Mercredi 9 octobreABECASSIS Anna L2BMCTTMPr BOULAMERY8 pages

Principaux paramètres pharmacocinétiques

Plan

A. Comparaison des différentes voies d'administration I. Évolution des concentrations per os par rapport au temps IV bolus IV perf

B. Principaux paramètres PK

Aire sous la courbe Biodisponibilité Volume de distribution (Vd) Constante d'élimination et demi-vie Clairance

Introduction

La pharmacocinétique (PK) est l'étude du devenir du médicament dans l'organisme. 4 étapes : A D M ELes études de PK comportent une méthodologie : protocole ; prélèvements (points de concentration en fonction du temps) ; analyse ; détermination des paramètres PK :- Analyse compartimentale : on modélise l'organisme sous forme de compartiments. Exemple : le médicament va se répartir dans le compartiment 1 (sang) puis 2 (tissu), et les échanges entre 1 et 2 contribuent à l'état d'équilibre.On peut représenter les différents compartiments sous forme de rectangles.- Analyse non compartimentale (sera étudiée dans ce cours) : on calcule juste les paramètres PK interprétation

A. Comparaison des différentes voies d'administration

I. Évolution des concentrations per os par rapport au temps

Elle a le profil des courbes ci dessous. Pour simplifier la courbe, on transforme en semi log, on linéarise la partie de la courbe qui est après Cmax ce qui nous permet de calculer T1/2 si le nombre de points est suffisant.

II. IV bolus

Sur la courbe ci dessous on voit bien qu'il manque l'ascension des concentrations. En effet, l'injection est tellement rapide qu'il faudrait prélever en même temps qu'on injecte.

III. IV perf

Elle est plus longue. Dans ce cas C max est toujours au moment où on arrête la perfusion, quel que soit le médicament et quelle que soit la dose.

(Au contraire, C max en IM ou en VO dépend du médicament et de la voie d’administration.)

Si on administre le même médicament à dose fixe de 2g, quand on modifie la durée, on modifie les concentrations. Quand on allonge la durée de perf à dose fixe, on observe un déplacement du pic vers la droite et une diminution de Cmax ; de plus, les concentrations mettent plus longtemps à diminuer.

Pour les antibiotiques temps dépendants, on a besoin de rester au dessus d'une concentration le plus longtemps possible entre 2 administrations, on s'intéresse à la durée pendant laquelle il va rester au dessus d'un certain seuil plutôt qu'au pic : pour ces médicaments on effectue une perf prolongée.Pour les antibiotiques concentrations dépendants, on s'intéresse à la concentration et il est ridicule d'allonger la durée de perfusion.

B. Principaux paramètres PK

A: - biodisponibilité - C max - T max - Aire sous la courbe (ASC ou AUC)

C max et T max sont des paramètres observés (si on ne prélève pas au bon temps on peut les manquer). ASC permet d'apprécier l'exposition de l'organisme au médicament. + ASC augmente + l'organisme est exposé.

D: -Vd - T 1/2

M

E: - CL - T ½

Noter que la demi vie n'est pas seulement un paramètre de distribution.

Aire sous la courbeASC reflète la quantité de médicament ayant atteint la circulation générale, l'exposition.Elle trouve un intérêt si on s'intéresse à la biodisponibilité absolue, la biodisponibilité relative, ou la bioéquivalence (cf génériques) par rapport à d'autres molécules. Biodisponibilité

Fraction de la dose qui atteint la circulation générale sous forme inchangée. La référence est la voie IV. facteur quantitatif : F absolue ou F relative facteur vitesse : Cmax, T max, concentration maximale observée, délai entre administration et Cmax.

Si les doses administrées en IV et en VO sont différentes il faut pondérer par le rapport des doses.

Attention, F faible ne signifie pas efficacité faibleExemple : la vancomycine a une biodisponibilité égale à 100% pour la voie IV, on l'utilise pour traiter les bactéries gram positives (comme le staphylocoque doré), chez les patients à infection sévère, là où les autres antibiotiques sont inefficaces. Par voie orale F=0, et pourtant, la forme galénique existe ; elle est utilisée pour le traitement des infections profondes comme les colites pseudo membraneuses (inflammation tube digestif) car elle reste sur le site d'intérêt (ici le tube digestif).

Volume de distribution (Vd)Facteur de proportionnalité liant à tout moment la quantité de médicament présente dans l'organisme avec la concentration dans le sang.Volume théorique dans lequel devrait se distribuer le médicament pour être dans la même concentration que dans le plasma.

Vd= quantité de médicament / concentration plasmatiqueVd= dose/ Co

Co est la concentration initiale extrapolée au temps 0 c'est à dire le moment de l'administration.3 intérêts du Vd :

renseigne sur la capacité de diffusion extravasculaire (si Vd est faible, le médicament diffuse peu dans les tissus extravasculaires et inversement) ; permet de calculer la dose de charge Do.

Exemple : chez un patient en choc septique, on donne de la vancomycine + une dose de charge.Avec la vancomycine, on sait que les concentrations efficaces à obtenir sont de l'ordre de 30-40 mg/L ; or il faudrait attendre 5 demi vies soit 24h pour que le médicament agisse et il est impossible d'attendre si longtemps. Sachant que Vd vanco = 30 litresLa dose bolus à administrer est :

Dose = Vd x C = 900 à 1200 mg

efficacité de la dialyse en cas de surcharge (capacité du médicament à être éliminé)

Exemple : lors d'une tentative de suicide médicamenteux, par des ATD tricycliques, la dialyse est inefficace, car on peut mettre en œuvre des traitements si on agit tôt (lavage gastrique ou élimination par voie rénale en hémodialyse). D'ailleurs si Vd est élevé, l'hémodialyse n'a pas d'intérêt car Vd élevé signifie que les concentrations sont basses dans le sang et élevées dans les autres compartiments, donc en épurant le sang des médicaments, on n'en récupère qu'une infime partie.

Constante d'élimination et demi-vie

- Ke est la constante d'élimination, c'est la fraction de la quantité de substance qui est éliminée par unité de temps. Soit : Ke= CL / Vd

- T1/2 est le temps nécessaire à l'élimination de la moitié de la substance. Soit : T1/2 = ln 2/ ke = 0,693 / ke(ke = pente)

Demi vie et état d'équilibre

Concentration résiduelle : c'est la plus petite concentration obtenue juste avant l'administration suivante pour le cas d'une administration répétée. On prélève juste avant d'administrer la dose suivante.Plus on administre le médicament, plus C max augmente, et plus la concentration résiduelle augmente jusqu'à l'état d'équilibre, où on n'observe plus de variations de concentrations : Cmax et C résiduelle sont constantes quel que soit 5 T1/2.

Les dosages doivent toujours être réalisés à l'état d'équilibre et pas avant.

Exemple : le phénobarbital - 5 T ½ = 1 semaineSi on effectue un dosage après la 2ème administration, le pic et le résiduel sont différents que lorsqu'on prélève après la 3ème administration. Le suivi thérapeutique en dehors de l'état d'équilibre conduirait à une adaptation fausse/ dangereuse de la posologie.

Plus la demi vie est longue et plus on met de temps à atteindre l'état d'équilibre, d'où l'intérêt d'utiliser une dose de charge. On administre un bolus puis on prend le relais avec le schéma normal d'administration.

Intérêt de la demi vie : reflète distribution et clairance calcul de l'état d'équilibre intérêt dose de charge

On doit calculer 7-8 T ½ pour être sûr qu'on peut opérer un patient, que le médicament a totalement disparu. Exception : les patients sous aspirine (effet anti-agrégant plaquettaire

par inhibition irréversible des cyclo oxygénases) – afin de les opérer on attend le renouvellement complet des plaquettes pour un effet anti agrégant nul.

Clairance

La clairance totale est le volume de plasma totalement épuré par unité de temps.

CL = ke x Vd CL = F x dose / AUC

Il faut prendre en compte la voie d'élimination préférentielle du médicament pour guider la thérapeutique : chez un insuffisant rénal on ne prescrira pas de médicament à élimination rénale.

Conclusion :

Utilisation des paramètres PK tout prescripteur pourra les utiliser surtout Vd et T ½ quotidiennement la quantification des étapes du devenir du médicament chez un patient (choix du médicament/adapter la posologie) RCP informations par industrie pharmaceutique si RCP incomplet

NB les chiffres donnés et les exemples sont donnés à titre indicatif