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BISFENOL A Y SUS POSIBLES IMPACTOS EN LA SALUD Laura María Alarcón Neira 200823630 Facultad de ingeniería. Departamento de Ingeniería Civil y Ambiental. Universidad de los Andes, Bogotá, Colombia. Proyecto de grado

Palabras clave BPA Salud pública Disruptor endocrino Exposición perinatal Exposición prenatal

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Abstract El Bisfenol A es un compuesto considerado como ubicuo debido a su presencia en múltiples objetos y elementos presentes en la vida cotidiana. Es objeto de discusión dentro de la comunidad científica por sus posibles repercusiones sobre la salud humana y la falta de consenso acerca de su toxicología. Hasta la fecha no se ha podido establecer relaciones causales entre la exposición de BPA y efectos nocivos sobre la salud, pero se ha vislumbrado principalmente su papel como disruptor endocrino. En este trabajo se presenta una revisión de artículos científicos publicados en revistas indexadas, donde se recopilan los temas de salud más relevantes que se han identificado en la larga trayectoria de investigación de este compuesto. Se determinó que los efectos sobre fertilidad, fecundidad, sistema reproductivo, sistema neurológico y el ADN son las áreas donde hay mayor evidencia científica. Otras áreas donde se han identificado posibles efectos involucran el metabolismo, la glándula tiroidea y desarrollo de cáncer.

Introducción Existen diversos compuestos químicos que están en contacto permanente con el ser humano y su alrededor. Actualmente, hay un claro interés en el estudio de estos por su naturaleza tóxica y su potencial de desencadenar y exacerbar efectos adversos sobre la salud humana. Este es el caso del Bisfenol A (BPA), un químico que ha ocupado el centro de discusiones científicas, investigaciones y debates alrededor del mundo durante más de 10 años. (Hengstler, et al., 2011). El BPA es un monómero empleado en la producción del plástico policarbonato (PC) y resinas epoxi, usado en múltiples objetos cotidianos y en los revestimientos empleados en envases, latas y empaques de comidas o bebidas (Tinne & Covaci, 2011). Fue sintetizado por primera vez en 1891 por A.P. Dianin y en 1930 fue estudiado por Edward Charles Dodds en Londres para su uso a nivel comercial como un estrógeno sintético, a la vez que el dietilestilbestrol (DES) era evaluado para el mismo fin (Vogel, 2009). Los resultados favorecieron al DES como un estrógeno más potente, dejando a un lado el proyecto de fabricar BPA en volúmenes comerciales. Entre 1940 y 1950 se identificó el monómero de BPA como materia prima útil en la industria de los plásticos, específicamente en las resinas epoxi, que ofrecieron uso para revestir instrumentos y equipos metálicos, tuberías, bidones de acero y el interior de enlatados de alimentos (Vogel, 2009). En ese entonces, las resinas epoxi estaban siendo usadas por casi todo tipo de industria en Estados Unidos, de manera directa o indirecta, y existía una demanda alta y homogénea de este compuesto. La tendencia de uso a volúmenes comerciales empezó en Estados Unidos, pero no tardó mucho tiempo en extenderse a través del mundo con tasas de demanda significativamente altas (Vogel, 2009). En 1957 químicos de Bayer y General Electric encontraron el uso del BPA para la fabricación del policarbonato (PC), desplazando en gran medida al acero y el vidrio. Se encontró que el BPA reemplaza con éxito la dureza del acero y la transparencia del vidrio. Con estos hechos se marca

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otro punto vital en la dependencia de la industria al BPA, incrementando al año 1970 su fabricación a 0.25 billones de kilogramos por año (Vogel, 2009). La sintetización de resinas o PC se lleva a cabo a través de un proceso de polimerización, donde las moléculas de BPA se unen entre ellas por medio de enlaces con ésteres (Rubin, 2011). A continuación se presenta su estructura química.

Imagen 1. Estructura química del Bisfenol A (Rubin, 2011)

Es considerado un químico industrial de alta producción ya que su demanda es aproximadamente de 10 millones de toneladas por año (Doerge, Vanlandingham, Twaddle, & Delclos, 2010), y se proyecta un crecimiento del 4.2% anual (Huang, et al., 2011). Los productos que más aportan al incremento de la demanda son alimentos enlatados y bebidas embotelladas en PC. Con el transcurso de los años, el público empezó a consumir más estos productos por un cambio en el estilo de vida, donde se buscan alimentos ya preparados, rápidos y fáciles de consumir. Es necesario enfatizar que las fuentes de exposición de la población no están limitadas a alimentos y bebidas, ya que a pesar de ser la mayor fuente de exposición (99%), el BPA se encuentra en componentes dentales, recibos de caja tradicionales, biberones, CDs, DVDs, automóviles, equipos de protección deportivos (Rubin, 2011), instrumentos y elementos médicos, productos de papel reciclados como el papel higiénico, tuberías de agua potable, entre otros (Tinne & Covaci, 2011). Debido a la amplia gama de productos en la que es usado actualmente el BPA y la alta demanda de estos por el público a nivel mundial, se ha clasificado éste compuesto como ubicuo en el ambiente, haciendo que haya fuentes de exposición permanentes para el público. La exposición varía de acuerdo con las costumbres de cada persona y al país o región donde habite, pero de manera general, las concentraciones a las que cada individuo está expuesto son similares; de esta manera, es posible referirse a unas concentraciones ambientales de BPA, que son las que se pueden encontrar en un ambiente estándar, es decir que se excluye a los individuos con exposición ocupacional. Además de ser ubicuo, el Bisfenol A es el centro de múltiples controversias dado que entre la comunidad científica no hay un consenso acerca de las repercusiones a la salud, las rutas por las que ingresa al cuerpo, la dosis de referencia y los mecanismos de acción por medio de los cuales afecta a la salud del ser humano. Esta discusión ha durado más de cuatro décadas debido a que las investigaciones y experimentos enfocados en conocer los efectos potenciales del BPA han concluido en resultados contradictorios. La controversia se ha visto incrementada con los resultados de la evaluación al protocolo implementado en los laboratorios que han llevado a cabo los estudios más decisivos en cuanto a la toma de decisión en la evaluación del riesgo del BPA. Se han encontrado laboratorios con prácticas fraudulentas y condiciones paupérrimas de trabajo que impiden arrojar resultados confiables o concluyentes (Vogel, 2009). A partir de este hecho, numerosos trabajos se han realizado dentro de la comunidad científica con métodos validados por diferentes organizaciones. Entre las observaciones de mayor relevancia, se

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ha determinando que hay indicios significativos que el BPA se comporta de una manera no lineal (no monotónica), es decir que a menores dosis es donde se han observado las repercusiones más nocivas a la salud. Este nuevo indicio incrementa la discusión en torno a este compuesto, ya que según el National Toxicology Program (NTP) de Estados Unidos las pruebas experimentales para evaluar sustancias actualmente asumen per se que el químico a evaluar, fuere cual fuere, presenta un comportamiento monotónico (Vogel, 2009). Entre las razones ya mencionadas del por qué el BPA ha adquirido la importancia que tiene hoy en día, se encuentra también la preocupación despertada dentro de la opinión pública y la población en general. Antes del 2008, eran muy pocos los medios no científicos con noticias acerca del BPA y sus posibles impactos negativos al ser humano. En Abril de ese año, se publicó un artículo en el Washington Post que es catalogado como el detonador del interés hacia el BPA (dentro y fuera de la comunidad científica), ya que desencadenó una serie de eventos que van desde la catalogación del BPA como un compuesto tóxico en Canadá (haciendo que lo prohibieran en este país), hasta la reevaluación de la dosis de referencia por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos. La problemática del BPA no es exclusivamente científica, ya que su uso industrial hace que se involucre en intereses comerciales e incluso políticos. Sorpresivamente, se ha encontrado que de los 115 estudios sobre el BPA realizados entre 1997 y 2005, sólo aquellos financiados por recursos del gobierno (90% de las investigaciones), reportaron algún efecto nocivo sobre la salud asociado a exposición con el Bisfenol A. El resto, respaldados por la industria privada, no reportaron ni un solo resultado perjudicial (Vogel, 2009). No hay una afirmación generalizada respecto a si es un disruptor endocrino fuerte o débil, si los efectos nocivos se dan a dosis muy altas (mg/kg peso corporal (PC) /día) o muy bajas (ng/kg PC/día) o si la dosis de referencia establecida por la USEPA o la EFSA1, que corresponde a 0.05 mg/kg PC/día (Hengstler, et al., 2011) es la adecuada para proteger la salud humana. Debido a lo expuesto anteriormente, la motivación de hacer esta revisión bibliográfica nace de la necesidad de hacer una recopilación de las afecciones a la salud reportadas tras más de 20 años de investigación alrededor del mundo, dejando claro que con el transcurso del tiempo más relaciones son encontradas entre el contacto del BPA con el ser humano y distintos padecimientos de enfermedades y trastornos. Adicionalmente, ésta revisión tiene como objeto contribuir a esclarecer de manera neutral una controversia que gira en torno a la salud pública, sin la influencia de intereses provenientes de la industria, como se ha reflejado en el pasado. Metodología Por medio de la consulta sistemática de bases de datos y revistas de toxicología, se realizó una recopilación de los estudios, experimentos e investigaciones realizadas en distintas partes del mundo a lo largo de las últimas dos décadas. El proceso de búsqueda se llevó a cabo por medio del recurso electrónico PubMed, un buscador de artículos especializado en medicina, perteneciente al National Institutes of Health (NIH) y la U.S. National Library of Medicine. La disponibilidad de consulta a través de PubMed fue posible gracias al Sistema de Bibliotecas de la Universidad de los Andes (Bogotá, Colombia).

1 Para la EFSA, la dosis de referencia se conoce como la dosis diaria tolerable (TDI).

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A medida que se iba recopilando el material, se realizó una matriz con elementos como la fecha de aceptación del artículo, el efecto(s) de la salud tratado en el documento y los resultados obtenidos por parte de los autores del trabajo. Al tener la fecha de aceptación se tiene el orden cronológico de los resultados y así fue posible visualizar el proceso en la investigación del BPA a lo largo de los años. Resultados A partir de la revisión se hizo una compilación de los efectos a la salud encontrados, los cuales se presentan a continuación de acuerdo al sistema o parte del cuerpo afectada. 1. Efectos sobre fertilidad, fecundidad y sistema reproductivo El efecto sobre la salud humana que el BPA puede tener, varía de acuerdo con la dosis de exposición y la etapa de desarrollo del organismo al momento de la exposición. Recientemente, se han realizado estudios enfocados en la exposición a bajas dosis de BPA, aquellas inferiores a la dosis de referencia establecida por la USEPA (0.05 mg/kg PC/día), dado que son las concentraciones que según la autoridad ambiental no son tóxicas para el ser humano. Los resultados muestran que aun a bajas dosis, es probable que el BPA esté asociado con ciertos perjuicios, como es el caso de la capacidad reproductiva, que se ha visto disminuida considerablemente en ensayos con animales, donde la exposición a BPA es del orden de 2 a 200 veces menor que la dosis de referencia. Se ha observado, a través de relaciones significativas, una disminución en el peso de los ovarios en etapas tempranas de la vida, aparición temprana de la pubertad (Nah, Mi, & Myung, 2011), disminución del número de ciclos menstruales y los días que dura cada ciclo (Cabaton, et al., 2010). Al reducir el ciclo reproductivo se puede tener como consecuencia la reducción del período ovulatorio, que a su vez reduce la fertilidad. (Cabaton, et al., 2010). Las primeras semanas de gestación son una probable ventana toxicológica que afecta el desarrollo de los órganos y sistema reproductivo del organismo gestante y de sus generaciones futuras, ya que es viable que el BPA actúe directamente en el ADN, tema que será discutido más adelante. Entre otras correlaciones encontradas, está el desarrollo incompleto del endometrio (mucosa que recubre el útero), expansión de la cavidad ocupada por el útero y pérdida del epitelio [ (Hiyama, et al., 2011), (Park, et al., 2012)]. En estudios realizados en peces dorados (Carassius auratus L.), para los machos, se observó una alta probabilidad de padecer efectos adversos en la motilidad y velocidad de los espermatozoides (sólo a concentraciones superiores a la dosis de referencia), impidiendo la correcta reproducción (Hatef, Hadi Alavi, Abdulfatah, Fontaine, Rodina, & Linhart, 2011), más no hay relaciones estadísticamente significativas que vinculen la exposición de BPA con el síndrome de UDT (Undescended Testes), de acuerdo a estudios en muestra de cordón umbilical de recién nacidos (Fénichel, et al., 2011). Por otro lado, con evidencia suficientemente soportada, la producción de testosterona se vio disminuida en ratas Long-Evans hasta en un 40% a bajas exposiciones de BPA, contribuyendo a la mala calidad del esperma y consecuentemente del ciclo de reproducción (Nanjappa, Simon, & Akingbemi, 2012). Para potencializar aun más la afectación del ciclo reproductivo, Galea & Bartha (2011) hallaron múltiples evidencias, donde las hembras posiblemente encuentran menos atractivos a los machos que en la etapa gestante estuvieron expuestos a baja concentración de BPA, ya que presentan características que no resultan llamativas para ellas.

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2. Efectos neurológicos Los efectos neurológicos del BPA se centran en trastornos del comportamiento en dos niveles. El primero está relacionado con las interacciones sociales o de grupo, mientras el segundo está limitado por los rasgos comportamentales femeninos o masculinos, según sea el caso. Los impactos neurológicos pueden ser causados por cambios en el cerebro ocurridos en la etapa gestacional, predisposiciones o mutaciones genéticas o disrupciones de ciertas zonas cerebrales que suceden en períodos de desarrollo postnatales. El Bisfenol A está relacionado, a través de asociaciones altamente soportadas por múltiples evidencias, con estas tres vías de daño a nivel cerebral. Lo concerniente al ámbito genético se desarrolla en la siguiente sección. En ratones C57BL/6J (Rattus norvegicus), específicamente en las interacciones sociales propias del género femenino, se ha vislumbrado la posibilidad de presentar alteraciones por exposición a BPA, como el incremento en el contacto con otros individuos, disminución en el cuidado personal y preferencia a estar más en grupo. Estos rasgos son propios de los machos, sugiriendo una masculinización en las características sociales de las hembras (Wolstenholme, Taylor, Shetty, Edwards, Connelly, & Rissman, 2011). Por el contrario, en machos de ratas Long-Evans (Rattus norvegicus) se observan posibles indicios de desmasculinización a bajas dosis de BPA en el ámbito emocional, pero en menor grado que las hembras. (Jones & Watson, 2012). Lo anterior muestra como el BPA eventualmente puede alterar el dimorfismo sexual, que son las características propias de cada sexo, aquellas diferencias que confieren al género los rasgos fenotípicos que lo definen. En el desarrollo gestacional, es donde el cerebro desarrolla la parte que confiere el dimorfismo sexual. Es por esto que las primeras semanas de gestación se identifican como una potencial ventana toxicológica (Wolstenholme, Taylor, Shetty, Edwards, Connelly, & Rissman, 2011). Específicamente, es en el hipotálamo donde se lleva a cabo la diferenciación sexual y en ensayos realizados con ratones por Nah, Mi & Myung (2011) se concluyó que el hipotálamo femenino es más sensible, por lo que es más probable que las mujeres presenten características del género opuesto en el ámbito comportamental. El posible mecanismo de acción del BPA incrementa la complejidad de las consecuencias que se puedan evidenciar en la salud dado que se han presentado relaciones no monotónicas, es decir que no son lineales. Jones & Watson (2012) presentaron sus resultados, donde a bajas concentraciones se evidencia desmasculinización pero a dosis altas no se observó efecto alguno en las ratas Long-Evans (Rattus norvegicus). Respecto a conductas comunes a ambos sexos, de los resultados de análisis de comportamientos de bebés y niños respecto a la concentración a la que sus madres estuvieron expuestas durante el embarazo, se ha concluido con un alto grado de confiabilidad que hasta las primeras cinco semanas de nacimiento no se ha presentado indicio alguno de impactos negativos en la conducta (Yolton, Xu, Strauss, Altaye, Calafat, & Khoury, 2011). Ahora bien, se ha reportado un caso de una madre con concentraciones atípicamente altas en el que el hijo presentó al mes de nacido irritabilidad extrema, incremento en la rigidez muscular que impide una correcta función motora (hipertonicidad) y falla en la coordinación. Meses después estos efectos desaparecieron, indicando un posible comportamiento transitorio en individuos expuestos a altas concentraciones de BPA (Sathyanarayana, Braun, Yolton, Liddy, & Lanphear, 2011). Adicionalmente, hay indicios significativos que permiten concluir que hay disminución en la retención de la memoria y la

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función cognitiva en infantes expuestos durante la etapa gestacional a altas concentraciones de BPA (Jang, et al., 2012). No todos los efectos corresponden a dosis superiores a la dosis de referencia establecida, ya que a menores concentraciones de exposición tanto en el embarazo como en el período de lactancia, se vislumbran potenciales efectos negativos en la memoria a corto y largo plazo, función locomotora y memoria espacial (Goncalves, Cunha, Barros, & Martínez, 2010). Dependiendo de si el individuo es del sexo femenino o masculino, los efectos pueden variar, ya que en los machos hay mayor sensibilidad de presentar efectos nocivos en la memoria a corto y/o largo plazo. En términos generales, la disminución en la memoria se debe a cambios que el BPA puede inducir, según las correlaciones positivas encontradas, en la organogénesis del cerebro y la diferenciación celular a través de un mecanismo de acción que todavía no se tiene claro, pero hay una hipótesis que sugiere una relación entre funciones cognitivas y disrupción de hormonas como los estrógenos y las tiroideas (Goncalves, Cunha, Barros, & Martínez, 2010). Adicionalmente, se reconoce que es posible la aparición de efectos perjudiciales para la salud no solo en el período perinatal, ya que la pubertad es una etapa de desarrollo donde las hormonas gónadas organizan sistemas neuronales y comportamentales (Yu, Tai, Song, Wu, Zhang, & He, 2010). En el caso de las mujeres, se ha observado en algunos estudios que la mayoría de niñas que presentan efectos externalizantes comportamentales han estado expuestas antes de la semana 16 de gestación a diferentes concentraciones de BPA (Braun, Yolton, Dietrich, Hornung, Ye, & Calafat, 2009). Es importante mencionar que los efectos de exposición prenatal y lactacional no sólo se ven en infantes, ya que en la edad adulta se puede presentar hipoactividad motora y disrupciones en las diferencias comportamentales que debe haber entre géneros (Nakamura, y otros, 2010). No importa el rasgo comportamental que se esté analizando, diversos estudios concuerdan en que la exposición prenatal a bajas y altas dosis de BPA está asociado significativamente con la abolición de diferencias a nivel neurológico y comportamental entre hembras y machos de ratas Wistar(Rattus norvegicus) [ (Goncalves, Cunha, Barros, & Martínez, 2010), (Yu, Tai, Song, Wu, Zhang, & He, 2010), (Cox, Gatewood, Howeth, & Rissman, 2010)]. A nivel social, estas ratas macho pueden presentar mayor ansiedad en edades juveniles, mientras que en características masculinas hay una tendencia general a femenizarse a nivel comportamental. En las hembras es factible presentar el caso contrario, donde hay susceptibilidad a masculinizar su forma de interactuar con otros individuos y hay leves indicios de disminución en el instinto materno, lo que a la vez puede inducir cambios comportamentales en la siguiente generación sin necesidad que los hijos tengan contacto con el BPA durante la etapa de desarrollo del carácter (Cox, Gatewood, Howeth, & Rissman, 2010). En estudios recientes se han planteado hipótesis acerca de otros efectos neurológicos perjudiciales, como la esquizofrenia (Brown, 2008) cambios en el sentido del gusto (Xu, et al., 2011) o relaciones no monotónicas en el incremento de conductas hiperactivas (Saili, y otros, 2011). 3. Mecanismos de acción epigenéticos Hasta la fecha los mecanismos de acción a través de los cuales el BPA actúa sobre el cuerpo humano y animal no se tienen definidos ni esclarecidos completamente. Ahora bien, del resultado del trabajo realizado con este compuesto químico se ha concluido que el BPA tiene dos vías probables para actuar: Hormonal y epigenética.

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La epigenética hace referencia a todas las variaciones manifestadas fenotípicamente inducidas por factores medioambientales que fueron producidas por variaciones en el ADN, generalmente reversibles (Kundakovic & Champagne, 2011). Los trastornos a la salud producidos por la vía genética han mostrado ser originados en su gran mayoría por variaciones epigenéticas. Es por esto que se profundiza en los mecanismos de acción que producen cambios en el ADN, ya que este tópico presenta el origen no sólo de mutaciones sino de enfermedades relacionadas con el sistema endocrino (Kundakovic & Champagne, 2011). La exposición a BPA ha mostrado afectar de tres formas el ADN, por medio de variaciones en la metilación, en la acetilación o modificación de las proteínas histonas que forman la cromatina. La metilación del ADN regula una variedad de procesos celulares como la estructura de la cromatina, inactivación del cromosoma X, estabilidad del cromosoma, la transcripción de genes (Doshi, Mehta, Dighe, Balasinor, & Vanage, 2011), el crecimiento y diferenciación celular. Con un alto grado de certeza, se ha encontrado que el BPA actúa a través de la alteración de la metilación para inducir programación alterada en el desarrollo de diferentes sistemas y órganos (Bromer, Zhou, Taylor, Doherty, & Taylor, 2010) e incrementa la susceptibilidad de contraer enfermedades en la edad adulta (Dolinoy, Huang, & Jirtle, 2007). La acetilación y deacetilación son procesos vitales en la regulación génica de un organismo (Kundakovic & Champagne, 2011), y de acuerdo a labores científicas, hay posibilidad que el BPA induzca cambios en la demetilación por medio de la promoción de actividad de algunas proteínas involucradas en el proceso. Es un hecho que el BPA tiene baja potencia para afectar a los receptores de estrógenos (ER), pero los efectos que causa son de gran magnitud. El BPA puede producir hipometilación o hipermetilación, pero no es claro si estas consecuencias están asociadas con cambios en la expresión o en la actividades de las enzimas que metilan el ADN (ADN metiltransferasa o DNMT) (Kundakovic & Champagne, 2011). Uno de los efectos más evidentes por la firmeza de los ensayos experimentales y las fuertes asociaciones determinadas, es la variación epigenética, reflejada en el cambio de color del pelaje en ratones. El color amarillo es indicador de hipometilación mientras el café revela hipermetilación. Se observó que a dosis altas de BPA (mg/peso corporal/día) la metilación disminuye, mientras que a dosis menores (µg/peso corporal/día) hay presencia de hipermetilación. En la siguiente imagen se observa el efecto mencionado en forma escalonada al suministrar diferentes dosis de BPA (Anderson, et al., 2012).

Imagen 2. Cambio en pelaje de ratones por mecanismo epigenético (Anderson, et al., 2012)

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Otro efecto evidenciado por exposición a BPA es el cambio de patrón de expresión de genes que están involucrados en el proceso de meiosis, dejando secuelas como disrupción del ciclo de la célula y diferenciación celular, que a la vez puede explicar porqué se han reportado afectaciones a las células germinales (precursoras de ovarios y espermatozoides) por medio de cambios en la fertilidad (Brieño-Enríquez, y otros, 2011). Sólo con una baja dosis de BPA en la etapa neonatal se ha podido respaldar con gran certidumbre la hipermetilación en los testículos, modificando la expresión de los receptores de estrógenos (ER) ERα y ERβ, involucrados en la regulación la espermatogénesis (Doshi, Mehta, Dighe, Balasinor, & Vanage, 2011). En la etapa neonatal se han registrado relaciones significativas entre bajos niveles de BPA y efectos epigenéticos específicos, como alteración en la expresión de microARN en la placenta, causando impactos negativos sobre los promotores e inhibidores de crecimiento del bebé (Avissar-Whiting, et al., 2010). También se ha estudiado el desarrollo inadecuado del cerebro con un comportamiento más complejo que otras secuelas causadas por el BPA, ya que la hipo o hipermetilación que se pueda presentar depende de la etapa de gestación en la que se encuentre el individuo (Yaoi, Itoh, Nakamura, Ogi, Fujiwara, & Fushiki, 2008). El gen Hoxa10 ha sido identificado como uno de los más vulnerables a sufrir cambios por la presencia de BPA. Este gen está involucrado en el desarrollo de los órganos reproductivos (Hiyama, et al., 2011) y la organogénesis del útero (Bromer, Zhou, Taylor, Doherty, & Taylor, 2010). Cambios en el Hoxa10 debido a exposición perinatal produce disrupción en la formación correcta de los órganos reproductivos debido a alteraciones en los patrones de metilación, con alta probabilidad de heredar ésta condición hasta dos generaciones posteriores (Hiyama, et al., 2011). De la misma manera, induce en la adultez respuestas más exageradas en la salud ante la presencia de estrógenos. Otra etapa que puede representar una ventana toxicológica importante es en el período gestacional, cuando se lleva a cabo el desarrollo mamario, ya que si hay exposición crónica a bajas dosis de BPA se incrementa el riesgo de desarrollar cáncer de seno debido a que se han identificado 170 genes susceptibles a ser influenciados por la presencia del BPA que pueden tener un rol (que todavía no es muy claro) en el padecimiento de esta enfermedad (Weng, et al., 2010). Un posible mecanismo planteado es que el BPA regula la programación genética del desarrollo del cáncer (Doherty, Bromer, Zhou, Aldad, & Taylor, 2010). Sin embargo, no hay que olvidar que los efectos epigenéticos no son una condición con la cual la persona nace, y por lo tanto son reversibles. Se ha observado que al suministrar a las mujeres embarazadas una dieta que contenga suplementos que sean donadores de metil, las consecuencias negativas derivadas de la variación epigenética se pueden reversar. Se han usado donadores de metil como ácido fólico, colina que es un nutriente esencial perteneciente al complejo B de vitaminas, betaína y genisteína. Esta última previene la hipometilación que probablemente orgina el BPA (Dolinoy, Huang, & Jirtle, 2007). 4. Carcinogénesis Diferentes estudios han confirmado que la exposición a BPA puede causar cambios en el tejido mamario y carcinoma in situ. Debido a la exposición a concentraciones típicas medioambientales a las que una mujer puede estar expuesta, se lograría desarrollar la enfermedad por medio de un mecanismo en el cual el disruptor del sistema endocrino regula la programación del desarrollo de cáncer de seno (Doherty, Bromer, Zhou, Aldad, & Taylor, 2010). Se tienen indicios que el receptor

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GPR30 es el encargado de generar una señal que activa otra serie de receptores para iniciar una cadena de procesos diferente a las estudiadas tradicionalmente, como son las señales estrogénicas. Este receptor se ha encontrado en células malignas como las del cáncer de seno o de ovario, indicando la acción agonista del BPA sobre el receptor (Chevalier, Bouskine, & Fenichel, 2012). Esto indica que a pesar de ser el BPA un disruptor del sistema endocrino, este puede actuar por medio de una vía paralela para generar afecciones que no estén relacionadas con las hormonas y sus respectivas funciones (Dong, Terasaka, & Kiyama, 2010). En detalle, se ha descrito que hay una asociación considerable que indica como el BPA afecta de una forma no monotónica la tumorgénesis mamaria. A bajas dosis se observaron estas asociaciones, reflejadas en efectos como aceleración en la aparición de tumores, incremento de hasta el 58% en el número promedio de tumores que se desarrollan en el tejido mamario, el volumen de cada uno y el número de individuos que desarrollan metástasis en el pulmón, la agresividad de la enfermedad y disminución en el período de latencia. Al variar las dosis de BPA, distintos mecanismos biológicos pueden intervenir para causar los efectos ya mencionados. A nivel molecular se observó que las mujeres que son positivas para la familia de receptores erbB tienen predisposición a padecer cáncer de seno HER2/erB2. Consecuentemente, ellas pueden ser afectadas nocivamente ante exposición a bajas dosis de BPA durante la edad adulta ya que la probabilidad de desarrollar cáncer de seno aumenta considerablemente al tener los receptores erbB (Jenkins, Wang, Eltoum, Desmond, & Lamartiniere, 2011). Ahora bien, como se mencionó en la sección anterior, el proceso de la aparición del cáncer está ligado a mecanismos epigenéticos. Dado que los individuos tienen diferentes susceptibilidades a padecer modificaciones epigenéticas, la exposición crónica a bajas dosis de BPA en etapas prenatales puede incrementar el riesgo a desarrollar neoplasia o proliferación anormal de las células mamarias, dependiendo de las predisposiciones genéticas de cada persona (Weng, et al., 2010). La etapa prenatal no es la única vulnerable, ya que en la fase prepubertal se han encontrado altos indicios que una baja dosis de BPA también puede disminuir la latencia de distintas variaciones de cáncer y aumentar la multiplicidad de tumores, su incidencia y agresividad. En esta etapa hay predisposición a que el BPA altere el patrón de expresión de proteínas, haciendo que haya mayor riesgo de cáncer por el cambio inducido al ciclo de la célula, incluida su proliferación y apoptosis [ (Barret, 2010), (Lamartiniere, Jenkins, Betancourt, Wang, & Russo, 2011)]. En el caso del meningioma, un tumor cerebral primario, Duan, Hu y Zao (2012), encontraron una relación positiva entre los niveles de BPA en la orina y la ocurrencia de esta enfermedad en los pacientes (Duan, Hu, & Zhao, 2012). Un caso similar es el del seminoma, un tipo de cáncer de los testículos, sin embargo, no se han encontrado relaciones estadísticamente significativas para afirmar que la exposición fetal a BPA participa en la carcinogénesis del seminoma (Chevalier, Bouskine, & Fenichel, 2012). 5. Efectos en la glándula tiroides Las repercusiones reportadas en la glándula tiroidea no abarcan el área de mayor estudio del BPA sobre la salud, sin embargo se tienen reportes concluyentes que dan indicio para estar alerta acerca de la exposición de BPA durante ventanas toxicológicas en la etapa perinatal. La principal consecuencia del BPA se ha observado a bajas dosis, dando indicios de un comportamiento no monotónico sobre la glándula y por lo tanto, las hormonas tiroideas. Por

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ejemplo, se ha determinado con un grado suficiente de confiabilidad que la transcripción del receptor de las hormonas tiroideas (RT) se ve suprimida (Sheng, y otros, 2011), obstruyendo la vía de acción clásica de la hormona. Debido a este comportamiento, es posible que el BPA no sólo se una a receptores de estrógenos sino de la tiroides también, indicando que el BPA no se puede clasificar sólo como un disruptor endocrino tradicional (Heimeier & Shi, 2010). Particularmente, se ha vislumbrado un patrón antagónico monotónico sobre la regulación de los genes que responden a la hormona triyodo tironina (T3) (Heimeier, Das, Buchholz, & Shi, 2009) a través de la supresión de la expresión genética de otros dos RT (TR y TRβ) (Iwamuro, Yamada, Kato, & Kikuyama, 2006). Estos efectos se presentan por cambios llevados a cabo durante la embriogénesis, causando anormalidades severas en etapas posteriores de la vida a nivel cerebral, neurológico, esquelético y en el crecimiento (Heimeier & Shi, 2010). Se han logrado obtener conclusiones significativas acerca de una respuesta antagónica compleja en el embrión debido a exposición materna, problema totalmente independiente de efectos estrogénicos. Se observó que el BPA podría inhibir el receptor que controla el feedback negativo de la hormona tiroidea tiroxina (T4). Sin embargo, este efecto antagónico no se ha observado en el receptor que envía la señal de aumentar la concentración de T4. Como resultado, se tendría un incremento significativo en los niveles de la T4 en el cuerpo (Zoeller, Bansal, & Parris, 2005). Recientemente, se ha incrementado el uso de compuestos halogenados de BPA como retardante de llama (Zoeller, Bansal, & Parris, 2005). De acuerdo a correlaciones determinadas en diversos trabajos, al adicionar un elemento halógeno, se puede generar un cambio e incremento de las repercusiones a la salud, en el caso específico de la glándula y hormonas tiroideas. A continuación se muestra la estructura química de algunos de los compuestos halogenados.

Imagen 3. Estructura química del BPA y sus compuestos halogenados (Terasaki, Kosaka, Kunikane, Makino, & Shiraishi,

2011).

A diversas dosis, el BPA halogenado puede actuar efectivamente como agonista o antagonista de la tiroides. El principal efecto es la inhibición de la T3 (Terasaki, Kosaka, Kunikane, Makino, & Shiraishi, 2011). Sin embargo, no hay estudios suficientemente argumentados y soportados que permitan determinar con seguridad que la inhibición se lleva a cabo específicamente por estos compuestos y no por el poder de acción sinérgico con otros químicos (Sun, Shen, Wang, Zhou, Zhen, & Chen, 2009).

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Es relevante mencionar que una proporción significativa de estudios han mostrado que los resultados no son concluyentes (Meeker & Ferguson, 2011), siendo necesario investigar más y hacer experimentos con un mayor grado de complejidad que permitan dilucidar el efecto y mecanismo disruptivo obtenido por otros trabajos. Sin embargo, es de suma importancia tener en cuenta que en el caso del estudio de la tiroides se han presentado efectos adversos con dosis altas respecto a las concentraciones que se pueden encontrar en el ambiente. Dado que es poco probable que un ser humano se encuentre bajo estas condiciones en la vida cotidiana, se han visto trabajos donde se concluye erróneamente que no hay consecuencias negativas. Sin embargo, no se han evaluado los efectos de personas expuestas a altas concentraciones en ambientes ocupacionales [ (Terrien, Fini, Demeneix, Schramm, & Prunet, 2011), (Kobayashi, Miyagawa, Wang, Suda, Sekiguchi, & Honma, 2005)]. 6. Efectos metabólicos Son numerosas las asociaciones positivas encontradas que permiten plantear la hipótesis que el BPA genera resistencia a la insulina debido a cambios en las funciones de las células β del páncreas que son las encargadas de biosíntesis y liberación de la insulina. Se ha propuesto la posibilidad que ante la presencia de BPA, la acción que la glucosa tiene normalmente en el cuerpo se duplica ya que se libera el doble de insulina. Esta acción insulinotrópica del BPA tiene su origen por medio de los receptores de estrógeno alfa (RE ) que actúan por medio de vías no clásicas. La vía de acción insulinotrópica del BPA no se tiene esclarecida a la actualidad, pero hay indicios que es por medio de receptores de estrógenos exclusivamente [ (Soriano, et al., 2012), (Batista, et al., 2012)]. Igualmente, se han visto efectos en proteínas que regulan el metabolismo, como la adipocina. Esta es una proteína que protege al ser humano de sufrir síndrome metabólico, aquel que produce obesidad abdominal, intolerancia a la glucosa, incrementa el riesgo de diabetes, enfermedades cardiovasculares, entre otras. El BPA a dosis encontradas regularmente en el medio ambiente ha mostrado el efecto potencial de inhibir la expresión de la adipocina, manifestando sus efectos en el tejido mamario, visceral y subcutáneo, ya que al estar inhibida, el cuerpo pierde sensibilidad a la presencia de la insulina, haciendo a la persona cada vez más resistente a la acción de esta hormona (Hugo, Brandebourg, Woo, Loftus, Alexander, & Ben-Jonathan, 2008). La ventana toxicológica más importante es la perinatal, porque se han visto correlaciones positivas que muestran cómo en los hombres aumenta el sobrepeso, porcentaje graso, presión arterial, (Xu, et al., 2011) e hipertrigliceridemia por exposición a bajas dosis (Miyawaki, Sakayama, Kato, Yamamoto, & Masuno, 2007). En algunos casos, se dilucidó que el efecto de sobrepeso desaparece en etapas adultas, indicando una aceleración en el proceso de crecimiento (Ryan, Haller, Sorrell, Woods, Jandacek, & Seeley, 2010). Otros estudios esbozaron la hipótesis que el sobrepeso no sólo es causado por cambios en el desarrollo del crecimiento, sino por un efecto neurológico, debido a que en los primeros días de vida es donde se programa en el cerebro el consumo de calorías y puede haber un aumento en el sentido del gusto que propicie el consumo de alimentos dulces en los hombres. Estos cambios comportamentales aumentan la ingesta del número de calorías y esto concuerda con las tendencias observadas a nivel mundial, donde los hombres son más propensos a padecer sobrepeso (Xu, et al., 2011). En el caso de las mujeres también se ha observado una asociación entre el BPA y el incremento en el padecimiento de obesidad, pero por una vía diferente: Incremento en la adipogénesis en la etapa postnatal. De nuevo es en la etapa prenatal donde se induciría esta consecuencia ya que la tendencia a tener obesidad se desarrolla en las primeras etapas de la vida (Somm, et al., 2009). El

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BPA incrementaría el tejido adiposo en las mujeres de forma no monotónica y el padecimiento de hipercolesterolemia (Miyawaki, Sakayama, Kato, Yamamoto, & Masuno, 2007). No importa el género, el BPA tiene el potencial de acumularse en el tejido adiposo en su forma no conjugada (su estado biológicamente activo), de manera que puede desencadenar otros efectos en el cuerpo a medida que se va liberando (Sakurai, et al., 2004). A la vez puede suscitar consecuencias con un alto grado de efectividad a bajas dosis (Miyawaki, Sakayama, Kato, Yamamoto, & Masuno, 2007), atravesar la barrera sangre-cerebro para regular efectos metabólicos a través de reprogramación neuronal, aumentar la probabilidad de padecer diabetes tipo II (Batista, et al., 2012) e incrementar la tasa a la cual el cuerpo gasta energía por modificaciones en la glándula tiroides (Somm, et al., 2009). El mayor gasto energético es debido al incremento en la actividad que aumenta la temperatura corporal, termogénesis (Nunez, Kannan, Giesy, Fang, & Clemens, 2000). De esta manera queda esclarecido que en materia del metabolismo hay respuestas monotónicas como no monotónicas, que pueden variar de acuerdo a la dosis a la que una persona es expuesta y al género al que pertenezca. 7. Otros efectos Enfermedades respiratorias Durante la etapa perinatal, bajas exposiciones aumentan en bajas proporciones la probabilidad de desarrollar asma, la hiperreactividad e inflamación bronquial. Hay leves indicios que indican que el asma se puede desencadenar en la niñez o en la etapa adulta, pero el padecimiento como tal se define en las etapas tempranas de la vida. No se descarta que una persona expuesta a BPA sólo en la etapa adulta sea susceptible a desarrollar asma (Midoro-Horiuti, Tiwari, Watson, & Goldblum, 2009). En un estudio realizado a niños de seis meses de edad, se encontró correlación entre la exposición de sus madres a BPA en las semana 16 de gestación y el desarrollo de dificultad respiratoria en los niños. En etapas posteriores, cerca de los 3 años de edad estos efectos disminuyen considerablemente, indicando un efecto externalizante temporal (Spanier, et al., 2012). Alteraciones genéticas En la cadena de ADN, el receptor nuclear PXR aparentemente es un blanco en los mecanismos de acción del BPA. Los genes afectados por los cambios inducidos en el receptor PXR, están involucrados en la homeostasis de lípidos, el padecimiento de arterioesclerosis y cáncer. Hasta el momento no se han reportado resultados derivados de estudios experimentales con roedores debido a que este receptor no se activa en ellos, pero sí en humanos. Además de la explicación del porqué hay inconsistencia entre estudios con biomarcadores en seres humanos y experimentos con roedores, este receptor puede ser la explicación de la relación entre BPA y enfermedades cardiovasculares (Berret, 2012). Enfermedades cardiovasculares De acuerdo a los trabajos realizados, no se ha podido establecer claramente la relación entre la exposición a BPA y enfermedades cardiovasculares por la falta de correlaciones consistentes entre estas variables (Olsén, Lind, & Lind, 2012). No sólo es prioritario profundizar en la línea investigativa, sino que las enfermedades del corazón son producidas por enfermedades como la diabetes, hipertensión, obesidad y síndromes del metabolismo, por lo que no es claro si el BPA produce enfermedades cardiovasculares directamente afectando el corazón, o si desencadena una de las condiciones anteriormente mencionadas que predispone a una persona a padecer trastornos cardiovasculares (Lind & Lind, 2012).

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Respecto a las enfermedades que predisponen a un individuo, ya se ha descrito cómo la exposición a BPA a diferentes niveles de concentración está asociada a síntomas de obesidad, síndromes metabólicos y trastornos en la tiroides, que eventualmente pueden producir distintos padecimientos al corazón. Ahora bien, cuando se está expuesto al BPA, también hay riesgo de presentar efectos en el corazón y el sistema cardiovascular sin necesidad de presentar una enfermedad que predisponga a una persona. Los resultados no arrojan asociaciones confiables, pero la arritmia se puede presentar en mujeres expuestas a concentraciones fisiológicamente significativas de acuerdo a factores interpersonales, como factores de comportamiento o predisposiciones genéticas. Por ejemplo, si la mujer está expuesta a dosis altas de BPA, estradiol o a situaciones de estrés, tendrá un efecto potencializado de padecer arritmia. Bajo estas condiciones se puede identificar como población vulnerable a las mujeres que consumen anticonceptivos (por altos niveles de estrógenos) y a las gestantes (Yan, Chen, Dong, Son, Belcher, & Wang, 2011). En términos de efectos vasculares, hay un estudio que evidencia que los altos niveles de BPA están asociados con fibrosis y calcificación de las arterias carótidas. A pesar de esto, no es claro a través de qué factores de riesgo se potencializan las enfermedades cardiovasculares (Lind & Lind, 2011). En los adultos mayores se ha visto una clara correlación entre exposición a BPA y arterioesclerosis en la arteria carótida (Lubick, 2010). Trastornos en la gestación Además de las implicaciones mencionadas en la sección de efectos sobre fertilidad, fecundidad y sistema reproductivo, hay otras consecuencias reportadas en la literatura, pero son pocos los estudios realizados y la evidencia de los efectos encontrados. Actualmente se están desarrollando más investigación en estas temáticas. Entre estos resultados está el nacimiento prematuro, donde las madres dieron a luz en un tiempo menor o igual a 37 semanas por exposición a bajas concentraciones de BPA. El mecanismo de acción está asociado con el aumento de la enzima metaloproteinasa-9 que induce el nacimiento prematuro (Cantonwine, et al., 2010), pero es vital tener en cuenta que no se han definido correlaciones que permitan establecer alguna asociación estadística. Con muy poca evidencia, se ha especificado que los casos reportados de muertes en neonatos incrementaron debido a exposición a altos niveles de BPA. Las muertes se presentaron desde el tercer día hasta el número 56, evidenciando la posibilidad que el aumento en la tasa de mortalidad de neonatos que se presenta hoy en día esté relacionada con la exposición a BPA. Adicionalmente, se encontró que el Bisfenol A puede producir disrupciones en la función de la placenta, reducción en el peso del útero, en el número de embriones y en el grosor de la placenta, aumentando la probabilidad de que se presente un aborto (Tachibana, et al., 2007). Otra hipótesis es que el BPA influencia la producción de anticuerpos nucleares (ANAs), que está asociado con casos de abortos recurrentes (Sugiura-Ogasawara, Ozaki, Sonta, Makino, & Suzumori, 2005). Por último, está el cambio en la circulación sanguínea de la madre, que se ve reducida por reducción en el espacio intervelloso, que es aquel que contiene la mayoría de sangre presente en la placenta y en los vasos sanguíneos del feto. Esta reducción del proceso circulatorio probablemente es inducida por el BPA, que consecuentemente potencializaría el evento que el neonato muera en sus primeros días de vida (Tachibana, et al., 2007).

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En cuanto a efectos que se presentan sólo en el sexo masculino, está la disminución de la distancia anogenital. A pesar de ser un efecto no reportado comúnmente en la literatura científica, es interesante debido a que se presenta de una forma monotónica, que es un comportamiento atípico de acuerdo a otras complicaciones que genera el BPA. La disminución en la distancia anogenital se ha reportado en neonatos con padres expuestos ocupacionalmente, especialmente la madre. Por último, se pudo establecer con claridad que la ventana toxicológica es de la semana 8 a la 14 de gestación, que es donde se lleva a cabo la diferenciación sexual en el marco físico de cada sujeto (Miao, et al., 2011). Discusión Es evidente que aproximadamente el 99% de la exposición del BPA proviene de la ruta digestiva, dejando un ínfimo margen para la ruta inhalatoria y dermal (Geens, Apelbaum, Goeyens, Neels, & Covaci, 2010). Por el contrario, no son evidentes los mecanismos de acción del BPA, dado que hay evidencia de posibles mecanismos epigenéticos, estrogénicos o una combinación de estos dos. Lo cierto es que el BPA se puede catalogar como un disruptor endocrino que tiene un comportamiento no tradicional por su no monotonicidad y se sugiere la posibilidad de actuar como agonista o antagonista de receptores de estrógenos (Rubin, 2011). Este hecho refleja la importancia de abordar el estudio toxicológico del BPA desde una perspectiva no tradicional, rompiendo paradigmas científicos de estudios experimentales ya que no se puede esperar una respuesta tradicional, como la manifestada por la mayoría de xenobióticos ratificados como disruptores endocrinos clásicos (Vogel, 2009). Otro hecho que refleja que el BPA no es un compuesto tradicional, es que predominan las respuestas no monotónicas, reafirmando la necesidad de romper modelos comunes ya establecidos y abordar la situación desde otros puntos de vista a los que se está acostumbrado dentro de la comunidad científica. Se han mencionado diferentes impactos a la salud que el Bisfenol A tiene el potencial de producir en el ser humano de acuerdo a asociaciones encontradas por diferentes trabajos publicados. Es evidente que hay efectos sobre la salud más estudiados que otros, y son estos efectos los que están mejor argumentados y permiten concluir asociaciones más confiables entre la exposición al BPA y el padecimiento de diferentes enfermedades o trastornos. De acuerdo a la revisión realizada, las asociaciones más fuertes giran en torno a degeneración en la fertilidad, fecundidad, sistema reproductivo, sistema neurológico y ADN. No sucede lo mismo con correlaciones con la carcinogénesis, afección a la tiroides y cambios en el metabolismo, ya que hay evidencia insuficiente que hace que la relación entre estos impactos y la exposición a BPA sea débil. De todo lo expuesto en este artículo de revisión, a pesar de no tener evidencia de relaciones causales, se pueden vislumbrar ventanas toxicológicas de gran importancia, de acuerdo a la afección que se está manejando. En términos generales es la etapa perinatal, y dependiendo del efecto estudiado, la consecuencia puede ser específica para el género, haciendo más vulnerable al hombre o a la mujer según sea el caso. Por otro lado, hay un punto que a pesar de no ser tema de este trabajo, es evidente que es necesario resolverlo para progresar con el estudio de la farmacocinética del BPA; es la revaluación

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de cómo se están abordando los ensayos experimentales. Hay disimilitudes entre científicos y estudiosos del tema, ya que hay indicios de características a nivel individual que pueden variar los resultados obtenidos, debido a las diferencias del efecto del BPA sobre cada individuo, la dosis a la que se está expuesto y el mecanismo biológico que interviene en el proceso de desencadenar un efecto adverso. Es recomendable efectuar estudios que contemplen efectos sinérgicos de BPA con otras sustancias que tengan también el potencial de desencadenar consecuencias adversas sobre la salud, revaluar si los biomarcadores usados dentro de la población son los más adecuados porque es necesario tener en cuenta que estos varían por condiciones hormonales y físicas por el ambiente donde se encuentren los individuos. Igualmente, es vital sustentar adecuadamente la extrapolación de resultados de modelos de animales y no fiarse de estudios sobre las condiciones de salud actuales de la población respecto a concentración de BPA en algún biomarcador, porque no representa evidencia firme. Como última recomendación, se plantea la necesidad de hacer un nodo de información muy específico, teniendo en cuenta protocolos de laboratorio y dosis usadas para hacer estudios válidos. De esta manera será posible que los trabajos puedan ser comparados unos con otros para sacar resultados concluyentes respecto a los ensayos experimentales. Así se reducen dobles esfuerzos, y se va a estandarizar la metodología de sustancias que se comporten como el BPA, previendo futuros casos. Conclusiones La revisión bibliográfica dejó claro que hay áreas de estudio sobre la salud que han sido objeto de más investigación y ensayos experimentales. Efectos sobre la fertilidad, fecundidad, sistema reproductivo, sistema neurológico y el ADN han sido objeto de mayor profundización científica, ya que se han encontrado correlaciones y asociaciones suficientemente soportadas por evidencia experimental. En relación a cambios reflejados en el metabolismo, la tiroides y la aparición de carcinogénesis, existen publicaciones con conclusiones importantes por las relaciones positivas entre estas consecuencias sobre la salud y la exposición a BPA. Sin embargo, hay un alto grado de incertidumbre asociado con las diferencias en las metodologías empleadas en estos estudios, sumado a resultados contradictorios. Como no hay un protocolo que estandarice las pruebas, resulta imposible comparar experimentos entre un artículo y otro, dando paso a la necesidad de ejecutar más estudios en estas áreas por medio de una metodología avalada por la autoridad, que permita tener conclusiones promisorias al estudiar un compuesto con comportamiento dinámico y no monotónico, como parece ser el Bisfenol A según las asociaciones estadísticas obtenidas hasta la actualidad. Es importante resaltar que hay múltiples relaciones reportadas en la literatura entre la exposición al BPA y afecciones de toda índole; desde padecimiento de enfermedades autoinmunes, hasta inducción de abortos. El inconveniente es que no se encuentran más de tres artículos que respalden estos resultados por diversas razones, ya sea que lo encontrado no ameritó investigar más, porque otros artículos demeritaron los hallazgos, dificultad metodológica para continuar con investigación más profunda, presencia de resultados muy recientes que hasta hora se están corroborando, insuficiencia de recursos para continuar, entre múltiples razones que pueden existir.

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Por último, se resalta en el presente trabajo el hecho que no hay relaciones causales entre algún efecto nocivo en la salud y la exposición a cualquier dosis de BPA. Con el fin de proseguir en la obtención de resultados cada vez más concluyentes, es prioritario realizar más estudios cambiando el paradigma de investigación de compuestos complejos y dinámicos como el BPA. De esta manera se podrá establecer con mayor certeza si es posible establecer la toxicología, farmacocinética y una dosis de referencia confiable para el BPA. Referencias Anderson, O., Nahar, M., Faulk, C., Jones, T., Liao, C., Kannan, K., et al. (2012). Epigenetic

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