1

1

Blod og kroppen sittforsvarssystem

Astrid Lægreid

Institutt for kreftforsking og molekylær medisin

Det medisinske fakultetet

NTNU

Inkluderer materiale frå forelesingsnotat frå Torunn Bruland, IKM, DMF

2

Funksjonar blod Transport

• gassar• næringsstoff• avfall• prosesserte stoff (vit D, mjølkesyre,..)• regulatoriske molekyl (hormon)

Regulering • pH• osmose• kroppstemperatur

Vern • mot skadelege, kroppsframande stoff (immunsystem)• mot blødning (hemostase)

3

2

4

Sammensetting plasma

5

Blodlegeme

Raude blodceller(erytrocyttar)

Blodplater(trombocyttar

Kvite blodceller(leukocyttar)

Nøytrofile

Basofile

Eosinofile

Lymfocyttar

Monocyttar

}}

Granulocyttar

Agranulocyttar

6

Stamceller: alle blodlegeme er danna frå sams stamcelle

• Proerytroblastar: utviklast til raude blodceller

• Myeloblastar: utviklast til basofile, nøytrofile og eosinofile granulocyttar

• Lymfoblastar: utviklast til lymfocyttar

• Megakaryoblastar: utviklast til blodplater

Hematopoese- danning og utvikling av blodlegeme

3

7

Hematopoese

8

Raude blodceller: stor overflate

Transport: O2 og CO2Hemoglobin

Hemoglobin

Heme

To ulike gen for hemoglobin:Foster-hemoglobin bind oksygen betre enn vaksen-hemoglobin

9

Sigdcelleanemi Genetisk sjukdom

Sigdcelle-hemoglobin

S-hemoglobin klebast sammen, slik at raude blodceller blir skada

Homocygote er sjukeLåg blodtilførsle til vev

Heterocygote har auka motstand mot malaria

4

10

Nydanning av raude blodceller

erythropoietin

11

Globinkjeder brytast ned

Jarn frigjort frå heme.Heme omdanna til bilirubin

Jarn til blodmarg

Bilirubin til lever for omdanning

Bilirubin-derivat til gallen og tynntarm

Bilirubin-derivat set farge på avføring, ein liten del blir reabsorbert og skild ut i nyrer

Hemoglobin-handtering

1

2

3

4

5

6

12

Manglande omdanning av bilirubin i lever(leversjukdom, umoden lever hos for tidleg fødde)

Manglande utskilling av bilirubin-derivat frå galle(kreft i gallegangen)

Hemoglobin-handtering

Gulsot

5

13

ABO blodgrupper

14

Agglutinasjon

15

Hemolyttisk sjukdom - Rhesus

Under fødsel:Rh-positive celler frå foster til mora (Rh-negativ) sin blodbane

Etter fødsel:Mor produserer Rh-antistoff

Påfølgande svangerskap:Rh-antistoff frå mor passerer til foster og gir agglutinasjon, hemolyse av fosteret sine raude blodceller

6

16

Blodplater (trombocytter)

Dannast i beinmarg frå megakaryocyttar

Cellefragment utan kjerne men med celleorganeller og cytoplasmiske enzym som syntetiserer eit stort antall viktige biologiske produkter

Blodplater (trombocyttar)

Lymfocytt

Raud blodcelle

Nøytrofil granulocytt

17

Blodplater (trombocytter)Sentral rolle i hemostase (=alle mekanismar som bidrar til å

stanse blødning).- vasokonstriksjon- danning av plateplugg- koagulasjon

18

Danning av plateplugg

7

19

Koagulasjon

20

Fibrinolyse

21

Immunsystemet

Uspesifikt (medfødd, naturleg)

Spesifikt

8

22

23

Kvite blodceller(leukocyttar; leuko = kvit)

Kvite blodceller kan røre seg

Amøboide rørslerCella sender først ut tynn utløpar, så strøymer resten av cytoplasma ut i utløparen

DiapedeseCellene kan passere kapillærveggen

KjemotakseKjemiske stoff frå skada vev trekker til seg celler

Nøytrofile

Basofile

Eosinofile

Lymfocyttar

Monocyttar

Gra

nulo

cytta

rA

gran

uloc

ytta

r

24

Granulocyttar

Nøytrofile

Basofile

Eosinofile

Nøytrofil granulocytt:Fagocytose: bakteriar, framandt materiale. Skil ut lysozym. Levetid: 1-2 dagar

Basofil granulocytt:Betennelsesreaksjonar, allergiske reaksjoner. Produserer histamin og heparin.

Eosinofil granulocytt.Betennelsesreaksjonar. Allergiske reaksjonar.Skiller ut giftige substansar som kan virke i forsvaret mot parasittar.

9

25

Lymfocyttar og Monocyttar- agranulocyttar

Lymfocyttar

Monocyttar

Lymfocytt:Lymfe, blodbane.Kan leve i årevis. Viktig i forsvaret mot alle typar mikroorganismar og i forsvar mot kreftceller.

Monocytt:Blodbane, vev. I vev: kallast makrofagar (Kupffer, Alveolare, Microglia). Kan leve i fleire år.

26

Uspesifikke forsvarsmekanismar

Virkar mot eit vidt spekter av kroppsframande stoff

Medfødd

Blir ikkje mer effektivt ved gjentatte angrep

Består av ulike celler + hjelpestoff

Hovedfunksjonar

Skal hindre smittestoff i å komme inn i kroppen

Skal hindre smittestoff i å spre seg i kroppen

YTRE FORSVAR + INDRE FORSVAR

27

YTREhudslimhinnersveitte, talgkjertlarflimmerhårlåg PHflora av ufarlege mikroorganismar

INDREdet uspesifikke celleforsvaretikkje-cellulære faktorar

10

28

Komplementsystemet

døme:

lysozym

histamin

komplement

interferon

prostaglandinar

leukotrinar

pyrogenar

Ikkje-cellulære faktorar i det uspesifikke forsvaret

29

Det uspesifikke celleforsvaret

= storspiser

“småspiser”

30

Kjemotakse - Fagocytose

Kjemotakse: tiltrekking eller fråstøyting av celler ved kjemisk påvirkningFagocytose: opptak av bakteriar og partiklar i nøytrofile celler eller makrofagar ved endocytose

11

31

Lokal reaksjon på infeksjon eller skade

Einsarta uavhengig av årsak

Formål:Øydelegge eller inaktivere framande organismar

Fjerne skada vevs - og cellerestar

Legge forholda til rette for helingsprosessen

Klassiske teikn på inflammasjon: heving, rødme, smerte og nedsett funksjonsevne

Betennelse / inflammasjon

32

Betennelse i hud

– residente fagocyttar

– komplementsystem

– utviding av kapillærar; huda blir raud

– aukar permeabilitet i kapillærane, væske strøymer ut; hevelse i huda

Kvite blodceller (t.d. nøytrofilar og makrofagar) trenger inn i infisert område og fagocyterer bakteriar og debris

(uspesifikk respons)

33

Feber

– endogene pyrogenar (t.d. interleukin 1)

– eksogene pyrogenar (t.d. LPS – lipopolysakkarid frå bakteriecellevegg)

Interferon

– anti-viral

– alpha, beta, gamma

– (nesten) alle kroppsceller

– stimulerer uspesifikt forsvar mot virus

12

34

Det spesifikke immunforsvaret

attkjenning

respons

minne

T CELL

35

humoralt/antistoffavhengig

cellulært

dei fleste antigena stimulerer begge systema

T CELL

Det spesifikke immunforsvaret

36

Antigen - aktiverer det spesifikke immunforsvaret

= alle molekyl som kan starte ein spesifikk immunrespons (ofte store molekyl)

Kroppsframande:

– Bakteriar, virus og andre mikroorganismar

– Pollen, mat, medikament, dyrehår og liknande kan føre til einoverreaktiv immunreaksjon - allergisk reaksjon

Antigen som blir produserte i kroppen brukast som markørar for å skille mellom eigne celler og kroppsframande stoff

Respons på eigne antigen kan gi vevsskadar og autoimmunesjukdommar

Hapten: små molekyl som ikkje er virksomme i seg sjølv men som kan bli antigen om dei koblast til større bæremolekyl

13

37

Lymfocyttar

Stem cell

Pre-B cell

Pre-T cell B cell

Circulation

Thymus

Pre-T cell

T cell

Red bone marrow

Circulation

B cell

T cell

Lymph nodeCirculation

Lymfocyttane må kunne kjenne att antigenet

Etter attkjenning må lymfocyttane kunna auke i tall for effektivt å kunnaøydelegge det kroppsframande materialet

38

humoralt/antistoffavhengig

cellulært

dei fleste antigena stimulerer begge systema

T CELL

Det spesifikke immunforsvaret

39

B-celler produserer og skiljer ut antistoff

mangfold i antigenbindande sete danna ved

- somatiske hypermutasjonar

millionvis variantar for kvart antigen blir prøvd ut!

14

40

Antistoff - virkemåte

41

Ulike klassar antistoff – ulike funksjonar

switch mellom klassar danna ved

- klasseswitch rekombinasjon (gen)

samme antigen-bindande sete kan brukast i dei ulike klassane

42

Det antistoffavhengige, spesifikke immunforsvaret

15

43

Proliferasjon av B-celler

44

Vevstypemolekyl

MHC klasse IOverflata til alle celler med kjerne. Fragment av proteina som cella syntetiserer blir kontinuerlegpresentert på cella si overflate bundet til MHC I. Defekte celler og kreftceller produserer avvikande protein som immunforsvaret kan kjenne att.

MHC klasse IIBerre på overflata av B-celler, makrofagar og andre profesjonelle antigenpresenterande celler

45

Antigenprosessering - MHC klasse I

Self-antigenSelf-antigen

Foreign antigenForeign antigen

Golgi apparatus

Roughendoplasmicreticulum

Roughendoplasmicreticulum

LumenLumenMembraneMembrane

MHC class ImoleculeMHC class Imolecule

Protein

Protein fragments(antigens)

11

22 33

44

55

66

16

46

Antigenprosessering - MHC klasse II

antigen e cells.

mplex

HC

to antigens.

r

ProcessedantigenProcessedantigen

MHC class IImoleculeMHC class IImolecule

Vesicle containingprocessedantigen

Unprocessedantigen

Vesicle containingMHC class IImolecules

11

22

33

44

55

47

Antigens(protein fragments)

MHC class Imolecule

MHC class I/antigen complex

ProteinMembrane Lumen

Roughendoplasmicreticulum

Golgiapparatus

Normally does notstimulate celldestruction

Self-antigen

MHC class Imolecule

Foreign antigen

Stimulates celldestruction

Vesicle containingMHC class IImolecules

Foreignantigen

Vesicle containingprocessedforeign antigens

MHC class IImolecule

Processedforeign antigen

Stimulates immune cells

MHC class II/antigen complex

11

22 33

44 55

66

11

22

33

44

55

MHC klasse I

MHC klasse II

48

Proliferasjon av B-celler

17

49

Immuncellene samarbeidar

direkte fysisk kontakt

gjennom løyselege signalstoff (cytokinar)

50

Proliferasjon av T-hjelpeceller

Helper T cellcan be stimulated

to divide againHelper T cell can stimulate B cells or effector T cells

Daughterhelper T cell

Daughterhelper T cell

Helper T cellInterleukin-2 receptor

Interleukin-2

Interleukin-1 receptor

Costimulation

Interleukin-1

CD28CD4B7

T-cell receptorProcessed antigen

MHC class II molecule

Antigen Macrophage

Antigenprocessed

Helper T cell

11

22

33

44

55

66 77

51

Sam-stimulering

18

52

T-cellereseptor

mangfold i variable regionar danna ved

- somatiske hypermutasjonar

53

Proliferasjon av T-angrepsceller

DaughterT cell

Target Cell CytotoxicT Cell

CD8

MHC class Imolecule

Processedantigen

T-cellreceptor

Interleukin-2

Helper T cell

DaughterT cell

11 22

3344

55

54

T-angrepsceller

19

55

T-celler kan drepe kreftceller

56

T-cellene kjenner att kreftcellene på spesifikke antigen.

T-celler bind seg til kreftcellene.

T-cellene frigjer poredannande protein, t.d. PERFORIN.

Poredannande protein festar seg til membranen kreftcellene

Kreftcellene blir øydelagt på grunn av lekkasje gjennom porene.

T-angrepscellene sin virkemåte

57

Natural killer (NK) celler

Lymfocyttar – del av det uspesifikke immunforsvaret

Kjenner att unormale (kreft)cellerSkiljer ut interferon- og andre cytokinarDrep celler ved cellekontakt (m.a. perforin)

20

58

Kreft immunterapi

Antistoff mot antigen på kreftceller

Døme:HER2 (EGF reseptor)HER2-antistoff : trastuzumab (herceptin), pertuzmab

Cytokinbehandling

Døme:IL-2 til å stimulere kroppseigne lymfocyttar

59

HIV: human immunodeficiency virus

60

EnvelopeRNA

Capsid

Attachment Maturation

Regulatoryprotein

Structural protein

Reverse transcription

DNA

Uncoating

Penetration

Newgenome

Budding

Assembly

EnvelopeRNA

Capsid

Attachment Maturation

Regulatoryprotein

Structural protein

Reverse transcription

DNA

Uncoating

Penetration

Newgenome

Budding

Assembly

HIV- infiserte celler produserer store mengder virus

Nye kopiar av HIV på overflata av ei infisert T-hjelpecelle

HIV angrip og drep T-hjelpeceller

21

61

HIV og erverva immunsviktsyndrom, AIDS(Aquired immunodeficiency syndrome)

62

HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) - kombinasjon av tre eller fleire stoff som angripHIV- viruset på fleire måtar

63

Erverva immunitetaktiv - passiv

22

64

Erverva immunitetaktiv - vaksinering

65

Antistoff-respons

sekundær

primær

66

Klonal seleksjon - ekspansjon

mangfold i antigenbindande sete

- somatiske hypermutasjonar (millionar variantar Ab, TCR)

- celleklonar med god passform selektert

- selekterte klonar ekspandert

23

67

Immunologisk toleranse

hemmar celleklonar som kjenner att visse antigen (kroppseigne, vanlege)

- celledrap- hemma aktivering- manglande vekststimulering

68

ABO blodgrupper

69

Hemolyttisk sjukdom - Rhesus

Under fødsel:Rh-positive celler frå foster til mora (Rh-negativ) sin blodbane

Etter fødsel:Mor produserer Rh-antistoff

Påfølgande svangerskap:Rh-antistoff frå mor passerer til foster og gir agglutinasjon, hemolyse av fosteret sine raude blodceller

24

70

Autoimmune sjukdommar

Immunsystemet mistekkroppseigne strukturar for å vera framande og reiser immunresponsar

Døme:

Leddgikt (Rheumatoid arthritis)

Graves' disease/hyperthyroiditis

Multippel sklerose

Systemic lupus erythematosus

Myasthenia gravis

71

høysnue

eksem

astma

matvareallergi

Immunsystemet reagerer på substansar(allergener) som vanlegvis er ufarlege og som hos dei fleste ikkje fører til immunrespons.

Allergi

72

Umiddelbar (immediate) hypersensitivitet

antistoffmastcellerbasofile cellerhistaminleukotrien

Utsett (delayed) hypersensitivitet

T-lymfocyttar

Allergi

høysnueastma…etc

eksem (kontakt dermatitt)…etc