Pengukuran kadar nikotin dalam tubuh

Biomarker yang paling banyak digunakan untuk jumlah paparan asap tembakau yang mengandung nikotin antara lain, cotinine yang dimetabolit, karbon monoksida, tiosianat. Penyelidikan baru-baru ini telah difokuskan pada berbagai hemoglobin dan DNA (asam deoksiribonukleat) adduct dan ekskresi nitrosamin dalam urin. Penggunaan aktivitas mutagenik urin dibahas untuk mengatasi kegunaan rasio tar-to-nikotin yang dihitung dari "metode FTC" dalam memprediksi paparan relatif terhadap tar dan nikotin. Ini merupakan pertimbangan penting dalam mengukur risiko manusia dari berbagai jenis rokok.

Nikotin dengan cepat diserap dari rokok. pertama Memasuki sirkulasi arteri, kemudian sirkulasi vena; kadar nikotin kemudian didistribausikan dari aliran darah ke berbagai jaringan tubuh. Selanjutnya, kadar nikotin dengan paruh waktu sekitar 2 jam (Benowitz, 1988). Asupan nikotin dari rokok dapat diukur dengan mengukur konsentrasi nikotin darah setelah seseorang merokok satu batang rokok. Rata-rata, sekitar 70 sampai 80 persen dari nikotin diubah menjadi cotinine, yang merupakan metabolit proksimat utama. Kebanyakan penelitian asupan nikotin dari rokok yang memproduksi hasil yang berbeda telah menggunakan cotinine sebagai penanda asupan nikotin. Cotinine secara ekstensif dimetabolisme, terutama untuk Trans-3'-hydroxycotinine. Nikotin, cotinine, dan hydroxycotinine juga terkonjugasi sebagai glucuronides.

Dalam urin, jumlah yang relatif kecil dari cotinine diekskresikan tidak berubah dibandingkan dengan jumlah total yang dihasilkan. Namun, secara umum, cotinine urine berkorelasi dengan cotinine plasma sehingga cotinine urine dapat digunakan sebagai pengganti untuk konsentrasi cotinine plasma (jarvis et al., 1984). Air liur cotinine juga sangat berkorelasi dengan cotinine plasma dan telah digunakan dengan cara yang sama. Tingkat cotinine Plasma berfluktuasi sepanjang hari. Ada sekitar perubahan 15 persen di tingkat cotinine dari pagi hingga malam hari yang mencerminkan sekitar 16 jam paruh cotinine (Benowitz et al., 1983a). Karena variasi sirkadian yang relatif kecil, tingkat cotinine dapat diukur di berbagai kali sehari, dan nilai ini dapat digunakan sebagai wakil dari rata-rata tingkat cotinine harian. Hal ini dimungkinkan, dengan mengukur semua metabolit dalam urin, untuk memperhitungkan rata-rata 90 persen dari dosis nikotin (Benowitz et al., 1994). Sebuah pendekatan untuk memperkirakan konsumsi nikotin adalah mengukur semua metabolit dalam urin dan jumlahnya. Pada steady state (di mana tingkat asupan obat dan generasi metabolisme yang sama dengan tingkat penghapusan obat dan metabolit), jumlah ini dari semua metabolit dalam ekskresi urin 24 jam yang mencerminkan jumlah nikotin seseorang dalam setiap hari.

Ekskresi ginjal

Nikotin diekskresikan oleh filtrasi glomerular dan sekresi tubular, dengan reabsorpsi variabel tergantung pada pH urin. Dengan pH urine yang tidak terkontrol, rata-rata klirens ginjal sekitar 35-90 ml min-1, untuk penghapusan sekitar 5% dari total yang ada. Dalam asam urin, nikotin sebagian besar terionisasi dan reabsorpsi tubular diminimalkan; klirens ginjal mungkin setinggi 600 ml min-1 (pH urin 4,4), tergantung pada laju aliran kemih (Benowitz dan Jacob 1985). Dalam studi vitro telah menunjukkan bahwa ada sistem transportasi yang berbeda untuk kedua serapan basolateral dan apikal nikotin (Takami et al. 1998).

Nikotin telah terbukti secara aktif diangkut oleh sel-sel ginjal, kemungkinan besar oleh organik OCT2 transporter ion (Zevin et al 1998;. Urakami et al 1998.). Simetidin mengurangi pembersihan ginjal pada nikotin sebesar 47% pada sukarelawan yang tidak merokok (Bendayan et al. 1990). Hal ini konsisten dengan penghambatan basolateral serapan oleh cimetidine terdeteksi in vitro. Mecamylamine mengurangi pembersihan ginjal pada nikotin perokok tertutup dengan nikotin intravena ketika urin alkalinized, tetapi tidak ketika urin diasamkan (Zevin et al. 2000). Pembersihan ginjal cotinine jauh lebih sedikit dibandingkan dengan laju filtrasi glomerulus (Benowitz et al. 2008b). Karena cotinine tidak terikat protein, ini menunjukkan reabsorpsi tubular yang luas. Pembersihan ginjal cotinine dapat ditingkatkan hingga 50% dengan pengasaman urin ekstrim. Ekskresi cotinine kurang dipengaruhi oleh pH urin dari nikotin karena kurang dasar dan, oleh karena itu, terutama dalam bentuk serikat dalam kisaran pH fisiologis. Seperti halnya nikotin, laju ekskresi cotinine

dipengaruhi oleh laju aliran urin. Ekskresi ginjal cotinine adalah rute kecil eliminasi, rata-rata sekitar 12% dari total. Sebaliknya, 100% nikotin N'-oksida dan 63% dari 3'-hydroxycotinine diekskresikan tidak berubah dalam urin (Benowitz dan Yakub 2001;. Taman et al 1993).

Penelitian ini menemukan kontribusi besar dari genetik Faktor ke sekretorik net / jarak reabsorbtive nikotin dan cotinine. Temuan ini menyarankan bahwa baik reabsorpsi nikotin dan cotinine adalah proses aktif dan dipengaruhi oleh genetika transporter reabsorpsi, atau bahwa komponen sekretorik aktif clearance ginjal memberikan sebuah efek besar pada clearance, bahkan di hadapan jaring reabsorpsi. Hal ini masuk akal bahwa komponen genetik variasi clearance reabsorbtive nikotin ditentukan oleh variasi sesuai pada transporter reabsorpsi.

Seperti disebutkan sebelumnya, gagal ginjal nyata mengurangi jumlah pembersihan ginjal, serta pembersihan metabolisme nikotin dan cotinine (Molander et al. 2000). Pengurangan ginjal clearance berkorelasi dengan keparahan gagal ginjal; klirens ginjal berkurang setengah pada gagal ginjal ringan, dan dengan 94% pada kerusakan ginjal berat. Peningkatan kadar serum nikotin telah terdeteksi dalam merokok pasien dengan stadium akhir penyakit ginjal yang menjalani hemodialisis (Perry et al. 1984). Hal ini disebabkan tidak hanya oleh menurunnya clearance ginjal, tetapi juga dengan izin metabolisme yang lebih rendah nikotin pada penyakit ginjal. Hal ini berspekulasi bahwa akumulasi racun uremik menghambat aktivitas CYP2A6 atau downregulates ekspresi CYP2A6 di liver.is diekskresikan oleh filtrasi glomerular dan sekresi tubular, dengan reabsorpsi variabel tergantung pada pH urin. Dengan pH urine yang tidak terkontrol, rata-rata klirens ginjal sekitar 35-90 ml min-1, akuntansi untuk penghapusan sekitar 5% dari total izin. Dalam urin asam, nikotin sebagian besar terionisasi dan reabsorpsi tubular diminimalkan; klirens ginjal mungkin setinggi 600 ml min-1 (pH urin 4,4), tergantung pada laju aliran kemih (Benowitz dan Jacob 1985). Dalam urin alkali, sebagian besar nikotin adalah serikat, memungkinkan tubular reabsorpsi bersih dengan izin ginjal serendah 17 ml min-1 (pH urine 7,0). Dalam studi vitro telah menunjukkan bahwa ada sistem transportasi yang berbeda untuk kedua serapan basolateral dan apikal nikotin (Takami et al. 1998). Nikotin telah terbukti secara aktif

Absorption Nikotin

Penyerapan nikotin melintasi membran biologis tergantung pada pH. Nikotin merupakan basa lemah dengan pK 8,0. Dalam keadaan terionisasi, seperti dalam lingkungan asam, nikotin berkurang kecepatannya untuk melintasi membran. PH asap dari tembakau, ditemukan di sebagian besar rokok, bersifat asam (pH 5,5-6,0) (Gori et al. 1986). Asap dari tembakau dominan digunakan dalam pipa, cerutu, rokok dan beberapa Eropa, lebih basa (pH 6,5 atau lebih tinggi) dan Asap dari produk ini juga diserap melalui mulut (Armitage et al. 1978). Baru-baru ini telah diusulkan bahwa pH asap rokok partikel lebih tinggi dari yang diperkirakan sebelumnya, dan dengan demikian, penyerapan paru akan lebih cepat (Pankow 2001).

Ketika asap tembakau mencapai saluran udara kecil dan alveoli paru-paru, nikotin cepat diserap. Konsentrasi darah nikotin meningkat cepat selama merokok dan puncaknya pada penyelesaian merokok (Gbr. 2). Penyerapan cepat nikotin dari asap rokok melalui paru-paru, karena luas permukaan besar dari alveoli dan saluran udara kecil, dan nikotin dalam cairan pH 7,4 pada paru-paru manusia berpindah melintasi membran. Setelah tingginya tingkat nikotin mencapai otak dalam 10-20 s, lebih cepat dibandingkan dengan pemberian intravena, menghasilkan penguatan perilaku yang cepat (Benowitz 1990).

Memakan tembakau dan tembakau yang buffer pH basa akan menyebabkan penyerapan nikotin melalui mukosa mulut. Meskipun penyerapan melalui membran sel yang cepat untuk ini lebihproduk tembakau alkali, kenaikan tingkat nikotin otak lebih lambat dibandingkan dengan merokok (Gbr. 2). Konsentrasi nikotin dalam darah meningkat secara bertahap dengan menggunakan tembakau tanpa asap dan dataran tinggi di sekitar 30 menit, dengan tingkat bertahan dan menurun hanya perlahan-lahan selama 2 jam atau lebih (Benowitz et al. 1988). Berbagai formulasi terapi pengganti nikotin (NRT), seperti permen karet nikotin, patch transdermal, semprot hidung, inhaler, tablet sublingual, dan pelega tenggorokan, yang buffer pH basa untuk memfasilitasi penyerapan nikotin melalui membran sel. Penyerapan nikotin dari seluruh NRTs lebih lambat dan peningkatan kadar darah nikotin lebih lambat dibandingkan dari merokok. Peningkatan ini lambat dalam darah dan terutama dalam hasil tingkat otak dalam penyalahgunaan kewajiban rendah NRTs (Barat et al. 2000). Hanya semprot hidung menyediakan pengiriman cepat nikotin yang lebih dekat ke tingkat nikotin dicapai dengan merokok (Gourlay dan Benowitz 1997; Guthrie et al., 1999). Dosis mutlak nikotin diserap secara sistemik dari permen karet nikotin jauh lebih sedikit dibandingkan kandungan nikotin dari permen karet, sebagian, karena nikotin yang cukup ditelan dengan metabolisme lintas pertama berikutnya (Benowitz et al. 1987). Beberapa nikotin juga ditahan dalam mengunyah permen karet. Sebagian dari dosis nikotin ditelan dan mengalami metabolisme lintas pertama ketika menggunakan NRTs lainnya, inhaler, tablet sublingual, semprot hidung, dan pelega tenggorokan. Bioavailabilitas untuk produk ini dengan penyerapan terutama melalui mukosa rongga mulut dan sebagian tertelan cukup sekitar 50-80%. Dasar nikotin juga diserap melalui kulit. Itulah alasan untuk risiko pekerjaan dari keracunan nikotin (penyakit tembakau hijau) di pemanen tembakau yang terkena basah daun tembakau (McBride et al. 1998). Itu juga merupakan dasar untuk teknologi pengiriman transdermal. Saat ini di Amerika Serikat beberapa sistem nikotin transdermal yang berbeda dipasarkan. Semua patch multilayer. Laju pelepasan nikotin ke dalam kulit dikendalikan oleh permeabilitas kulit, laju difusi melalui matriks polimer, dan / atau tingkat bagian melalui membran di berbagai patch. Tingkat konsentrasi pengiriman dan nikotin plasma nikotin bervariasi antara sistem transdermal yang berbeda (Fant et al. 2000). Dalam semua kasus, ada jeda waktu awal sekitar 1 jam sebelum nikotin muncul dalam aliran darah, dan ada dilanjutkan penyerapan sistemik (sekitar 10% dari dosis total) setelah patch dihapus, kedua karena nikotin sisa dalam kulit.