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Biogénesis de Peroxisomas Víctor Taracena Morales Ma. Fernanda López Gutiérrez viernes 16 de marzo de 12

BiogenesisDePeroxisomas

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Biogénesis de Peroxisomas

Víctor Taracena MoralesMa. Fernanda López Gutiérrez

viernes 16 de marzo de 12

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Biogénesis de Peroxisomas

1. Concepto de peroxisma

¿Qué es un peroxisoma?

¿Qué función tiene?

2. Biogénesis de peroxisomas

¿Cuál es el origen de la membrana del peroxisoma y cómo obtiene sus proteínas de membrana?

¿Cómo obtiene el peroxisoma sus proteínas de matriz?

¿Qué ocurre para que el ensamble del peroxisoma llegue a su término?

Desórdenes en la biogénesis de peroxisomas

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¿Qué es un Peroxisoma?

• Organelo de una sola membrana presente en células eucariontes que aborda dos procesos fundamentales:

• diversas reacciones involucradas en el metabolismo de lípidos

• sistemas de defensa para expulsión in situ de peróxidos y especies de oxígeno reactivas

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Célula Eucarionte Peroxisoma

¿Qué es un peroxisoma?

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Los peroxisomas poseen una única membrana de bicapa lipídica

¿Qué es un peroxisoma?

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¿Qué es un Peroxisoma?

•Descritos por primera vez por Rhodin en 1954, como pequeños cuerpos electrodensos en células de riñón de ratón y los llamó microcuerpos.

•Duve y sus colaboradores, los nombraron peroxisomas por su rol en el metabolismo del peróxido de hidrógeno.

• Su tamaño, número y contenido enzimático varía en cada organismo, tipo celular y necesidades metabólicas del organismo.

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¿Qué es un Peroxisoma?

• En la actualidad se sabe que organelos como los glioxisomas y los glicosomas, son solo diferentes manifestaciones de los peroxisomas y que comparten un mismo origen que se ha conservado a través de la evolución.

• Tienen una apariencia esférica y electrodensa en fotografías de microscopía electrónica y su diámetro varía entre 0.1µm y 1.0 µm.

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Tintoreko et al. 2001 ,NatureApariencia de peroxisomas en diferentes

organismos

¿Qué es un peroxisoma?

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Biogénesis de Peroxisomas

1. Concepto de peroxisma

¿Qué es un peroxisoma?

¿Qué función tiene?

2. Biogénesis de peroxisomas

¿Cuál es el origen de la membrana del peroxisoma y cómo obtiene sus proteínas de membrana?

¿Cómo obtiene el peroxisoma sus proteínas de matriz?

¿Qué ocurre para que el ensamble del peroxisoma llegue a su término?

Desórdenes en la biogénesis de peroxisomas

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¿Qué funciónes tiene el peroxisoma?

•Llevan a cabo reacciones oxidativas,

•Compartimentalizan varias actividades relacionadas al metabolismo de los lípidos y en la fabricación y descomposición de peróxidos

• Tienen por lo menos, una enzima oxidasa productora de peróxido de hidrógeno y una catalasa para descomponerlo.

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Funciones metabólicas de peroxisomas

¿Qué función tiene el peroxisoma?

Tintoreko et al. 2001 ,Nature

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Biogénesis de Peroxisomas

1. Concepto de peroxisma

¿Qué es un peroxisoma?

¿Qué función tiene?

2. Biogénesis de peroxisomas

¿Cuál es el origen de la membrana del peroxisoma y cómo obtiene sus proteínas de membrana?

¿Cómo obtiene el peroxisoma sus proteínas de matriz?

¿Qué ocurre para que el ensamble del peroxisoma llegue a su término?

Desórdenes en la biogénesis de peroxisomas

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Biogénesis de Peroxisomas

• Los peroxisomas tienen una biogénesis distinta a la de otros organelos celulares por su origen.

• Como los peroxisomas carecen de DNA propio, todas las proteínas de membrana y matriz peroxisomales están codificadas en el núcleo celular. Las proteínas que controlan el ensamble, división y herencia de peroxisomas se llaman peroxinas (codificadas por genes PEX).

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Genes PEX con la respectiva función de la proteína que codifican y mutaciones causantes de desórdenes en la

biogénesis Titorenko et al. 2001 Nature

Biogénesis de peroxisomas

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Participación de peroxinas en la biogénesis de peroxisomas

Biogénesis de peroxisomas

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Biogénesis de Peroxisomas

1. Concepto de peroxisma

¿Qué es un peroxisoma?

¿Qué función tiene?

2. Biogénesis de peroxisomas

¿Cuál es el origen de la membrana del peroxisoma y cómo obtiene sus proteínas de membrana?

¿Cómo obtiene el peroxisoma sus proteínas de matriz?

¿Qué ocurre para que el ensamble del peroxisoma llegue a su término?

Desórdenes en la biogénesis de peroxisomas

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¿Cuál es el origen de la membrana del peroxisoma y cómo obtiene sus proteínas de membrana?

• Existen dos formas en las que un peroxisoma puede generarse:

• Generados por crecimiento y fisión de peroxisomas preexistentes.

•Biogénesis de novo desde el RE.

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a. El retículo endoplásmico como un compartimento endomembrana preperoxisomalb. Endomembrana autónoma preperoxisomal. Direccionamiento de primer serie de PMPs a una estructura vesicular autónoma pre-existente

¿Cómo se origina la membrana del peroxisoma y cómo obtiene sus proteínas de membrana?

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¿Cuál es el origen de la membrana del peroxisoma y cómo obtiene sus proteínas de membrana?

• En la ruta de novo, los peroxisomas surgen del retículo endoplásmico.

• La gran mayoría, sino es que todas las proteínas de membrana peroxisomales (PMP), son importadas a través de unos translocones del RE.

• Estas PMP, se ordenan en un compartimiento pre-peroxisomal y brotan por medio de la interacción dependiente con proteínas PEX, formando vesículas preperoxisomales.

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Contribución del Retículo endoplásmico en la biogénesis de peroxisomas Ma, et al. 2011 ,The Journal of Cell Biology

¿Cómo se origina la membrana del peroxisoma y cómo obtiene sus proteínas de membrana?

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Roles alternativos de Pex19 en la inserción de PMPs en la membrana peroxisomal

• Otro modelo sugiere que las PMPs se insertan en una vesícula preperoxisomal por medio del reconocimiento de Pex19, que las inserta por medio de la asociación de la Pex3.

¿Cómo se origina la membrana del peroxisoma y cómo obtiene sus proteínas de membrana?

Ma, et al. 2011 ,The Journal of Cell Biology

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Biogénesis de Peroxisomas

1. Concepto de peroxisma

¿Qué es un peroxisoma?

¿Qué función tiene?

2. Biogénesis de peroxisomas

¿Cuál es el origen de la membrana del peroxisoma y cómo obtiene sus proteínas de membrana?

¿Cómo obtiene el peroxisoma sus proteínas de matriz?

¿Qué ocurre para que el ensamble del peroxisoma llegue a su término?

Desórdenes en la biogénesis de peroxisomas

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• Proteínas de matriz peroxisomal recién sintetizadas se encuentran en el citosol celular.

• El direccionamiento de éstas a la matriz peroxisomal depende de dos señales (PTS1 y PTS2) consistiendo de una secuencia de 3 aminoácidos. Se trata del el tripéptido SKL (serina-lisina-leucina) o sus variantes conservadas.

Importación de proteínas de matriz peroxisomales

Biogénesis de peroxisomas

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Importación de proteínas de la matriz (vía PTS1) a la matriz peroxisomal

• (1) Interacción del receptor con el cargo en el citosol.

• (2) Acoplamiento del receptor-cargo en la membrana del peroxisoma con el subcomplejo, induciendo el ensamble del translocón.

• (3) Translocación del complejo receptor-cargo a través de la membrana, seguido de la disociación del complejo receptor-cargo.

• (4) Exportación de receptores libres de cargo de la matriz peroxisomal a la membrana.

• (5a) Monoubiquitinación del receptor en una cisteína por Pex4 y Pex2 (para reciclaje del receptor) o (5b) polyubiquitinación del receptor en una lisina por Ubc4/5 y Pex10/12 (para su degración por la ruta RADAR).

• (6a) Reciclaje del receptor de la membrana del peroxisoma de vuelta al citosol por acción de las AAA ATPasas (Pex1 y Pex6) e hidrólisis de ATP, o (6b) Degradación de un receptor que es bloqueado de su reciclado vía la ruta RADAR involucrando a los proteosoma.

• (7) Des-ubiquitinación del receptor antes de la siguiente ronda de importación.

¿Cómo obtiene el peroxisoma sus proteínas de matriz?

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• PTS2 es un nonapéptido (R/K)(L/V/I/Q)XX(L/V/I/H/Q) (L/S/G/A/K)X(H/Q)(L/A/F) cerca del N-terminal de una serie de menor número de proteínas de matriz peroxisomal.

• La secuencia señal de varios, pero no todas las proteínas PTS2, interacciona con enzimas proteolíticas; estas enzimas son direccionadas al peroxisoma por secuencias de PTS1.

• La importación de proteínas PTS2 a los peroxisomas requiere de la cooperacíon del receptor de la PTS2, Pex7, con su co-receptor Pex18 y/o Pex21 en Saccharomyces cerevisiae, o Pex20 en otros hongos, o Pex5L en plantas y mamíferos.

• Como Pex5, la región N-terminal de Pex20 es requerida para su reciclaje de peroxisomas y para su degradación proteosomal.

Importación de proteínas de la matriz (vía PTS2)

¿Cómo obtiene el peroxisoma sus proteínas de matriz?

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Titorenko et al. Nature, 2001Importación de proteínas de matriz a los

peroxisomasa. mamíferos b. levadura

¿Cómo obtiene el peroxisoma sus proteínas de matriz?

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Ma, et al. 2011 ,The Journal of Cell BiologyImportación de proteínas de matriz a los

peroxisomas (vía PTS1)

¿Cómo obtiene el peroxisoma sus proteínas de matriz?

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Características comunes y diferencias en importación de proteínas

peroxisomales en diferentes organismos modelo

Tintoreko et al. 2001 ,Nature

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Biogénesis de Peroxisomas

1. Concepto de peroxisma

¿Qué es un peroxisoma?

¿Qué función tiene?

2. Biogénesis de peroxisomas

¿Cuál es el origen de la membrana del peroxisoma y cómo obtiene sus proteínas de membrana?

¿Cómo obtiene el peroxisoma sus proteínas de matriz?

¿Qué ocurre para que el ensamble del peroxisoma llegue a su término?

Desórdenes en la biogénesis de

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Segregación y proliferación de peroxisomas

• Nuevos peroxisomas pueden ser generados por crecimiento y fisión de peroxisomas preexistentes o por la biogénesis de novo desde el RE.

•La biogénesis con peroxisomas preexistentes dependen de proteínas similares a la dinamina (DRPs).

¿Qué ocurre para que el ensamble del peroxisoma llegue a su término?

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a. En levaduras, 6 subformas peroxisomales en un ensamble de múltiples pasos que resultan en la formación de peroxisomas maduros.b. Fibroblastos humanos.

¿Qué ocurre para que el ensamble del peroxisoma llegue a su término?

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Mecanismos de regulación en división de peroxisomas

• Los peroxisomas llevan a cabo división regulada y “constitutiva”

• Se dividen durante el ciclo celular, independientemente de estímulos extracelulares para mantener un número en la población de una célula en crecimiento.

• Llevan a cabo división regulada para acomodar el incremento de enzimas peroxisomales que son inducidas en respuesta a alguna señal.

• Miembros de la familia Pex11 funcionan como reguladores positivos de la división de peroxisomas

¿Qué ocurre para que el ensamble del peroxisoma llegue a su término?

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Biogénesis de Peroxisomas

1. Concepto de peroxisma

¿Qué es un peroxisoma?

¿Qué función tiene?

2. Biogénesis de peroxisomas

¿Cuál es el origen de la membrana del peroxisoma y cómo obtiene sus proteínas de membrana?

¿Cómo obtiene el peroxisoma sus proteínas de matriz?

¿Qué ocurre para que el ensamble del peroxisoma llegue a su término?

Desórdenes en la biogénesis de peroxisomas

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Desórdenes en la biogénesis de peroxisomas

•En el ser humano, el mal funcionamiento de las peroxinas causa desórdenes de biogénesis de peroxisomas fatales (PDBs)

•Condrodisplasia punctata rizomélica tipo I (RCDP). Causado por mutaciones en el gen PEX7

•Espectro del Síndrome de Zellweger (ZSS). Causado por mutaciones en cualquier otro gen PEX.

• Estas patologías causan anormalidades severas en el cerebro, hígado y riñones, resultando en la muerte poco después de nacer.

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Tabla 1. PBDs generalizados.

a. Paciente con síndrome de Zellweger. Hipotonia severa, múltiple deformación y hepatomegalia son distintivos.

1. Tinción Inmunofluorescente. Fibroblastos de la piel teñidos con anticuerpo anti-catalasa. Células control.

2. Células de un paciente PBD con síndrome de Zellweger. Fujiki, Yukio (May 2011) Peroxisome Biogenesis Disorders. In: eLS.

Desórdenes en la biogénesis de peroxisomas

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Mutaciones de genes PEX asociados a desórdenes ZSS

Ma, et al. 2011 ,The Journal of Cell Biology

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Referencias

• Ma, Changle; Agrawal, Gaurav; Subramani, Suresh, Peroxisome assembly: matrix and membrane protein biogenesis, J. Cell Biol. www.jcb.org/cgi/doi/10.1083/jcb.201010022

• Titorenko, Vladimir I.; Rachubinski Richard A, The life cycle of the Peroxisome, Molecular Cell Biology Nature Reviews, Vol 2. May 2001

• Waterham, Hans R; Cregg, James M., Peroxisome Biogenesis, BioEssays Vol 19 no. 1 ICSU Press 1997

• Fujiki, Yukio (May 2011) Peroxisome Biogenesis Disorders. In: eLS. John Wiley & Sons, Ltd: Chichester.DOI: 10.1002/9780470015902.a0006109.pub2

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