Early Blood‐Based Resuscitation after Traumatic Injury:  the Good, the Bad…not so Ugly? 

Scott C. Brakenridge MD 

UT Southwestern Medical Center, Dallas, TX 

 

Introduction 

  Control of hemorrhage and appropriate volume resuscitation from hemorrhagic shock 

are the cornerstones of initial treatment for the severely injured trauma patient.  The rapid 

identification of sources of hemorrhage necessitating surgical control, and subsequent timely 

initiation of operative intervention, are unarguably the primary concerns for the surgeon 

evaluating the severely injured patient.  The primary goals of acute volume resuscitation from 

hemorrhagic shock, restoration of intravascular volume and oxygen carrying capacity, have 

remained unchanged since the Vietnam War era.  However, what has shifted over the past 20 

years is the role of blood products in early post‐injury resuscitation.   

Early physiologic experiments and clinical experiences, including work published by 

Alfred Blalock, suggested that whole blood is indeed the best resuscitative fluid for 

hemorrhagic shock.1‐3  However, a combination of issues including risk of transfusion reactions, 

transmission of infectious agents and the cost and logistical difficulties of storage and delivery 

led to an isotonic crystalloid‐based resuscitation strategy since the Vietnam War era.  In 

addition, over the past 20 years multiple studies have shown an association of transfusion with 

increased mortality, infection and risk of multiple organ dysfunction (MOD) in injured patients.  

These findings have led several authors to advocate avoidance of the use of blood products in 

injured patients whenever possible.4, 5 

Despite the numerous concerns regarding blood product usage in the trauma 

population there has been a rekindling of interest in early blood‐based resuscitation.  Recent 

evidence from the theatres of the Iraq and Afghanistan conflicts have suggested that a shift 

from crystalloid to blood‐based resuscitation from hemorrhagic shock shows improved 

survival.6‐8  These findings have accelerated the investigation of so‐called “damage‐control 

resuscitation”, which focuses on the early and aggressive utilization of blood component 

therapy in combinations approaching that of whole blood, primarily to address early 

coagulopathy.  Interestingly, there have been anecdotal reports that patients receiving this type 

of resuscitative therapy have clinical evidence of a less vigorous systemic immune response, 

including less pulmonary dysfunction and faster weaning from mechanical ventilation.9  These 

conflicting outcomes results raise a serious dilemma regarding our approach towards trauma 

resuscitation.  The question that has yet to be completely answered remains how do we best 

resuscitate patients with severe traumatic injury from hemorrhagic shock and prevent trauma‐

associated early coagulopathy without exacerbating the post‐traumatic systemic inflammatory 

response or increasing the risk for multiple organ failure?  

 

The past – “The Bad” 

 

Transmissible diseases & Transfusion reactions 

While theoretically considered the most physiologically effective method of 

resuscitation from acute hemorrhagic shock, there have been several historical limitations and 

risks that have limited its use as a primary resuscitative fluid.  Transfusion‐transmitted diseases 

remain a small, but nonetheless real, risk associated with transfusion of blood products.  The 

recognition of transfusion‐associated hepatitis and HIV transmission during the 1980’s had a 

profound impact on the overall utilization of allogeneic blood product transfusion in the United 

States.  Both collections and transfusions decreased significantly from the late 1980’s to the 

mid 1990’s, reaching a nadir in 1996.10  The most recent estimates for risk of transmission of 

Hepatitis B (1:350,000), Hepatitis C (1:1,800,000) and HIV (1:2,300,00) per unit transfused in the 

United States remain extremely low as a consequence of donor screening mechanisms that 

have become standard practice.11  While positive bacterial cultures of apheresis platelet units 

have been reported as high as 1:5000, septic complications are also extremely rare at 

approximately one fatal case per million.11  Transmission of emerging diseases such as West‐

Nile virus and prion diseases remain anecdotal at this time, but may pose larger risks in the 

future as our understanding of these diseases evolves. 

While transmission of infectious diseases may have had a more visceral emotional 

impact on transfusion practice in the past, non‐infectious complications such as acute 

hemolytic reactions,  and especially transfusion‐related acute lung injury continue to pose a 

much more significant risk to the transfused trauma patient.  The majority of acute hemolytic 

reactions are provoked by ABO incompatibilities, which are the result of avoidable systems 

failures.12, 13  Transfusion related lung injury (TRALI) is defined as the onset of Acute Lung Injury 

(acute onset, bilateral radiographic infiltrates, hypoxemia and lack of pulmonary vasculature 

overload/congestion) within six hours of a transfusion.14  TRALI is thought to be mediated by 

donor anti‐granulocyte antibodies which trigger pulmonary inflammation, pulmonary vascular 

permeability and ultimately pulmonary edema.  Contrasted against the risks of transmissible 

infectious diseases, TRALI poses a much larger statistical risk, estimated at approximately 

1:5000 of all blood product units transfused.15  While TRALI is a well‐described entity in the 

overall transfusion population, the actual incidence in the sub‐population of trauma and 

critically ill patients remains an unresolved question.   A recent multi‐center retrospective 

analysis of 1351 intensive care unit patients receiving transfusion revealed suspected TRALI (ALI 

without other suspected sources) rates of 1:1271 units transfused, possible TRALI (ALI with 

other possible risk factors for lung injury) at 1:534 units transfused, and transfusion associated 

circulatory overload (TACO) at 1:356 units transfused.16  While these numbers appear striking, 

they also illustrate the point that isolating TRALI as the cause of pulmonary failure in the 

critically ill and injured patient population is made extremely difficult by other possible causes 

of pulmonary dysfunction such as resuscitative volume overload, injury or septic related 

systemic inflammation, and thoracic injuries.  There is currently no literature on the incidence 

of TRALI specifically addressing the trauma population.     

 

Mortality 

  One of the major predictors of mortality after injury is transfusion of blood products.  

This has been shown repeatedly in both retrospective and prospective studies attempting to 

identify risk factors predictive of mortality after injury.  Injured patients requiring blood 

transfusion have been found to have between 3 to 5 fold increased odds of death compared to 

those not requiring transfusion.4, 17‐19  In addition, there also appears to be a dose‐dependent 

association between transfusion requirements and mortality.  In a single‐center, 4‐year 

retrospective analysis of 316 patients with blunt liver and/or splenic injury the overall risk of 

death increased with each unit of transfused PRBC (OR 1.16, 95% CI 1.10‐1.24).17  Not 

surprisingly then, requirement of massive transfusion, most often defined as >10 Units PRBC 

within 24 hours of injury, is an even stronger predictor of mortality.20‐22   

Poor outcomes after transfusion have also been well described in the general critical 

care population.23‐25  A single center prospective cohort study of 248 patients admitted to both 

surgical and medical intensive care units meeting the 1994 American European Consensus 

Conference criteria of acute respiratory distress syndrome (ARDS) showed similar findings to 

the risks reported in the trauma population.  They reported that these patients had an 

approximate 3‐fold increased odds of mortality with transfusion of ≥1 unit of PRBC (OR 3.12, 

95% CI 1.28‐7.58) after adjusting for age, gender, APACHE III score, and inciting event of lung 

injury.24  They also found a dose‐dependent relationship of PRBC with mortality showing a 5% 

increased adjusted odds of death per unit of PRBC transfused (OR 1.06, 95% CI 1.04‐1.09).  

Interestingly, in subgroup multivariate analysis, transfusion after onset of ARDS was associated 

with an odds ratio for mortality of 1.13 (95% CI 1.07 to 1.29), while transfusion prior to onset of 

ARDS was found not to be a risk factor for mortality.24 

One of the most influential studies changing the practice of critical care medicine was 

the Canadian Critical Care Trials Group multi‐center randomized‐controlled trial of transfusion 

requirements in the intensive care unit population.  The Transfusion Requirements in Critical 

Care (TRICC) trial randomized 838 intensive care unit patients to either a restrictive (transfusion 

trigger Hgb <7 g/dL) or a liberal PRBC transfusion strategy (transfusion trigger Hgb <10 g/dL) 

powered for their primary outcome of 30‐day all cause mortality.  While there was no 

significant difference in overall 30‐day mortality, subgroup analysis suggested less ill patients 

(APACHE II score ≤20) and patients over the age of 55 showed lower mortality rates.26  In‐

hospital mortality, a secondary endpoint, was lower in the restrictive strategy group (22% vs. 

28%).27  Also not powered for a definitive analysis, a subsequent retrospective study of the 

subset of 203 critically ill injured patients from the TRICC cohort found no significant difference 

between restrictive and liberal strategies for 30‐day all cause mortality, multiple organ 

dysfunction, and length of hospital and ICU stay.26  The overall applicability of the TRICC trial 

data specifically to the trauma population remains unknown.    

 

Infectious complications 

A suspected adverse immunosuppressive effect of allogenic transfusion of packed red 

blood cells manifesting as increased rates of postoperative wound infection has been described 

in several different surgical settings including after cardiac, colorectal and general surgical 

procedures.28‐30  The association between blood product transfusion and infectious 

complications has also been shown in the critical care population.  Taylor et al described a 

retrospective 2‐year cohort of 1,717 intensive care unit patients and showed those receiving 

transfusion of greater than 1 unit of PRBC had a greater risk (15.4% vs. 2.9%) of nosocomial 

infection.31  Blood products other than PRBCs have also been associated with infectious 

complications.  In a non‐trauma surgical ICU population, analysis of a 380 patient retrospective 

cohort revealed fresh frozen plasma (FFP) as an independent risk factor for infectious 

complications after controlling for transfusion of PRBCs and illness severity (APACHE II).32  

Interestingly, in this study there was no association between FFP and infectious complications 

in those receiving both FFP and PRBCs.   

An association between transfusion of blood products and infectious complications has 

also been described specifically within the trauma literature.  This association was first 

described in a post‐hoc analysis of a randomized‐controlled trial comparing the effectiveness of 

single vs. dual‐agent antibiotic prophylaxis for postoperative septic complications in patients 

with intestinal perforation after penetrating abdominal trauma.33  In this study, receiving 

greater than 10 Units of PRBCs was a significant predictor of infectious complications.  Many 

subsequent retrospective descriptive and prospective cohort studies have also shown an 

association between transfusion and infectious complications after both penetrating and blunt 

injury.34‐37  In a 5‐year prospective cohort of 482 patients with both blunt and penetrating liver 

injuries, Fabian showed the Abdominal Trauma Index Score and number of units of transfused 

PRBCs to be independently associated with increased risk of peri‐hepatic abcess.35  

Subsequently, in a 1‐year prospective cohort study of all trauma patients with a length of stay 

greater than 3 days, Edna & Bjerkeset noted a six‐fold greater odds of infectious complications 

(urinary tract infection, pneumonia and/or pneumonia) in patients receiving >4 units PRBCs.36  

In another large retrospective cohort study, Agarwal noted that injury severity score (ISS) and 

the number of units of PRBCs transfused as the only independent predictors of occurrence of 

infectious complications.37   

 

Multiple organ dysfunction 

  The previously mentioned risks associated with the utilization of blood products for 

traumatic resuscitation have no doubt had significant impact on the resuscitation practice of 

trauma surgeons.  However, some of the most vigorous investigation, as well as debate, within 

the trauma community over the past two decades has centered around the association of blood 

product transfusion with post‐traumatic multiple organ dysfunction.    The development of 

multiple organ dysfunction (MOD) is associated with significantly increased morbidity and 

mortality after severe blunt traumatic injury.38, 39  MOD manifests as progressive dysfunction of 

multiple organ systems (pulmonary, renal, cardiac and hepatic) in critically injured and septic 

patients.  Advances in trauma systems, volume resuscitation, “damage‐control” surgical 

procedures and advanced critical care supportive measures over the past five decades continue 

to contribute to the survival of patients with progressively increasing severity of injuries.  

However, even as these interventions improve upon survival in the immediate post‐injury 

period, MOD continues to impact the long term morbidity and mortality of severely injured 

patients. Despite being an area of intense active investigation, MOD remains the leading cause 

of late post‐injury deaths in the intensive care unit.40‐42  

Multiple organ dysfunction is associated with an early, systemic hyper‐inflammatory 

response to severe injury known as the systemic inflammatory response syndrome (SIRS).  

Almost immediately after severe injury there is activation of the immunologic cascade leading 

to significant elevation in pro‐inflammatory cytokines, such as TNF‐α, IL‐1 and IL‐6, in both 

animal models and injured patients.43‐46  In some instances, systemic inflammation is so severe 

there is progression to early MOD within the first 2‐3 days.  In others, this dysfunctional, robust 

inflammatory response is countered by a delayed compensatory anti‐inflammatory response 

(CARS) associated with anti‐inflammatory cytokines such as TGF‐β, IL‐4 and IL‐10.47, 48  This 

leads to the development of an extended period of post‐traumatic immunosuppression which is 

associated with increased risk of infection, sepsis and subsequent late MOD.48‐50  Despite 

continuing active investigation, the triggers of this immunologic response and why it occurs in 

some patients, but not others, remain unknown.   

Given the hypothesis of dysfunctional inflammation as the driving force of the SIRS 

response and MOD, the suspected immunomodulatory effects of allogenic blood transfusion 

made it an early suspect as a potential contributor to complications after trauma associated 

with immune dysfunction.  Since the early 1990’s, the transfusion of blood products after 

traumatic injury has repeatedly been shown to be associated with the subsequent onset of 

MOD.51‐53  Most prominently, Moore and his colleagues were able to consistently report an 

association between transfusion and MOD in a series of studies from an ongoing prospective 

cohort of severely injured patients spanning over more than ten years.39, 42, 52‐55  In multiple 

different analyses of their ongoing prospective cohort of severely injured patients, this group 

consistently showed that >6 Units of PRBCs transfused within the first 24 hours of resuscitation 

after injury was a independent predictor of multiple organ failure.  In the first of these studies, 

Sauaia performed a retrospective cohort analysis of 394 trauma patients over a 3‐year period 

with an injury severity score (ISS) >15 and found that age greater than 55 years, Injury Severity 

Score (ISS) ≥25 and >6 Units of PRBC in the first 12 hours after injury were independent 

predictors of MOD.52  They were also subsequently able to show that the transfusion of >6 units 

PRBC within the first 12 hours after injury remained an independent predictor of MOD while 

controlling for injury severity (ISS) and severity of shock (base deficit, lactate).53  As our 

understanding of the natural history of MOD progressed, attention also turned to evaluating 

the association of transfusion with Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) as pulmonary 

dysfunction is often a bellwether of progression to MOD.  Similar to the previous MOD data, 

Silverboard described a dose‐effect type association between transfusion of PRBC and 

occurrence of ARDS in a prospective cohort analysis of 102 severely injured patients requiring 

intubation.56   

   

The Present – “The Good” 

Damage control resuscitation 

  Damage control surgery is now a well described and widely practiced concept in trauma 

and emergency general surgery.  This strategy consists of immediate limited surgical 

intervention including control of hemorrhage and enteric spill, temporary shunting of complex 

vascular injuries, debridement of devitalized tissue and temporary abdominal closure, with the 

goal of expedited transfer to the intensive care unit for physiologic resuscitation.  Definitive 

surgical repairs are then deferred for 24‐72 hours after resuscitation is complete and the 

patients’ physiology has been stabilized.57‐60  Recently, data from the theatres of conflict in Iraq 

and Afghanistan have sparked a new interest in aggressive blood‐based resuscitation for 

hemorrhagic shock.6‐8, 61‐64  This concept of “damage control resuscitation” consists of 

resuscitation from hemorrhagic shock with packed red blood cells, fresh frozen plasma and 

platelets in ratios approaching the composition of whole blood.7, 9, 62, 65  In fact, several reports 

from military surgeons in the combat theatre described the safe and efficacious use of donated 

fresh whole blood, primarily driven by shortages of blood product components.6, 8, 64, 65  The use 

of isotonic crystalloid solution, the mainstay of traumatic volume resuscitation since the 

Vietnam War, is minimized.   

Advocated by Holcomb, among others, the driving thought process behind damage 

control resuscitation is to address the early coagulopathy of trauma thought to be attributed to 

the dilution of clotting factors by resuscitation with crystalloid solutions and packed red blood 

cells, compounded with hypothermia and acidosis.9, 66, 67  Data from both civilian and military 

literature have shown that the “lethal triad” of coagulopathy, hypothermia and acidosis after 

injury is associated with increased mortality.9, 63, 68  In an effort to evaluate the concept of 

damage control resuscitation, Borgman and colleagues performed a retrospective cohort 

analysis of 246 trauma patients admitted over a 2‐year period to a combat support hospital in 

Iraq.  They reported that in patients requiring more than 10 units of PRBC over a 24 hour 

period, those receiving a high ratio of plasma to packed red blood cells (median 1:1.4) had 

significantly lower rates of overall (19% vs. 65%) and hemorrhage‐related mortality (37% vs. 

92.5%) compared to those with lower ratios (median 1:8).6  After implementation of damage 

control resuscitation clinical practice guidelines in Iraq in 2006, Fox and Holcomb performed a 

retrospective cohort analysis comparing outcomes in patients requiring extremity 

revascularization before and after initiation of the protocol.  They found that while the two 

cohorts were similar with regards to injury severity and physiologic parameters, patients 

resuscitated after implementation of the damage control resuscitation guidelines had more 

complete post‐operative physiologic recovery as measured by post‐operative heart rate, 

systolic blood pressure, base deficit and international normalized ratio (INR).62   

  Following closely in the footsteps of the military, civilian trauma centers have also now 

started to report on outcomes after initiating their own damage control resuscitation protocols.  

After implementing changes in their massive transfusion protocols to adopt the concept of 

damage control resuscitation, Cotton also performed a retrospective historical cohort analysis 

to compare outcomes before and after initiation of the damage control resuscitation protocol.  

They found that patients resuscitated under their “trauma exanguination protocol”, while using 

more intra‐operative blood products and less crystalloid solution, had significantly lower 

amounts of total 24 hour blood product utilization (31.2 vs. 38.7 Units).  These severely injured 

patients also had significantly lower 30‐day mortality (37.6% vs. 56.8%), as well as lower rates 

of complications thought to be caused by dysfunctional inflammation including abdominal 

compartment syndrome (0% vs. 9.9%), sepsis (10.0% vs. 19.8%), ventilator‐associated 

pneumonia (27.2% vs. 39.0%), and multiple organ dysfunction (15.6% vs. 37.2%).69   

   

The Future – “The Unknown” 

Limitations of existing outcomes data 

  The large body of literature described above has clearly shown an association of blood 

product administration after injury with adverse outcomes such as multiple organ failure and 

death.  However, there are significant limitations to these observational studies that preclude 

the assumption that blood products are the actual causative factor for these poor outcomes.   

Many of the studies linking blood product transfusion to these outcomes failed to control for 

one or more obvious confounding factors such as severity of shock, injury or illness severity and 

patient age.18, 23, 31, 33‐37, 51, 70  While the most prominent studies have utilized advanced 

multivariate statistical analyses to attempt to control for these obvious confounders, there is no 

way to account for unknown or unmeasured confounders which could have a significant effect 

on outcomes in these type of observational studies.  Consistently, indices of shock severity such 

as base deficit and lactate are among the strongest risk factors associated with outcomes such 

as mortality and multiple organ failure.  However, in many of these studies there is a significant 

amount of missing data for these shock indicators and the timing of their measurement is 

highly variable.52‐54  Additionally, the methods utilized to deal with missing data in several of 

these studies are debatable and the combination of these factors could have lead to biased 

results.21, 52‐54  Also, these studies fail to control for other components utilized in volume 

resuscitation such as crystalloid and colloid.  This makes it impossible to determine if blood 

products are truly causative factors of these adverse outcomes as their use may merely be an 

indicator of those patients with increased resuscitation requirements.  Finally, while statistically 

significant, the odds ratios for blood products as a predictive risk factor are relatively modest, 

and much too small to draw causative conclusions from these types of observational studies.  

Analyses of large multi‐institutional prospective cohort studies such as the “trauma glue grant” 

(Inflammation and the Host Response to Injury) and PROMMTT (Prospective Observational 

Multicenter Massive Transfusion sTudy) study groups will hopefully be able to more 

comprehensively tease apart these relationships.   

 

Leukoreduction  

  Over the past decade there has been much interest in whether or not pre‐storage 

leukoreduction of packed red blood cells improves outcomes in trauma patients requiring 

transfusion.  Levels of inflammatory mediators such as bioactive lipids and cytokines have been 

found to increase after routine blood product storage.71, 72  These findings led some to 

hypothesize that mediators released from residual leukocytes may be responsible for the 

detrimental immunologic sequelae associated with transfusion of packed red blood cells.  

Leukoreduction has been shown to significantly reduce bioactive lipids, cytokines, and to 

attenuate priming of recipient neutrophils.73, 74  However, observational studies assessing how 

these laboratory findings translate to clinical outcomes such as ARDS, infectious complication, 

multiple organ dysfunction and mortality have yielded mixed results.75‐79  The only randomized‐

controlled trial of leukoreduced blood transfusion in trauma patients found no difference on 

incidence of infectious complications within 28 days of injury.80   While the debate over 

whether leukoreduction improves outcomes remains contentious, it may be moot in the United 

States given the trend toward universal leukoreduction.  In 2006 the percentage of 

leukoreduced whole blood and PRBC units transfused was reported at greater than 70% and 

continues on an upward trend.10    

 

Blood storage age 

  The time blood products remain in storage prior to transfusion has also been an area of 

recent interest.  Several observational studies have revealed an association between packed 

red blood cells that have been stored longer than 14 to 28 days with worse outcomes after 

injury, including infection, multiple organ failure, increased ICU length of stay, and mortality.81‐

84  A leading hypothesis was that this was primarily due to release of inflammatory mediators 

from residual leukocytes.  Recently, Weinberg reported results on a retrospective cohort study 

of 2,062 transfused trauma patients that suggests there may be other mechanisms involved.  

They found that over a 7.5 year period that PRBC units stored 14 days or longer remained a 

significant predictor of mortality despite universal leukoreduction.85  This suggests that there 

are factors within stored blood products other than leukocytic mediators which may have 

detrimental effects on clinical outcomes.  Prospective interventional studies are necessary to 

determine whether the utilization of freshly collected blood products effects outcomes in 

injured patients requiring transfusion. 

   

Component Ratios & whole blood utilization 

  While the overall concept of blood‐based “damage control resuscitation” is becoming 

accepted, the optimal ratio of blood product components utilized in these protocols is still 

widely debated, and under continuing investigation.  As mentioned previously, recent military 

data has reported that the utilization of blood product component resuscitation in ratios 

approaching that of whole blood was found to be associated with improved outcomes.6‐9, 64  

Holcomb found similar results in a retrospective analysis of 466 injured patients at 16 Level I 

civilian trauma centers receiving massive transfusion (>10 Units PRBC 1st 24 hrs.).  In this study 

both plasma and platelet to PRBC ratios were classified as either low (<1:2) or high (≥1:2).  

Shown by survival analysis, patients with high FFP:PRBC and high platelet:PRBC ratios had 

significantly higher 24‐hour and 30‐day survival rates than those with low FFP and platelet to 

PRBC ratios.86  Other authors have had similar findings in subsequent retrospective studies.  

Zink and colleagues reported in a 6‐year single institution review that higher 6‐hour ratios of 

FFP:PRBC and platelet:PRBC ratios was associated with improved 6‐hour and in‐hospital 

mortality.87  In another large multi‐center retrospective analysis, Teixeira reported that in 

patients receiving >10 units PRBCs, mortality decreased significantly with increased ratio of 

FFP:PRBC.  However, they failed to find any additional survival advantage once a FFP:PRBC ratio 

of 1:3 was reached.88  The previously mentioned PROMMTT study will hopefully yield data to 

build upon the current retrospective literature and be the foundation for controlled clinical 

trials in this area. 

  Given that ratios of blood products approaching whole blood are associated with 

improved outcomes, a logical next step is consideration of whole blood resuscitation.  The 

military has had significant interest in this area given a common situation of limited component 

supply in the midst of mass‐casualty scenarios.  Recently, Spinella reported that a retrospective 

analysis of combat casualties between 2004 and 2007 requiring transfusion revealed that 

patients receiving warm fresh whole blood in addition to component therapy were associated 

with improved 24‐hour and 30‐day survival compared to those receiving component therapy 

alone.8  Proponents argue that utilization of fresh whole blood may allow for efficient 

correction of coagulopathy while minimizing the amount of transfusion of components with 

advanced storage age.  While this type of utilization of whole blood appears advantageous at 

multiple levels there are still many outstanding issues regarding safety and feasibility which 

need to be addressed before its utilization can be transferred to the civilian realm.  Civilian 

blood banks and trauma centers would require a significant investment in capital, personnel 

and donor recruitment to deal with issues such as rapid infectious disease screening.  

Significant advancements in storage technology and donor recruitment to maintain supply 

would also be required given the current 72‐hour average storage life of fresh whole blood.    

 

Logistical Constraints & Utilization 

  Limited supply, logistical constraints in component production and storage, and 

increasing costs, have complicated the utilization of blood products both historically and in the 

present era.  In general, overall blood component demand is greater than available supply.  

While blood collections are increasing, between 2000 and 2006 approximate 10% of hospitals in 

the United States reported having to cancel elective surgeries at secondary to blood bank 

inventory shortages.10  Most urban Level One trauma centers have protocols in place keeping 

sufficient product available for routine emergent use.  Situations of mass casualty or facilities in 

more austere environments can make the use of any type of blood product problematic.  As 

mentioned previously, combat support hospitals in Iraq and Afghanistan have had to resort to 

the use of freshly donated whole blood when demand outstrips supply or component products 

are unavailable.64    In the current area of fiscally‐conscious medicine, costs remain a legitimate 

concern.  In 2006 the reported mean amount paid per unit of PRBC ($213.94) increased 

approximately 6% while average CMS reimbursement covered only 76% of these costs.10  As 

mentioned previously, the logistical issues surrounding possible utilization of fresh whole blood 

in trauma resuscitation protocols are even more complex.  The impact of cost and availability of 

all allogenic blood products on the feasibility of future blood‐based trauma resuscitation 

protocols is yet to be determined. 

 

Hemoglobin substitutes 

  Within the past 10 years there has been a significant amount of excitement and 

enthusiasm for the potential use of hemoglobin‐based oxygen carriers (HBOCs) as an 

alternative to packed red blood cells to restore oxygen carrying capacity after hemorrhage.  

Solutions containing polymerized purified human hemoglobin (PolyHeme; Northfield 

Laboratories, Inc., Evanston, Illinois) and glutaraldehyde cross‐linked bovine hemoglobin 

(HBOC‐201; Biopure Corporation, Cambridge, Massachusetts) have been the most thoroughly 

studied of these agents.  These synthetic molecules have several potential theoretical 

advantages over human allogenic PRBCs.  These include the avoidance of infectious particle 

transmission, elimination of the need for blood typing or cross‐match prior to administration, 

and a lack of antigenic stimulus and potential immunomodulation associated with blood 

transfusion.  These formulations also have the potential to be easily stored for extended 

periods of time and can be immediately available for use.   

However, thus far results from clinical trials evaluating these agents have not lived up to 

expectations and concerns have been raised about several potential adverse effects.  Results 

from a multi‐center phase III clinical trial comparing a Polyheme/crystalloid to a 

PRBC/crystalloid based initial resuscitation protocol found no significant difference in their 

primary endpoint of 30‐day mortality.89   Although total allogenic PRBC use was lower in the 

Polyheme group, MOF rates were similar between the two groups and serious adverse cardiac 

events appeared to be greater in the Polyheme group.   

Although several animal studies showed promise for the utilization of HBOC‐201 after 

hemorrhagic shock, results from human trials have raised concerns about increases in systemic 

vascular and pulmonary resistance after administration of this agent.90  A recent meta‐analysis 

of 16 randomized‐controlled trials enrolling a combination of surgical, stroke and trauma 

patients reinforced these concerns after finding a significantly increased risk of mortality or 

myocardial infarction associated with HBOC administration.91  The use of HBOCs may still play a 

role in austere environments or situations where blood products are unavailable, but further 

technical advancements and more robust clinical data is required before routine allogenic 

blood product use is supplanted by this technology. 

 

Conclusions 

  The role of blood product therapy in resuscitation from hemorrhagic shock continues to 

evolve.  Results from recent damage control resuscitation protocols utilizing early and 

aggressive of blood component therapy in ratios approaching the consistency of whole blood to 

combat early trauma‐associated coagulopathy appear promising.  However, concerns linger 

regarding the possible adverse effects associated with blood product administration.  

Continuing investigation into this area will be required to determine whether or not blood 

products are the actual causative factor leading to adverse outcomes such as infectious 

complications and multiple organ dysfunction.  While development of blood product 

alternatives such as hemoglobin‐based oxygen carriers continues, their role in resuscitation of 

the trauma patient is yet to be defined and it will be some time before their use becomes 

widespread.  Although promising, clinical trials determining the efficacy of early blood‐based 

resuscitation from hemorrhagic shock will be required to fully determine its role in the care of 

the severely injured trauma patient.   

 

 

 

 

 

 

 

References 

1.  Blalock A. FURTHER STUDIES WITH PARTICULAR REFERENCE TO THE EFFECTS OF HEMORRHAGE. Arch Surg. 1934;29(5):837‐857. 

2.  Blalock A, Beard JW, Thuss C. INTRAVENOUS INJECTIONS: A Study of the Effects on the Composition of the Blood of the Injection of Various Fluids into Dogs with Normal and with Low Blood Pressures. J Clin Invest. Mar 1932;11(2):267‐290. 

3.  Blalock A, Mason MF. BLOOD AND BLOOD SUBSTITUTES IN THE TREATMENT AND PREVENTION OF SHOCK: WITH PARTICULAR REFERENCE TO THEIR USES IN WARFARE. Ann Surg. May 1941;113(5):657‐676. 

4.  Napolitano L. Cumulative risks of early red blood cell transfusion. J Trauma. Jun 2006;60(6 Suppl):S26‐34. 

5.  Silliman CC, Moore EE, Johnson JL, Gonzalez RJ, Biffl WL. Transfusion of the injured patient: proceed with caution. Shock. Apr 2004;21(4):291‐299. 

6.  Borgman MA, Spinella PC, Perkins JG, et al. The ratio of blood products transfused affects mortality in patients receiving massive transfusions at a combat support hospital. J Trauma. Oct 2007;63(4):805‐813. 

7.  Spinella PC, Perkins JG, Grathwohl KW, et al. Effect of plasma and red blood cell transfusions on survival in patients with combat related traumatic injuries. J Trauma. Feb 2008;64(2 Suppl):S69‐77; discussion S77‐68. 

8.  Spinella PC, Perkins JG, Grathwohl KW, Beekley AC, Holcomb JB. Warm fresh whole blood is independently associated with improved survival for patients with combat‐related traumatic injuries. J Trauma. Apr 2009;66(4 Suppl):S69‐76. 

9.  Holcomb JB, Jenkins D, Rhee P, et al. Damage control resuscitation: directly addressing the early coagulopathy of trauma. J Trauma. Feb 2007;62(2):307‐310. 

10.  Whitaker BI, Green J, King MR, et al. The 2007 National Blood Collection and Utilization Survey Report: The United States Department of Health and Human Services; 2007. 

11.  Dodd RY. Current risk for transfusion transmitted infections. Curr Opin Hematol. Nov 2007;14(6):671‐676. 

12.  Stainsby D, Russell J, Cohen H, Lilleyman J. Reducing adverse events in blood transfusion. Br J Haematol. Oct 2005;131(1):8‐12. 

13.  Janatpour KA, Kalmin ND, Jensen HM, Holland PV. Clinical outcomes of ABO‐incompatible RBC transfusions. Am J Clin Pathol. Feb 2008;129(2):276‐281. 

14.  Toy P, Popovsky MA, Abraham E, et al. Transfusion‐related acute lung injury: definition and review. Crit Care Med. Apr 2005;33(4):721‐726. 

15.  Goldman M, Webert KE, Arnold DM, Freedman J, Hannon J, Blajchman MA. Proceedings of a consensus conference: towards an understanding of TRALI. Transfus Med Rev. Jan 2005;19(1):2‐31. 

16.  Rana R, Fernandez‐Perez ER, Khan SA, et al. Transfusion‐related acute lung injury and pulmonary edema in critically ill patients: a retrospective study. Transfusion. Sep 2006;46(9):1478‐1483. 

17.  Robinson WP, 3rd, Ahn J, Stiffler A, et al. Blood transfusion is an independent predictor of increased mortality in nonoperatively managed blunt hepatic and splenic injuries. J Trauma. Mar 2005;58(3):437‐444; discussion 444‐435. 

18.  Dunne JR, Malone DL, Tracy JK, Napolitano LM. Allogenic blood transfusion in the first 24 hours after trauma is associated with increased systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and death. Surg Infect (Larchmt). Winter 2004;5(4):395‐404. 

19.  Malone DL, Dunne J, Tracy JK, Putnam AT, Scalea TM, Napolitano LM. Blood transfusion, independent of shock severity, is associated with worse outcome in trauma. J Trauma. May 2003;54(5):898‐905; discussion 905‐897. 

20.  Phillips TF, Soulier G, Wilson RF. Outcome of massive transfusion exceeding two blood volumes in trauma and emergency surgery. J Trauma. Aug 1987;27(8):903‐910. 

21.  Huber‐Wagner S, Qvick M, Mussack T, et al. Massive blood transfusion and outcome in 1062 polytrauma patients: a prospective study based on the Trauma Registry of the German Trauma Society. Vox Sang. Jan 2007;92(1):69‐78. 

22.  Mitra B, Mori A, Cameron PA, Fitzgerald M, Street A, Bailey M. Massive blood transfusion and trauma resuscitation. Injury. Sep 2007;38(9):1023‐1029. 

23.  Marik PE, Corwin HL. Efficacy of red blood cell transfusion in the critically ill: a systematic review of the literature. Crit Care Med. Sep 2008;36(9):2667‐2674. 

24.  Netzer G, Shah CV, Iwashyna TJ, et al. Association of RBC transfusion with mortality in patients with acute lung injury. Chest. Oct 2007;132(4):1116‐1123. 

25.  Corwin HL, Gettinger A, Pearl RG, et al. The CRIT Study: Anemia and blood transfusion in the critically ill‐‐current clinical practice in the United States. Crit Care Med. Jan 2004;32(1):39‐52. 

26.  McIntyre L, Hebert PC, Wells G, et al. Is a restrictive transfusion strategy safe for resuscitated and critically ill trauma patients? J Trauma. Sep 2004;57(3):563‐568; discussion 568. 

27.  Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, et al. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med. Feb 11 1999;340(6):409‐417. 

28.  Blumetti J, Luu M, Sarosi G, et al. Surgical site infections after colorectal surgery: do risk factors vary depending on the type of infection considered? Surgery. Nov 2007;142(5):704‐711. 

29.  Murphy GJ, Reeves BC, Rogers CA, Rizvi SI, Culliford L, Angelini GD. Increased mortality, postoperative morbidity, and cost after red blood cell transfusion in patients having cardiac surgery. Circulation. Nov 27 2007;116(22):2544‐2552. 

30.  Campbell DA, Jr., Henderson WG, Englesbe MJ, et al. Surgical site infection prevention: the importance of operative duration and blood transfusion‐‐results of the first American College of Surgeons‐National Surgical Quality Improvement Program Best Practices Initiative. J Am Coll Surg. Dec 2008;207(6):810‐820. 

31.  Taylor RW, Manganaro L, O'Brien J, Trottier SJ, Parkar N, Veremakis C. Impact of allogenic packed red blood cell transfusion on nosocomial infection rates in the critically ill patient. Crit Care Med. Oct 2002;30(10):2249‐2254. 

32.  Sarani B, Dunkman WJ, Dean L, Sonnad S, Rohrbach JI, Gracias VH. Transfusion of fresh frozen plasma in critically ill surgical patients is associated with an increased risk of infection. Crit Care Med. Apr 2008;36(4):1114‐1118. 

33.  Nichols RL, Smith JW, Klein DB, et al. Risk of infection after penetrating abdominal trauma. N Engl J Med. Oct 25 1984;311(17):1065‐1070. 

34.  Dawes LG, Aprahamian C, Condon RE, Malangoni MA. The risk of infection after colon injury. Surgery. Oct 1986;100(4):796‐803. 

35.  Fabian TC, Croce MA, Stanford GG, et al. Factors affecting morbidity following hepatic trauma. A prospective analysis of 482 injuries. Ann Surg. Jun 1991;213(6):540‐547; discussion 548. 

36.  Edna TH, Bjerkeset T. Association between blood transfusion and infection in injured patients. J Trauma. Nov 1992;33(5):659‐661. 

37.  Agarwal N, Murphy JG, Cayten CG, Stahl WM. Blood transfusion increases the risk of infection after trauma. Arch Surg. Feb 1993;128(2):171‐176; discussion 176‐177. 

38.  Barie PS, Hydo LJ. Epidemiology of multiple organ dysfunction syndrome in critical surgical illness. Surg Infect (Larchmt). Fall 2000;1(3):173‐185; discussion 185‐176. 

39.  Moore FA, Sauaia A, Moore EE, Haenel JB, Burch JM, Lezotte DC. Postinjury multiple organ failure: a bimodal phenomenon. J Trauma. Apr 1996;40(4):501‐510; discussion 510‐502. 

40.  Durham RM, Moran JJ, Mazuski JE, Shapiro MJ, Baue AE, Flint LM. Multiple organ failure in trauma patients. J Trauma. Oct 2003;55(4):608‐616. 

41.  Mayr VD, Dunser MW, Greil V, et al. Causes of death and determinants of outcome in critically ill patients. Crit Care. 2006;10(6):R154. 

42.  Ciesla DJ, Moore EE, Johnson JL, Burch JM, Cothren CC, Sauaia A. A 12‐year prospective study of postinjury multiple organ failure: has anything changed? Arch Surg. May 2005;140(5):432‐438; discussion 438‐440. 

43.  Ayala A, Perrin MM, Meldrum DR, Ertel W, Chaudry IH. Hemorrhage induces an increase in serum TNF which is not associated with elevated levels of endotoxin. Cytokine. May 1990;2(3):170‐174. 

44.  Ayala A, Wang P, Ba ZF, Perrin MM, Ertel W, Chaudry IH. Differential alterations in plasma IL‐6 and TNF levels after trauma and hemorrhage. Am J Physiol. Jan 1991;260(1 Pt 2):R167‐171. 

45.  Martin C, Boisson C, Haccoun M, Thomachot L, Mege JL. Patterns of cytokine evolution (tumor necrosis factor‐alpha and interleukin‐6) after septic shock, hemorrhagic shock, and severe trauma. Crit Care Med. Nov 1997;25(11):1813‐1819. 

46.  Roumen RM, Hendriks T, van der Ven‐Jongekrijg J, et al. Cytokine patterns in patients after major vascular surgery, hemorrhagic shock, and severe blunt trauma. Relation with subsequent adult respiratory distress syndrome and multiple organ failure. Ann Surg. Dec 1993;218(6):769‐776. 

47.  Ayala A, Meldrum DR, Perrin MM, Chaudry IH. The release of transforming growth factor‐beta following haemorrhage: its role as a mediator of host immunosuppression. Immunology. Jul 1993;79(3):479‐484. 

48.  Miller‐Graziano CL, Szabo G, Griffey K, Mehta B, Kodys K, Catalano D. Role of elevated monocyte transforming growth factor beta (TGF beta) production in posttrauma immunosuppression. J Clin Immunol. Mar 1991;11(2):95‐102. 

49.  Bone RC. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS. Crit Care Med. Jul 1996;24(7):1125‐1128. 50.  Cobb JP, O'Keefe GE. Injury research in the genomic era. Lancet. Jun 19 2004;363(9426):2076‐

2083. 51.  Tran DD, Cuesta MA, van Leeuwen PA, Nauta JJ, Wesdorp RI. Risk factors for multiple organ 

system failure and death in critically injured patients. Surgery. Jul 1993;114(1):21‐30. 52.  Sauaia A, Moore FA, Moore EE, Haenel JB, Read RA, Lezotte DC. Early predictors of postinjury 

multiple organ failure. Arch Surg. Jan 1994;129(1):39‐45. 53.  Moore FA, Moore EE, Sauaia A. Blood transfusion. An independent risk factor for postinjury 

multiple organ failure. Arch Surg. Jun 1997;132(6):620‐624; discussion 624‐625. 54.  Sauaia A, Moore FA, Moore EE, Norris JM, Lezotte DC, Hamman RF. Multiple organ failure can be 

predicted as early as 12 hours after injury. J Trauma. Aug 1998;45(2):291‐301; discussion 301‐293. 

55.  Ciesla DJ, Moore EE, Johnson JL, et al. Multiple organ dysfunction during resuscitation is not postinjury multiple organ failure. Arch Surg. Jun 2004;139(6):590‐594; discussion 594‐595. 

56.  Silverboard H, Aisiku I, Martin GS, Adams M, Rozycki G, Moss M. The role of acute blood transfusion in the development of acute respiratory distress syndrome in patients with severe trauma. J Trauma. Sep 2005;59(3):717‐723. 

57.  Rotondo MF, Schwab CW, McGonigal MD, et al. 'Damage control': an approach for improved survival in exsanguinating penetrating abdominal injury. J Trauma. Sep 1993;35(3):375‐382; discussion 382‐373. 

58.  Shapiro MB, Jenkins DH, Schwab CW, Rotondo MF. Damage control: collective review. J Trauma. Nov 2000;49(5):969‐978. 

59.  Holcomb JB, Helling TS, Hirshberg A. Military, civilian, and rural application of the damage control philosophy. Mil Med. Jun 2001;166(6):490‐493. 

60.  Johnson JW, Gracias VH, Schwab CW, et al. Evolution in damage control for exsanguinating penetrating abdominal injury. J Trauma. Aug 2001;51(2):261‐269; discussion 269‐271. 

61.  Fox CJ, Gillespie DL, Cox ED, et al. Damage control resuscitation for vascular surgery in a combat support hospital. J Trauma. Jul 2008;65(1):1‐9. 

62.  Fox CJ, Gillespie DL, Cox ED, et al. The effectiveness of a damage control resuscitation strategy for vascular injury in a combat support hospital: results of a case control study. J Trauma. Feb 2008;64(2 Suppl):S99‐106; discussion S106‐107. 

63.  Niles SE, McLaughlin DF, Perkins JG, et al. Increased mortality associated with the early coagulopathy of trauma in combat casualties. J Trauma. Jun 2008;64(6):1459‐1463; discussion 1463‐1455. 

64.  Spinella PC, Perkins JG, Grathwohl KW, et al. Fresh whole blood transfusions in coalition military, foreign national, and enemy combatant patients during Operation Iraqi Freedom at a U.S. combat support hospital. World J Surg. Jan 2008;32(1):2‐6. 

65.  Hess JR, Holcomb JB. Transfusion practice in military trauma. Transfus Med. Jun 2008;18(3):143‐150. 

66.  Gonzalez EA, Moore FA, Holcomb JB, et al. Fresh frozen plasma should be given earlier to patients requiring massive transfusion. J Trauma. Jan 2007;62(1):112‐119. 

67.  Holcomb JB. Damage control resuscitation. J Trauma. Jun 2007;62(6 Suppl):S36‐37. 68.  Moore FA, Nelson T, McKinley BA, et al. Is there a role for aggressive use of fresh frozen plasma 

in massive transfusion of civilian trauma patients? Am J Surg. Dec 2008;196(6):948‐958; discussion 958‐960. 

69.  Cotton BA, Au BK, Nunez TC, Gunter OL, Robertson AM, Young PP. Predefined massive transfusion protocols are associated with a reduction in organ failure and postinjury complications. J Trauma. Jan 2009;66(1):41‐48; discussion 48‐49. 

70.  Shorr AF, Duh MS, Kelly KM, Kollef MH. Red blood cell transfusion and ventilator‐associated pneumonia: A potential link? Crit Care Med. Mar 2004;32(3):666‐674. 

71.  Silliman CC, Clay KL, Thurman GW, Johnson CA, Ambruso DR. Partial characterization of lipids that develop during the routine storage of blood and prime the neutrophil NADPH oxidase. J Lab Clin Med. Nov 1994;124(5):684‐694. 

72.  Kristiansson M, Soop M, Saraste L, Sundqvist KG. Cytokines in stored red blood cell concentrates: promoters of systemic inflammation and simulators of acute transfusion reactions? Acta Anaesthesiol Scand. Apr 1996;40(4):496‐501. 

73.  Shanwell A, Kristiansson M, Remberger M, Ringden O. Generation of cytokines in red cell concentrates during storage is prevented by prestorage white cell reduction. Transfusion. Jul 1997;37(7):678‐684. 

74.  Sparrow RL, Patton KA. Supernatant from stored red blood cell primes inflammatory cells: influence of prestorage white cell reduction. Transfusion. May 2004;44(5):722‐730. 

75.  Phelan HA, Sperry JL, Friese RS. Leukoreduction before red blood cell transfusion has no impact on mortality in trauma patients. J Surg Res. Mar 2007;138(1):32‐36. 

76.  Hebert PC, Fergusson D, Blajchman MA, et al. Clinical outcomes following institution of the Canadian universal leukoreduction program for red blood cell transfusions. JAMA. Apr 16 2003;289(15):1941‐1949. 

77.  Plurad D, Belzberg H, Schulman I, et al. Leukoreduction is associated with a decreased incidence of late onset acute respiratory distress syndrome after injury. Am Surg. Feb 2008;74(2):117‐123. 

78.  Friese RS, Sperry JL, Phelan HA, Gentilello LM. The use of leukoreduced red blood cell products is associated with fewer infectious complications in trauma patients. Am J Surg. Jul 2008;196(1):56‐61. 

79.  Englehart MS, Cho SD, Morris MS, et al. Use of leukoreduced blood does not reduce infection, organ failure, or mortality following trauma. World J Surg. Aug 2009;33(8):1626‐1632. 

80.  Nathens AB, Nester TA, Rubenfeld GD, Nirula R, Gernsheimer TB. The effects of leukoreduced blood transfusion on infection risk following injury: a randomized controlled trial. Shock. Oct 2006;26(4):342‐347. 

81.  Zallen G, Offner PJ, Moore EE, et al. Age of transfused blood is an independent risk factor for postinjury multiple organ failure. Am J Surg. Dec 1999;178(6):570‐572. 

82.  Murrell Z, Haukoos JS, Putnam B, Klein SR. The effect of older blood on mortality, need for ICU care, and the length of ICU stay after major trauma. Am Surg. Sep 2005;71(9):781‐785. 

83.  Offner PJ, Moore EE, Biffl WL, Johnson JL, Silliman CC. Increased rate of infection associated with transfusion of old blood after severe injury. Arch Surg. Jun 2002;137(6):711‐716; discussion 716‐717. 

84.  Spinella PC, Carroll CL, Staff I, et al. Duration of red blood cell storage is associated with increased incidence of deep vein thrombosis and in hospital mortality in patients with traumatic injuries. Crit Care. 2009;13(5):R151. 

85.  Weinberg JA, McGwin G, Jr., Griffin RL, et al. Age of transfused blood: an independent predictor of mortality despite universal leukoreduction. J Trauma. Aug 2008;65(2):279‐282; discussion 282‐274. 

86.  Holcomb JB, Wade CE, Michalek JE, et al. Increased plasma and platelet to red blood cell ratios improves outcome in 466 massively transfused civilian trauma patients. Ann Surg. Sep 2008;248(3):447‐458. 

87.  Zink KA, Sambasivan CN, Holcomb JB, Chisholm G, Schreiber MA. A high ratio of plasma and platelets to packed red blood cells in the first 6 hours of massive transfusion improves outcomes in a large multicenter study. Am J Surg. May 2009;197(5):565‐570; discussion 570. 

88.  Teixeira PG, Inaba K, Shulman I, et al. Impact of plasma transfusion in massively transfused trauma patients. J Trauma. Mar 2009;66(3):693‐697. 

89.  Moore EE, Moore FA, Fabian TC, et al. Human polymerized hemoglobin for the treatment of hemorrhagic shock when blood is unavailable: the USA multicenter trial. J Am Coll Surg. Jan 2009;208(1):1‐13. 

90.  Freilich D, Pearce LB, Pitman A, et al. HBOC‐201 vasoactivity in a phase III clinical trial in orthopedic surgery subjects‐‐extrapolation of potential risk for acute trauma trials. J Trauma. Feb 2009;66(2):365‐376. 

91.  Natanson C, Kern SJ, Lurie P, Banks SM, Wolfe SM. Cell‐free hemoglobin‐based blood substitutes and risk of myocardial infarction and death: a meta‐analysis. JAMA. May 21 2008;299(19):2304‐2312.