B. METABOLIK ANABOLISME

1. BIOSINTESIS ASAM LEMAK

PENDAHULUAN

Seperti proses penguraian dan sintesis lainnya (misal, glikogenolisis dan

glikogenesis), sintesis asam lemak (lipogenesis) dahulu dianggap sebagai reaksi

pembalikan oksidasi di dalam mitokondria. Namun, sekarang jelas bahwa sistem ekstra

mitokondria yang sangat aktif bertanggung jawab untuk sintesis asam lemak yang

lengkap dari asetil-KoA dalam sitosol. Sistem lain untuk perpanjangan rantai asam lemak

juga terdapat diretikulun endoplasmik hati. Di dalam bab ini akan dibahas tentang sintesis

asam lemak palmitat.

Kompetensi khsus, setelah pembahasan sintesis asam palmitat, peserta

pembelajaran mampu menjelaskan tahap-tahap reaksi yang terjadi selama proses sintesis

berlangsung.

LINTASAN UTAMA SINTESIS DE NOVO ASAM PALMITAT.

Sistem sintesis asam palmitat terdapat pada jaringan tubuh termasuk jaringan

hati, ginjal, otak, paru-paru, kelenjar payudara dan adiposa . Sistem ini membutuhkan

kofaktor yang mencakup NADPH, ATP, Mn2+, biotin dan HCO3- (sebagai sumber CO2).

Di dalam sintesis tersebut, asetil-KoA digunakan sebagai substrat dan produk akhirnya

adalah palmitat bebas.

Bikarbonat (HCO3-) digunakan sebagai sumber CO2 pada reaksi pendahuluan

untuk karboksilasi asetil-KoA menjadi malonil KoA dengan adanya ATP dan enzim

asetil-KoA karboksilase. Enzim memindahkan karboksil pada asetil-KoA untuk

membentuk malonil-KoA (gambar 1-1).

Gambar 1-1. Pembentukan malonil-KoA dari asetil-KoA

Ada dua tipe enzim sintase asam lemak, tipe pertama yang terdapat pada

bakteri, tumbuhan dan bentuk organisme lebih rendah lainnya. Masing-masing enzim

pada organisme tersebut saling terpisah, radikal asil terdapat dalam bentuk kombinasi

dengan protein yang disebut protein pembawa radikal asil (ACP-aCye carrier protein).

Tipe kedua, terdapat pada ragi, mamalia dan burung. Pada organisme tersebut, sistem

sintase berupa komplek polipeptida multienzim yang tidak dapat dipisahkan lagi tanpa

kehilangan aktivitasnya, dan ACP adalah bagian dari kompleks tersebut. Komplek

multienzim ini dikode oleh gel tunggal.

Kompleks enzim sintase asam lemak merupakan sebuah dimer (Gambar 1-2).

pada mamalia, setiap dimer identik, dan terdiri atas satu rantai polipeptida yang bisa

ditandai serta mengandung tujuh aktivitas enzim sintase asam lemak dan sebuah ACP

dengan gugus 4’-fosfopantotein-SH. Didekatnya terdapat gugustiol (-SH) dari residu

sistein 3-ketoasil sintase (enzim kondensis).

Gambar 1-2. Kompleks enzim sintase asam lemak

TAHAP-TAHAP REAKSI PADA SINTESIS ASAM PALMITAT

Tahap reaksi diawali oleh kondensasi asetil-KoA dengan gugus sistein-SH yang

dikatalisis oleh asetil transasilase (gambar 1-3).

Gambar 1-3. Tahap reaksi sintesis asam lemak

Malonil –KoA bergabung dengan A’-fosfopantotein ACP yang dikatalisis oleh

malonil transamilase membentuk kompleks enzim asetil (asil)-malonil. Gugus asetil

menyerang metilen pada residu malonil dengan katalis 30 ketoasil sintase yang

membebaskan CO2 dan membentuk kompleks enzim-ketoasil (enzim-asetoasetil). Dalam

reaksi ini gugus sistein-SH yang tadinya ditempati oleh gugus asetil dibebaskan. Tahap

reaksi selanjutnya, adalah reduksi, dehidrasi dan reduksi kembali gugus.

Molekul malonil-KoA baru, yang dibutuhkan untuk perpanjangan rantai,

bergabung dengan gugus-SH pada 4’-fosfopantotein menggantikan residu asiljenuh pada

gugus-SH sistein bebas. Rangkaian reaksi tersebut diulang lebih dari 6 kali sampai

tersusun residu asil 16-karbon (palmitil) yang jenuh. Radikal ini, kemudian dibebaskan

dari enzim oleh aktivitas enzim ketujuh dalam kompleks tersebut yaitu tioesterase

(deasilase), dan membebaskan asam palmitat bebas. Persamaan reaksi keseluruhan

sintesis palmitat dari asetil-KoA dan malonil-KoA adalah.

CH2.CO-S.KoA + 7HOOC.CH2CO ~ S-KoA + 14 NADPH + 14H+

CH3 C(CH2)14 COOH + 7 CO2 + 6H2O +8 KoA-SH + 14NADP+

Asetil-KoA yang digunakan sebagai primer reaksi sintesis asam palmitat,

membentuk atom karbon 15 dan 16 pada asam lemak tersebut. Sedang untuk penambahan

unit C2 pada perpanjangan rantai, berlangsung lewat pembentukan malonil-KoA. Jika

penyiap reaksi adalah propinil-KoA asam lemak rantai panjang yang terbentuk adalah

berantai atom karbon ganjil.

Asetil-KoA yang merupakan molekul pembangun utama asam-asam lemak

dapat dibentuk dari karbohidrat melalui oksidasi di dalam mitokondria. Dalam keadaan

kenyang, enzim ATP-sitrat liase ekstra mitokondria menjadi aktif memecah sitrat menjadi

oksaloasetat dan asetil-KoA. Reaksi pembentukan asetil-KoA ini melibatkan reaksi-

reaksi yang terjadi di dalam mitokondria dan proses translokasi ke luar mitokondria.

Selanjutnya asetil-KoA yang terbentuk digunakan untuk mengawali sintesis asam lemak

palmitat dan asam-asam lemak lainnya (gambar 1-4)

Gambar 1-4. Pembentukan asetil-KoA dari karbohidrat melalui di dalam mitokondria

NADPH yang terlibat dalam sintesis asam palmitat sebagai donor ekuivalen

pereduksi pada tahap reaksi reduksi derivat 3-ketoasil maupun 2,3 asil tak jenuh, sumber

utamanya adalah oksidasi glukosa pada jalur pentosa fosfat. Sumber lain mungkin bukan

utama adalah mencakup reaksi konversi malat menjadi piruvat yang dikatalisis oleh

enzim malat (NADP malat dehidrogenase) dan reaksi isositrat dehidrogenase.

PEMANJANGAN RANTAI ASAM LEMAK

Pemanjangan rantai asam lemak yang disintesis terjadi di dalam retikulum

endoplasma (sistem mikrosom). Di dalam sistem ini untuk memperpanjang rantai asam

lemak terjadi melalui penambahan dua atom karbon. Sumber atom karbon yang

dibutuhkan adalah menggunakan molekul malonil-KoA sebagai donor asetil dan

refuktornya adalah NADPH. Reaksi ini dikatalisis oleh asam lemak elongase mitokondria

(gambar 1-5).

PENGATURAN LIPOGENESIS

Status nutrisi organisme merupakan faktor utama yang mengatur laju

lipogenesis. Pada hewannya yang diberi makan kenyang dan dietnya mengandung

karbohidrat dengan proporsi tinggi, maka lipogenesisnya tinggi, sebaliknya laju

lipogenesisnya akan berkurang pada keadaan asupan kalori yang terbatas, diet tinggi

lemak atau jika terdapat defisiensi insulin. Semua keadaan tersebut berkaitan dengan

peningkatan konsentrasi asam lemak bebas di dalam plasma.

Gambar 1-5. Pemanjangan rantai asam lemak di dalam mikrosom

Sintesis asam lemak rantai panjang juga diatur oleh modifikasi enzim secara

alosterik dan kovalen dalam waktu yang pendek dan oleh perubahan ekpresi gen dalam

jangka waktu panjang. Pengaturan lipogenesis yang paling penting adalah terletak pada

tahap asetil-KoA karboksilase. Sifat enzim ini adalah alosterik dan diaktifkan oleh sitrat.

Pada keadaan kenyang konsentrasi sitrat meningkat, asetil-KoA juga tinggi akibatnya

lipogenesis menjadi cepat akan tetapi, karena asetil-KoA juga dapat menghambat asetil-

KoA karboksilase, maka lipogenesis menjadi berkurang. Lipogenesis juga dapat

dihambat oleh lipolisis atau aliran asam lemak bebas ke dalam jaringan yang

mengakibatkan penghambatan sintesis asam lemak baru.

Hubungan terbalik antara konsentrasi asam lemak bebas dan proporsi enzim

piruvat dehidrogenase yang aktif dan in aktif yang mengatur tersediaanya asetil-KoA,

juga ikut mengatur lipogenesis. Asil-KoA mengakibatkan inhibisi piruvat dehidrogenase

dengan menghambat pengangkutan pertukaran ATP-ADP pada membran interna

mitokondria. Penghambatan ini menyebabkan peningkatan rasio (ATP/ADP)

intramitokondria yang mengakibatkan perubahan bentuk piruvat dehidrogenase aktif

menjadi bentuk in aktif. Demikian pula oksidasi asil-KoA, akibat peningkatan kadar asam

lemak bebas dapat meningkatkan rasio (asetil-KoA)/KoA) dan (NADPH)/(NAD+) dalam

mitokondria yang dapat menghambat piruvat dehidrogenase.

Lipogenesis juga dirangsang oleh insulin melalui beberapa mekanisme. Insulin

meningkatkan pengangkutan glukosa ke dalam sel (misal, jaringan adiposa) sehingga

meningkatkan ketersediaan piruvat untuk sintesis asam lemak maupun gliserol 3-fosfat

untuk esterifikasi asam lemak yang baru terbentuk. Insulin mengkonversi piruvat

dehidrogenase bentuk inaktif menjadi aktif dalam jaringan adiposa. Insulin juga

mengaktifkan asetil-KoA karboksilase yang melibnatkan defosforilasi oleh protein

fosfatse. Hormon ini juga mampu menekan kadar cAMP intraseluler oleh karenanya

menghambat lipolisis di jaringan adiposa sehingga mengurangi asil-KoA rantai panjang

yang merupakan inhibitor lipogenesis.

Dengan mekanisme yang sama, insulin mengantagonis kerja hormon glukagon

dan epinefrin yang menghambat asetil-KoA karboksilase dan oleh karenanya

menghambat lipogenesis. Enzim kompleks sintase dan asetil-Koa dekarboksilase,

beradaptasi dengan kebutuhan fisiologis tubuh lewat melalui peningkatan jumlah totalnya

pada keadaan kenyang dan penurunannya pada keadaan puasa, konsumsi lemak serta

pada penyakit diabetes. Jadi kedua enzim tersebut adalah merupakan enzim adaptif.

RANGKUMAN

1. Lipogenesis dilakukan oleh dua sistem enzim yang terdapat pada silosel sel yaitu :

asetil-KoA karboksilase dan sintase asam lemak.

2. Lintasan lipogenesis, mengkonversi asetil-Koa menjadi asam palmitat yang

memerlukan NADPH, ATP, Mn2+, biotin, asam pantotenat dan HCO3- sebagai

kofaktor.

3. Asetil-KoA karboksilase mengkatalisis konversi asetil-KoA menjadi malonil-

KoA, yang selanjutnya dilanjutkan dengan tujuh aktivitas enzimatik yang

berbeda, akan mengkalisis susunan palmitat dari satu molekul asetil-Koa dan

tujuh molekul malonil-KoA.

4. Pemanjangan rantai asam lemak rantai panjang berlangsung dalam retikulum

endoplasma dan dikatalisis oleh sistem enzim alongase mirkosom.

5. Lipogenesis diatur pada tahap asetil-koA karboksilase oleh pemodifikasi alosterik,

modifikasi kovalen dan induksi serta represi sintesis enzim. Aktivasi enzim

tersebut diatur oleh kadar sitrat dan aktivitasnya dihambat oleh asetil-KoA rantai

panjang. Insulin mengaktifkan asetil-KoA karboksilase dalam waktu pendek

melalui defosforilasi dan dalam waktu pendek melalui induksi sintesis. Glukagon

dan epinefrin mempunyai kerja yang berlawanan dengan insulin.

KEPUSTAKAANKoolman, Jan ; Klaus-Heinrich Röhm. 1994. Atlas Berwarna dan Teks Biokimia. Jakarta : Hipokrates

Lehninger, Albert L. 1994. Dasar-dasar Biokimia Jilid I. Jakarta : Erlangga

Murray, Robert K ; Daryl K.G. ; Peter A.M.; Victor W.R. 2000.Biokimia Harper edisi 25. Jakarta : Buku

Kedokteran EGC

Salati L.M. goodbridge AG: Fahy acid Synthesis in eukaryotes In biochemistry of Lipids.

Smith., Hill RL, Lehman IR., Lefkowitz RIP., White A. 1993. Principle of Biochemistry : Mammalian

Biochemistry, 7th ed. Mc Graw Hill Co. New York

Talwar, GP. 1980. Textbook of Biochemistry and Human Biology Prentice. New Delhi, India.