Biszfoszfonát alkalmazása vesebetegekben

Dr. Szűcs GabriellaDEOEC

Belgyógyászati IntézetReumatológiai Tanszék

Csont és vese

• Korral összefüggő problémák– Osteoporosis + vesefunkció beszűkülés

• Vesebetegség + szekunder csontelváltozások • Kezelés:

– Csont v. vese– mindkettő

• Gyógyszerek mellékhatása– Osteoporosis kezelés vesekárosodás– Vesebetegség kezelése (pl. steroid) fokozott osteoporosis

Osteoporosis

Csontképződés

Csontfelszívódás

Aktiváltoszteoklaszt

CFU-GM Prefúziósoszteoklaszt

Sokmagvúszteoklaszt

Oszteoblasztok

RANKLRANKOPG

A csökkent ösztrogénszint emelkedett RANK Ligand szintet eredményez

Boyle WJ, et al. nyomán módosítva (Nature. 2003;423:337-342).

Increased bone remodelling

Structural deterioration

Increased skeletal fragility

Increased fracture risk

www.lfhk.cuni.cz/patfyz/Intranet/12.html

Vesebetegség

www.thedrugmonitor.com/RIT97.html

Normál csont

Osteomalacia

Osteoporosis

Hyperparathyreosis

» csontszövet mikroarchitektúrája károsodik

fokozott törési rizikó CsigolyaCsont struktúra

Osteoporosis Renalis osteodystrophia

TERÁPIA CSONTTÖRÉSI RIZIKÓ CSÖKKENTÉSE

Osteodenzitometria (DEXA)dual energy X-ray absorptiometry

Felszínre vonatkoztatott ásványi anyag tartalom g/cm2Corticalis és trabecularis csonterősség becslése

AP L1 – L4• Proximalis femur nyak• Teljes csípő

• Alkar• Radius

• Mid 33%• Ultradistal

A biszfoszfonátok sejtszintű hatásmechanizmusa

Adapted from: Russell RG, Rogers MJ. Bone 1999;25:97–106

1.A biszfoszfonátok ( ) kötődnek a csontszövet hidroxiapatit kristályaihoz

2.Csontreszorpció esetén a biszfoszfonátok felszabadulnak a csontmátrixból

3.Az osteoclastok felveszik a biszfoszfonátokat

4.Az osteoclastok aktivitása csökken

5.Az osteoclastok apoptózisa fokozott

Dunstan CR et al. (2007) Therapy Insight: the risks and benefits of bisphosphonates for the treatment of tumor-induced bone disease Nat Clin Pract Oncol 4: 42–55 doi:10.1038/ncponc0688

Figure 2 Models for bisphosphonate targeting of (A) osteoclasts and (B) macrophages

HA-hoz való kötődés (bone hook)

Biológiai (antiresorptiv) aktivitás

Biszfoszfonátok struktúrája

P PO =OH

O =

R1

R2

OH

OH OH

C

N-t nem tartalmazó vegyületek:Toxikus ATP-analógok

osteoclastok apoptózisa

N-tartalmú vegyületek:Mevalonát útvonalfehérje-prenilációt gátol

osteoclastok reszorpciós tevékenysége csökkenosteoclastok apoptosisa gyorsul

BiszfoszfonátokKözös jellemzők:• a szervezetben nem metabolizálódnak• per os – rossz felszívódás (0,6-0,7%)• a felszívódott 60%-a gyorsan kötődik, a többi

a vesén keresztül kiválasztódik –glomerulus filtratio + aktív tubularis secretio

• Csontban akkumulálódik: félélet idő: >10év• Ca- és D-vitamin-pótlás szükséges

BiszfoszfonátokAlendronát Rizedronát Ibandroná

tZoledronát

Dózis 10 mg/nap70 mg/hét

5 mg/nap53 mg/hét

150 mg/hó3 mg/3 hó

5 mg/év

Bevitel módja

per os per os per osintravénás inj.

intravénás inf. 15-20 perc

BMD- javulás

gerinc: 7-8%csípő: 5%

csigolya: 3-6% gerinc: 5%csípő: 3-4%

gerinc: 4-5%csípő: 3,1-3,5%

Markerekcsökkenése

50-70% 40-60% 40-60% 65-83%

Törési kockázat

csigolya: -47%csípő: -50%

csigolya: -41-49%

csípő: -40-60%

csigolya: -77%csípő: -41%

Mellékhatás oesophagitis, gyomorégés, nyelési fájdalom

felső GI irritáció ritkább

első iv.: akut fázis reakció

- paracetamol mellett jó-influenzaszerű tünetek- myalgia

Hatástartam

tartós - tartós- kisebb

„maradék hatás”

Compliance rossz rossz jobb 100%

Problémák

• Eset riportok:

• Szignifikáns nephrotoxicitás normál vesefunkciójú betegekben

• Nagydózisú pamidronát v zoledronát kezelés

Perazella et al, 2008, Kidney International

Pamidronát:Collapsing FSGS direkt podocyta károsodásvisceralis epithelialis sejtek– nincs végső differenciálódásPodocyta és tubularis epithelium fokozott proliferatioja

Zoledronátdirekt tubularis epithelium toxocitás

Perazella et al, 2008, Kidney International

Napi gyakorlat – biszfoszfonát kezelés osteoporosisban

Corticosteroid alkalmazása

relatív rizikó 2.5 mg/nap – ≥ 7.5 mg/nap

Nonvertebralis törés

1.33

Csípőtáji törés 1.61 0.99 2.27

Alkar törés 1.09

Vertebralis törés 2.6 1.55 5.18

Primary system organ class

Zoledronic acid

N=272n  (%)

RisedronateN=273n  (%)

Total no. of patients with an AE 211 (77.6) 186 (68.1)Musculoskeletal and connective tissue disorders 102 (37.5) 84 (30.8)

Infections and infestations 87 (32.0) 73 (26.7)

Gastrointestinal disorders 83 (30.5) 73 (26.7)

General disorders and administration site conditions 74 (27.2) 36 (13.2)

Nervous system disorders 34 (12.5) 22 (8.1)

Injury, poisoning and procedural complications 30 (11.0) 21 (7.7)

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders 27 (9.9) 29 (10.6)

Skin and subcutaneous tissue disorders 26 (9.6) 29 (10.6)

HORIZON: Overall AEs By Primary System Organ Class With ≥ 10% IncidenceTreatment Sub-population

1N = # of pts with baseline CrCL ≥ 30mL/min and at least one post-visit2N = # of pts with baseline CrCL ≤ 60mL/min and at least one post-visit

Criteria Zoledronic acid RisedronateN n (%) N n (%)

9-11 days visit

Increase in serum Cr>0.5mg/dL 267 1 (0.37) 264 1 (0.38)

Treatment emergent CrCL<30 mL/min1 267 0 (0.00) 263 2 (0.76)

CrCL decreases ≥30% with baseline value ≤60mL/min2 26 0 (0.00) 21 0 (0.00)

At any time during the study

Increase in serum Cr>0.5mg/dL 268 4 (1.49) 268 3 (1.12)

Treatment emergent CrCL<30 mL/min1 268 2 (0.75) 267 2 (0.75)

CrCL decreases ≥30% with baseline value ≤60mL/min2 32 0 (0.00) 29 0 (0.00)

Renal Laboratory Values/Change Meeting Pre-specified CriteriaTreatment Sub-population

Visit / lab test Baseline creatinineclearance (mL/min)

Zoledronic acidN n (%)

RisedronateN n (%)

Last visit Creatinine clearance < 30 mL/min >=30 - < 35 1 1 (100.00) 1 1 (100.00)

35 - < 40 2 0 (0.00) 1 0 (0.00)

40 - 50 6 0 (0.00) 4 0 (0.00)

> 50 - < 60 11 0 (0.00) 12 0 (0.00)

>=60 248 0 (0.00) 249 0 (0.00)

All patients 268 0 (0.00) 267 1 (0.37)

N is the number of patients with baseline and at least one post-baseline measurement at the specified visit as determined by safety window.n is the number of patients who reported the event at least once at the specified visit as determined by safety window.

Renal Event Incidence by Baseline Creatinine Clearance (2)Treatment Sub-population

Creatinine clearance† éves alakulása ibandronate vs placebo*(DIVA vizsgálat)

150

100

50

0

–50

–100

–150

Placebo 2.5 mg 0.5 mg/3 1mg/3 2mg/3 2mg/2 3mg/3daily months months months months months oral IV IV IV IV IV

Treatment group

Cha

nge

in c

reat

inin

e cl

eara

nce

per y

ear (

mL/

min

/yea

r)

†Estimated by the Cockroft-Gault formula*Box and whisker plot of individual values

DIVA, MF4411, MF4380 and MF4470 data on file

Biszfoszfonát kezelés krónikus vesebetegségben

• Korral összefüggő 2-4 st. krónikus veseelégtelenségben (KVE) nincs szignifikáns nephrotoxicitás

• törési rizikó csökkenés hasonló a normál vesefunkciójú populációhoz (Jamal et al.)

Serum creatinin szint Új vertebrális törés

Biszfoszfonát kezelés krónikus vesebetegségben

• Intravenás biszfoszfonátok (ibandronát és zoledronát) biztonságos : GFR >30-35 mL/min/1.73 m2

• Nincs bizonyíték, hogy a KVE a javasolt dózisok mellett tartósan romlik

• Kevés betegnél lehet átmeneti serum creatinin emelkedés (+0.5 to 2.0 mg/dL)

• Ibandronate – legkisebb nephrotoxicus rizikó

Dialízis + Ibandronat

• Bergner et al. 2008, J Nephrol. • 16 beteg ESRD• IV ibandronát kezelés

• BMD szignifikánsan ↑• Csont turnover markerek

Osteoporosis kezelése

• Csontresorptio gátlók• Biszfoszfonáto

k• Ösztrogének• raloxifen

(SERM)• Stroncium

ranelate • Kalcitonin• anabolikus

steroidok• tiazid

diureticumok

• Megfelelő Ca-bevitel

• D-vitamin-ellátottság

• Fizikai aktivitás

• Csontépítést serkentők• Teriparatid• Stroncium ranelate• anabolikus szteroidok

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!

Cél: csonttörési rizikó csökkentése