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BISFOSFONATOS. ASPECTOS CLÍNICOS
Maestría en Osteología y Metabolismo Mineral
IDIM-Universidad del Salvador
María Josefina Pozzo
14 de mayo 2014
BISFOSFONATOS estructura química
O O
R1
La estructura P-C-Ppermite unión a la OHA Modificaciones determinan
afinidad
O- P C P O-
O- O-
R2La cadena lateral diferencia los
BF y determina la potencia
Efecto de los bisfosfonatos sobre el hueso
Osteoclasto maduro
NitrogenadosNo-nitrogenados
Osteoblasto/osteocito
Todos los BF
Inhibición de la resorción
Farnesil pirofosfato sintetasa
Análogos tóxicos de ATP
Evitan apoptosis
CAPTACIÓN Y LIBERACIÓN DE BISFOSFONATOS POR EL HUESO
Inhibición de farnesil
pirofosfato sintetasa
a. Unión de BF a la hidroxiapatita b. Captación por OC durante reabsorción, cambios que lo llevan a inactivos o a sufrir apoptosis c. Persistencia como grandes células multinucleadas. d. Al suspender tratamiento nuevos ciclos de remodelación pueden liberar BF acumulados e. BF pueden liberarse en forma independiente de OC
Efecto de las estatinas y de BF en la vía del mevalonato
Varios sitios potenciales
de inhibición por los BF
Necesarias para la función y sobrevida de OC
Efecto de los diferentes BF sobre el remodelado óseo
Existen diferencias que dependen
En general es similar para todos los bisfosfonatos
Afinidad de unión a hidroxiapatita
Potencia sobre la enzima FPS
+Diferencias en dosis
Vías de administración
Potencia de BF en la inhibición de la enzima farnesylpirofosfato sintetasa
ZLD > RIS >> IBN > ALN
N-BFs Heterocíclicos Alkyl-amino-BFs
Bisfosfonato Potencia Afinidad a OHA
Etidronato 1 1.19
Alendronato 100 < 1000 2.94
Potencia de los diferentes bisfosfonatos
Risedronato 1000 < 10000 2.19
Ibandronato 1000 < 10000 2.36
Zoledronato >10000 3.47
Captación y liberación de los BF de la superficie ósea
BF con gran afinidad ALN y ZLD
Captación ávida Baja liberación Alta readhesión
BF
BF con alta afinidad pueden penetrar menos en el hueso y permanecer cercanas a las superficies de reabsorción
BF pueden ser hallados en orina en fluidos varios meses post inyección
Persistencia de bisfosfonato en el hueso post suspensión
Los BF se acumulan en el esqueleto
El esqueleto tiene una capacidad de unión a los BF potencialmente insaturable.
Excreción de Pamidronato urinario post suspensión de tratamiento oral en niños-jóvenes con osteoporosis severa
Papapoulos S, NEJM 2007; 3561075-1076
potencialmente insaturable.
Al suspender el tratamiento hay continua liberación de BF del hueso y probablemente recaptación
Inhibición del remodelado de los diferentes BF
Estudios cabeza a cabeza usando marcadores séricos y urinarios
ALN >> RIS
ZOL >> RIS
No estudios cabeza a cabeza usando histología como endpoint
Velocidad de inicio de acción de BF y de recuperación al suspenderlos en estudios preclinicos
Inicio de acción Recuperación al suspender
Efecto antifractura de los BF en osteoporosis
Poblaciones de alto riesgo
Aumentan DMO Reducen los marcadores de resorción ósea
Disminuyen (no suprimen la incidencia de fracturas)
BisfosfonatoFracturas
vertebralesFractura de
caderaFracturas no vertebrales
AlendronatoBlack y col
Cummings y col.Black y col
Black y col.Pols y col.
RisedronatoHarris y col
McClung y col.Harris
Efecto comparativo sobre la reducción de distintos tipos de fractura de los diferentes BF en estudios prospectivos randomizados
RisedronatoReginster y col.
McClung y col.McClung y col.
Ibandronato Chesnut y col.No demostró
efectoChesnut
No demostró efecto
Chesnut
Zoledronato Black y col. Black y col Black y col
Alendronato semanalRisedronato semanal y mensual
Ibandronato mensual
Formulaciones de BF de administración a intervalos mayores
No han sido evaluados en RCT que utilicen fracturas como endpoint
Han sido evaluados en estudios de no inferioridad que utilizan surrogados como DMO y marcadores de
recambio óseo
Efectividad
Facilidad en la administración
Buen perfil de seguridad
Bisfosfonatos en tratamiento de osteoporosis
Buen perfil de seguridad
Costo
Drogas de primera línea en la prevención primaria y secundaria de fracturas
� Reacción de fase aguda� Compromiso renal� Complicaciones gastrointestinales
Efectos colaterales de los bisfosfonatos
�Osteonecrosis de los maxilares�Fracturas atípicas de fémur
� Cáncer de esófago� Fibrilación auricular
Osteonecrosis de los maxilares
Fracturas atípicas de fémur
El uso a largo plazo ha sido asociado a algunos eventos no deseados y no reconocidos previamente
Bifosfonatos intravenosos en
pacientes oncológicos
Bifosfonatos orales (alendronato) para
tratamiento de osteoporosis
Se ha postulado el exceso de supresión del remodelado óseo como mecanismo fisiopatológico
Riesgo de exceso de supresión del remodelado
Suppressed Bone Turnover by Bisphosphonates Increas es Microdamage Accumulation and Reduces Some Biomechan ical Properties in Dog Rib Mashiba T y col, J Bone Miner Res 2000;15(4): 613-20
Perros Beagle tratados con altas dosis de alendronatoPerros Beagle tratados con altas dosis de alendronato
Reducción del remodelado y aumento de microfracturas
Disminución de algunas propiedades mecánicas del hueso
Severely Supressed Bone Turnover A Potencial Complication of Alendronate
Therapy
Odvina C 2005
Desde el puntos de vista clínico
Pamidronato y zoledronato induced avascular necrosis of the jaws: a
growing epidemic
Marx RE 2003
9 pacientes que sufrieron fracturas Osteonecrosis of the jaws associated no vertebrales espontáneas
Durante tratamiento con ALD por osteoporosis
Retraso en la curación Pacientes que recibieron altas dosis de BF intravenosos
(Pamidronato y Zoledronato)
Tratados por complicaciones óseas relacionadas a cáncer
with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases
Ruggiero 2004
Severely Supressed Bone Turnover : A Potencial Complication of Alendronate Therapy
A. Ausencia de doble marcación con tetraciclinas en paciente con alendronato + estrógenos
B. Individuo normal
Ovdina y col, JCEM 2005; 90(3): 1294-1301
Severely Supressed Bone Turnover : A Potencial Complication of Alendronate Therapy
Ovdina C y col, JCEM 2005; 90(3): 1294-1301
A. Hueso trabecular del paciente mostrando ausencia de superficie osteoide, osteoblastos y osteoclastos
A. Hueso trabecular de individuo normal superficie osteoide osteoclastos osteoblastos
Cuello femoral
Intertrocantérea
Subtrocantérea
Localización de las fracturas de fémur
Subtrocantérea
Medio diafisaria
FRACTURAS FEMORALES ATÍPICAS
Fracturas de cuello de fémur
Fracturas intertrocantéricas con extensión
El diagnóstico requiere estricta exclusión de
Fracturas intertrocantéricas con extensión subtrocantérea en espiral
Fracturas patológicas asociadas a tumores primarios o metástasicos del hueso
Fracturas periprotésicas
Características clínico-radiológicas de fracturas atípicas según panel de expertos de ASBMR
Shane E y col J Bone Miner Res 2010; 25(11):2267–2294.
� Localización en cualquier lugar a lo largo del fémur, distal al trocánter menor o proximal a los cóndilos femorales
� Sin traumatismo previo o asociado a trauma menor, como caída de propia altura o menor
Criterios mayores
caída de propia altura o menor
� Configuración transversal o minimamente oblicua
� No conminuta
� Fracturas completas se extienden a través de ambas cortezas y pueden estar asociadas a una “spike” medial, las incompletas comprometen solo la corteza lateral
TODOS los criterios mayores se requieren para satisfacer el
diagnóstico de fractura atípicadiagnóstico de fractura atípica
Criterios menores
�Reacción perióstica local en la corteza externa.
�Engrosamiento generalizado de la cortical diafisaria.
�Pródromos como dolor sordo en el muslo o rodilla.
Características clínico-radiológicas de fracturas atípicas según panel de expertos de ASBMR
Shane E y col J Bone Miner Res 2010; 25(11):2267–2294.
�Pródromos como dolor sordo en el muslo o rodilla.
�Fracturas y síntomas bilaterales.
�Dificultad y retardo en la consolidación.
�Comorbilidades: déficit Vit D, AR, hipofosfatasia.
�Medicamentos: BF, corticoides inhibidores de la bomba de protones.
NINGUNO los criterios menores se requiere para satisfacer el diagnóstico de fractura atípica,
pero han sido asociados con ellaspero han sido asociados con ellas
DIAGNÓSTICO
Radiografía simple: primera línea. En general suficiente para demostrar fracturas completas o incompletas
RNM, centellograma y TC: cuando hay síntomas prodrómicos (estadíos prefractura) o la Rx no es definitoria
PATTERN RADIOLÓGICO ÚNICO
Fractura simple o levemente oblicua
Prominencia de la cortical de un lado (beaking)
Engrosamiento de la cortical cercano a la fractura
• 96.3 % habían recibido bisfosfonatos• 98% eran mujeres, promedio edad 71 años y promedio
BMI 26.6.• 53% tenían fracturas osteoporóticas previas, • 2% murió en el año siguiente a la fractura atípica•
REPORT OF A TASK FORCE OF THE ASBMR REPORT OF A TASK FORCE OF THE ASBMR
• 2% murió en el año siguiente a la fractura atípica• Tiempo promedio de ingesta de bisfosfonatos 6.3
años.• 67% tuvo dolor prodrómico• 60% de las fracturas fueron diafisarias y
40% subtrocantéricas.
La proporción aumentó con el tiempo de exposición
Incidence Of Atypical Nontraumatic Diaphyseal Fractures of the Femur Dell R. J Bone Miner Res. 2012; 27 (12): 2544-2550
Análisis de la cohorte de Kaiser Permanente Souther n California
Uso de BF y fracturas atípicas en un estudio de cohorte que abarcó a toda la población femenina con fracturas mayor de 55 años de Suecia.
Schilcher J NEJM 2011;364: 1728-37
Definición osteonecrosis de maxilares ONM relacionada a bisfosfonatos
1. Tratamiento BF actual a previo
2. Hueso necrótico y expuesto en la región maxilofacial de
Se requieren las 3 siguientes características
l American Association of Oral and Maxillofacial Surg eons (AAOMS) J Oral Maxillofac Surg 2009, 67 (suppl) :2-12
2. Hueso necrótico y expuesto en la región maxilofacial de por lo menos 8 semanas de duración
3. No antecedente de radioterapia
American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) J Bone Miner Res 2007, 22(10): 1479-91
Confirmado : los mismos criterios
Sospechoso: duración de menos de 8 semanas
BIFOSFONATOS INTRAVENOSOS EN PACIENTES ONCOLOGICOS
BISFOSFONATOS ORALES EN PACIENTES CON OSTEOPOROSIS
1 a 10 % 0.7 /100000 personas/ años de exposición
INCIDENCIA ESTIMADA
1 a 10 %de exposición
BIFOSFONATOS INTRAVENOSOS EN PACIENTES CON
OSTEOPOROSIS
BISFOSFONATOS ORALES MENSUALES EN PACIENTES CON
OSTEOPOROSIS
La incidencia es muy baja
ETIOPATOGENIA - PROCESO MULTIFACTORIAL
Supresión del turnover óseo
+
Condiciones únicas de la mandíbula y maxilar
Probable efecto antiangiogénico de los BF
lasLa osteonecrosis relacionada a bisfosfonatos no ha
sido observada en otros huesos del esqueleto
A- RELACIONADOS CON LOS BIFOSFONATOS
Potencia de los bisfosfonatos
Dosis utilizadas
Duración del tratamiento
B- FACTORES LOCALES
FACTORES DE RIESGO PARA ONM
B- FACTORES LOCALES
Traumatismo dentolaveolar- Extracciones
Mala higiene. infecciones
C- FACTORES SISTEMICOS Y DEMOGRAFICOS
Corticoides, Quimioterápicos, Ciclofosfamida, Talidom
Edad
Diabetes, hemodiálisis
Sexo femenino
•
ONM RELACIONADA A OTRAS DROGAS
Denosumab
Agentes antiangiogénicosBevacizumab, sorafenib
�Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind studyJ Clin Oncol 2010:28:5132-5139.J Clin Oncol 2010:28:5132-5139.
ONM ocurrieron “infrecuentemente” 2% denosumab (20 de 1013) 1.4% zoledronato (14 de 1020)
Prolongación de estudio 2.5 % Denosumab1.8% Zoledronato
�Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men withcastration-resistant prostate cancer: a randomized, double-blind studyLancet 2011, 377:813-22
ONM ocurrieron 1 % denosumab2 % zoledronato
A partir del trabajo de Marx y col se ha postulado el rol de los CTX como marcadores de riesgo de ONM en pacientes tratados
CTX COMO MARCADORES DE RIESGO PARA ONM?CTX COMO MARCADORES DE RIESGO PARA ONM?
ONM en pacientes tratados con bisfosfonatos por osteoporosis que requieren cirugía odontológica
Marx R. J Oral Maxillofac Surg2007, 65 (12): 2397-2410
1) Se establecen categorías de riesgo según valores de CTX
Alto: <100 pg/ml
Moderado: 100-150 pl/ml
Bajo: > 150 mg/dl
RECOMENDACIONE S DELOS AUTORES RECOMENDACIONE S DELOS AUTORES SEGÚN RESULTADOS DEL ESTUDIOSEGÚN RESULTADOS DEL ESTUDIO
Bajo: > 150 mg/dl
2) Se sugiere que la cirugía odontológica no debería realizarse con valores inferiores a 150 pg/ml
3) Se postula necesidad de “drug holiday” hasta alcanzar el valor de 150 pg/ml, asumiendo un aumento promedio de CTX de 26 pg/ml por mes
• Se hacen recomendaciones generales a partir de observaciones un pequeño grupo
• No existió grupo control por lo que paciente tratados tienen valores de CTX en los niveles citados de riesgo y no desarrollan ONM
MOTIVOS POR LOS CUALES NO SE CONSIDERA QUE ESOS MOTIVOS POR LOS CUALES NO SE CONSIDERA QUE ESOS VALORES DE CTX DEBAN USARSEVALORES DE CTX DEBAN USARSE
• En estudios de bisfosfonatos no se han observado ONM a pesar de que gran parte de los pacientes en la rama de extensión de Flex tenían crosslaps < 150 pg/ml
• Zoledronato: 4 estudios que enrollaron 11000 pacientes, 61 % tenían crossolaps < 150 pg/ml
• El aumento de los CTX al suspender suele tardar más que la “drug holiday” propuesta
Estadío 0 Estadío 1 Estadío 2 Estadío 3
No evidencia clínica de hueso necrótico expuesto
Hueso expuesto, necrótico, que es asintomático
Hueso expuesto, necrótico, asociado a dolor e
Hueso expuesto, necrótico, asociado a dolor e infección y una o más de las siguientes
Estadíos clínicos según AAOMS que ayudan a : categorizar los pacientes, guiar el manejo y la recolección de datos
Presencia de hallazgos inespecíficos
infección características:• fractura patológica• fístula extraoral• osteolisis que se extiende al borde inferior
ASBMR Task Force on Bisphosphonate-Associated ONJ 2007
AAOMS Position Paper on Bisphosphonate-Associated ONJ 2007-
Los algoritmos/guías publicadas se basan principalmente en consenso de opiniones de expertos
AAOMS Position Paper on Bisphosphonate-Associated ONJ 2007-2009 Update
Canadian Consensus Practice Guidelines for Bisphosphonate-Associated ONJ 2008
Pacientes que van a iniciar tratamiento con BF intravenosos
�El objetivo es evitar el desarrollo de ONM
� Postergar el inicio del tratamiento hasta que se logre optimizar la salud bucal
� Extraer las piezas dentales de mal pronóstico
� Postergar el inicio hasta que la herida epitelice completamente � Postergar el inicio hasta que la herida epitelice completamente (14-21 días)
� Buscar lesiones mucosas producidas por dentaduras y corregir causas
� Educar al paciente en mantener higiene de la boca y realizar los controles periódicos
� Instruir para que consulte ante síntomas (dolor, enrojecimiento)
Pacientes en tratamiento con BF y sin ONM
�Pacientes con tratamientos IV con fines oncológicos : grupo de riesgo
Deben evitarse cirugías electivas Cuando es necesario un procedimiento quirúrgico,
Optimizar la salud de la boca
Cuando es necesario un procedimiento quirúrgico, hacer seguimiento muy estricto
�Pacientes con BF orales o IV con indicación no oncológica: bajo riesgo
Pueden realizarse procedimientos quirúrgicos Duración de tratamientos menores a tres años Ausencia de corticoides
Pacientes en tratamiento con BF y ONM
�Primer objetivo eliminar el dolor, limitar la infección de tejidos blandos u óseos y evitar la progresión de la necrosis
� Debridamiento quirúrgico debe reservarse para el estadío 3 o en casos de secuestros bien definidos
� Algunos secuestros pueden ser removidos sin exponer � Algunos secuestros pueden ser removidos sin exponer hueso no comprometido
� La extracción de una pieza dentaria sintomática dentro de un secuestro puede realizarse sin mayor riesgo
� Utilización de ATB locales o sistémicos (vía oral o IV)
PACIENTES CON DIAGNOSTICO DE ONMPACIENTES CON DIAGNOSTICO DE ONM¿Qué hacer con los ¿Qué hacer con los bisfosfonatosbisfosfonatos??
�ASBMR: suspender solo teniendo en cuenta el motivo por el que se indicó el bisfosfonato.
�Canadian Consensus: evaluar suspensión
�AAOMS intravenosos se suspenden si la condición �AAOMS intravenosos se suspenden si la condición general lo permite. orales: suspender
Mujeres con osteopenia sin fracturas son tratadas con bisfosfonatos con la esperanza de prevenir fracturas en un futuro lejano
Los bisfosfonatos deben usarse cuando están indicados
Cummings SR . A 55-year-old woman with osteopenia. Cummings SR . A 55-year-old woman with osteopenia. JAMA 2006; 296:2601–2610.
Khosla S, Melton LJ 3rd . Clinical practice. Osteopenia. N Engl J Med 2007; 356:2293–2300.
McClung MR . Osteopenia: to treat or not to treat? Ann Intern Med 2005; 142:796–797.
Por cuánto tiempo debemos tratar
�Se mantiene con el tiempo el efecto antifractura?
�Tiene riesgos continuar con el tratamiento?
�La suspensión del tratamiento implica reaparición de la �La suspensión del tratamiento implica reaparición de la fragilidad ósea?
� Fosamax Fracture Intervention Trial Long Term Extension (FLEX)
� Reclast Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly Pivotal Fracture Trial (HORIZON-PTF) extension(HORIZON-PTF) extension
� Actonel Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy-Multinational Trial (VERT-MN) extension
Los estudios de extensión usaron la DMO como endpoint primario
Los estudios iniciales a partir de los cuales se registró cada uno de los bisfosfonatos incluyó entre 3000 y 7500 pacientes, con lo que tenían poder estadístico
para demostrar la eficacia antifractura, lo que no fue así para demostrar la eficacia antifractura, lo que no fue así para los estudios de extensión incluyeron un número
mucho menor de pacientes (entre 164 y 1233)
Incidencia de todas fracturas en la continuación de los ensayos con BF
Whitaker M. N Engl J Med 2012; 366(22): 2048-2050.
Alendronato FLEX
Zoledronato HORIZON
Reducción de fractura vertebrales. Análisis de FDA
Reducción de fracturas clínicas No reducción de fracturas radiológicas
No reducción de fracturas clínicas Reducción de fracturas radiológicas
Análisis posterior del FLEX dividiendo población en 6 grupos basado en fracturas vertebrales y DMO de cuello femoral
La única diferencia significativa fue en el grupo que inicialmente grupo que inicialmente tenía T score en cuello femoral < -2.5 sin fracturas vertebrales
To stop or not to stop, that is the question
EGO SEEMAN
Por cuánto tiempo debemos tratar. Posiciones opuestas
Osteoporos Int 2009; 20:187-195
EGO SEEMAN
Cleveland Clinic Journal of Medicine 2011,78(9): 619-630
Superficie de mineralización medidas por marcación con tetraciclinas en estudios de individuos normales y con tratamientos para la osteoporosis
Clinical trials: antes y después del tratamiento y droga vs placebo
“Drug holiday”
Debe considerarse como una suspensión
temporaria y no permanente de la terapia activa
Discontinuar el BF no significa necesariamente vacaciones
del tratamiento, ya que se espera efecto antiresortivo
por período indeterminado de tiempo
Asegurar ingesta adecuado de calcio
Dosis adecuadas de vitamina D
Estimular actividad física
Análisis de la rama placebo del estudio FLEX (N: 406) Se excluyeron pacientes con T score en cuello femoral <-3 o que habían perdido masa ósea durante el estudio
McNabb, B. J. Bone Miner. Res. 2013; 28:1319-1327
A partir del estudio se sugiere que los pacientes que suspenden
deben someterse controles a intervalos regulares
¿Cuánto tiempo suspender?
Depende del bisfosfonato usado y
de la afinidad que tiene con el hueso
Menor afinidad Mayor afinidad
Risedronatomenor tiempo
1 año
Alendronato Zoledronatomayor tiempo
2-3 años
No hay estudios realizados post suspensión de Ibandronato
¿Cómo monitorear durante el tiempo de suspensión?
� Marcadores de remodelado óseo
� DMO
�Presencia de nuevas fracturas
Algoritmo sugerido por Susan Ott “en espera de mejor evidencia”
Ott S, Cleveland Clinic Journal of Medicine 2011,78: 619-630
Riesgo de fractura del paciente
Duración sugerida del tratamiento
Duración sugerida del descanso
Bajo No indicado NA
Levemente elevado Tratar 5 añosSuspender hasta que DMO disminuya o haya fracturas
Duración de tratamiento con BF y descanso sugeridosWatts N y Diab D; J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(4):1555–1565
Moderadamente elevado
Tratar 5-10 añosSuspender 2-3 años
(a menos que ocurran fracturas o disminuya DMO )
Alto Tratar 10 años
Suspender 1-2 años (a menos que ocurran
fracturas o disminuya DMO). Evaluar alternativas en el
descanso
BF que se adhieren fuertemente ZOL y ALN descanso m ás prolongado BF que se adhieren menos RIS y IBN descanso más cor to
� Los BF han demostrado su eficacia en la prevención de fracturas osteoporóticas. Los beneficios de los tratamientos hasta 5 años superan ampliamente los riesgos
� Las evidencias más allá de los 5 años no son tan claras, por lo tanto es aconsejable en gran mayoría de los pacientes
CONCLUSIONES
por lo tanto es aconsejable en gran mayoría de los pacientes considerar suspensión.
� Los pacientes de alto riesgo (DMO de fémur <-2.5 y/o fracturas vertebrales) pueden beneficiarse con la continuación del tratamiento hasta 10 años, más allá de los cuales se desconoce su beneficio.
� El riesgo de fractura atípica es bajo, pero debe alertarse de ello a los pacientes que continúan con el tratamiento, ya que el riesgo aumenta con el tiempo de exposición. También se debe alertar sobre síntomas prodrómicos que aparecen en alto porcentaje de los casos
CONCLUSIONES
� En presencia de una fractura atípica los bisfosfonatos deben suspenderse
� Los BF no deben usarse en forma indiscriminada. Están indicados en pacientes con alto riesgo de fractura, especialmente aquellos con fracturas vertebrales y/o Tscore en fémur menor a -2.5.
La duración del tratamiento y del descanso deben evaluarse en cada paciente, teniendo en cuenta el riesgo de fractura y la afinidad de unión al hueso del BF utilizado. El período de descanso puede ser más prolongado para ZOL y ALN y más corto para RIS e IBN.
CONCLUSIONES
ZOL y ALN y más corto para RIS e IBN.