BLEEDING BLEEDING DISORDERSDISORDERS

DR DEFNE ÇÖLDR DEFNE ÇÖL

Kanama bozuklukları, vücudun hemostaz sistemindeki defektlere bağlı olarak gelişen durumlardır.Travma sonucu ağır ve uzun süren kanamalara yol açabilirler!!!

Hemostatic MeKanizma (1)

Normal Hemostaz Vasküler yaralanma sonucu endotel

hasarı ,vazokontrüksiyon.(vascular phase),

Platelet adezyonu,agregasyonu, pıhtı oluşumu (platelet phase)

Pıhtılaşma faktörleri aracılığı ile trombosit tıkacının fibrin pıhtısı ile stabilizasyonu (plasma phase)

Fibrinolizis ve damar iyileşmesi

Hemostatic Mekanizma (2)

Platelet adhezyon, platelet agregasyon, pıhtı formasyonu (platelet phase) →Primer hemostatic mekanizma

Koagülasyon faktörlerinin aktive olması ve antikoagülatörlerin salınımı (plasma phase)→Sekonder hemostatic mekanizma.

Primary hemostatic mechanism

Seconder hemostatik mekhanisma.

Karaciğer tarafından üretilen Karaciğer tarafından üretilen faktörler :faktörler :

I, II, V, VI, IX, XI, II, V, VI, IX, X Vitamin K bağımlı faktörler:Vitamin K bağımlı faktörler:

II, VII, IX; XII, VII, IX; X

Hemostatik bozukluklar

1. Vascular faz konjenital Hemorrhagic telangiectasia, Ehlers Danlos Syndrome kazanılmış ilaçlar (Steroidler,aspirin,valproik asit vb ) Henoch Schainlein Purpura and diğer Vasculitler2. Platalet faz Thrombocytopenia(ITP malignansi,sepsis vb) Thrombocyte dysfunction3. Plasma faz kazanılmış Vit K eksikliği Hepatic disfonksiyon DIC konjenital Hemophilia Von Willebrand’s Disease

Laboratuar Testleri.. Kanama hikayesi olan hastalarda mutlaka

platelet sayımı, kanama zamanı, PTT, and PT bakılmalıdır

Anormal değerleri olan bireylerde spesifik föktörlere bakılmalıdır.

Aile hikayesi ve kanama öyküsü olan hastalarda normal sonuçlar ileri değerlendirme yapmaya engel olmamalıdır.

KANAMA ZAMANI(IVY)

Hemostazın vasküler ve trombosit fonksiyonu hakkında bilgi verir.

Tansiyon aletinin monşonu ön kola 40 mmhg basıncında uygulanıp,ön kola 2mm genişliğinde insizyon yapılıp oluşan kan damlası 30 sn de bir kurulanır.

Normal kanama zamanı süresi 4-8 dk dır.

Uzamış kanama zamanı Thrombocytopenia ≥75,000/mm3) Von Willebrand hastalığı Trombocyt işlev bozuklukları

.. PLATELET Sayımı. Platelet sayımı kanama bozukluğu olan

çocuklarda bakılan önemli bir testtir. Normal sayısı: 150-450 000/mm3

Platelet sayısı 50,000/mm3 üzerinde olan çocuklarda çoğunlukla kanama riski göstermezler.

.. Aktive Parsiyel Tromboplastin Aktive Parsiyel Tromboplastin Zamanı Zamanı

(PTT)(PTT)

Uzaması faktör 2,5,8,9,10,11,12ve fibrinojen hakkında bilgi verir.(Intrensek sistem)

faKtör VII and factor XIII hakkında bilgi vermez.

Normal süresi : 25-39sn

..

Uzamış PTT : cirrhosis disseminated intravascular coagulation

(DIC) factor XII deficiency hemophilia A (factor VIII deficiency) hemophilia B (factor IX deficiency) hypofibrinogenemia malabsorption von Willebrand's disease lupus anticoagulant

Prothrombin zamanı (PT)

Pt zamanı extrinsic systemi ölçen bir testtir.

faktörlerden I (fibrinogen), II (prothrombin), V, VII, and X u ölçer

Bu faktörlerden herhangi birinin yokluğunda Pt zamanı uzar.

Normal süresi :11 -13.5 sn

..Uzamış PT zamanı:

bile duct obstruction cirrhosis disseminated intravascular coagulation hepatitis malabsorption Vitamin K deficiency Coumadin (warfarin) therapy Factor VII deficiency Factor X deficiency Factor II (prothrombin) deficiency Factor V deficiency Factor I (fibrinogen) deficiency

INR system

INR (international normalized ratio) prothrombin zamanı sonuçlarını standardize etmek için geliştirilmiştir.

Anticaogulan tedavi alanlarda tedavi sonuçlarını takip etmekte özellikle önemlidir.

INR:1.0–1.4

PTT

Prolonged Normal

PTPT

Prolonged Normal Prolonged Normal

Liver diseaseVit K deficiencyDICAfibrinogenemiaDysfibrinogenemia

Factor12Factor11Factor9Fctor8 def

Factor 7 def Factor 13 def

THROMBOCYTE THROMBOCYTE BozukluklarıBozuklukları

Trombosit sayısında azalma (thrombocytopenias)

Defective plateletler (Dysfunction)

1-THROMBOCYTOPENİLER1-THROMBOCYTOPENİLER Trombosit sayısının 150 000 mm3 ün

altında bulunduğu durumlar trombositopeni olarak nitelenir.

Mukokutanöz kanama trombositopeniyi de içeren trombosit bozuklarının temel göstergesidir.

.. Thrombositopeni

Sebebleri:

1. Trombosit yapımının azalmasına bağlı Trombositopeni

2. Periferik yıkıma bağlı Trombositopeni

..1-Trombosit yapımının azalmasına

bağlı Trombositopeni

Aplastik anemi Kemik iliğinin kanser ile infiltrasyonu Kemik iliğinde infeksiyon İlaçlar

..2-Periferik yıkıma bağlı trombositopeni

Autoimmune hastalıklar:Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) ve diğer autoimmune hastalıklar, örneğin systemic lupus erythematosus (SLE), polyarteritis ve dermatomyositis 

İlaçlara bağlı trombositopeni( Immune-nonimmune)

Disseminated intravascular coagulation (DIC)

Hypersplenism

..Semptomlar    Morarma Burun kanaması ya da mukozal

kanama Peteşi ve purpura : Peteşi deride

görülen küçük kapiller kanamadır (<2 mm) , purpura (0.2-1 cm), ekimoz ise geniş kanamalardır.

Purpura palpe edilemez., buna karşın palpabl purpura vasculitlerde görülen spesifik bir bulgudur.

Hemartroz ve derin kas içi kanama sık rastlanan bulgu değildir.

..Laboratuar bulguları    Düşük platelet sayısı Kemik iliği aspirasyonu: megakaryocytler

(platelet precursorleri) artmış normal ya da azalmış bulunabilir..

PTT normal PT normal Plateletlere karşı antikor görülebilir. Kanama zamanı uzamış olarak

bulunabilir.Özellikle trombosit sayısı 75,000/mL aşağısında olduğunda görülür.

Immune thrombocytopenic Immune thrombocytopenic purpura (ITP) purpura (ITP)

ITP çocukluk döneminde en sık görülen otoümmin hastalıklardandır.

çocukluk döneminde ITP genellikle akut viral bir enfeksiyonu izler ve trombosit membranına bağlanan antikor (IG G ya da IG M )nedeniyle oluşur.

Antikorun trombosit yüzeyine bağlanmasının ardından dolaşımda bulunan antikorla kaplı trombositler splenik makrofajlar üzerindeki Fc reseptörleri tarafından tanınır ve yok edilirler.

.. Neden bazı çocukların enfeksiyona otoümmin cevapla yanıt verdikleri tam olarak bilinmemektedir.

EBV ve HIV’ i de içeren birçok enfeksiyöz virüsün ITP ile ilişkisi tanımlanmıştır.

ACUTE ITPACUTE ITP

Her 2 cinste eşit sıklıkta görülür. En sık3-5 yaşları arasında çocuklarda görülür.

Çoğu hastalarda yakın zamanda viral enfeksiyon geçirme hikayesi mevcuttur.

Başlangıç anidir.Semptomlar platelet sayısı ile doğru orantılıdır.

Platelet sayısı 20,000/mL. Aşağısına inmedikçe ciddi kanama görülmez.

Platelet sayısı20,000-50,000/mL arasında , peteşi ve ekimoz orta düzeyde travma sonucu görülebilir.

Platelet sayısı 10,000/mL civarında , generalize peteşi, ekimoz, ve mukosal kanama görülebilir.

Platelet sayısı 2000/mLve altında ise , ciddi ekimoz, hemorajik buller ve retinal hemoraji görülür.

.. Küçük çocuklar tipik olarak viral

hastalıktan 1-4 hafta sonra aniden beliren peteşi,purpura ve epistaksisle başvurur.

Belirgin adenopati ya da splenomegali olağan değildir.

Eritrosit ve beyaz küre sayıları normaldir. Kemik iliğinde artmış megakaryositler

normal eritroid ve myeloid elemanlar görülür.

Tedavi(1)

Akut ITP çocuklarda kendi kendini sınırlandıran bir hastalık olduğu için nadiren tedavi gerektirir.

Tedavi sadece ciddi intrakranial yada diğer ciddi kanamalarda endikedir.

intrakranial kanama çok nadirdir (%0.1) ve sıklıkla platelet sayısı 10,000-20,000/mL. arasında görülebilir.

Klinik kanama ve /veya platelet sayısı20,000/mL. Ve altında tedavi önerilir.

Tedavi(2)Intravenous immunoglobulin G Tedavi antikor yapımını azaltmaktan

ziyade duyarlanmış antikorların klerens hızını arttırır.

0,8-1 gr/kg /gün dozda verilir 48 saat içinde hastalarda trombosit sayısında hızlı artışı indükler

IG G yan etkileri ateş, bulantı, kusma ,baş ağrısı nadiren böbrek yetmezliğidir.

IgG prednison ile kıyaslandığında pahalı bir tedavidir.

Oral prednisone (4 mg/kg, azaltılarak 21günde kesilir)

Steroidlerin etki mekanizması trombositlerin stabilitesini arttırmak dalakta yıkımı azaltmak ve duyarlı trombositlerin klerensini arttırmaktır.

.. Steroidler ve IVIG kombinasyonu sinerjistik

etki gösterebilmektedir. anti-D immunoglobulin tedavisi de

trombositlerin yıkılımını engelleyerek trombosit sayısını arttırmaya yardımcı olur. Bu tedavi IVIG tedavisine göre daha ucuzdur.

En iyi tedavi seçeneği tartışmalıdır. Splenektomi sadece yaşamı tehtit eden ITP

de endikedir.

.. Kronik ITP tanısı 6-12 ay devam eden trombositopeni sonrasında konur..

IVIG, steroid ya da Anti D ile tekrarlanan tedaviler splenektomiyi geciktirmekte etkili olmuştur.

Splenektomi çocukların %70-80 inde remisyonu sağlamakta etkilidir.

Splenektominin rikleri (örn cerrahi ya da kapsüllü m.o larla sepsis gibi) ağır kanama riskleri ile karşılaştırılmalıdır.Amerikan Hematoloji komitesi ITP li çocuklarda splenektomiyi 1 yıldan uzun süren trombositopeni ve platelet sayısı 30,000/mL. Ve altında ise önermektedir.

PLATELET FONKSİYON PLATELET FONKSİYON BOZUKLUKLARIBOZUKLUKLARI

Trombosit işlev bozuklukları mukokütanöz kanama va uzamış kanama bozukluğu ile karakterizedir.

.. Platelet adhesion bozuklukları (von Willebrand

hastalığı, Bernard-Soulier sendromu) Aggregation bozuklukları (Glanzmann

thrombasthenia) Sekresyon bozuklukları Thromboxane sentez bozuklukları Platelet fonksiyon bozan ilaçlar ( aspirin,

NSAIDs, alkol) Uremi Myelodysplasia , myeloproliferative sendrom

Bernard-Soulier Bernard-Soulier sendromusendromu

Otosomal recessive bozukluk. Normal veya azalmış trombosit sayısı ,«dev"

trombositler (5-6 micron). Disfonksiyonel bozukluk veya platelet

glycoprotein (GP) Ib-IX-V eksikliği görülür. Trombositler için von Willebrand faktor eksikliği mevcut.

Genelde kanama zamanı uzar. Semptomlar kolay ekimozdan, ağır

kanamalara kadar geniş bir yelpaze..

Glanzmann thrombasteniGlanzmann thrombasteni

Otozomal resesif. Defekt platelet integrin αIIbβ3 (integrin

alphaIIbbeta3; genellikle GPIIb/IIIa olarak adlandırılır.

Trombosit sayısı ve morfolojisi normal Platelet agregasyonu bozulmuştur. Deri ve mukoza kanamaları mevcut. Leukocyte adhesion deficiency III ile

birlikte görülebilir.

PLASMA FAZ PLASMA FAZ BOZUKLUKLARIBOZUKLUKLARI

1-konjenital problem: HEMOPHILIAS: Hemophilia A: Konjenital faktör

(F) VIII eksikliği Hemophilia B : Konjenital FIX

eksikliği Hemophilia C: : Kongenital FXI

eksikliği

.. Ciddiyetine Göre Sınıflandırma Ciddi hemofili :Faktör düzeyi normal

düzeyin%1 nden az (<0.01 IU/mL) Orta düzeyde hemofili: Faktör düzeyi

normal faktör düzeyinin %1-5 i kadar olanlar (0.01-0.05 IU/mL)

Hafif-ılımlı Hemofili:Faktör düzeyi normal düzeyin %5-40 arasında olanlar (>0.05 - <0.40 IU/mL) .

.. Hemophilia A and B X e bağlı resesif kalıtımsal geçiş gösterir.

Dişiler taşıyıcıdırlar.

Hemophilia C ise otozomal resesif geçiş gösterir.

.. Ciddi hemofili sünnet esnasında

durdurulamayan kanama ile ortaya çıkabilir.

Erken çürükler, genelde hasta yürümeye başladığında ya da ilk diş çıkarmaya başladığında görülebilir.

Hastalar sıklıkla cerrahi işlem,travma,diş çekimi esnasında ya da spontan olarak yumuşak dokuda uzun süren kanama ile tanı alabilirler.

Hemofili hastalarında sık görülen kanama alanları:

Eklemler (özellikle yük taşıyan eklemler) Kas içi kanamalar :Sıklıkla kolun flexor

grupları ve bacakta gastrocnemius. Gross hematuri Gastrointestinal kanama. Santral sinir sistemindeki kanama hemofili

hastaları arasında ölümcül sonuçlara yol açabilir.

Laboratuar:Laboratuar:

PT – normal PTT- uzamış Factor seviyesi- düşük

Tedavi:Tedavi: Hemofili hastalarında primer tedavi faktör

replasman tedavisidir. Bu faktör deriveleri insan ve hayvan

kanından üretilir ya da genetik olarak rekombinant teknikle üretilir.

Fizik tedavi eklem hasarlarında iyileşme ve fonksiyon kaybında yapılabilir.

Cerrahi girişimler hemofiliye bağlı komplikasyonda uygulanabilir.

.. Hafif kanamalar ( erken hemarthrosis, epistaxis, gingival kanama): HA faktor düzeyi 30% ve HB faktor düzeyi 20% civarında tutulur.

Major kanamalar ( hemarthrosis veya kas içi kanama , kanama bulgusu saptanmayan kafa travmasından sonra profilaksi amacıyla HA faktor seviyesi 50% ve an HB faktor seviyesi 40%.

Hayatı tehtit eden kanamalar ( major travma veya cerrahi, ciddi süregelen hemarthrosis): HA faktor seviyesi 80-90% HB faktor seviyesi 60-80%. Plasma seviyeleri 7-10 gün boyunca minimum 40-50%düzeyinde tutulmalıdır.

DozDoz

FVIII: 1 U/kg FVIII, plasma faktor

seviyesini 2% arttırır.Yarılanma ömrü 8-12 saat.

FIX: 1 U/kg FIX plasma faktor seviyesini 1% arttırır. Yarılanma ömrü 16 saat.

Factor xı henüz lisans almamıştır. Hemophilia C hastalarında taze donmuş plazma kullanılmaktadır.

1 u/Kg T.D.P, plasma konsantrasyonunu 2u/dl arttırmaktadır.

Factor xı yarılanma ömrü :48 saat.

Komplikasyonlar:Komplikasyonlar:

Kronik eklem deformitesi sürekli devam eden eklem içi kanamalara bağlı oluşabilir.Ortopedist tarafından takip edilmelidir.

Tranfüzyonla geçen enfeksiyoz hastalıklar(H.I.V,Hep B,C.)

Faktör VIII ve faktör FIX’e karşı inhibitör gelişmesi.

FAKTÖR xııı EksikliğiFAKTÖR xııı Eksikliği

Faktor xııı fibrin pıhtısının stabilizasyonundan sorumludur.

Eksikliği: kolay çürük oluşumu , umbilikal kordonun geç düşmesi( 4 haftadan uzun), zayıf yara iyileşmesi.

PT ve PTT normal

FAKTÖR VFAKTÖR VΙΙΙΙ Eksikliği Eksikliği

Otozomal resesif Spontan kafa içi kanama ve

mukokütanöz kanama Ciddi uzamış PT,normal PTT Tedavide TDP ya da rekombinant F

VΙΙa

FAKTÖR FAKTÖR ΧΧ Eksikliği Eksikliği

Nadir görülür Hem PT hem de PTT uzar.Hem PT hem de PTT uzar. Sistemik amiloidozda görülebilir. Tedavide TDP

FAKTÖR V EksikliğiFAKTÖR V Eksikliği

Parahemofili Menoraji,hematom,mukokutanöz

kanamalar Uzamış PT ve PTT Tedavide TDP

Von Willebrand HastalığıVon Willebrand Hastalığı

vWD, von Willebrand factor (vWF). disfonksiyonel ya da eksikliği sonucu oluşan bir kanama hastalığıdır.

Primer hemostasis’te sorun vardır.Kan damarları ile plateletler arasında etkileşim bozuktur.

vWF, plateletlerdeki granüllerden ve endotel hücrelerinden salgılanır.

Hemostasiste 2 major rolü vardır. İlk olarak plateletlerin yaralanan bölgeye

adhezyonu İkincisi ise , procoagulant protein factor

VIII (FVIII) taşır ve stabilizasyonundan sorumludur.

Tanı: En sık semptom burun kanaması,cilt

ezikleri ve hematomlardır. Ufak yaralanmalardan sonra uzun

süren kanamalar,ağız içi mukoza kanamaları ve kadınlarda aşırı menstrual kanama sıktır.

Gastroenteral kanama nadırdır.

vWD 3 major çeşit olabilir: (1) parsiyel quantitative eksiklik (tip I),(2) qualitative eksiklik (tip II)(3) total eksiklik (tip III). Qualitative vWD tip II in 4 varyantı vardır.

IIA, IIB, IIN, and IIM, Temelde sorun disfonksiyonel vWF.

Bu sınıflandırma moleküler mekanizmayı anlama,klinik değerlendirme ve tedavi açısından önemlidir.

Laboratuar:

Kanama zamanı uzun (primer hemostasis bozuk)

PT-normal PTT-uzamış: FVIII normal

fonksiyonları için vWF kofaktör görevi yapar .

Tedavi: Genellikle von Willebrand hastalarında

kanama ılımlıdır. Fakat cerrahi sonrası,diş çekimi sonrası ya da yaralanma sonrası tedavi gerekebilir:

İlaç kullanımı von Willebrand factor üretimini, arttırır.

Pıhtılaşma faktörlerinin yıkımını engeller. Von Willebrand faktor ve faktor VIII)

düzeyini arttırır.

.. Desmopressin (DDAVP) Sentetik bir hormondur.Genellikle nazal ya

injeksiyon yoluyla kullanılır. Vucutta von Willebrand factor

üretimini arttırır,aynı zamanda faktor VIII aktivitesini de arttırır.

DDAVP effektif olarak Tip 1 de ve bazı Tip2a hastalarda etkilidir.

.. Replasman tedavi: Von Willebrand faktor ve faktor VIII

içerirler. Bu tedavi: DDAVP alamayan yada uzamış

tedavi ihtiyacı olan Tip 1 hastalar: DDAVP’ye cevap

vermeyen Tip 2b hastalar. Tip 3 hastalar.

.. Antifibrinolitik ilaçlar ((aprotinin, aprotinin,

tranexamic asit ve epsilon-aminocaproik tranexamic asit ve epsilon-aminocaproik acid acid ))

Bu ilaçlar pıhtılaşma faktörlerinin kana salınmasını arttırırlar.

Genellikle ufak cerrahi işlemlerden sonra oluşan kanamalar diş çekimi sonrası ya da yaralanma sonrası kullanılır.

Tek başına ya da DDAVP ve replasman tedavi ile birlikte kullanılabilir.

Fibrin yapıştırıcılar da direk yara üstüne uygulanabilir.

Kazanılmış plasma faz Kazanılmış plasma faz hastalıkları hastalıkları

1-Vit.K Eksikliği: Vitamin K (VK),esensiyal yağda çözünen

bir vitamindir.Bazı koagülasyon faktörlerinin üretiminde önemli rol oynar. (Faktor 2,7,9,10) Yeşil yapraklı bitkilerde bulunur.

VK kolonik bakteriler tarafından sentez edilir.

3tip Vk bulunur. K-1, bitkiler tarafından üretilir; K-2, intestinal flora tarafından üretilir; K-3,sentetik suda çözünür tedavide kullanılır.

.. VK eksikliği her yaşta görülebilir fakat en

sık yenidoğan dönemi Yenidoğanlarda plesentadan geçen VK

düzeyi azdır,anne sütünde az bulunur ve yeni doğanda sentez yapan bakteriyel koloni sayısı azdır.

VK eksikliğine yol açan sebebler:

Kronik hastalıklar sonucu yetersiz beslenme Malnutrisyon, Multiple abdominal cerrahi, Uzan süreli parenteral beslenme Malabsorption, Kolestatik hastalıklar, Parenkimal karaciğer hastalıkları. Kistik fibrosis, Inflamatuar barsak hastalıkları. İlaçlar (antibiotics [cephalosporin], coumadin,

salicylates, anticonvulsants)

Laboratuar: Uzamış (PT) ve active parsiyel

thromboplastin zamanı (aPTT) VK (0.2-1.0 ng/mL) düzeyi

ölçülebilir.

Yenidoğanın hemorajik Yenidoğanın hemorajik hastalığıhastalığı

Erken: Genellikle kanama ilk hayatın 2 gününde

görülür. Sıklıkla anneleri antikonvülzan alan yada

koumarin kullanan anne bebeklerinde görülür. Aynı zamanda anti-tuberkuloz tedavi

(rifampicin and isoniazid) alan anne bebeklerinde de görülebilir.

Bu durumda olan kadınlara doğuma kadar 2 hafta boyunca oral vitamin K 20mg/gün verilmelidir.

Klasik: Genellikle kanama 2 - 5. günler

arasında Insidans VK profilaksi almayan 0.4 -

0.7/100 doğumda bir İntrakranial, gastrointestinal ve

umbilikal kanama olabilir.

Geç: 2-12. haftalar arasında Genellikle anne sütü ile beslenen yeterli

VK profilaksi almayan bebeklerde görülür. Kanama genellikle ciddidir.İntrakranial

kanama!!!! Sıklıkla kolestatik KC hastalıkları eşlik

eder.Hatta ilk bulgusu kanama olabilir.

Yenidoğanın Hemorajik Hastalığında Profilaksi

Parenteral Vit K : Term bebeklerde 0.5-1mg IM Preterm 0.5mg IM Oral vitamin K: 2mg oral doğum sonrası

2mg oral 3-7.günler arası 2mg oral 6. haftada

..

Tedavi .Parenteral vitamin K .Taze donmuş plasma

Karaciğer KoagülopatisiKaraciğer Koagülopatisi

Karaciğer’in koagülasyondaki rolü oldukça önemlidir.

Koagulasyon faktorleri I, II, V, VII, IX, X sentezi Vitamin K ‘ya bağımlı faktorler - II, VII, IX ve X -

Factor V, K.C(karaciğer) hastalıklarında ilk etkilenen faktördür.

Faktor VII’nın yarılanma ömrü çok kısadır (6saat). Fibrinogen (faktor I) sentezi ancak ciddi

hastalıklarda bozulur. Aynı zamanda K.C koagülasyon inhibitör

faktörlerininde sentez yeridir. Protein C, protein S ve antithrombin III

Laboratuar bulguları : Uzamış prothrombin zamanı (PT) Uzamış partial thromboplastin

zamanı (PTT) – Hastalığın ilerleyen zamanlarında bozulur.

Tedavi Taze donmuş plazma Parenteral vitamin K Ranitidine -