Bioéquivalence & génériques:

Science et Polémiques

Pr. PL ToutainRoyal Veterinary College of London

& Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse, France

Update february 2021 master file

Objectifs de la présentation (1)

1. Donner une vue générale sur la question des

génériques du point de vue sociétale

– qu’est-ce qu’un médicament générique ?

– Pourquoi promouvoir les génériques?

– Pourquoi les médicaments génériques sont-ils décriés?

– Les génériques sont-ils aussi efficaces que les princeps

– Les effets secondaires des génériques sont-ils plus fréquents

– Des exemples de polémiques dont le Lévothyrox©

2. Expliquer l’essai de bioéquivalence et la science

liée aux génériques

Objectifs de la présentation (2)

1. Donner une vue générale sur la question des génériques

du point de vue sociétale

2. Expliquer l’essai de bioéquivalence

– Que recouvre la notion de BE ?

– Qu’est ce que la règle des 80-125%

– Que démontre-t-on exactement avec un essai de BE moyenne

– La Bioéquivalence entre les génériques est-elle démontrée?

– Pourquoi des essais menés sur des sujets sains et non des

patients

– Pourquoi tester une dose unique même pour des médicaments

administrés de façon chronique

– Etc.

Définition d’un

générique (1996)

&

Le répertoire des

génériques (1998)

Définition légale du générique

(Directive 2001/83/EC, Article 10(2)(b))

• Une définition légale a été introduite dans le Code de

la Santé Publique depuis 1996 (article L.5121-1 CSP) :

• On entend par spécialité générique d'une autre spécialité,

une spécialité qui a la même composition qualitative et

quantitative en principes actifs, la même forme

pharmaceutique, et dont la bioéquivalence avec la

spécialité de référence a été démontrée par des études

appropriées de biodisponibilité.

• Possibilité de différences dans la composition

excipiendaire

Définition légale du générique

• L’article L.5121-1 5° a) du CSP précise

également que « les différentes formes

pharmaceutiques orales à libération immédiate

sont considérées comme une même forme

pharmaceutique »

• Ainsi, selon la législation, toutes les formes

orales à libération immédiate doivent être

considérées comme une seule et même forme

pharmaceutique.

Elargissement de la définition du

générique en 2004

• « les différents sels, esters, éthers, isomères,

mélanges d’isomères, complexes ou dérivés d’un

principe actif sont regardés comme ayant la même

composition qualitative en principe actif, sauf s’ils

présentent des propriétés sensiblement différentes au

regard de la sécurité ou de l’efficacité.

– Dans ce cas, des informations supplémentaires fournissant la

preuve de la sécurité et de l’efficacité des différents sels, esters

ou dérivés d’une substance active autorisée doivent être

données par le demandeur de l’autorisation de mise sur le

marché ».

Elargissement de la definition 2011

• Les spécialités se présentant sous une Forme

Pharmaceutique Orale à Libération Modifiée (FOLM)

différente de celle du princeps peuvent être inscrites au

répertoire des groupes génériques (ex : comprimé LP vs

gélule LP, LP=Libération prolongée).

• Ces spécialités sont désignées comme des spécialités

substituables au princeps de référence (et non des

génériques).

• Elles ont prouvé leur équivalence avec celui-ci (Décret

n° 2011 – 149 du 03.02.2011 (FOLM)).• Voir l’article: Le Répertoire des génériques classe par groupe des

spécialités de référence et leurs génériques, mais aussi des spécialités

substituables. Pourquoi ?

Génériques

Autogénériques

Aucune différence

«Sensu stricto »

Différences possible des excipients

Substituables

FOLM

Différence des formes

pharmaceutiques mais BE

FOLM: forme pharmaceutique orale à libération modifiée

Le générique n’est pas une copie

conforme du princeps

• il peut présenter un aspect différent,

tant par la taille, la couleur, le goût ou

la forme & les excipients

Effets de la modification des excipients de

la phénytoïne sur sa biodisponibilité[P

HE

NY

TO

IN]

µg

/mL

WEEKS

* Bochner F, et al. Proc Aust Assoc Neurol 1973;9:165-70

Le cas du lévothyrox

• Un simple changement d’excipients

– le lactose est remplacé par le mannitol, un

simple sucre

– L’acide citrique

• Ces nouveaux excipients ne sont pas à

effets notoires (alcool; lactose…)

Le lévothyrox appartient à la classe III

de la classification BCA (dia suivante)

Identification des génériques

ex: Acide tiaprofénique

Gé

DCI

2015: Obligation des prescripteurs de

rédiger leurs ordonnances en DCI

Le répertoire des génériques &

dénominations

• L‘ANSM (Agence Nationale de Sécurité des Médicaments) publie régulièrement un répertoire officiel des spécialités génériques.– Le répertoire des génériques, créé et géré par

l’ANSM, est constitué par les groupes génériques représentant le médicament princeps et ses génériques – commercialisés ou non

Le répertoire des génériques: 2021

• Le répertoire des groupes

génériques permet, pour

chaque médicament de

référence, de connaître les

génériques associés.

• Fin 2012, il compte près de

7 800 spécialités

génériques pour près de 1

100 spécialités de

référence.

Le répertoire des génériques

Pas de lactose

Excipient à effet notoire

• On entend par excipient à effet notoire tout

excipient dont la présence peut nécessiter

des précautions d’emploi pour certaines

catégories particulières de patients.

• La liste des excipients qui ont un effet

notoire figure dans l’annexe II du

répertoire (lactose, sodium….)

Annexe II du répertoire

Dispositif réglementaire

pour les génériques & la

bioéquivalence

Aspects réglementaires: AMM

• Le médicament générique obéit aux mêmes

règles que le médicament princeps : mêmes

procédures d’obtention de l’AMM (nationale ou

européenne), mêmes principes et exigences

permettant la démonstration de la qualité du

médicament, sa reproductibilité d’un lot à l’autre

et sa stabilité, mêmes règles de prescription et

de délivrance

Lignes directrices européennes

Le site de L’EMA Nouvelle ligne directrice adoptée en août 2010

Pourquoi des

génériques?

Pourquoi réduire le prix des

médicaments?

1. Pour maintenir le modèle de protection sociale en coupant dans les dépenses de santé lorsque cela est légitime

2. Pour faciliter l’accès des pays pauvres aux médicaments inaccessibles

Prix du générique (fabricant HT)

vs. Princeps

Economies liées aux génériques

en France

2018

3.2

Influences négatives

de prix bas

Les effets contreproductifs de la baisse

des prix des médicaments

• Crédibilité du médicament

– Le médicament moins cher est souvent

considéré comme moins efficace

• Surconsommation de médicament• Antibiotiques

• Innovation par l’industrie

pharmaceutique

Influence du prix sur l’attractivité

d’un médicament

Influence du prix d’un placebo sur

un effet analgésique

JAMA, March 5, 2008—

Vol 299, No. 9 1017

Coca-Cola ou Pepsi?

• Choix en aveugle: Pepsi (67%) >Coca (33%)

• Choix non-aveugle: Coca (75%)>Pepsi (25%)

Données neurologiques (IRM)

• Il est montré que le putamen est actif pour la seule appréciation des

valeurs gustatives et hédoniques du produit testé.

• En revanche lorsque la mémorisation est impliquée avec la

connaissance a priori de la marque Coca-cola, le cortex préfrontal ,

le cortex ventromédian, le cortex préfrontal dorsolatéral,

l'hippocampe et le tronc central sont impliqués alors que le putamen

est moins actif.

• Application au neuromarketing dont les génériques

Risque de surconsommation des

médicaments:

le cas des antibiotique

Generics and antibiotic consumption

Generic competition for drugs

availability:

Is it a good medicinal practice to

encourage the use of old

antibiotics rather new ones?

For three antibiotic classes (quinolones, cephalosporins

and carbapenems), it was observed that the less active

drugs could be worse at hastening the spread of

resistance than more active drugs in the same class.

This led the authors to qualify the (WHO) stratagem of

recommending the use of old antibiotics as part of

microbiological folklore.

Générique

&

innovation

Big Pharmas

Justification de prix élevés

• Industrie à haut risque

• Coûts élevés:

– 1Milliard € pour un médicament innovant

• Brevets de protection (15ans max)

– Générique de lévothyrox : 32 Millions €

• R &D

• matières premières

• Coûts élevés de la qualité

Big Pharma

Les génériques et l’innovation:

arguments à double tranchant• les génériques fragiliseraient la situation financière de

l’industrie pharmaceutique et menaceraient les

programmes de recherche et de développement ?

• Argument à double tranchant

– Les génériques obligent à se bouger plutôt que de

vivre sur des rentes de situation

– Les génériques permettent de mieux rémunérer

les efforts de recherche en octroyant aux

médicaments véritablement innovants un prix de

vente supérieur à celui qui aurait pu être accordé

en l’absence d’économies engendrées par les

génériques

– Ex: Harvoni (hépatite C) : première spécialité

vendue en 2015

Le marché des

médicaments et des

génériques

La France résiste aux

génériques: 2017

Part du CA des médicaments

génériques dans le CA total des

medicaments du répertoire (2016)

Part du CA des médicaments

génériques dans le volume total des

medicaments du répertoire (2016)

Foisonnement actuel des

génériques

503 AMM de générique en 2013

Foisonnement actuel des génériques :

les problèmes

1. Quid de la substitution entre génériques

2. Quid du risque nominal de 5% qui est retenu

dans les études de BE

3. Quid des effets de la diminution des prix sur la

consommation et la surconsommation de

médicament

4. Quid de la traçabilité, de la pharmacovigilance

(effet de dilution de l’info?) etc.

Les incitations financières

exercées pour la promotion du

générique

Les incitations financières exercées

pour la promotion du générique

• Sur le patient

• Sur le pharmacien– les remises consenties aux officines peuvent

atteindre 17% pour les génériques (vs. 2.5% pour les

princeps).

• Sur le médecin

Le consommateur:

Générique contre tiers-payant

Droit de substitution 2007 :

tiers-payant contre générique

• Convention nationale entre les caisses

d'assurance maladie et les pharmaciens,

demande que les médicaments princeps soient

remplacés le plus souvent possible par les

médicaments génériques pour autoriser

le tiers-payant (dispense d'avance des frais

pharmaceutiques remboursés) pratiqué à la

pharmacie.

• C'est l'application du dispositif tiers-payant

contre génériques.

Le droit de substitution

donné aux pharmaciens

Octroi du droit de substitution

aux pharmaciens en 1999

• Un pharmacien « peut délivrer par

substitution à la spécialité prescrite une

spécialité du même groupe générique à

condition que le prescripteur n’ait pas

exclu cette possibilité, pour des raisons

particulières tenant au patient, par une

mention expresse portée à la main sur la

prescription

Octroi du droit de substitution

aux pharmaciens en 1999

• Un accord signé en 2012 entre les

syndicats de pharmaciens et l’UNCAM

donne pour objectif d’atteindre un taux de

substitution de 85% pour des spécialités

de référence du répertoire.

Le droit de substitution:

un droit au quiproquo?

• Les apothicaires se permettaient de replacer le “quid” par le “quod”ce qui est à l’origine de l’ordonnance pour éviter les quiproquos

• Mot d'origine latine (latin médiéval). Il proviendraitde quid pro quod (latin classique juridiquesignifiant « qui pour quoi ») signifiant « une chose à la place d'une autre » ; l'expression appartenaitoriginellement au vocabulaire pharmaceutique qui nommait ainsi un médicament pris ou donné à la place d'un autre.

L’apothicaire doit savoir lire (Roi Jean II le bon 1353) details: Histoire

de l’ordonnance

Raisons de non-substitution d'un

médicament

• Une allergie ou une intolérance

– excipient à effet notoire) ;

• impossibilité d‘ingestion de la forme

pharmaceutique du générique

– prescription du médicament en demi comprimé si le

générique est en gélule non sécable) ;

• Risques d’erreur dans les prises du

médicament

– personnes âgées

Médicaments non substituables

par un pharmacien

• Levothyrox (L-thyroxine)

• Subutex (buprénorphine)

• Cellcept (mycophénolate mofétyl)

– immunosuppresseur utilisé en prévention des rejets

d'une greffe d'organe.

• Les médicaments antiépileptiques– Lamictal (lamotrigine), Keppra (lévétiracetam),

Epitomax (topiramate), Depakine (valproate de

sodium).

Qualité & Génériques

La qualité du générique

• Qualité pharmaceutique

• Qualité des essais de bioéquivalence

• Qualité de la pharmacovigilance

Localisation géographique des sites de

production des génériques

Mais 80% de la matière première

(substances) vient de Chine

Inspection des sites de

production des matières

premières

• Les inspections des sites de production de

matières premières sont peu nombreuses

et mettent en évidence de graves

dysfonctionnements (rapport IGAS 2012)

Un programme d’inspection des

essais de bioéquivalence est

spécifique aux médicaments

génériques

La montée des critiques adressées aux

génériques

• Publications dans la littérature scientifique– Anti-épileptiques

– Cyclosporine

– Psychotropes

– Antibiotiques

– Docetaxel

– Lévothyrox…….

• Opinion des prescripteurs (le testimonial)

Les génériques réunissent toutes les

conditions pour générer une controverse

publique

Les ingrédients d’une controverses publiques

– Faire intervenir des acteurs hétérogènes

• Patients vs. consommateurs vs. cotisants

• Pharmaciens vs. médecin,

• Hôpital vs. Médecine de ville

• Industriels vs. Assureurs/mutuelles

• Big pharma vs. génériqueurs

• Politiques, scientifiques, journalistes,

Académies….

• et des intérêts sociétaux, idéologiques,….

compétitifs et de l’ARGENT

Les ingrédients d’une controverses publiques

– Vocabulaire différent pour garantir un

dialogue de sourds

• Identique ou similaire

• Substitution et interchangeabilité

• Possible , plausible, probable

• Danger & risques: affaire du glyphosate

La défiance plus ou moins grande

des consommateurs, des

patients…modifie les réactions

Les ingrédients d’une

controverses publiques

L’Express 2012

Prises de position des leaders

d’opinion• les prises de position de certains leaders d’opinion

mettent en cause régulièrement l’efficacité et la qualité

des médicaments génériques, et installent

durablement dans l’opinion un sentiment de suspicion

à l’égard de ces derniers.

Les médecins sont les

plus sceptiques: 2012

• En 2012 un sondage auprès de 300 médecins, 300

pharmaciens et 500 patients montre que 89 % des

pharmaciens et 75 % des patients estiment que les

médicaments génériques respectent les mêmes

exigences de qualité que les princeps mais seulement

43 % des médecins estiment que les exigences

requises sont les mêmes pour les médicaments

génériques que pour les princeps

Le pharmacien:Clé de voûte de la promotion des génériques

• Incitations financières

– Neutralité des marges

– Primes/marges arrières

• Droit de substitution en 1999

• Contre partie: taux de

substitution doit atteindre

85%

Le cas des anti-épileptiques

Autres signaux faibles: taux de

retour à l’original

Le taux de retour au princeps après substitution est plus important avec certains

antiépileptiques comme la lamotrigine (12.9%) qu’avec des antidépresseur et des

antihyperlipidémiques (1.5 -2.9%)

Etude finançée par Glaxo

Une revue récente faisant le point sur les

génériques d’antiépileptiques

Le cas des antiépileptiques:

conclusions

1. Ce qui est contesté c’est la substitution, pas le

générique

2. Pas d’évidences fortes de problème biologique

3. probablement d’origine psychologique

d’appréhension à la substitution

4. Cas des vielles substances (Phénytoïne,

carbamazépine)• La PHT a une cinétique NL

5. Respecter le droit du patient de non substitution

France-Soir du 24 janvier 2009

Y a-t-il des évidences cliniques

contre l’usage des génériques

• Clinical Equivalence of Generic and Brand-Name Drugs Used in cardiovascular

Disease: a systematic review

and meta-analysis.

• Kesselheim et al.JAMA.2008; 300: 2514-2526.

Le dénigrement et les méccano

juridicoscientifiques

Plavix vs. Ses génériques

Plavix par Sanofi

Sanofi, via ses visiteurs

médicaux, fait croire que les

générique (sauf le sien) sont

différents car le sel est

différent et que seul Sanofi a

l’indication coronaire

(différences liées à des

raisons de brevets et non

d’efficacité)

Sanofi condamné le 14 mai 2013

Durogesic (Fentanyl) 2017

La saga du Lévothyrox®

Euthyrox® est commercialisé en France

depuis le début des années 80

La lévothyroxine (sodique) est l‘hormone

thyroïdienne (T4) de synthèse

Pourquoi a-t-on voulu changer la

formule du Levothyrox ?

• Ancienne spécification sur la stabilité de la

teneur nominale en principe actif :

– 90-110% pour 36 mois

• Nouvelle spécification (USP)

– 95-105% pour au moins 24 mois :

– et l’ANSM demande la mise en application de

la nouvelle norme USP (il est prévu que tous

les pays européens utilisent cette nouvelle

formule plus stable que l'ancienne. )

Qu’est-ce qui a changé dans la formule du

Levothyrox pour le rendre plus stable ?

• Les excipients:

– le lactose est remplacé par le mannitol,

un simple sucre retrouvé dans les

chewing-gum

– L’acide citrique

• Ne sont pas à effets notoires (alcool;

lactose…)

MARS 2017.

Arrivée de la nouvelle formule de

levothyrox®

Remise en cause de la

bioéquivalence

Cet article explique qu’une BE moyenne n’est pas l’outil scientifique

approprié pour documenter un switch chez des patients déjà traités