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LIPIDOS
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OBJETIVOS:
Analizar y comprender el proceso de síntesis del colesterol.
Determinar las diferentes células en donde se realiza la biosíntesis de lípidos de
membrana y esteroides.
Conocer la función principal de las sales biliares
Identificar las hormonas esteroideas más importantes derivadas del colesterol
Las grasas Almacenar exceso de
energíaLibres de agua
Fosfoglicéridos Triacilgliceroles Esfingolípidos Colesterol
Precursor
Moléculas señal
H. esteroideas
Progesterona
Testosterona
Estrógenos
Cortisol
Lipoproteína de baja
densidad
Receptor LDL
Sup. celular
Transporte
Célula
Hipercolesterolemia
El fosfatidato es un intermediario común
en la síntesis de fosfolípidos y
triacilgliceroles
Fosfatidato
Mamíferos: R.
endoplásmico y m.e.
mitocondrial
Red. DHAP
Glicerolfosfato
aciltransferasa
Vía de Recuperación
Diacilglicerol + ATP fosfatidato + ADP Diacilglicerol quinasa
1. Glicólisis
2. Degradación de triacilglicerol
3. Síntesis de triacilglicerol
4. Síntesis de fosfolípidos
Síntesis de triacilgliceroles
Ac. fosfatídico fosfatasa
Diglicérido aciltransferasa
Complejo
triacilglicerol
sintetasa / R.E.
Hígado
músculos
adipocitos
Síntesis de fosfolípidos requiere un
intermediario activado.
R. endoplásmico
Ap. de Golgi
S. a partir de diacilglicerol activado
Diacilglicerol Alcohol
Citidina trifosfato Citidina difosfodiacilglicerol
Hidrólisis PPi
Fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato
Quinasas
Mensajeros intracelulares
Diacilglicerol
Inositol 1,4,5 trifosfato
Alcohol
Enlace fosfodiéster
CDP- diacilglicerol fosfatidilglicerol
M. Int. mitocondrial
Org. Componentes
proteicos
Fosforilaciónoxidativa
Citocromo oxidasa
Alcohol
Síntesis a partir de un alcohol activado.
Alcohol activado
Fosfatidiletanolamina
metiltransferasa
3 metilaciones
Colinaintegridad estructural
funciones de señalización
Más abundante
en mamíferos
Fosfatidilserina: 10% de fosfolípidos en
mamíferos
Fosfatidilcolina Serina Fosfatidilserina Colina
Fosfatidiletanolamina Serina Fosfatidilserina etanolamina
Cara interna de la bicapa de la membrana plas.
Cara externa en apoptosis
Atrae fagocitos
Los esfingolípidos se sintetizan a partir de ceramidas
Membrana plasmática de
todas las células e.
Mayoritariamente
Células del sistema nervioso c.
Estructura central
Grupo amino acilado
Grupo hidroxilo sustituido
Esfingomielina
Fosforilcolina
Cerebósidos
Glucosa o galactosa
Serina palmitiltransferasa
Paso limitante
Cofactor: piridoxal fosfato
Los gangliósidos: esfingolípidos ricos en
carbohidratos que contienen azúcares ácidos
Cadena oligosacárida
unida al OH de la ceramida
• Por medio de un residuo de glucosa
Esta cadena tiene 1 azúcar
ácido
ácidos siálicos
Se sintetiza a partir de fosfoenolpiruvato y N-acetilmonosamina 6
Fosfato
N-acetilneuramínico
N-glicolilneuramínico
UDP-Glucosa, UDP-Galactosa, UDP-
Acetilgalactosamina,CMP N-
Acetilneuraminato
glicosiltransferasa
5 monosacáridos:
1 glucosa - Glc
2 galactosa - Gal
1 N- acetilgalactosamina
1 N- acetilneuraminato
Gangliósido Toxina del cólera Cólera
GangliósidoCélulas del sistema
inmuneLugares lesionados
Respuesta inflamatoria
Los esfingolípidos confieren diversidad a
la estructura y función de lípidos
Componentes de balsas lipídicas
Zonas organizadas membrana plasmática
Esfingosina, esfingosina 1
fosfato y ceramida
Segundos mensajeros
Señalización celular
Ceramidaderivada de esfingolípido
Iniciar muerte celular
Contribuir a diabetes tipo2
EJEMPLO
Reg. Crecimiento, diferenciación y muerte celular.
El síndrome de la dificultad respiratoria y
enfermedad de Tay-Sachs son consecuencia
de trastornos del metabolismo lipídico
Dificultad respiratoria
Fallo vía biosintética
Liquido extracelular de alveolos
Disminuye la tensión
superficial
Evita colapso
pulmonar
Fase final de espiración
Niños prematuros
son susceptibles
dipalmitilfosfatidilcolina
Tay- Sachs
Fallo degrada-
ciónlipídica
[ ] elevadas materia gris
Normal se degradan
en lisosomas
Eliminación de
azúcares terminales
Neuronas se hinchan
Niños retraso
psicomotor
gangliósidos
N-acetilgalactosamina
Se elimina lentamente o no
Ausencia de B-N-acetilhexosaminidosa
La ácido fosfatídico fosfatasa enzima
clave en el metabolismo lipídicoPAP
[ ] ELEVADAS[ ] BAJAS
Diacilglicerol – Triacilglicerol
Tampón de ác. Grasos regula diacilglicrol y esfingolípidos
Fosfatidato molécula señalización celular
Regula crecimiento R.E. y M. N, cofactor que estimula expresión
de genes en sint. fosfolípidos
Aumentan
CDP-diacilglicerol
Fosfatidilinositol
Cardiolipina
Inhiben
Esfingosina
dihidroefingosina
El colesterol se sintetiza a partir de acetil-
coenzima A en 3 etapas
Esteroide que modula la fluidez de las membranas
de células animales
Precursor de hormonas: progesterona, testosterona,
estradiol y cortisol
Sus 27C proceden del acetil- coenzima A
1
• Síntesis del isopentenilpirofosfato, precursorclave en la síntesis de colesterol.
2
• Condensación de 6 moléculas deisopentenilpirofosfato para originar escualeno
3
• Escualeno se cicla y producto tetracíclico seconvierte en colesterol.
La síntesis de mevalonato, que se activa a
isopentenilpirofosfato inicia la síntesis de
colesterol.
HMG-CoA puede sintetizarse en lasmitocondrias y formar cuerposcetónicos para proveer combustible aotros tejidos/ Principalmente al cerebro
Mevalonato – etapa limitante paraforma colesterol, catalizada por 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa
Unidad de isoprenoactivada precursor clave de síntesis de
biomoléculas
3 RX consecutivas que requieren ATP y una
descarboxilación
El escualeno C30 se sintetiza a patir de 6
moléculas de isopentenilpirofosfato C5
Isomerización
Dimetilalilpirofosfato 5C
Geanilpirofosfato 10C
Farnesilpirofosfato 15C
Escualeno 30C
Enzima: geraniltransferasa
Condensación cola concola de 2farnesilpirofosfato
Enzima del R.E:escualeno sintasa
Condensación
El escualeno se cicla para formar colesterol
Oxidoescualeno ciclasa
Protona al O delepóxido
Formando uncarbocatión
Eliminación de 3 gruposmetilo, reducción de 1doble enlace por el NADPHy migración del otro dobleenlace
La compleja regulación de la biosíntesis
de colesterol tiene lugar a varios niveles
MamíferosSíntesis de Colesterol
Hígado e Intestino
ν depende de [] celular
Retro-regulaciónMediada
por cambios en:
Cantidad y actividad
HMG-CoAreductasa
Cataliza formación de mevalonato,
etapa limitante de la biosíntesis de
colesterol
Control de la HMG-CoA reductasa
1. ν de síntesis de mRNA dela reductasa controlada por laSREBP
SREBP inactiva en lamembrana del ERdonde está asociada aSCAP (proteína integralde membrana)
Si [] de colesterol ↓, SCAPacompaña a SREBP haciacomplejo Golgi donde selibera de la membrana por 2escisiones proteólicasespecíficas.
¿Cuál es el mecanismo molecular que
retiene a SCAP-SREBP en el ER cuando el
colesterol está presente?
Colesterol
Control de la HMG-CoA reductasa
2. ν de traducciónde mRNAde la reductasa se inhibe pormetabolitos no esterolesderivados del mevalonato
3. Degradación dereductasa controladarigurosamente. Enzimabipartido
Dominio citoplasmáticolleva a cabo la catálisis
Dominio de membranadetecta señales queconducen a ladegradación
Control de la HMG-CoA reductasa
4. Fosforilación disminuyeactividad de la reductasa
Reductasa esdesconectadapor proteína quinasaactivada por AMP
[] ATP ↓, cesa la síntesis decolesterol
Los cuatro mecanismos de regulación están modulados por receptores sensibles a la presencia
de colesterol en la sangre
Las lipoproteínas transportan colesterol y
triacilgliceroles por todo el organismo
Transportados en
líquidos corporales en
forma de partículas
lipoprotéicas
Importancia del transporte:
1. Lipoproteínas son el medio por
el que los TAG llegan a los
tejidos pora uso o almacenaje.
2. Ácidos grasos se incorporan
como fosfolípidos para síntesis
de membranas.
ColesterolComponente
vital Membranas
Precursor
Moléculas señal
poderosas como
hormonas esteroideas
Partículas lipoprotéicas
Homeostasis del Colesterol
Centros de síntesis
Centros de utilización
Hígado (Excresión)
Las lipoproteínas transportan colesterol y
triacilgliceroles por todo el organismo
•Lípidos HidrofóbicosNúcleo central
•Lípidos + polares
•ProteínasEnvoltura
Lípoproteína
Componentes Protéicos
Contienen señales para células diana
(Apoproteínas secretadas por hígado e intestino)
Solubilizan lípidos hidrofóbicos
Las partículas lipoprotéicas se clasifican según su
densidad
Lipoproteínas
Transportan lípidos desde el
hígado a otros tejidos del
cuerpo
Triacilgliceroles
de quilomicronesLipasas Catalizan hidrólisis
Se localizan en el revestimiento
de los vasos sanguíneos del
músculo y de otros tejidos
Lipoproteína de baja
densidad (LDL),
principal transportador
de colesterol en la
sangre
HDL capta colesterol liberado
(por células muertas y del
recambio de membrana) en
el plasma
HDL entrega colesterol al
hígado para ser excretado
Las concentraciones sanguíneas de ciertas
lipoproteínas pueden ser útiles para el diagnóstico
[] ↑’s de colesterol en suero causan enfermedad y muerto
Forman placas ateroscleróticas en arterias
de todo el cuerpo
Colesterol en forma de LDL
(colesterol malo)
HDL (Colesterol bueno) actúa
como lanzadera, transporta
colesterol por todo el cuerpo
Capta y esterifica colesterol
liberado por macrófagos y
tejidos periféricos
Transfiere ésteres de colesterol a:
Tejidos que sintetizan
hormonas esteroideas
Hígado, colesterol
se convierte en sales
biliares o se excreta
Las lipoproteínas de baja densidad desempeñan
un papel clave en el metabolismo de colesterol
Células diferentes a las hepáticas e
intestinales obtienen colesterol del
plasma LDL
Endocitosis mediada por receptor
proceso de captación de LDL
Complejo receptor – LDL se introduce en la célula por endocitosis, es decir, la
membrana plasmática contigua al complejo se invagina y luego se fusiona
formando una vesícula endocítica, llamada endosoma.
La carencia del receptor LDL origina
hipercolesterolemia y aterosclerosis
Por carencia de receptores para las LDL
Exceso de LDL en
sangre
Existe oxidación de LDL (oxLDL)
Macrófagos captan oxLDL y se vuelven
devoradores para transformarse en
células espumosas
Las mutaciones en el receptor LDL evitan la liberación
de LDL y causan la destrucción del receptor
Receptor humano de
LDL es una glicoproteína
(6 tipos de dominios)
1. Región aminoacídica
2. EGF
3. Estructura tipo propulsora
4. Dominio rico en residuos de
serina y treonina
5. 22 residuos hidrofóbicos
6. 50 residuos y emerge de la
cara citoplasmática de la
membrana.
La HDL parece proteger contra la
arteriosclerosis
HDLInhiben oxidación de LDL
Eliminan colesterol de las
células, especialmente de los
macrófagosRealizan transporte de colesterol
desde tejidos hasta Hígado para ser
desechado
(Transporte inverso de colesterol)
Facilitado por miembros de la
clase ABC de proteínas de
transporte
↓ actividad de la proteína de transporte causa enfermedad de Tangier
Deficiencia de HDL acumulación de
colesterol en macrófagos y ateriosclerosis
prematura
El control clínico de las concentraciones de
colesterol se puede entender a nivel bioquímico
Objetivo
Reducir la cantidad de colesterol en la sangre mediante el estímulo de l único alelo normal para que produzca mayor número de receptores de LDL
Estrategia:
Privar a la célula de fuentes
disponibles de colesterol
1. Inhibir reabsorción
intestinal de sales biliares
2. Bloquear la síntesis de
novo de colesterol
Reabsorción de bilis se impide
mediante administración oral
de polímeros cargados
positivamente, como la
colestiramina
Bloquear la síntesis de
colesterol por un tipo de
compuestos denominados
estatinas (Lovastatina)
Entre los derivados importantes del colesterol
se incluyen las sales biliares y las hormonas
esteroideas
Colesterol: precursor de
- Hormones esteroideas
- Sales biliares
- Vitamina D
-Síntesis: hígado
-Almacén: vesícula biliar
-Liberación: int. delgado
- Sales biliares
Efectivos Detergentes:
zonas polares y apolares
Solubilizan lípidos dieta
1) Exposición > área sup.Para acción de lipasas
2) Mejor absorción delípidos en el intestino
Hormonas esteroideasMoléculas señal regulan varias
funciones
2) Andrógenos: (testosterona)
Desarrollo caracteres sexualessecundarios masculinos
1)Progestágenos: (progesterona)
-Prepara revestimiento útero- óvulofecundado
-Mantenimiento del embarazo
4) Glucocorticoides: (cortisol)
-Promueve la gluconeogénesis y glucogénesis
->degradación lípidos y proteínas
-Inhibe respuesta inflamatoria
-Respuesta de animales al estrés
5) Mineralcorticoides: (aldosterona)
Túbulos distales: aumenta reabsorciónde Na+ y excreción de K+ e H+
Aumento de Vol y presión sanguínea
3) Estrógenos: (estradiol)
Desarrollo caracteres secundariosfemeninos
Ciclo ovárico
Lugares de síntesis
Progestágenos: cuerpo lúteo
Glucocorticoides ymineralcorticoides:
Corteza suprarrenal
Andrógenos: testículos
Estrógenos: ovarios
Otra función: unen y activan amoléculas receptoras implicadas enregulación de la expresión de genes
Los anillos de esteroides se identifican con
letras y los átomos de carbono con números-α – trans- estructura plana (hormonasesteroideas)
-β – cis - estructura curvada (salesbiliares)
Los esteroides se hidroxilan mediante las
citocromo P450 monooxigenasas que utilizan
NADPH y O2
Hidroxilación (oxidación) requierenNADPH y activación del oxígeno - porla uníon al átomo de hierro del grupohemo de P450, enzimas(monooxigenasas)
Reacción
RH+O2+NADPH+H+=>ROH+H2O+NADP+
El sistema citocromo P450 realiza función
de protección
Se encuentra en el RE del hígado e ID
Destoxificación de compuestos xenobióticos
Aumenta la solubilidad y
excreción del fenobarbital (barbitúrico)
Hidroxilaciónde
hidrocarburos aromáticos policíclicos
(agua contaminada)
Metabolismo de cafeína e ibuprofeno
Duración de efectos de los medicamentos-depende de
su inactivación
por el sist. P450
Desventaja:
Los cancerígenos más poderosos segeneran in vivo a partir de activaciónmetabólica de la P450
•Plantas: síntesis comp. Tóxicos
Formación de pregnenolona a partir del
colesterol por ruptura de su cadena lateral
La progesterona, corticosteroides se sintetizan a
partir de la pregnenolona
Imágenes
Los andrógenos y estrógenos se sintetizan
a partir de la pregnenolona
La vitamina D deriva del colesterol por la acción de
la luz que rompe uno de sus anillos
CONCLUSIONES
El colesterol es un esteroide componente de las membranas biológicas y es precursor de
moléculas de señalización como las hormonas.
El inetrmediario fosfatidato es importante porque puede procesarse para formar
triacilglicerol o fosfolípidos de la membrana.
La función principal de las sales biliares es actuar como detergentes efectivos que
solubilizan los lípidos de la dieta
Las principales hormonas esteroideas derivadas del colesterol son: progestágenos,,
andrógenos, estrógenos, glucocorticoides y mineralcorticoides
Lípidos de la membrana del cerebro en los
principales trastornos de depresión y ansiedad
INTRODUCCIÓN
Más del 10% de cuadros depresivos
son trastornos y desórdenes de
ansiedad, estos son trastornos mentales
comunes ( y se suicidan)
La composición lipídica del cerebro
influye en la percepción subjetiva, el estado de ánimo y
comportamiento.
Estudio se centra en los lípidos de
membrana que juegan un papel en la
función de la membrana como una barrera y un medio de señalización para la transmisión clásica
como: glicerofosfolípidos, esfingolípidos y los
lípidos esteroles colesterol.
Una interacción directa entre la
estearoilesfingomielina con la
proteína transmembrana p24 dominio demuestra que los lípidos de
membrana pueden actuar como
cofactores para regular la función de
proteínas.
ÁCIDOS GRASOSEvidencia Preclinica
•La composición lipídica del cerebropuede ser alterado a largo plazo porcambios en la dieta
Consecuencias:
- Cambios en estado de ánimo
-Comportamiento emocional
Experimentos en ratas:
Dieta alta en grasas:
-Aumentaron el efectoansiolítico/antidepresivo
-Nivel de agresividad
-En hembras aumentaron la actividadlocomotora
-En combinación con carbohidratosprotege contra aumento de estrésinducido por nivele de corticosterona
Falta de n-3 PUFA en el cerebro inducedepresión
Mecanismos: dopaminérgicos,serotoninérgicos, noradrenérgicos
Aumento de n-3 PUFA en el cerebroreduce depresión
Glicerolípidos
DAG membrana de
señalización de lípidos
en el cerebro, generada
por hidrólisis mediada
por la fosfolipasa C
(PLC). La señalización de
DAG se termina por
diacyglycerol quinasas
(DGKs), que modulan las
señales intracelulares de
lípidos por terminación
de efectos de DAG y
mediante la producción
de PA [206].
DGKβ es un miembro
de la familia DGK
↑ δ de DGKβ se
encontraron en el
cerebro en zonas
ligadas a las
emociones (bulbo
olfatorio, Nac,
amígdala y el
hipocampo)
Eliminación de
actividad de
DGKβ en ratón KO
resultó en déficit
de atención y
deterioro de la
memoria. Sin
embargo, estos
ratones también
mostraron deficit
psicomotor.
Durante el
período activo del
día, los ratones KO
DGKβ mostraron
un aumento
significativo de la
actividad
locomotora en sus
jaulas y bajos
niveles de
ansiedad
Estrés crónico durante 4 semanas aumentó los niveles de Ceramida
en el hipocampo de ratas.
Los fármacos antidepresivos, muchos de los cuales parecen ser
inhibidores funcionales de ASM , se pueden normalizar los efectos del
estrés crónico impredecible en el tipo silvestre y animales tgASM pero no
en ratones KO ASM (deficientes de ASM).
Los ratones con un transgén para la esfingomielinasa ácida (tgASM)
mostró una mayor actividad de ASM y la producción Ceramidas en el
hipocampo, esto fue acompañado por una disminución en la
neurogénesis, la maduración neuronal y la supervivencia neuronal,
síntomas relacionados con la depresión.
Los KO ASM desarrollaron la enfermedad de Niemann-Pick, una
enfermedad de depósito lisosomal por el déficit de la producción de
ASM.
Tratamiento diario con fármacos antidepresivos fluoxetina,
maprotilina y la paroxetina.
Esfingolípidos
CONCLUSIONES
En conjunto, estos hallazgos sugieren que los esfingolípidos en el cerebro controlan
directamente el comportamiento de la depresión / ansiedad relacionada.
Diferentes clases de lípidos específicos ahora parecen estar involucrados directamente
en los trastornos de ansiedad y depresión. Este conocimiento puede ayudar para la
prevención y tratamiento de enfermedades. Cabe señalar que otros lípidos formadores
de membrana en el cerebro también pueden estar implicados en la depresión y la
ansiedad, así como en otros trastornos mentales.
Se requieren más estudios para determinar el tipo más potente, la dosis y la duración de
n-3 PUFA en tratamientos antidepresivos
No está claro si los efectos de PUFA están mediadas por el cambio de propiedades de
membrana o por los niveles alterados de PUFA