BIOQUIMICA Y INFORME DE PRÁCTICAS PRE-PROFESIONALES …

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UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

INFORME DE PRÁCTICAS PRE-PROFESIONALES

Perfiles de disolución de comprimidos de meloxicam 15 mg comercializados

en Perú y Brasil, Universidad de São Paulo - Brasil, 2016

PARA OPTAR EL TÍTULO PROFESIONAL DE:

QUÍMICO FARMACÉUTICO

AUTOR : Br. CRUZ FLORES Melisa Isabel

ASESORA : Dra. AYALA JARA Carmen Isolina

TRUJILLO-PERÚ

2017

Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación

Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/

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DEDICATORIA

Br. MELISA ISABEL CRUZ FLORES

Dedico el presente trabajo a mis padres y familia en

general, que siempre me apoyaron incondicionalmente

en la parte moral y económica para poder llegar a ser

profesional.

A mis profesores de la Universidad Nacional de Trujillo

y Universidad de São Paulo, así como amigos, por el

apoyo que siempre me brindaron día a día en el

transcurso de cada año de la carrera universitaria.



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AGRADECIMIENTO

Agradezco a mis padres por el esfuerzo y apoyo brindado durante estos 6 años de

carrera universitaria, reflejado ya finalmente, en la elaboración de este informe de

prácticas.

A mi asesora Dra. Carmen Isolina Ayala Jara, por sus palabras de aliento, paciencia, y

orientación durante estos últimos años, que con sus enseñanzas contribuyó a elaborar

el presente informe.

Al profesor Dr. Humberto Gomes Ferraz, docente de la Universidad de São Paulo-

Brasil, por acogerme y permitirme realizar mis prácticas pre-profesionales en su

distinguido laboratorio de Desenvolvimiento e Innovación Farmacotécnica “DEINFAR”,

le agradezco inmensamente.

A mis compañeros de maestría, doctorado y estudiantes del laboratorio “DEINFAR”, por

todo el apoyo durante los ensayos, y risas en los horarios de almuerzo, a Rosana por

todo el cariño y los fines de semana brindados a conocer la ciudad de SP, a Eremita,

por sus palabras y todo lo que hacía para hacernos sentir bien, gracias chicos.

Y a todas aquellas personas que, de una u otra forma, formaron parte de ese año de

prácticas, gracias Brasil, país de gente bonita y amable.



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PRESENTACIÓN

SEÑORES MIEMBROS DEL JURADO DICTAMINADOR:

De conformidad con las disposiciones legales y vigentes del reglamento de Grados y

Títulos de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo,

someto a vuestro elevado criterio el presente informe de investigación titulado: Perfiles

de disolución de comprimidos de meloxicam 15 mg comercializados en Perú y

Brasil, Universidad de São Paulo - Brasil, 2016. Sea propicia la oportunidad para

manifestar agradecimiento a nuestra alma mater y toda su plana docente, por la

formación profesional que me han brindado por medio de sus enseñanzas, de manera

muy especial agradezco la valiosa colaboración de los señores miembros del jurado.

Dejo a vuestra consideración Señores Miembros del Jurado, la respectiva calificación

del presente informe.

Trujillo, junio de 2017

CRUZ FLORES, Melisa Isabel



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JURADO DICTAMINADOR

------------------------------------------------

Dr. Julio Víctor Campos Florian

PRESIDENTE

-----------------------------------------------------

Dra. Carmen Isolina Ayala Jara

MIEMBRO

------------------------------------------------------

Mg. Mayar Luis Ganoza Yupanqui

MIEMBRO



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RESUMEN

Meloxicam es un fármaco indicado en el tratamiento de los síntomas de enfermedades

degenerativas de las articulaciones, siendo disponibilizado en el mercado como

medicamento de referencia, similar, genérico y manipulado, en diferentes

concentraciones de 7,5 y 15 mg. El objetivo del siguiente trabajo fue comparar los

perfiles de disolución de comprimidos de meloxicam 15 mg comercializados en Perú y

Brasil, siendo empleados para el ensayo de disolución, tampón fosfato pH 7,5, volumen

de cuba de disolución 900 mL y velocidad de agitación 75 rpm. Los resultados

evidencian la eficiencia de disolución (ED) y los porcentajes disueltos de fármaco en

diferentes tiempos de colecta, todas las muestras analizadas atienden las

especificaciones farmacopéicas en no menor de 70% de la cantidad declarada de

meloxicam disuelta en 30 minutos. Adicionalmente del análisis de perfil de disolución,

fue posible utilizar el análisis de componentes principales en la comparación de los

medicamentos, que se muestran semejantes en cuanto a la liberación.

Palabras clave: perfil de disolución, meloxicam, termogravimetría



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ABSTRACT

Meloxicam is a drug indicated in the treatment of symptoms of degenerative diseases of

the joints, being available on the market as a reference medicine, similar, generic and

manipulated, in different concentrations of 7.5 and 15 mg. The objective of the following

work was to compare the dissolution profiles of meloxicam 15 mg tablets commercialized

in Peru and Brazil, being used for the dissolution test, pH 7.5 phosphate buffer, 900 mL

solution volume and 75 Rpm. The results demonstrate the dissolution efficiency (ED)

and dissolved drug percentages at different collection times, all analyzed samples meet

the pharmacopoeia specifications at not less than 70% of the declared amount of

meloxicam dissolved in 30 minutes. In addition to the dissolution profile analysis, it was

possible to use principal component analysis in the comparison of the drugs, which are

similar in terms of release.

Keywords: Dissolution profile, meloxicam, thermogravimetry



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ÍNDICE

I. INTRODUCCIÓN.................................................................................... 1

II. MATERIAL Y MÉTODO..........................................................................3

III. RESULTADOS ……………………………………………………………….8

IV. DISCUSIÓN……………………………..…………….………………….....17

V. CONCLUSIONES ..................................................................................21

VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................22

ANEXOS …………………………………………………………….…...…..….24



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I. INTRODUCCIÓN

La utilización de los medicamentos es primordial en la profilaxis, terapéutica y

diagnóstico de enfermedades. El fármaco después de la administración tiene que ser

liberado de la forma farmacéutica, disolverse y absorberse en el organismo para que

cumpla la acción farmacológica deseada1.

En las diferentes etapas de los procesos de desarrollo de formas farmacéuticas,

disolución intrínseca, control de calidad entre otros, el ensayo de disolución es

fundamental para evaluarlos parámetros críticos inherentes a la producción del

medicamento 2,3.

La disolución es el proceso donde el fármaco se libera de la forma farmacéutica y se

torna disponible para ser absorbido por el organismo. La velocidad de disolución puede

ser el factor limitante de la absorción, especialmente en fármacos que presentan una

baja solubilidad en agua. De esta forma, las condiciones por la cual el proceso de

disolución ocurre, como velocidad, medio de disolución y volumen de medio,

determinará la liberación del fármaco y su absorción. Los estudios de disolución in vitro

son fundamentales para asegurar la calidad de las formulaciones sólidas orales, permitir

la optimización de las mismas en el desenvolvimiento e realizar estudios de equivalencia

farmacéutica entre medicamentos genéricos y de referencia 3,4.

Es denominado medicamento genérico aquel que presenta el mismo principio activo del

medicamento de referencia, en la misma dosis y forma farmacéutica, con la misma

indicación farmacológica, posología y vía de administración; pudiendo ser

intercambiable al presentar eficacia y seguridad equivalente al de referencia 5. Brasil

permite la producción y distribución de los medicamentos genéricos mediante sus

políticas públicas, tal como el Sistema de Salud Único – SUS, cuyo fin es abastecer a la



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población con productos más baratos y mejorar la adquisición a personas de bajo

ingreso5.

Meloxicam, es un fármaco analgésico y anti-inflamatório no esteroideo (AINE),

perteneciente a la clase del ácido enólico, potente inhibidor da ciclooxigenasa. Está

indicado en el tratamiento de los síntomas de enfermedades degenerativas de las

articulaciones, presenta menos efectos colaterales gástricos e renales en relación a

otros AINEs. Una revisión sistemática analizó los datos de 24 196 pacientes de 28

estudios, donde los pacientes fueron seguidos hasta por 60 días y recibieron meloxicam

(13 118), mostró que los pacientes que recibieron meloxicam 7,5 mg tuvieron un riesgo

de 0,03% de serios eventos gastro lesivos altos, los cuales fueron significativamente

más bajos en quienes recibieron meloxicam 15 mg8.

Es clasificado como clase II, según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB),

por poseer alta permeabilidad y baja solubilidad 5.

Actualmente, meloxicam está disponible en el mercado brasilero como medicamento de

referencia, similar, genérico e manipulado, en diferentes concentraciones de 7,5 y 15

mg, sea en la forma farmacéutica cápsula o comprimido 6,7. En Perú, la comercialización

es bajo la concentración de 15 mg para administración por vía oral, forma farmacéutica

de comprimido y cápsula blanda, cuenta con registros sanitarios vigentes y otros 5

registros sanitarios vigentes para la concentración de 7,5 mg 8.

Se consideró como objetivo:

Comparar los perfiles de disolución de comprimidos de meloxicam 15 mg

comercializados en Perú y Brasil, realizado en la Universidad de São Paulo –

Brasil, 2016.



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II. MATERIAL Y MÉTODO

2.1 Material de estudio

2.1.1 Insumo farmaceutico activo

Meloxicam gentilmente cedido por Medley Indústria Farmacéutica Ltda. (Campinas, SP,

Brasil).

2.1.2 Especialidades farmacéuticas

Se trabajó con 13 muestras de comprimidos de meloxicam 15 mg adquiridos en

Farmacias de Perú y Brasil.

Formulaciones Nombres comerciales y procedencia

M1 Referencia Mobic - Lab Boehringer-Perú

M2 Multifuente Lab. Naturales y genéricos -Perú

M3 Similar Mecaxicam - Lab. La Sante- Perú

M4 Referencia Movatec Boehringer- Brasil

M5 Genérico Lab.Merck- Brasil

M6 Genérico Lab.Medley- Brasil

M7 Genérico Lab.Germed- Brasil

M8 Genérico Lab.EMS- Brasil

M9 Genérico Lab.Teuto- Brasil

M10 Genérico Lab.Biosintética- Brasil

M11 Similar Bioflac Lab.Cristalia- Brasil

M12 Similar Melocox Lab.Eurofarma- Brasil

M13 Similar Ciclox Lab.Wyeth- Brasil



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2.1.3 Reactivos y equipo de laboratorio

2.1.3.1 Reactivos

- Buffer fosfato de potasio monobásico (Casa Americana, São Paulo, SP, Brasil).

- Hidróxido de sódio (Casa Americana, São Paulo, SP, Brasil).

- Agua de ósmosis

2.1.3.2 Equipos de laboratorio

- Equipo disolución: 708-DS Dissolution Apparatus (Agilent Technologies Inc.,

Santa Clara, CA, United States).

- Espectrofotómetro (Beckman Coulter DU 800).

- Balanza analítica digital “OHAUSS”.

- Espectro infrarrojo Agilent Cary 630FTIR Spectrometer- Diamond ATR.

- Equipo análisis térmica Exstar DSC 7020 (Seiko Instruments, Toquio, Japón)

2.2 Método

2.2.1 Caracterización del fármaco

La materia prima utilizada como patrón fue sometido a ensayos preliminares de

caracterización con la finalidad de evaluar las condiciones de trabajo para su uso con

seguridad en los procedimientos experimentales.

La identificación fue realizada a través de técnicas de espectrofotometría de absorción

ultravioleta (UV), infrarrojo (IR) y técnicas termoanalíticas (DSC, TG)

2.2.1.1 Espectrometría de absorción ultravioleta (UV)

La identificación espectrofotométrica fue realizada mediante espectroscopia ultravioleta

utilizando el equipo Beckman Coulter DU 800, realizando un barrido de 190 a 400 nm.

El espectro de absorción fue obtenido mediante la preparación de una solución del



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fármaco (meloxicam) en la concentración de 21 µg/mL en buffer fosfato de potasio pH

7,5; después fue comparado con el máximo de absorción descrito en la literatura.

2.2.1.2 Espectrometría de absorción infrarroja (IR)

La identificación fue realizada, en longitud de onda de 250 a 4000 nm. El espectro de

absorción fue obtenido utilizando el equipo Agilent Cary 630 FTIR Spectrometer-

Diamond ATR module y los resultados fueron comparados con los máximos de

absorción descritos en la literatura15.

2.2.1.3 Calorimetría Diferencial de barrido (DSC)

Para la caracterización termoanalítica, la curva en DSC fue obtenida utilizando el equipo

Exstar DSC 7020 (Seiko Instruments, Tokio, Japón). Las muestras fueron analizadas en

cápsulas de aluminio herméticamente cerradas con ~2 mg de muestra, velocidad de

calentamiento de 10 °C min–1 en rango de temperatura de 25 a 350 °C; 50 mL/min de

vacío de N2.

2.2.1.4 Termogravimetría (TG)

La caracterización termoanalítica a través da termogravimetría fue realizada utilizando

el equipo Exstar TG/DTA 7200 (Seiko Instruments, Tokio, Japón). Fueron utilizados

cápsulas de platino con masa de una muestra de ~4 mg sobre atmósfera dinámica de

N2 (100 mL/min, con velocidad de calentamiento de 5 °C min–1 en rango de temperatura

de 30 a 120 °C, y la pérdida de peso, registrada en función de la temperatura.



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2.2.2 Ensayo de Disolución

2.2.2.1 Preparación de la solución padrón de meloxicam

Para la preparación de la solución patrón estándar de meloxicam fue pesado 5,0 mg de

la sustancia y transferidos a una fiola de 100 mL, en donde fueron adicionados 5 mL

metanol y 1 mL de NaOH 0,1M siendo el volumen completado con buffer fosfato pH 7,5.

Se colocó la solución en sonicador durante 15 minutos.

2.2.2.2 Preparación de buffer fosfato 0,05 M pH 7,5

En un vaso de precipitación de 1 L fueron adicionados 6,8 g de fosfato monobásico de

potasio y 0,9 g de NaOH previamente pesados. Se completó el volumen con agua de

osmosis y se colocó el vaso en sonicador por 15 minutos para ayudar la disolución.

Después se ajustó el pH a 7,5 con NaOH.

Los ensayos de disolución fueron realizados en el equipo de Disolución Aparato 708-

DS (Agilent Technologies Inc., Santa Clara, CA, United States), aparato 2. El medio

empleado fue buffer fosfato pH 7,5 con volumen de 900 mL y velocidad de agitación 75

rpm, siendo utilizados 6 comprimidos de cada formulación y se estandarizo la colecta

de alícuotas (5 mL) del medio, en tiempos de: 5,10, 20, 30, 45 y 60 minutos, en cada

colecta el medio de disolución fue repuesto 3,8.

Para la cuantificación de las muestras se utilizó espectrofotómetro (Espectrofotómetro

VANKEL Cary – 50 UV-VIS), con longitud de onda de 362 nm8. El porcentaje de fármaco

disuelto fue calculado mediante la utilización de una curva analítica construida en las

mismas condiciones en las concentraciones (1,0; 3,5; 6,0; 8,5; 11,0; 13,5; 16,0; 18,5 y

21 µg/mL). Para el análisis de los resultados fueron evaluados el porcentaje de fármaco

disuelto en función del tiempo.



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2.3 Análisis de datos

Para la comparación de los medicamentos utilizados, fue realizado el Análisis de

Componentes Principales (ACP) en el programa Statística 12, utilizando como variables

originales los porcentajes disueltos del fármaco en los diferentes tiempos de colecta17.



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III. RESULTADOS

Tabla 1. Bandas de espectro de absorción infrarroja de meloxicam.

v (cm-1) Atribución

1043 Flexión plana aromática C-H

1159 Deformación do grupo sulfonilo S=O

1259 Deformación do grupo enol

1345 Deformación do grupo sulfonilo S=O

1450 Deformacióndel anillo aromático C=C

1618 Deformación amida próxima al enlace C=O

3287 Deformacióndel enlace NH

Fuente: Ahmed A, Enhanced dissolution of meloxicam from orodispersible tablets prepared by different methods, 2012

Figura 1. Espectro de absorción de meloxicam en la región infrarroja (IR).



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Tabla 2. Parámetros característicos de análisis de DSC en rango de calentamiento de 25-350°C.

Muestra Evento Tpico

(°C)

Tonset

(°C)

Punto de fusión en

literatura (ºC)

Meloxicam Fusión 261,8 260,6 254

Figura 2. Curva DSC de meloxicam obtenida sobre atmosfera dinámica de nitrógeno y

velocidad de calentamiento de 10 °C min-1 en temperatura de 25 °C hasta 350 °C



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Tabla 3. Parámetros característicos de análisis termogravimétrica en rango de

30 - 120 °C.

Muestra Tinicial

(°C)

Tfinal

(°C)

Pérdida de

masa (%)

Pérdida de masa permitida

por la literatura- Humedad

(%)

Meloxicam 30 115 0,4 1,5

Figura 3. Curva TG de meloxicam obtenida sobre atmósfera dinámica de nitrógeno

y velocidad de calentamiento de 5 °C min-1 en temperatura de 30 °C a 120 °C.

0,4 %



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Tabla 4. Valores de absorbancia y las respectivas concentraciones de meloxicam utilizadas en la preparación de la curva analítica.

Concentración (µg /mL) Absorbancia

1,0 0,0463

3,5 0,1763

6,0 0,2813

8,5 0,3954

11,0 0,5196

13,5 0,6321

16,0 0,7777

18,5 0,8636

21,0 0,9920

Figura 4. Curva analítica de meloxicam (concentración (µg/mL) x absorbancia).

y = 0.0472x + 0.0017R² = 0.9991

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

0 5 10 15 20 25

Ab

sorb

anci

a

Concentración (µg/mL)



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Tabla 5. Porcentajes disueltos y ED de los medicamentos comercializados en Perú y Brasil conteniendo meloxicam 15 mg en la forma farmacéutica de comprimidos, en intervalos de tiempos (min)

Q%5MIN Q%10MIN Q%20MIN Q%30MIN Q%45MIN Q%60MIN ED%

M1 44,5 67,8 86,8 93,3 99,4 101,3 83,6

M2 85,3 98,7 105,5 105,3 105,3 104,7 98,4

M3 58,3 85,4 101,1 103,6 105,7 104,7 93,5

M4 52,0 83,4 97,0 100,7 102,1 102,17 90,2

M5 80,0 92,6 100,1 101,1 101,1 101,4 94,0

M6 21,4 63,6 95,1 100,8 103,3 103,1 85,3

M7 41,6 55,6 68,6 77,0 85,0 87,9 70,1*

M8 56,3 76,3 86,6 90,2 91,7 93,4 82,0

M9 52,1 74,1 98,1 102,7 103,4 103,7 90,2

M10 33,9 73,9 94,2 99,2 101,9 102,7 86,8

M11 63,5 82,2 92,8 96,32 99,1 100,4 88,4

M12 34,1 58,8 82,1 90,7 97,5 103,7 80,1

M13 37,0 55,2 74,1 85,0 96,6 103,7 77,1*

* Muestras que presentaron valores más bajos de Eficiencia de disolución

Figura 5. Perfiles de disolución de los medicamentos comercializados en Perú conteniendo meloxicam 15 mg en la forma farmacéutica de comprimidos (M1, Referencia-Perú; M2, Multifuente-Perú; M3, Similar-Perú)

-10

10

30

50

70

90

110

0 10 20 30 40 50 60

Q%

Tempo (min)

M1- REFERENCIA

M2- GENERICO

M3- SIMILAR



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Figura 6. Perfiles de disolución de los medicamentos comercializados en Brasil conteniendo meloxicam 15 mg en la forma farmacéutica de comprimidos (M4, Referencia-Brasil; M5, Genérico-Brasil; M6, Genérico-Brasil; M7, Genérico-Brasil; M8, Genérico-Brasil; M9, Genérico-Brasil; M10, Genérico-Brasil; M11, Similar-Brasil; M12, Similar-Brasil; M13, Similar-Brasil)

Tabla 6. Porcentaje disuelto en 30 minutos de cada cuba, de los medicamentos comercializados en Perú y Brasil conteniendo meloxicam 15 mg en la forma farmacéutica de comprimidos.

FORMULACIONES Q% 30 MIN

Cuba 1 Cuba 2 Cuba 3 Cuba 4 Cuba 5 Cuba 6

M1 91,5 94,2 93,7 92,9 95,1 92,6 M2 105,8 104,9 101,9 104,8 108,5 105,9 M3 100,3 104,9 107,3 101,2 104,0 103,9 M4 99,4 99,6 99,4 103,4 101,7 100,4 M5 102,8 101,8 102,4 100,1 99,1 100,4 M6 101,4 100,9 101,8 100,6 100,1 100,3

M7* 76,1 91,3 86,9 69,2* 66,8* 71,7* M8 95,2 90,3 83,8 83,4 95,2 93,4 M9 100,8 102,3 103,0 102,2 105 103,1 M10 98,4 97,9 98,8 100,7 99,4 100,1 M11 98,3 93,2 98,8 101,5 92,2 93,8 M12 88,4 89,9 97,7 90,3 90,6 87,3 M13 82,2 87,7 84,8 84,2 85,7 85,3

* Muestra que debe ser estudiada en cuanto a otros estágios de disolución.

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50 60

Q %

Tiempo (min)

M4- REFERËNCIA

M5

M6

M7

M8

M9

M10

M11

M12

M13



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Figura 7. Análisis de componentes principales observándose las distribuciones de los perfiles de disolución durante los primeros 20 minutos.

Figura 8. Análisis de componentes principales evidenciando las distribuciones de los perfiles de disolución durante los 60 minutos.



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Figura 9. Perfiles de disolución durante los 60 minutos, basado en los resultados de los componentes principales (Figura 8) (M1, Referencia-Perú; M3, Similar-Perú; M4, Referencia-Brasil; M6, Genérico-Brasil; M9, Genérico-Brasil; M10, Genérico-Brasil)

Figura 10. Análisis de componentes principales mostrando las distribuciones de los perfiles de disolución durante los tiempos de 20 hasta 60 minutos.



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Figura 11. Perfiles de disolución desde los 20 minutos hasta 60, basado en los resultados de análisis de los componentes principales (Figura 10) (M2, Multifuente-Perú; M3, Similar-Perú; M4, Referencia-Brasil; M5, Genérico-Brasil; M6, Genérico-Brasil; M9, Genérico-Brasil; M10, Genérico-Brasil; M11, Similar-Brasil)

Figura 12. Perfiles de disolución desde los 20 minutos hasta 60, basado en los resultados de análisis de los componentes principales (M1, Referencia-Perú; M12, Similar-Brasil; M13, Similar-Brasil)



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IV. DISCUSIÓN

Se realizó, en primer lugar, la caracterización del fármaco, a fin de evidenciar las

propiedades físico-químicas que condicionaron las correctas condiciones de trabajo con

el fármaco; en la Figura 1 se observa el espectro obtenido para la muestra utilizada

como padrón, los números de onda y respectivas bandas fueron característicos para

meloxicam. Puede ser observado conforme a la comparación con la Tabla 1, que

muestra las principales bandas y atribuciones, de acuerdo con los tipos de enlace y

estiramientos presentes en la molécula del fármaco. El espectro de meloxicam en IR

mostró picos característicos nítidos en 3287 cm-1 (NH) de deformación, en 1618 cm -

1 para (C=O) que se extiende da amida, a 1450 cm -1 por (C=C) que se extiende del

anillo aromático, en 1345 e 1159 presenta deformación vibracional por dos grupos

sulfonilo (S=O) 10,13.

En la curva de DSC de meloxicam (Figura 2) se evidencia un pico bien definido,

correspondiente a la fusión del fármaco a 261,8 °C, seguido de degradación. Ninguna

variación significativa en el punto de fusión fue observada, indicando que el rango de

temperatura se encuentra dentro de los límites estipulados por la literatura15.

De modo de evaluar el porcentaje de humedad en la muestra, y la necesidad de

eventuales correcciones en contenido, la curva de TG de meloxicam fue realizada hasta

la temperatura de 115 °C. De acuerdo con la Figura 3, se observa un porcentaje de

pérdida de masa continua desde el comienzo de aumento de la temperatura, llegando

a T° final de 115 °C, con una pérdida de masa de 0,4%, el cual se encuentra el valor

dentro de las especificaciones de la USP, que indica que meloxicam contiene, no menos

de 99 % y no más que 100,5%, calculado con respecto a la sustancia seca14. En la Tabla

4 se observa los valores de absorbancia y las respectivas concentraciones de

meloxicam utilizadas en la preparación de la curva analítica del fármaco (Figura 4). La



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curva analítica presentó coeficiente de determinación = 0.999, valor satisfactorio para

utilización de la ecuación de la recta en los cálculos de ensayo de disolución y perfil de

disolución.

Fueron realizados los ensayos de disolución para formulaciones de meloxicam

comercializados en Perú y Brasil, los porcentajes disueltos en relación a intervalos de

tempos (min) y eficiencia de disolución de las 13 formulaciones evaluadas, se

encuentran en la Tabla 5. En la Figura 5 son presentados los perfiles de disolución de

las muestras peruanas, siendo respectivamente, el producto referencia Mobic® (M1),

una formulación multifuente (M2) y una formulación similar (M3). Se observan

diferencias en los perfiles de disolución, siendo la liberación inicial en las muestras M2

y M3 más rápida en relación a M1. Entretanto, todas las muestras presentan porcentajes

de liberación de fármaco de 70% en 30 minutos, criterio preconizado por la Farmacopea

Americana 15.

Dentro de las formulaciones comercializadas en Brasil, se trabajó con 10 productos, los

cuales fueron: 1 de Referencia (M4), 6 genéricos (M5 – M10) y 3 similares (M11 – M13),

los perfiles de disolución están ilustrados en la Figura 7. Se verifica que las muestras

con mayor diferencia respecto al producto de referencia (M4), fueron M6, M7, M12 y

M13. Apesar de presentar porcentajes de liberación de fármaco por encima de 70% en

30 minutos, la velocidad de disolución de meloxicam es muy variable, especialmente en

los tiempos iniciales de 5, 10 y 20 minutos, siendo de forma más lenta en contraste con

los productos de Perú.

Se observa que la muestra M6 liberó 21,4% de fármaco en 5 minutos, asimismo la

muestra M7, 41,6%; M12, 34,1% y M13, 37,0%, a los 10 minutos la muestra de

referencia (M4) ya había llegado a una concentración de 83,4%, a diferencia deM6, M7,

M12 y M13 que solo alcanzaron 63,6%, 55,6¨%, 58,8% y 55,2% respectivamente. En



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los 20 minutos, M4 ya casi alcanzó un porcentaje de 100, con diferencia de M7 que

evidencio un porcentaje bien distante de hasta 29%.

La única muestra que, en los primeros 20 minutos presentó una liberación mayor que el

producto de referencia M5, en cuanto que, las muestras M8 y M9 tuvieron una velocidad

de disolución similar al producto de referencia (M4). Fue calculado también el parámetro

de eficiencia de disolución (ED%) de las diferentes formulaciones de Perú y Brasil. La

ED, viene siendo utilizada como un parámetro de confianza en la evaluación de la

equivalencia farmacéutica entre formulaciones. Este parámetro fue evaluado a través

del área sobre la curva del perfil de disolución, siendo expresado en porcentaje. Se

puede percibir en las muestras de Perú M2 y M3 valores de ED próximos a 100%, por

otra parte, las muestras M7 y M13 presentaron resultados más bajos, 70,1% y 77,1%,

respectivamente, indicando una liberación más lenta.

Entretanto, a pesar de las diferencias observadas, cuando se evalúa los valores medios

(n=6), todas las formulaciones cumplen con la especificación de liberación de por lo

menos 70% de la dosis disuelta en treinta minutos 15. De modo a estudiar la variabilidad

entre los resultados, se verificó el atendimiento de la especificación, conforme el estágio

1 del ensayo de disolución. Según los criterios de aceptación, al final del ensayo, las

seis cubas evaluadas, deben presentar una cantidad de (Q + 5%), en ese caso 75%. De

acuerdo con la Tabla 6, la muestra M7 no cumplió con las especificaciones del E1,

específicamente en las cubas de disolución 4, 5 e 6. Todas las muestras restantes tanto

comercializadas en Perú y Brasil cumplieron el E1. Eso indica que esta formulación tiene

una variabilidad más alta de resultados.

Para la complementación de los ensayos y con los resultados obtenidos a partir de los

perfiles de disolución de las 13 muestras evaluadas, fueron efectuados análisis

multivariados de componentes principales, método que tiene por finalidad básica, el

análisis de los datos, visualizando su reducción, eliminación de sobreposiciones y



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escogiendo las formas más representativas de datos a partir de combinaciones lineares

de las variables originales 14,16.

Los resultados visualizados en la Figura 7, indican que los perfiles de disolución de los

productos comercializados tanto en Perú como Brasil fueron bien diferenciados,

principalmente en los 20 minutos iniciales del ensayo de disolución, observándose

resultados dispersos entre sí, con conglomeración de apenas 3 muestras de las 13

evaluadas: M3, M4 y M9. De la misma forma, se observa en la Figura 8 y 9, que,

durante los 60 minutos de ensayo, los perfiles de disolución se aproximan, con una

mayor conglomeración, en las muestras: M1, M3, M4, M6, M9 e M10.

Al evaluarse los perfiles entre 20 y 60 minutos de ensayo, se verifica la formación de

dos grandes grupos principales, y un tercero, con las muestras M7 y M8 (Figura 10).

En la Figura 11, están separados los perfiles de las muestras (3, 4, 5, 6, 9 e 11), que

presentaron una liberación mayor de 80%, a partir de los 20 min. Por otro lado, en la

Figura 12, están las muestras (1, 12 y 13), con una liberación más lenta en el inicio del

ensayo. Las muestras M7 y M8 en tanto llegan a 70% de liberación a los 30 minutos, se

distancian de la demás, dado el comportamiento diferenciado. Apesar de las diferencias

observadas, todas las formulaciones presentan liberación adecuada, con excepción de

M7, que debe ser estudiada en cuanto a otros estágios de disolución. Por tanto, análisis

de Componentes Principales, puede ser utilizada como una herramienta para la

comparación de los perfiles de disolución, separando en grupos las formulaciones más

semejantes.



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V. CONCLUSIONES

De acuerdo con los resultados, fue posible comparar las muestras

comercializadas en Perú y Brasil, que presentaron comportamiento semejante

en cuanto a la liberación.

Todas las muestras evaluadas presentaron porcentajes de liberación de fármaco

de 70% en 30 minutos, criterio preconizado por la Farmacopea Americana.

De todas las muestras analizadas, las que presentaron eficiencia de disolución

(ED) próximos a 100% fueron M2 y M3 provenientes de Perú, por otra parte las

muestras M7 y M13, de Brasil, presentaron resultados más bajos, 70,1% y 77,1%

respectivamente, indicando una liberación más lenta.



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VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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ANEXOS

Espectrofotometría de absorción ultravioleta (UV)

Anexo 1. Longitud de onda teórico y experimental de patrón de meloxicam

Anexo 2. Espectro de absorción obtenido en la región UV del fármaco meloxicam.

Fármaco λ maxliteratura λ maxexperimental

meloxicam 362 nm 361 nm

361



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Anexo 3. Equipo de calorimetría exponencial (DSC y TG)

Anexo 4. Equipo de disolución 708-DS



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