRIMER: Prikazana metabolička reakcija je ______________________

PRIMER: Prikazati neke od mogućih metabolita p-aminosalicilne kiseline (4-amino-2-hidroksibenzoeve kiseline).

H2NO

NH

N

N

O

NH

N

O

H

Kojoj vrsti metaboličkih reakcija pripada prikazana reakcija?

Dešava se uz katalitičko učešće __________________

Da li se rastvorljivost u vodi ovog metaboličkog proizvoda povećala ili smanjila?

PRIMER:

HN

N

O

O

H

O

HN

N

O

O

H

O OH

PRIMER: Kojoj fazi i kom tipu pripada prikazana reakcija biotransformacije?

ON

OH

H

ON

OH

H

OH

ON

OH

H

OH

ON

OH

H

H

PRIMER: Objasnite metaboličke reakcije za prikazano jedinjenjePRIMER: Kojoj fazi i kom tipu reakcija biotransformacije pripada prikazana reakcija?

Prikazati reakciju metilovanja nastalog metabolita uz učešće enzima______________________. OH

O

CH3O

NCH3

HO

O

HO

NCH3

HO

+ HCHO

Codeine Morphine

PRIMER: Kojoj fazi i kom tipu pripada prikazana reakcija biotransformacije?

Page 55: Bio Transformaci Je

55

PRIMER: Prikazati proizvode: a) N-dealkilovanja imipramina i

N

N

N

N N

HN

S-CH3

b) S-dealkilovanja 6-metilmerkaptopurina

c) ω i ω-1 hidroksilacije ibuprofena

COOH

CH2 CH NH2

CH3

PRIMER: NAPIŠITE GLAVNE REAKCIJE BIOTRANSFORMACIJE AMFETAMINA

(α-metilbenzenetanamin; 1-fenil-2-aminopropan)

CH3

CH3

NH-CO-CH2N

CH2CH3

CH2CH3

LIDOKAIN

PRIMER: NAPIŠITE GLAVNE REAKCIJE BIOTRANSFORMACIJE LIDOKAINA

/2-(dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)acetamid/

PRIMER: Napišite glavne metaboličke reakcije kojima podležu prikazana jedinjenja

OH

CH3

NHCH3

EFEDRIN

N

N

CH3

O

DIAZEPAM

N

N(CH3)2

2

11

IMIPRAMIN

N

N N

NH3C

CH3

O

O

CH3

KOFEIN

OH

OH

(CH2)5 CH3

HEKSILREZORCINOL

HN

COCH 3

OH

PARACETAMOL

PRIMER: Kojim vrstama metaboličkih reakcija podleže funkcionalna grupaoznačena brojem 2 u jedinjenju A?A. konjugaciji sa sumpornom kis.B. konjugaciji sa glukuronskom kisC. metilovanjuD. hidroliziE. konjugaciji sa glutaminom

HO

COOH

COOH F

FCOOH1

2

3

4

Page 56: Bio Transformaci Je

56

PRIMER: Za koju od sledećih reakcija se može predvideti da će se odigrati kao posledica in vitro nestabilnosti prikazanog jedinjenja?

A. oksidacija ketonaB. oksidacija aldehidaC. oksidacija alkil grupe D. aromatična hidroksilacijaE. građenje peroksida

PRIMER : Za koje od sledećih reakcija se može predvideti da će se odigratikao posledica in vivo nestabilnosti prikazanog jedinjenja?

A. KonjugacijaB. Aromatična hidroksilacijaC. Oksidacija aldehidaD. Oksidacija ketonaE. Jedinjenje je stabilno

CC

CH3

CH2

O

H3C C

O

H

CH2CH2

CCH2

CH

CH3

CH3

Predvidite i napišite strukture proizvoda koji mogu nastati zbogin vitro i in vivo nestabilnosti prikazanog jedinjenja.

PRIMER

CHO

PRIMER: a) Zaokružite i imenujte prisutne funkcionalne grupe u retinalu.b) Kojim metaboličkim reakcijama podleže prikazano jedinjenje?

OH

CH3

H3C

PRIMER: Kojim metaboličkim reakcijama podleže prikazano jedinjenje?

PRIMERI:

Opštim formulama prikažite FG koje podležu hidrolizi.

Prikažite hidrolizu aspirina i objasnite pod kojim uslovima se dešava.

Opštom reakcijom prikažite hidrolizu amida i laktama.

Prikažite in vitro nestabilnost hloroforma i objasnite šta se može preduzeti

Objasnite hemijsku nestabilnost fenola.

Objasnite hemijsku nestabilnost etara, koji proizvod nastaje i kako se može sprečiti.

Objasnite nestabilnost lekova koji u strukturi sadrže epoksid i hemijski prikažite do čega dolazi.

Page 57: Bio Transformaci Je

57

Navedite primer in vitro nestabilnosti aldehida.

Objasnite stabilnost amida prema hidrolizi, uporedite ih sa estrima.

Objasnite stabilnost/nestabilnost β-laktama.

Podležu li derivati uree reakcijama hidrolize? Objasnite.

Šta su karbamati? Objasnite hemijsku i metaboličku stabilnost karbamata.

PRIMER: Prikažite strukturnu formulu askorbinske kiseline, obrazložitenjene kisele osobine i objasnite njenu primenu kao antioksidansa.

PRIMER:

Prikažite opštim reakcijama: a) redukciju azo jedinjenja

b) hidrolitihidrolitiččkuku razgradnju lekova tipa razgradnju lekova tipa estaraestara

c) c) hidrolitihidrolitiččkuku razgradnju lekova tipa razgradnju lekova tipa amidaamida

PRIMER: a) Objasnite kako na brzinu hidrolitičke razgradnje utiču elektronski i sternifaktori.

b) HIDROLAZE su ___________________________________________

c) Navesti tri grupe jedinjenja koja podležu hidrolizi C-N veze:

__________________________________________________________

KORIKORIŠŠĆĆENA LITERATURAENA LITERATURA

● Thomas L. LemkeReview of Organic Functional Groups, Introduction to Medicinal Organic Chemistry, Lippincott Williams & Wilkins, 2003.

● Gareth Thomas, Medicinal Chemistry An Introduction, John Wiley&Sons, Ltd,2002.

● David A. Wiliams, Thomas L. LemkeFoye‘s Principles of Medicinal ChemistryLippincott Williams & Wilkins, fifth edition, 2002.

● Prof. dr D. Radulović, Prof. dr S. Vladimirov, Farmaceutska hemija I deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2005.

● Prof. dr S. Vladimirov, Prof. dr D. Živanov-Stakić, Farmaceutska hemija II deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2006.

● Vujić Z, Brborić J, Čudina O, Erić S, Ivković B , Vučićević K, Marković B, Priručnik za praktičnu nastavu iz farmaceutske hemije I i II, Beograd, 2004.

● Rendić S, Biokemija lijekova, Zavod za farmaceutsku kemiju, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Sveučilište u Zagrebu, Zagreb, 2005/2006.